DE1800974B2

DE1800974B2 - Ester der 2-phenylcyclohexen-(1)3-carbonsaeure mit aminoalkoholen, deren salze mit anorganischen oder organischen saeuren und deren quaternaere ammoniumverbindungen mit alkylhalogeniden

Info

Publication number: DE1800974B2
Application number: DE19681800974
Authority: DE
Inventors: Luigi Pisa Turbanti (Italien)
Original assignee: Laboratorio Guidotti SpA
Current assignee: Laboratorio Guidotti SpA
Priority date: 1967-10-07
Filing date: 1968-10-03
Publication date: 1973-01-25
Also published as: DK133373B; DE1800974C3; FR8246M; NL161132C; IL30816A0; GB1194280A; BR6802854D0; BE721948A; ES358926A1; AT289751B; NL161132B; IL30816A; CH533082A; SE356973B; DK133373C; NL6814330A; DE1800974A1

Description

worm:

CH₃

-CH₅-CH₇-N

-CH₂-CH₂-N

-CH-CH₂-N
CH₃

CH₃ ,C₂H₅

^C₂H₅ ,C₂H₅

"C₂H₅

-CH₂-CH₂-N

CH₃
-CH₂-C-CH₂-N

C₂H₅

CH₃
CH₃

-CH₂-C-CH₂-N O CH₃

N
CH₃

-CH N-

CH₂ bedeutet, deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und quaternäre Ammoniumverbindungen mit Alkylhalogeniden der allgemeinen Formel C₁HJC, worin C_xH,, einen geraden oder verzweigten AÖcylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und X ein Chlor-, Brom- oder Jod-Atom bedeutet.

Die vorliegende Erfindung betrifft Ester der 2-Phenylcyclohexen-ilj-ß-carbonsäure mit bestimmten Aminoalkoholen, deren Salze und deren quaternäre Ammoniumverbindungen mit Alkylhalogeniden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als wichtige Heilmittel erwiesen, da sie eine antispastische Wirkung in Verbindung mit einer normalisierenden Wirkung auf Magen- und Darmhyperkinesie aufweisen und dort eine geschwiirhemmende Wirkung ausüben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die folgende allgemeine Formel dargestellt:

40

CO- O—R

45 worin

R = -CH₂-CH₂-N(C₂Hs)₂
—CH₂-CH₂-N(CH₃)₂
-CH-CH₂-N(C₂Hj)₂
CH₃

CH,

6ο -CH₂-C-CH₂-N' Ό

CH₃
CH₃

-CH₂-C-CH₂-N(C₂Hs)₂
CH₃

-CH₂-CH₂-N N-CH₂-CH₂-O-C

IO

CH₃
oder

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-N(C₂Hs)₂

bedeutet.

Zum Erfindungsbereich gehören auch die Salze der basischen Ester mit einigen anorganischen und organischen Säuren (Salzsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Malonsäure) sowie deren quaternäre Ammoniumverbindungen mit Alkylhalogeniden, beispielsweise

CH₃J C₂H₅Br
CH₃-SO₃

C₄H₉Br

Sie entsprechen der allgemeinen Formel C_xU^i, worin C₁H₃, eine gerade oder verzweigte aliphatische Kette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und X ein Chlor-, Brom- oder Jod-Atom bedeutet.

Die 2- Phenylcyclohexen-O)-3-carbonsäure (Formel I mit R = H) wird durch Erhitzen der 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexan-carbonsäure (II) in organischen Lösungsmitteln, wie Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart von katalytischen Mengen Mineralsäure (Schwefelsäure) nach dem folgenden Schema erhalten:

OH

H ⁺

COOH

CCL

COOH

(H)

(D

50

55

60

b) durch Umsetzen des Säurechlorids, das seinerseits durch Erhitzen der freien Säure mit SOCl₂ oder durch Chlorierung mit PCl₅ erhältlich ist, mit dem gewünschten Aminoalkohol oder mit dessen Kaliumsalz;

c) durcfc Umesterung von 2-Phenylcyclohexen-(l)-3-carbonsäureäthylester mit dem gewünschten Aminoalkohol in Gegenwart von Spuren von alkalischen Äthylaten.

Schema I

COOK + Cl-R

SOCl

COOR

/\ _COOH (oder

HO —R

COOR

COOQH, + HO—R + Et-ONa

Die Ester mit den bestimmten Aminoalkoholen werden gemäß folgenden, im Schema angegebenen und an sich bekannten Verfahren erhalten:

a) durch Behandlung des Natrium- oder Kaliumsalzes der freien Säure mit den entsprechenden Aminoalkylhalogeniden in alkoholischer Lösung, beispielsweise in Isopropanol;

COOR

Darin besitzt R die vorstehende Bedeutung.

