DE1418517B1 - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Xanthenen bzw. Thioxanthenen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Xanthenen bzw. Thioxanthenen

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DE1418517B1 DE1959K0039339 DEK0039339A DE1418517B1 DE 1418517 B1 DE1418517 B1 DE 1418517B1 DE 1959K0039339 DE1959K0039339 DE 1959K0039339 DE K0039339 A DEK0039339 A DE K0039339A DE 1418517 B1 DE1418517 B1 DE 1418517B1
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Xanthenen bzw. Thioxanthenen der allgemeinen Formel
)C = CH - CH2 - CH2 -
-R1
'R2
IO
in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methoxygruppe oder eine Alkylmercaptogruppe bedeuten, R1 1S und R2 eine Methylgruppe darstellen, oder in der R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidin- oder Piperidinring bedeuten, und deren Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 9-Xanthenol oder 9-Thioxanthenol der allgemeinen Formel
in der R und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt, die erhaltene Propenylidenverbindung der allgemeinen Formel
35
40
45
C = CtL — CH :==z Ctio
mit einem Amin der allgemeinen Formel
HN '
R2
in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, im Überschuß umsetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in üblicher Weise in stereoisomeren Formen trennt, und/oder in ein Säureadditionssalz überführt.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden 9-Allylxanthenolebzw.-thioxanthenolekönnenzweckmäßigerweise nach einer üblichen Methode aus einem entsprechenden 9-Xanthon oder 9-Thioxanthon durch Umsetzung mit einem Allylmagnesiumhalogenid in Äther und anschließende Hydrolyse des gebildeten Magnesiumkomplexes hergestellt werden.
Die in der ersten Stufe durchzuführende Abspaltung von Wasser erfolgt in an sich bekannter Weise. Es wird ein entsprechendes 9-Xanthenol oder-Thioxanthenol mit einer Säure oder mit einer Verbindung behandelt, die fähig ist, in dem betreffenden Reaktionsgemisch, möglichst mit dem darin darin enthaltenen Wasser, eine Säure zu bilden. Vorteilhafterweise verwendet man eine starke Säure, wie eine Halogenwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder aber eine Verbindung, die fähig ist, in dem betreffenden Reaktionsgemisch, möglichst mit dem darin enthaltenen Wasser, eine starke Säure zu bilden, da dabei die Entwässerung besonders schnell und glatt vor sich geht. Beispiele für derartige Verbindungen sind die Halogenide anorganischer Säuren, wie Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphoroxychlorid und Phosphortrichlorid, ferner die Halogenide organischer Säuren, wie Acetylchlorid und Benzoylchlorid, sowie Säureanhydride, wie Schwefeltrioxyd.
Auch entsprechende schwächere Säuren oder Verbindungen können verwendet werden, z. B. Phosphorsäuren, Trichloressigsäure, Dichloressigsäure, Monochloressigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Borsäure und Borsäuretriacetat.
Die Wasserabspaltung kann in vielen Fällen selbst mit geringen Mengen der erwähnten Säuren oder Verbindungen durchgeführt werden. Bei einer besonders zweckmäßigen Ausführungsform wird eine erheblich geringere Menge verwendet, als sie der äquivalenten Menge des betreffenden 9-Xanthenols oder -Thioxanthenols entspricht. Dadurch wird die Bildung sonst gegebenenfalls auftretender Nebenprodukte beschränkt, insbesondere bei höheren Temperaturen, z. B. eine Polymerisation der gebildeten Propenylidenverbindung.
Die Umsetzung geht außergewöhnlich schnell und glatt vor sich, wenn sie in Gegenwart eines das bei der Reaktion frei werdende Wasser bindenden Mittels, z. B. Essigsäureanhydrid, ausgeführt wird.
Es kann auch vorteilhaft sein, in Gegenwart eines Lösungsmittels zu arbeiten. Geeignet sind hierfür z. B. Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol, ferner halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Alkohole, wie Methanol und Äthanol und ferner Äther und Essigsäure.
Die Wasserabspaltung geht in vielen Fällen selbst bei Zimmertemperatur glatt vor sich, insbesondere in den Fällen, wo eine starke Säure oder eine Verbindung verwendet wird, die eine solche starke Säure in dem betreffenden Reaktionsgemisch zu bilden vermag. Die Reaktion kann aber auch bei erhöhter Temperatur, beispielsweise in der Nähe des Siedepunkts eines verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.
Es ist oft vorteilhaft, die in der ersten Stufe erhaltene Propenylidenverbindung nicht zu isolieren, da diese zur Polymerisation neigen und die in der zweiten Verfahrensstufe durchzuführende Umsetzung der betreffenden Propenylidenverbindung mit dem entsprechenden Amin direkt in dem bei der Wasserabspaltung erhaltenen Reaktionsgemisch auszuführen.
Der in dieser Verfahrensstufe eintretende Reaktionsverlauf war in dieser Weise nicht voraussehbar, da damit zu rechnen war, daß eine Addition des zu verwendenden Amins an die Dienseitenkette in der 1,4-Stellung eintreten würde. Es ist daher überraschend, daß die Reaktion in anderer Weise, nämlich unter 1,2-Addition des Amins verläuft.
Die Umsetzung wird mit einem Überschuß des betreffenden Amins ausgeführt. Es ist vorteilhaft, das zu verwendende Amin so konzentriert als möglich einzusetzen. Eine besonders zweckmäßige Ausführung besteht darin, daß man das Reaktionsgemisch der ersten Stufe vom Lösungsmittel z. B. durch Abdampfen befreit und den Rückstand mit einem entsprechenden
3 4
min im Überschuß, beispielsweise mit reinemflüssigem aufgelöst, und die Lösung wird 6 Stunden in einem
limethylamin, behandelt. Autoklaven bei 1000C erhitzt. Beim Abkühlen des
Die Reaktionstemperatur kann dabei innerhalb Gemisches wird das überschüssige Dimethylamin abge-
eiter Grenzen schwanken; zufriedenstellende Aus- dampft. Der Rückstand wird dann in 9500 ml Äther
euten erhält man sowohl bei Zimmertemperatur als 5 aufgelöst, die ätherische Lösung zweimal mit Wasser
Iuch bei erhöhten Temperaturen, wobei das Arbeiten geschüttelt und das 2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopro- >ei niedrigeren Temperaturen mit dem Vorteil verbun- pyliden)-thioxanthen mit wäßriger η-Salzsäure extraen ist, daß die Verfahrensprodukte in besserer Reinheit hiert. Der wäßrige Säureextrakt wird durch Zugabe von rhalten werden. Aktivkohle und anschließende Filtration gereinigt und Für die Bildung von Säureadditionssalzen werden i° die freie Base aus dem Extrakt durch Zugabe einer orzugsweise solche Säuren verwendet, deren Anionen Ammoniumhydroxydlösung bis zur alkalischen Reaki therapeutischen Dosen ungiftig sind. Solche Säure- tion abgetrennt. Die Base scheidet sich hierbei als ein dditionssalze sind beispielsweise die Hydrochloride, Öl ab, das mit Äther extrahiert wird. Nach dem Trockiydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, nen der ätherischen Lösung mittels Kaliumcarbonat ,actate, Maleate, Citrate, Tartrate, Succinate und 15 wird der Äther abgedampft, wobei man 236 g der Base )xalate. als einen farblosen Dicksaft erhält, der dann in Benzin Verfahrensprodukte, in denen der Substituent R ein aufgelöst wird. Beim Stehenlassen der Lösung kristallilalogenatom, eine Methoxygruppe oder eine Alkyl- sieren 80g Trans-2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropylinercaptogruppe darstellt, können als Cis- und Trans- den)-thioxanthen als weiße kristalline Substanz aus, somerengemische vorkommen. Es ist zweckmäßig, 20 die bei 97 bis 98° C schmilzt. Das Hydrochloric dieser liese Gemische in die einzelnen Isomeren zu trennen, Verbindung wird durch Lösung der Base in Äthanol la diese in der Regel abweichende pharmakodynami- und Fällung mit Chlorwasserstoff in Äthanol erhalten ehe Effekte besitzen. Beispielsweise zeigen die isomeren und stellt eine weiße kristalline Substanz vom F. 223 ormen von 2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyliden)- bis 224° C, dar. Aus der Mutterlauge der Trans-Base hioxanthen und von 2-Methoxy-9-(3'-dimethylamino- 25 erhält man die entsprechende Cis-Base durch Umkri-)ropyliden)-thioxanthen,pharmakodynamische Effekte stallisation des durch Eindampfen erhaltenen Rückn wechselndem Grade, wobei das Isomere, dessen Standes aus 90%igem wäßrigem Methanol als eine reie Base den höheren Schmelzpunkt hat, bei Tier- weiße kristalline Substanz vom F. 47 bis 48 0C. Die ersuchen in der Lage war, die motorische Aktivität Ausbeute beträgt 95 g. Das Cis-2-Chlor-9-(3'-dimethyl- !rheblich stärker einzuschränken als das entsprechende 30 aminopropylidenJ-thioxanthen-Hydrochlorid schmilzt somere, dessen freie Base den niedrigeren Schmelzpunkt nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 207 bis at. Das Isomere, dessen freie Base den höheren 2080C. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus !chmelzpunkt besitzt, wird als Trans-Isomeres be- Äthanol schmilzt die Verbindung bei 212 bis 213 0C. dehnet, während dasjenige, dessen Base den niedrige- . .