Die antispastische Wirkung der Ester wurde an Segmenten verschiedener isolierter Organe bestimmt, und es konnte beobachtet werden, daß sie sowohl Spasmen hormonaler als auch anderer Natur hemmen oder beeinflussen.

Insbesondere bei dem 2-Phenylcyclohexen-(l)-3-carbonsäuretropylester

Formel I, mil R = —] NCH.,

zeigi sich diese Hemm- oder Schutzwirkung bereits bei Konzentrationen von 10~⁷ bis 10~^s g/mL Die neuen Verbindungen eignen sich besonders zur Behandlung von Spasmen der glatten Muskulatur der Gallenwege, der Uro-Genitalienwege sowie des Verdauungsapparats.

Die geschwürhemmende Wirkung wurde durch zahlreiche Versuche am Hystamingeschwür, Kontenzionsgeschwür, Desametationsgeschwür, Pykorus-(Magenausgang) und Unterbindungsgeschwür bestimSt! eS der beanspruchten Verbindungen haben gezeigt, daß sie wirksam die Bildung der Geschwüre verhindern. Sie eignen sich daher als Mittel zur Therapie von Magen- und Zwolffingerdarmeeschwuren. . ,

Die Vorteile der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber bekannten Spasmolytika gehen aus den nachstehenden Vergleichsversuchen hervor.

Tabelle

Relative Werte der spasmolytischen Wirkung und der Toxizität, bezogen auf Atropin welchem die unten angegebenen willkürlichen Werte von DL₅₀ und ED₅₀ zugeschrieben worden sind

Bezeichnung

Atropin 30 215

30211 30 217 30 214

30 216 30 212

30174

30 224 30 229

Zusammensetzung f\ COOR

R=V

DL₅₀

CH₃

-CH₂-CH₂-N

CH₃ C₂H₅

-CH₂-CH₂-N CH₃

C₂H₅ C₂H₅

C₂H₅

CH₃ C₂H₅

-CH₂-C-CH₂-N

CH₃

C₂H₅

CH₃ -CH₂-C-CH₂-N

CH₃

N CH₃

-< NCH,

C₆H₅

-CH₂-CH₂-N^ ^N-CH₂-CH₂-OOC-

92,5

296

94,35

86,95

240,5

33,3

Zuckungserregende Wirkstoffe

ACH
hemmend

g/l

10"

ACH relax.

g/l

1,39 ·

0,45· 10'

0,67 · ΙΟΙ,17-ΙΟ"⁷

0,49 · 10"⁵

0,49 ■ 10'

0,67 · 10

1,39· 10

4,05 · 10

- 10-

0,92 · ΙΟ

Ι,14- 10"

2,84 · 10'

3,29 · 10"

0,55 · ΙΟ"

2,73 -10

1,85 · 10"

2,51 ■ 10"

0,99 · 10"

ACH relax.
0y/ml Bad

g/l

BaCl,

hemmend

25O_vyml Bad

g/l

· ΙΟ

Ι,16· 10"

3,72 · ΙΟ'

0,4 · 10"

3,09 ■ 10-

0,4 · 10"

0,48 · ΙΟ

10"

2,12-ΙΟ

Ι ,2 · ιο

10"

1,76-10-

0,98 · 10"

1,24 · 10"

1,37-10-

2,19 · 10"

3,44 ■ ΙΟ

Ι ,2 · 10"

1,29 · 10"

2,19 · 10"

zeichnui.