η Schmelzpunkt besitzt, als Cis-Isomeres bezeichnet 35 B e 1 s ρ 1 e 1 2
ird. Die Trennung der Isomeren wird zweckmäßiger- 27 g gemäß Beispiel 1 hergestelltes 2-Chlor-9-[proeise wie üblich durch fraktionierte Kristallisation pen-(3')-yliden-(l')]-thioxanthen werden in 60 g wasserorgenommen. freiem Piperidin aufgelöst, und das Gemisch wird Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle pharma- 8 Stunden bei 1200C erhitzt. Dann wird der Piperidinodynamische Eigenschaften; so haben sie beispiels- 40 Überschuß im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in reise eine ausgesprochene depressorische Wirkung auf Äther (100 ml) aufgelöst, die ätherische Lösung mit as zentrale Nervensystem sowie einen antiemetischen Wasser gewaschen und mit verdünnter Essigsäure ffekt. Die Verbindungen potenzieren weiterhin die extrahiert. DurchNeutralisationdesessigsaurenExtrakirkung der Barbiturate und Analgetica, verlängern tes mittels verdünnter Natronlauge wird das 2-Chlordieselbe und setzen die Körpertemperatur herab; 45 9-(3'-N-piperidinyl- propyliden) - thioxanthen abgeaußerdem setzen sie auch den Blutdruck herab und schieden. Die Verbindung wird mit Äther extrahiert, zeigen einen spasmolytischen sowie einen deutlichen die ätherische Lösung mittels Kaliumcarbonat getrock-Antiepinephrin-Effekt. net, eingedampft und der Rückstand in 100 ml Äthanol Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungs- aufgelöst. Die Äthanollösung wird dann mittels einer gemäße Verfahren. . 5° Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol neutralisiert, . -11 wobei die Verbindung in der Form des Hydrochlorids Beispiel 1 auskristallisiert, das in Äthanol schwach löslich ist. 288 g 2-Chlor-9-allyl-thioxanthenol-(9) vom F. 77 Dieses Hydrochlorid stellt eine der beiden isomeren bis 78 0C, die durch Zusatz von 2-Chlor-thioxanthon Formen des 2-Chlor-9-(3'-N-piperidinyl-propyliden)-zu einer ätherischen Lösung von Allylmagnesiumbro- 55 thioxanthens dar; nach der Umkristallisation aus mid und anschließender Hydrolyse des Reaktionsge- Äthanol schmilzt dieses Isomere bei 260 bis 2700C misches^ hergestellt worden sind, werden in 21 wasser- unter Zersetzung. Die Ausbeute beträgt 25 g.
freiem Äther aufgelöst und dann mit 360 gTriäthylamin Das entsprechende Hydrosulfat schmilzt nach der versetzt. Unter Rühren und Kühlen werden zu dem Umkristallisation aus Äthanol bei 190 bis 192° C.
Gemisch allmählich 150 g Thionylchlorid, die in 500 ml 60 Die erhaltene Mutterlauge aus der Auskristallisation Äther gelöst sind, bei einer Temperatur von nicht über des Hydrochlorids wird eingedampft, der Rückstand -1O0C hinzugeben. Nach vollendetem Zusatz wird die in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung mittels verätherische Lösung dreimal mit je 0,3 1 Eiswasser ge- dünnter Natronlauge neutralisiert. Die sich ausscheischüttelt und hierauf mit Kaliumcarbonat getrocknet. dende Base wird mit Äther extrahiert, die Ätherphase Hiernach wird der Äther im Vakuum abgedampft, 65 getrocknet, eingedampft und der Rückstand in 20 ml wobei man das 2-Chlor-9-[propen-(3')-yliden-(l')]-thio- Äthanol aufgelöst. Die Äthanollösung wird mit einer xanthen als einen hellgelben Dicksaft erhält. Dieser Lösung von konzentrierter Schwefelsäure in Äther Dicksaft wird in 500 ml wasserfreiem Dimethylamin neutralisiert, wobei ein Hydrosulfat ausgefällt wird,
das nach wiederholter Umkristallisation aus Äthanol Die hierbei gebildete magnesiumorganische Verbii
bei 205 bis 2080C schmilzt. Die Ausbeute beträgt dung wird wie in Beispiel 3 aufgearbeitet. Man erhä
2,4 g. Dieses Hydrosulfat stellt das andere Isomere des das 2-Methylmercapto-9-allyl-thioxanthenol-(9) a
2-Chlor-9-(3'-N-piperidinyl-propyliden)-thioxanthens einen gelben Dicksaft, der beim Abkühlen keine Kr
dar. 5 stalle bildet.
Beispiel 3 Beispiel 5
25 g 9-Allyl-thioxanthenol-(9) (F. 52° C), die in der 32 g 2-n-Butylmercapto-9-allyl-thioxanthenol-(9) i
üblichen Weise durch Zusatz von Thioxanthon zu einer der Form eines gelben Dicksaftes werden gemä ätherischen Lösung von Allylmagnesiumbromid und i° Beispiel 4 mit 15 g Thionylchlorid, die in 100 ml Äthe anschließender Hydrolyse des erhaltenen Magnesium- gelöst sind, in Gegenwart von 35 g Triäthylamin umge komplexes mit kalter verdünnter Salzsäure sowie übli- setzt und aufgearbeitet. Man erhält das 2-n-Butylmei eher Aufarbeitung hergestellt worden sind, werden capto-9-[propen-(3')-yliden-(l')]-thioxanthen, das an gemäß Beispiel 1 mit einer Lösung aus 15 g Thionyl- schließend, wie im Beispiel 4 beschrieben, mit Dimethyl chlorid und 50 ml Äther und unter Verwendung einer 15 amin umgesetzt wird. Das hierbei erhaltene 2-n-Buty Lösung von 35 g Triäthylamin in 300 ml wasserfreiem mercapto-9-(3'-dimethylaminopropyliden)-thioxanthe Äther umgesetzt und aufgearbeitet. Das erhaltene stellt ein gelbes Öl dar (Ausbeute 24 g). Die Base wir< 9-[Propen-(3')-yliden-(l')]-thioxanthen wird als ein dann in Aceton gelöst und mit einer Lösung von wasser gelber Dicksaft isoliert und dieser dann in 40 ml wasser- freiem Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Bei längeren freiem Dimethylamin aufgelöst. Die Lösung läßt man 20 Stehenlassen der Mischung kristallisiert das Hydro 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen, worauf chlorid aus; es stellt eine weiße kristalline Substan das überschüssige Dimethylamin abdestilliert wird. vom F. 130 bis 1350C dar. (Das entsprechende Oxala Der Rückstand wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, das aus der in Aceton gelösten Base durch Behandlung aufgearbeitet. Man erhält 18 g 9-(3'-Dimethylamino- mit Oxalsäure erhalten wird, schmilzt bei 135 bis 1420C propyliden)-thioxanthen als ein gelbes Öl. Die Base 25 und ist in Wasser ziemlich schwach löslich.) Durcl wird in wasserfreiem Äther gelöst und mit wasserfreiem dreimalige Umkristallisation aus Isopropanol erhäl Chlorwasserstoff behandelt, wobei das Hydrochlorid man ein Hydrochlorid, dasbeil56,5bisl58°Cschmilzt ausfällt. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält Aus der Mutterlauge der ersten Umkristallisation win man das 9-(3'-Dimethylaminopropyliden)-thioxanthen- durch den Zusatz von Äther ein Hydrochlorid ausge hydrochlorid als eine weiße kristalline Substanz, F. 160 3° fällt, das nach dreimaliger Umkristallisation aus Benzo bis 1610C. bei 152,5 bis 154°C schmilzt und das mit dem vorhe;
Beisoiel4 *n diesem Beispiel erwähnten Hydrochlorid isomer ist
Ein Gemisch gleicher Teile der beiden isomerer
30 g 2-Methylmercapto-9-allyl-thioxanthenol-(9) in Hydrochloride schmilzt bei 129 bis 134° C.
der Form eines gelben Dicksaftes werden mit 15 g 35 Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-n· Thionylchlorid, die in 100 ml Äther gelöst sind, und in Butylmercapto-9-allyl-thioxanthenol-(9) ist dadurcl Gegenwart von 35 g Triäthylamin wie in Beispiel 1 erhalten worden, daß man bei der im Beispiel 4 be· umgesetzt. Das erhaltene 2-Methylmercapto-9-[pro- schriebenen Herstellung des Ausgangsmaterials ar pen-(3')-yliden-(l')]-thioxanthen wird 24 Stunden in Stelle von 800 g Thioanisol 1000 g n-Butylphenylsulfic einem Autoklaven bei 50 bis 6O0C mit 50 ml reinem 40 verwendet und im übrigen, wie dort angegeben, arbeitet wasserfreiem Dimethylamin umgesetzt. Dann wird das Das erhaltene 2-n-Butylmercapto-thioxanthon stell Reaktionsprodukt, wie im Beispiel 1 beschrieben, auf- eine gelbe kristalline Substanz vom F. 63 bis 660C dar, gearbeitet. Man erhält das 2-Methylmercapto-9-(3'-di- die weiter, wie dort beschrieben, mit Allylmagnesium methylaminopropyliden)-thioxanthen als ein gelbes Öl. bromid umgesetzt und aufgearbeitet wird. Man erhäl Die Ausbeute beträgt 21 g. Anschließend wird die Base 45 das 2-n-Butylmercapto-9-allyl-thioxanthenol-(9) als in Benzol gelöst und mit einer Lösung von wasserfreiem einen gelben Dicksaft.
Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Dabei bildet sich . .
ein Niederschlag des Hydrochlorids. Durch Umkristalli- Beispiel 6
sation aus Isopropanol erhält man das 2-Methylmer- 100 g 2-Chlor-9-allyl-thioxanthenol-(9) werden in
capto-9-(3'-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen- 50 100 ml Toluol aufgelöst und bei einer Temperatur von hydrochlorid, F. 167,5°C. Die weiße kristalline Sub- 35°C 1 ml Acetylchlorid hinzugegeben. Nach 5 bis stanz löst sich in Äthanol, ist aber in Wasser nur 10 Minuten setzt eine Reaktion ein, durch welche die schwach löslich. Temperatur um etwa 1O0C erhöht wird und das Reak-
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl- tionsgemisch sehr trübe wird. Nach weiterem Stehenmercapto-9-allyl-thioxanthenol-(9) ist wie folgt herge- 55 lassen für die Dauer von 10 bis 15 Minuten wird das stellt worden: 360 g Diphenyl-disulfid-dicarbonsäure Gemisch in einen Autoklaven überführt, und nach werden in 2,51 konzentrierter Schwefelsäure bei 500C Abkühlen auf 00C werden unter Rühren vorsichtig aufgelöst, worauf im Verlauf von 15 Minuten unter 150 ml flüssiges Dimethylamin hinzugesetzt. Der AutoRühren 800 g Thioanisol tropfenweise hinzugesetzt klav wird verschlossen und 16 Stunden bei 100°C erwerden. Das Gemisch wird unter Rühren 1 Stunde bei 60 hitzt. Hierauf wird der Autoklav entleert, und das 80 bis 900C erhitzt. Beim Abkühlen wird dann das Dimethylamin wird aus dem Reaktionsgemisch ent-Reaktionsgemisch in 15 1 Eiswasser gegossen und hier- fernt, indem man dieses auf etwa 100° C erhitzt. Dann auf das Ganze mit Äther extrahiert. Die ätherische werden dem Rückstand Essigsäure bis zu einer sauren Lösung wird mit verdünnter Ammoniumhydroxyd- Reaktion und hiernach 3 bis 4 Volumina Äther hinzulösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, 65 gesetzt. Das Reaktionsgemisch wird wiederholt mit mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Das dabei Wasser extrahiert, und die vereinigten wäßrigen ExalsRückstanderhaltene2-Methylmercapto-thioxanthon trakte werden durch den Zusatz von Natronlauge wird mit Allylmagnesiumbiomid in Äther umgesetzt. zu einer basischen Reaktion neutralisiert. Hierbei
7 8
scheidet sich ein öl ab, das durch Extraktion mit Äther, einer Base aus, die bei 53 bis 57° C schmilzt. Nach der Trocknen und Eindampfen der ätherischen Lösung im Umkristallisation aus Methanol erhält man 5 g einer Vakuum, isoliert wird. Das Öl wird in Aceton aufgelöst, Base vom F. 58 bis 60° C. Diese Base stellt das andere worauf zur Neutralisation unter Rühren eine Lösung Isomere des 2-Brom-9-(3'-dimethylaminopropyliden)-von Chlorwasserstoff in Aceton hinzugesetzt wird. 5 thiaxanthens dar. Das entsprechende Hydrochlorid Beim Stehenlassen wird ein kristallines Gemisch der kristallisiert aus Äthanol aus und schmilzt bei 200 bis beiden isomeren Formen von 2-Chlor-9-(3'-dimethyl- 2010C.
aminopropyliden) - thioxanthen - hydrochlorid ausgeschieden, das abfiltriert wird. Die Gesamtausbeute Beispiel 9 beträgt 69 g. Das Gemisch der Hydrochloride wird in io
Wasser aufgelöst und die wäßrige Lösung mittels 28,4 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-9-allyl-thiaxanthenol-(9)
Natronlauge neutralisiert. Das sich abscheidende Öl werden in 30 ml Chloroform aufgelöst und mit einer wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung ge- Lösung von 25 g Borsäuretriacetat in 30 ml Chloroform trocknet, der Äther abgedampft und der Rückstand in versetzt. Die Lösung nimmt eine glänzende rote Farbe 200 ml Petroläther aufgelöst. Beim Abkühlen kristall!- 15 an, die aber beim Stehenlassen nach einiger Zeit versieren 19 g des hochschmelzenden Isomeren von schwindet. Nachdem man das Reaktionsgemisch bei 2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen Zimmertemperatur 1 Stunde lang hat stehenlassen, vom F. 94 bis 960C aus. wird es im Vakuum eingedampft und der Rückstand
gemäß Beispiel 6 mit 50 ml flüssigem Dimethylamin
Beispiel7 ao behandelt. Dann wird das überschüssige Dimethylamin
abgedampft, der Rückstand in Äther aufgelöst und mit