'f. Papa- ;; vei

jf Ind

be' na als tic aV ki

Fortsetzung

	Zusammensetzung	CH, C₂H₅	DL_x, mg/kg	Zuckungserregende Wirkstoffe	ACH relax. 0.15y/mlBad g/l	ACH relax. 10-./ml Bad g/l	BaCI₂ hemmend 25OvVmI Bad g/l
Be zeichnung	/\ COOR -%	-CH₂-C-CH₂-N-CH₃ J'"¹ CH₃ C₂H₅	255	ACH hemmend 0.15;./mlBad g/l	0,55 · ΙΟ"⁷	2,04 · 10""	0,73 · 10-"
30 230	C₂H₅ -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-N			4,27 · ΙΟ"'
	C₂H₅
		185		1,11 · 10"⁸	1,8 · 10"⁷	1,76 · IQ""
30 222			0,45 ■ 10"⁷
		74		0,48 ■ 10""	0,6 10-"	1,07 · ΙΟ"⁷
Papa verin	29,6	1,44 · 10 ^β	0,99 ■ 10"⁷	2 10-"	>0,43· 10"*
A	66,6	>0,45 ■ 10"'	2,96 ■ ΙΟ'⁹	0,4 ·. 10""	2,36 · ΙΟ"⁵
B	37	0,45 ■ 1O"	2,25 · ΙΟ"⁸	1,84· ΙΟ"⁷	0,47 - 10""
C	0,9 ΙΟ"⁷

In dieser Tabelle, wie auch in den folgenden, bedeutet: A = N-Butyl-scopolammoniumbromid, B = S-Hydroxy-l.l-dimethyl-piperidiniurnbrornid, Bcnzilat, C = 3-Hydr xy-l.l-dimethyl-pyrrolidiniumbromid, a-Cyclopentylmandelat.

Es ist darauf hinzuweisen, daß die Werte der Ta- Tabelle 2

belle 1 immer DL₅₀ und ED₅₀ bleiben und daher

nach ihrer zutreffenden Bedeutung auszulegen sind, 35 Durchlaufgeschwindigkeit durch die Därme unter also nicht als zur Toxizität oder Wirkung propor- normalen Verhältnissen, bezogen auf Atropin = 100 tionale Werte, sondern als äquitoxische oder äquiaktive Dosen und daher als zur Toxizität oder Wirkung der Verbindungen, auf die sie sich beziehen,
umgekehrt proportionale Werte.

Tabelle der therapeutischen Indices

I. T. =

DL,

■50

ED,

Relative Werte, bezogen auf C,

welchem der willkürliche Wert von LT. =

zugeschrieben worden ist

Bezeichnung	40	Atropin	Dosis	Durchlau	ene Zentim	eter nach
NaCl 9%o	mg/kg per os	15'	30'	60'
(50 Tiere)...	5 mg/kg	100 ±2,2	100±1,4	100 ±2,6
⁴⁵ 30229
30174	1ml/kg	156,26	134,00	114,76
30214	5 mg/kg	143,29	127,87	120,79
30224	5 mg/kg	149,29	128,05	117,44
⁵⁰ Papaverin	5 mg/kg	154,72	131,00	116,20
C	10 mg/kg	143,00	134,35	115,09
10 mg/kg	149,86	136,13	122,02
10 mg/kg	136,42	118,20	103,11

Bezeich nung

Spasmolytische Wirkstoffe

ACH

hemmend

0,15y/mlBad

100 10' 153,8 · 10' 313,2 · 10' 2000,0-10' 41,8 · 10'

ACH relax. 0,15y/ml Bad	ICP	ACH relax. lOy/ml Bad
100	ICP	100 -10'
137,4	lOP	ll?,J-10'
2883,4	1OP	433,2-10'
20422	1OP	138W · 10'
585,9	565,0 10⁷

TJ _a(^t

hemmend 250y/ml Bad

100

687,5 ·

92,3 · 10*

1,9 · Vf

Tabelle 3

Durchlaufgeschwindigkeit durch die Därme in Gegenwart von Carbanunoylcholin. Relative Werte, bezogen auf Atropin = 100

Bezeichnung

mg/kg per os

Atropin

NaCl 9%o

2376,0 10* (50 Tiere)...

5 mg/kg
1ml/kg

Durchlaufene Zentimeter nach

15'

100 ±2,4 171,15

30'

100±l,6

163,15

60'

100 ±1,6 159,32

209 584/595

Fortsetzung

	mg/kg per os	Durchlaufene Zentimeter nach	30'	60'
Bezeichnung	5 mg/kg		126,79	134,27
	5 mg/kg	15'	123,84	127,36
30229	5 mg/kg	118,16	131,58	135,47
30174	10 mg/kg	118,85	151,56	151,05
30214	10 mg/kg	122,51	153,41	155,41
30224	10 mg/kg	149,54	119,16	132,29
Papaverin	152,12
C	105,11

Bezeichnung 5	Dosis mg/kg	Volumen ml gesammelt nach 100'	Hemmung %	Relative Hemmung bezogen auf Atropin = 100
30174 30229 ,o 30214 30224 C	5 5 5 5 5	44,7 56,9 62,5 71,2 40,2	43,41 27,71 20,59 9,52 48,91	71,6 45,7 34,0 !5,7 80,7

Tabelle 4

Relative Prozentsätze der Schutzwirkung, bezogen auf Atropin, welchem ein Prozentsatz von 100 zugeschrieben worden ist

Bezeichnung

Atropin
30174..
30229..
30214..
30224..

B

C

Dosis
mg/kg per os

Tabelle 5

51 50 49 51 0 46 45

Relative Prozent Schutzwirkung, bezogen auf Atropin =

100

98

96,04 100,00 0

90.16

as ->

Veränderungen des Pupillendurchmessers (Durchschnittswerte bei drei Tieren pro Substanz)

Verbindungen

Vergleichsprodukte

30174

30229

30214

30224

Atropin

C

Pupillendurchmesser	0	30'
in mm in	6.77	6,70
6,26	6,26
5.86	5,92
6,43	6,51
6,20	6,22
6,33	7^3
5,66	5,73

Veränderungen

+ 0,07

+ 0,06 + 0,08 + 0.02 + 1,00 +0,07

Tabelle 6

Im folgenden werden Vorschriften für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. deren Vorstufen angeführt.

Die teilweise als Ausgangsmaterial verwendete 2-Phenylcyclohexen-(l)-3-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:

Eine Mischung von 50 g 2-Phenyl-2-hydroxyclohexan-carbonsäure, 2 ml konzentrierter Schwefelsäure und 500 ml Tetrachlorkohlenstoff werden unter energischem Rühren 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Man entfernt das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit einer 10%igen Natronlauge auf und säuert die alkalische Lösung nach dem Waschen mit Äther mit verdünnter Salzsäure an. Es werden 30 g kristallines Produkt erhalten, welches bei 76 bis 80° C nach dem Umkristallisieren aus Ligroin schmilzt. Ausbeute: 65% der Theorie.

Beispiel 1

2- Pheny Icy clohexen-( 1 )-3-carbonsäure-3-diäthylamino-2,2-dimethylpropylester

Speichel-Sekretion in Anwesenheit von Pilocarpin 5 mg/kg unter der Haut beim Kaninchen

C₂H₅

Bezeichnung	Dosis mg/kg	Volumen ml gesammelt nach 100'	Hemmung %	Relative Hemmung bezogen auf Atropin= 100
Atropin .... Kontrolle.. -	5 5	31,3 78,7	60,49	100

Formel 1,R = -CH₂ —C—CH₂—N

CH₃ C₂H,

Verfahren a)

In einen Dreihals-Kolbcn mit mechanischem Rührer und mit Rückflußkühlung werden 5 g (0.0248 Mol) 2-Phenylcyclohcxcn-(l)-3-carbonsäurc. 20 ecm lsopropanol, 0.97 g (0.0248 Mol) in 10 ecm Methanol gelöstes Kalium eingefüllt und der so erhaltenen Lösung 4.4 g (0,0248) 3-Diäthyl-Z^-Dimethylpropyl-

chlorid zugesetzt

Die Reaktionsmischung wird gerührt und unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt, alsdann abgekühlt, das ausgefallene Kaliumchlorid filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der ölige Rück-

stand wird in Äthyläther gelöst, die Ätherlösung mit 10%igcr wäßriger Natronlauge gewaschen, darauf mit Wasser neutral gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in; Vakuum eingedampft.

Das erhaltene ölige, gelbe Produkt wird durch Destillation <m Vakuum gereinigt. Man erhält 3 g eines gelben CfIs mit Siedepunkt von 166 bis 167° C bei einem Druck von 0,2 Torr.

Jodmethylat des 2-Phenylcyclohexen-(l)-S-carbonsäurc-S-diäthylpmino^^-dimethylpropylesters

In einen kleinen, mit Rückflußkühler versehenen Kolben mit CaClz-Röhrchen werden eingeführt 0,8 g

2 - Phenyl - cyclohexen - 3 - carbonsäure - 3 - diäthylamino-2,2-dimethylpropylester und 3 ecm Methyljodid. Die Mischung wird 7 Tage im ölbad und bei 45⁰C warmgehalten. Da durch Kühlung keine Abtrennung von Kristallen erhalten wird, wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es wird ein harziger, gelber Rückstand erhalten, welcher nach dem Waschen mit Äthyläther ein harzähnliches Aussehen besitzt. Die Analyse entspricht der Zusammensetzung des Jodmethylats des 2-Phenylcyclohexen-(l)-

3 - carbonsäure - 3 - diäthy lamino - 2,2 - dimethylpropylesters.