100g 2-Chlor-9-allyI-thioxanthenol-(9) werden in verdünnter Essigsäure extrahiert. Aus der essigsauren 100 ml Tuluol aufgelöst, und bei einer Temperatur von Lösung wird die Base mittels verdünnter Natronlauge 350C wird unter Rühren ein Gemisch aus 1 ml Acetyl- ausgefällt. Die Base wird mit Äther extrahiert und die chlorid und 40 ml Essigsäureanhydrid hinzugesetzt. 25 ätherische Lösung getrocknet. Aus der ätherischen Nach dem Stehenlassen für dieDauervon 5bis 30 Minu- Lösung werden durch Neutralisation mit einer Lösung ten bemerkt man eine vorübergehende Trübung, wobei von Weinsäure in Äthanol die Tartrate der Base ausdie Temperatur auf etwa 8O0C ansteigt. Nach weiteren geschieden. Diese werden in der kleinstmöglichen etwa 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch, wie im Menge siedenden Wassers aufgelöst. Beim Abkühlen Beispiel 6 beschrieben, in einem Autoklav mit Di- 30 kristallisiert ein in Wasser schwach lösliches Tartrat aus, methylamin behandelt. Man erhält 105 g (86% der das Kristallisationswasser enthält und das somit einen Theorie) eines Gemisches der Hydrochloride der beiden unbestimmten Schmelzpunkt von 120 bis 1300C isomeren Formen des 2-Chlor-9-(3'-dimethylamino- aufweist. Dieses Tartrat stellt eine der beiden isomeren propyliden)-thioxanthens. Aus diesem Gemisch erhält Formen des 2-Methoxy-9-(3'-dimethylaminopropyliman gemäß Beispiel 6 50 g des hochschmelzenden 35 den)-thiaxanthens dar. Die betreffende Base wird durch Isomeren des 2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyliden)- Auflösen des Tartrats in Wasser, Ausfällen mittels thiaxanthens vom F. 94 bis 960C. verdünnter Natronlauge, Extraktion mit Äther und
Trocknen sowie Abdampfen des Äthers aus der Äther-
Beispiel 8 phase isoliert. Beim Auflösen des Rückstandes in
40 50 ml Petroläther und Abkühlen kristallisieren 14 g der
33,3 g (0,1 Mol) 2-Brom-9-allyl-thiaxanthenol-(9) Base vom F. 76 bis 77° C aus. Das Hydrochlorid dieser (F. 55 bis 56° C), die durch Zusatz von 2-Brom-thio- Base schmilzt nach der Umkristallisation aus Aceton xanthen zu einer Lösung von Allylmagnesiumbromid bei 172 bis 173 0C.
in Äther und anschließender Hydrolyse des Reaktions- Die wäßrige Mutterlauge aus der Kristallisation des
gemisches hergestellt worden sind, werden in 30 ml 45 Tartrats enthält in Wasser leicht lösliches Tartrat. Toluol aufgelöst und dann bei einer Temperatur von Durch Zugabe verdünnter Natronlauge wird die be-300C mit einem Gemisch von 12 ml Essigsäurean- treffende Base ausgefällt. Diese wird mit Äther extrahydrid und 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure ver- hiert, die ätherische Lösung getrocknet, eingedampft setzt. Das Gemisch wird geschüttelt, dann bei Zimmer- und der Rückstand in 25 ml absolutem Äthanol aufgetemperatur 1 Stunde stehengelassen und hierauf gemäß 50 löst. Die Äthanollösung wird dann mit einer Lösung Beispiel 6 mit 50 ml flüssigem Dimethylamin umgesetzt. von Chlorwasserstoff in Äthanol neutralisiert, wobei DasüberschüssigeDimethylaminwirddannabgedampft, 12 g eines Hydrochlorids vom F. 178 bis 180°C ausder Rückstand in Äther aufgelöst und mit verdünnter kristallisieren. Nach der Umkristallisation aus Äthanol Essigsäure extrahiert. Aus der essigsauren Lösung wird erhält man 10 g eines Hydrochlorids, das bei 180 bis die Base mittels verdünnter Natronlauge ausgefällt. 55 1810C schmilzt. Dieses Hydrochlorid stellt das andere Die Base wird mit Äther extrahiert, die ätherische der beiden isomeren Formen des 2-Methoxy-9-(3'-di-Lösung getrocknet und dann eingedampft. Der Rück- methylaminopropyliden)-thiaxanthens dar. stand wird in 50 ml Petroläther aufgelöst und gekühlt,
wobei 9,2 g einer Base vom F. 89 bis 92°C auskristalli- Beispiel 10
sieren. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält 60
man 7,5 g einer Base vom F. 92 bis 940C. Diese Base 29 g (0/L Mol) 2-Chlor-9-allyl-thiaxanthenol-(9)
stellt eines der beiden isomeren Formen des 2-Brom-9- werden in 500 ml Toluol aufgelöst. Dann werden 10 g (3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthens dar. Das Borsäure hinzugegeben, und das Gemisch wird am entsprechende Hydrochlorid kristallisiert aus Äthanol Rückfluß 3 Stunden gekocht. Hierauf wird das Toluol aus und schmilzt bei 222 bis 224° C unter Zersetzung. 65 im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Beim Eindampfen der Mutterlauge aus der ersten flüssigem Dimethylamin gemäß Beispiel 6 behandelt und Kristallisation der Base auf ein Volumen von 15 ml aufgearbeitet. Man erhält 10,2 g eines Gemisches der und anschließender Abkühlung kristallisieren 6,1 g Hydrochloride der beiden Isomeren des 2-Chlor-9-
009543/348
9 10
(3'-dimethylaminopropyliden)-thioxanthens vom F. 180 (3'-dimethyl-aminopropyliden)-thioxanthene vom F. bis 1900C. 180 bis 19O0C.