Beispiel 2

2-Phenylcyclohexen-( 1 )-3-carbonsäuretropylester

Formell, mit R = H NCH,

Verfahren b)

Die Mischung aus 4 g Tropin, 1,2 g Kalium und 40 ml Toluol wird unter Rückfluß unter Rühren bis zur vollständigen Auflösung des Kaliums erhitzt. Der erhaltenen Toluol-Lösung wird eine Lösung aus 2 - Phenylcyclohexen - (1) - 3 - carbonsäurechlorid, hergestellt durch Behandlung von 6,26 g der freien Säure mit 19 ml Thionylchlorid und nachfolgender Eindampfung bis zur vollständigen Trockne, und 30 ml Toiuol zugesetzt und die Mischung unter Rückfluß und Rühren 12 Stunden lang erhitzt.

Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit verdünnter HCl aufgenommen, die saure Lösung mit Äther gewaschen, alkalisch gemacht und sorgfältig mit Äther ausgezogen.

Die Ätherlösung wird nach dem Trocknen eingedampft. Es wird ein dickflüssiges, rotbraunes öl erhalten, das mittels fraktionierter Destillation im Vakuum gereinigt wird. Der Siedepunkt liegt bei 168° C bei einem Druck von 0,1 Torr.

Das Jodmethyiat des 2- Phenylcyclohexen -(I V-3-carbonsäuretropylesters wird nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Man erhält farblose Kristalle, Schmelzpunkt (Kofier) 272 bis 275° C.

Beispiel 3
2-Phenylcyclohexen-(l)-3-piperidylester

Formel 1,R =

N
CH,

Verfahren c)

In einen 50 ccm-Claisen-Kolben, versehen mit Liebig-Kühler, Vakuum-Anschluß, Sammelkolben, werden eingefüllt:

5 g (0,027 Mol) 2 - Phenylcyclohexen - (1) - 3 - carbonsäurearylester, 5,4 g (0,047 Mol) 3 - Hydroxy-N-methylpiperidin, 0,13 g (0,0057 Mol) und in der erforderlichen Menge Äthylalkohol aufgelöstes Natrium.

Die Mischung wird auf 120° C bei 80 Torr 2V2 Stunden lang erhitzt. Nach dem Erhitzen wird ein backstein rotes öl erhalten, das in HCl 1:10 aufgenommen wird; die Salzsäurelösung wird mit Äthyl-■5 äther ausgezogen, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht, das ausgefallene Produkt mit Äther ausgezogen und der Äther nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat abgedampft.

Das so erhaltene Rohprodukt wird durch frak- *° tionierte Destillierung bei erniedrigtem Druck, unter Erhalten eines flüssigen, gelbgefärbten Öls mit Siedepunkt von 154 bis 155° C bei einem Druck von 0,05 Torr gereinigt.
In analoger Weise werden erhalten:

2 - Phenylcyclohexen - (1) - 3 - carbonsäure - (N - morpholino)-2,2-dimethylpropylester

farbloses, schweres öl. Siedepunkt 177 bis 178⁰C bei einem Druck von 0,15 Torr;

2 - Phenylcyclohexen - (1) - 3 - carbonsäure - 2 - diäihylamino-1 -melhyläthylester

hellgelbes öl, Siedepunkt 14O⁰C bei einem Druck von 0,2 Torr;

2-Phenyl-2-cyclohexen-3-carbonsäure-2-dimethylaminoäthylester

flüssiges farbloses öl, Siedepunkt 130 bis 132⁰C bei einem Druck von 0,2 Torr;

2 - Phenylcyclohexen - (1) - 3 - carbonsäure - 2 - diäthy 1-aminoäthylester

farbloses öl. Siedepunkt 146 bis 147⁰C bti einem Druck von 0.1 Torr:

2 - Phenylcyclohexen - (1) - 3 - carbonsäu re - 2 - (T - dimethylaminoäthoxy)-äthylester

orangegelbes öl. Siedepunkt 171 bis 172⁰C bei einem Druck von 0,2 Torr;

2-Phenylcyclohexen-(l)-3-carbonsäure-[2-(2'-phe-

äthylester

hellgelbe Kristalle, Schmelzpunkt (Kofier) 145 bis 147°C.

Claims

Patentanspruch:

Ester der I-Phenylcyclohexen-il^S-carbonsäure mit Aminoalkoholen der allgemeinen Formel -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-N

C₂H₅

COOR