Beispiel 11 Beispiel 14
30 g (O5IMoI) a-Methylmercapto^-allyl-thioxan- 27 g (O5I Mol) 2-Chlor-9-allyl-xanthenol-(9), die
thenol-(9) werden in 30 ml Toluol aufgelöst, und die durch den Zusatz von 2-Chlorxanthon zu einer Lösung Lösung wird auf 105 bis 110° C erhitzt. Dann werden von Allylmagnesiumbromid in Äther und anschließen-0,4 g Oxalsäure hinzugesetzt, wodurch eine kräftige der Hydrolyse des Reaktionsgemisches mit einer geReaktion unter Aufkochen des Lösungsmittels und io sättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung und fol-Bildung einer milchigen Trübe eintritt. Nach x/2 Minute gendem Eindampfen der abgetrennten Ätherphase als wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit 50 ml gelbes Öl erhalten worden sind, werden in 25 ml flüssigem Dimethylamin gemäß Beispiel obehandeltund Toluol aufgelöst, und bei einer Temperatur von 350C die Base, wie dort angegeben, isoliert. Die Base wird wird ein Gemisch aus 10 g Essigsäureanhydrid und dann in Benzol aufgelöst und mittels _ einer Lösung 15 0,2 g Acetylchlorid hinzugesetzt. Das Gemisch wird von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äther neutrali- 30 Minuten stehengelassen, worauf nach einer vorsiert, wobei das Hydrochlorid des 2-Methylmercapto-9- übergehenden Trübung die Temperatur auf etwa 80° C (3'-dimethylaminopropyliden)-thioxanthens auskristal- ansteigt. Nach vollendeter Reaktion wird das Gelisiert. Nach der Umkristallisation aus Isopropanol misch in einem Autoklaven 16 Stunden mit 50 ml erhält man 19 g eines Hydrochlorids vom F. 166 bis 2° wasserfreiem Dimethylamin bei 90 bis 95° C erhitzt. 167° C. Das Reaktionsgemisch wird hierauf, wie im Beispiel 1
beschrieben, behandelt, wobei man das 2-Chlor-9-
Beispiel 12 (3'-dimethylaminopropyliden)-xanthen in der Form
der freien Base als ein hellgelbes öl in einer Ausbeute
29 g 2-Chlor-9-allyl-thioxanthenol-(9) werden in 25 von 24 g erhält. Durch Auflösen der Base in Petrol-30 ml Toluol aufgelöst, worauf 0,6 ml Trichloressig- äther und Kühlen erhält man die Verbindung als eine säure hinzugesetzt werden. Das Gemisch wird dann weiße kristalline Substanz vom F. 53 bis 54° C. Das auf 400C erhitzt, wobei eine Trübung auftritt. Nach- entsprechende Hydrochlorid erhält man als eine weiße dem man das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur kristalline Substanz vom F. 198 bis 2000C durch 1 Stunde lang hat stehenlassen, werden 100 ml Pyrro- 3° Neutralisation einer Lösung der Base in Äthanol mit lidin hinzugesetzt, worauf das Gemisch am Rückfluß einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol,
auf einem Dampf bade 16 Stunden gekocht wird. Hierauf wird das überschüssige Pyrrolidin im Vakuum Beispiel 15
abgedampft, der Rückstand in Äther gelöst und die
ätherische Lösung mit verdünnter Essigsäure extra- 35 22 g 2-Methoxy-9-(3'-dimethylaminopropyliden)-hiert. Die Base wird aus der^essigsauren Lösung mit xanthen, die gemäß Beispiel 14 bei Verwendung von Natronlauge ausgefällt, mit Äther extrahiert und die 27 g 2-Methoxy-9-allyl-xanthenol-(9) an Stelle des Ätherphase getrocknet und eingedampft. Der erhaltene 2-Chlor-9-allyl-xanthenols-(9) als gelbes Öl erhalten Rückstand wird in 50 ml Äthanol aufgelöst, die werden, löst man in 50 ml Äthanol auf und neutralisiert Athanollösung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff 40 mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol, in Äthanol neutralisiert, wobei 12 g eines Hydro- Man erhält 16 g eines Hydrochlorids, das abfiltriert Chlorids, das in Äthanol schwach löslich ist und bei wird. Die diesem Hydrochlorid entsprechende Base 244 bis 248° C unter Zersetzen schmilzt, auskristalli- erhält man durch Auflösen des Hydrochlorids in sieren. Dieses Hydrochlorid stellt eine der beiden iso- Wasser, Alkalisieren der Lösung mit Natriumhydromeren Formen des 2-Chlor-9-(3'-N-pyrrolidinylpro- 45 xyd, Extraktion mit Äther, Trocknen der Ätherphase, pyliden)-thioxanthens dar. Die entsprechende Base Abdampfen des Äthers, Auflösen des Rückstandes in schmilzt bei 69 bis 71°C. 50 ml Petroläther und Stehenlassen der Lösung bei
Die Mutterlauge wird auf ein Volumen von etwa —30° C. Es werden 12 g der Base als eine weiße kri-10 ml eingedampft und dann mit 20 ml Äther versetzt, stalline Substanz vom F. 37 bis 390C erhalten. Diese wobei 4 g eines Hydrochlorids auskristallisieren, das So Base stellt eines der beiden Isomeren des 2-Methoxybeim Umkristallisieren aus Wasser bei 180 bis 182° C 9-(3'-dimethylaminopropyliden)-xanthens dar. Das entschmilzt. Dieses Hydrochlorid stellt das andere Isomere sprechende Hydrochlorid schmilzt nach der Umkrides 2-Chlor-9-(3'-N-pyrrolidinylpropyliden)-thioxan- stallisation aus Äthanol bei 197 bis 1980C.
thens dar; die entsprechende Base schmilzt bei 85 bis Die Mutterlauge aus der Kristallisation der vorer-
860C. 55 wähnten 16 g Hydrochlorid wird auf ein Volumen von
etwa 20 ml eingedampft und gekühlt, wobei ein Hydro-
B ei s pi el 13 chlorid vom F. 184 bis 190°C auskristallisiert. Die
Mutterlauge des letzteren wird bis zur Trockne einge-
29g_2-Chlor-9-allyl-thioxanthenol-(9) werden in dampft, der Rückstand in Wasser aufgelöst und die 30 ml Äthanol aufgelöst, mit 5 g wasserfreier Citronen- 60 Base mit verdünnter Natronlauge ausgefällt. Die Base säure versetzt, und das Reaktionsgemisch wird 5 Mi- wird dann mit Äther extrahiert, die Ätherphase über nuten auf einem Dampfbade erhitzt. Hierbei scheidet Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther abgesichdas2-Chlor-9-[propen-(3')-yliden-(l')]-thioxanthen dampft. Der Rückstand wird nun in 10 ml Äthanol als ein Öl ab. Das Reaktionsgemisch wird dann ge- aufgelöst und mit einer Lösung von Oxalsäure in kühlt und mit 50 ml flüssigem Dimethylamin gemäß 65 Äthanol neutralisiert. Das sich ausscheidende Oxalat Beispiel 6 behandelt. Die Aufarbeitung erfolgt, wie im wird abfiltriert; es schmilzt nach der Umkristallisation Beispiel 6 beschrieben. Man erhält 3,6 g eines Hydro- aus Wasser bei 165°C. Die Ausbeute beträgt 3 g. Da chloridgemisches der beiden isomeren 2-Chlor-9- Oxalat wird in die entsprechende Base umgewandelt,
indem man dieses, wie oben beim Hydrochlorid beschrieben, behandelt. Man erhält die Base als ein farbloses öl, das keine Kristalle bildet. Die Base wird in einem Gemisch aus 5 ml Äthanol und 5 ml Äther aufgelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther neutralisiert. Das sich dabei ausscheidende Hydrochlorid wird abfiltriert. Die Verbindung schmilzt bei 150 bis 151°C. Diese sowie das Oxalat vom F. 165°C stellen das andere Isomere des 2-Methoxy-9-(3'-dimethylaminopropyliden)-xanthens dar.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Xanthenen bzw. Thioxanthenen der allgemeinen Formel
    = cH—Cm-
    - n:
    ,R1
    R2
    in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methoxygruppe oder eine Alkylmercaptogruppe bedeuten, R1 und R2 eine Methylgruppe darstellen, oder in der R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidin- oder Piperidinring bedeuten, und deren Säureadditionssalzen, dadurch ge-
    kennzeichnet, daß man ein 9-Xanthenol oder 9-Thioxanthenol der allgemeinen Formel
    κΟΗ
    CrL —
    in der X und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt, die erhaltene Propenyldienverbindung der allgemeinen Formel
    = CH-CH = CH8
    mit einem Amin der allgemeinen Formel
    HN ^
    in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, im Überschuß umsetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in üblicher Weise in stereoisomere Formen trennt und/oder in ein Säureadditionssalz überführt.
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