DE1468055C - Verfahren zur Herstellung von Farnesylessigsäureestern - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Farnesylessigsäureestern, welche eine ausgeprägte Wirkung gegenüber UIcera sowohl zur Vorbeugung als auch zur Heilung besitzen. So zeigen z. B. die Verbindungen eine gute Wirkung gegenüber experimentellen Gastro-Duodenal-Ulcera (Histamin-Antihistamin-Ulcus beim Meerschweinchen, Fastulcus bei der Ratte, Reserpinulcus bei der Ratte, Zwangulcus bei der Ratte). Bei diesen Versuchen erwiesen sich die Verbindungen bei Dosierungen von 1,25 mg bis 50 mg/kg wirksam in Abhängigkeit von der Verbindung und der Art des Ulcus.

Es zeigt sich, daß die Aktivität gegenüber UIcera nicht verbunden ist mit myospasmolytischen, anticholinergischen, ganglioplektischen oder Antihistamin-Effekten. Im Hinblick auf diese Effekte scheinen die aktivsten unter den Verbindungen etwa zehnfach weniger wirksam als Papaverin oder 2500mal weniger wirksam als Atropin oder 1300mal weniger wirksam als 2 - Diphenylmethoxy - N₁N - dimethyläthylamin oder 125mal weniger wirksam als Hexamethylen-bis-(trimethylammoniumbromid) zu sein. Sie besitzen keine analgetische Wirkung bei der Ratte (Heißplatten-Test) und beeinflussen die Magensekretion bei Ratten

nicht. Es scheint, daß die neuen Verbindungen nicht nur örtlich auf den Ulcus wirken, da sie wowohl oral als auch parenteral verabreicht in gleicher Weise wirken.

Die neuen Verbindungen besitzen weiterhin einen äußerst günstigen therapeutischen Index von Antiulcus-Wirkung gegenüber Toxizität (LD₅₀ i.p. 2 g/kg bei der Maus). Durch Beobachtung zeigt sich, daß diese Ester auf Schleimhäute und Epithel eine Schutzwirkung und eine Wiederaufbauwirkung besitzen. Bei klinischen Versuchen ergab sich, daß diese Verbindungen gegenüber Magenulcus, Duodenalulcus und anderen Krankheiten, bei welchen die Schleimhaut des Gastro-Intestinaltraktes beeinflußt ist, z. B.

Gastritis, Colitis u.dgl., wirksam sind.

Die neuen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel

A-CH,

,,O

^SOR

wiedergegeben, in der A die Farnesylgruppe

CH,

I

C = CH — CH₂ — CH₂ — C = CH — CH₂ — CH₂ — C = CH — CH₂ —

und R eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl- oder Furfurylgruppe, vorzugsweise die Geranylgruppe, bedeutet. Das Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) Farnesylessigsäure oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R — OH oder einem esterbildenden Derivat eines solchen Alkohols umsetzt oder daß man

b) einen Monoester der Farnesylmalonsäure der allgemeinen Formel

HOOC

■ I A

A — C — C

iO

^SOR

durch Erhitzen decarboxyliert oder daß man

c) einen Ester der Farnesylacetessigsäure der allgemeinen Formel

^H η

A-C-C

CH₃

hydrolysiert, wobei in den allgemeinen Formeln der Ausgangsstoffe A und R jeweils die vorstehende Bedeutung haben.

Als Alkylgruppen können Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, η- oder iso-Amyl-, 3,7-Dimethyloctyl-, 3,7,11-Trimethyldodecyl-, n-Dodecyl- oder Laurylgruppen verwendet werden, während zu den Alkenylgruppen, die gegebenenfalls mehr als eine Doppelbindung enthalten können, z. B. Allyl-, Geranyl-, Phytyl- und Farnesylgruppen gehören. Als Alkinylgruppen können z. B. die Propargylgruppe oder durch Alkyl substituierte Propargylgruppen in Frage kommen. Zu den Cycloalkylgruppen gehören z. B.

Cyclohexyl- und Methylcyclohexylgruppen. Zu den Arylgruppen gehören z. B. Phenyl-, Tolyl- und Carvacrylgruppen, und die Aralkyl- und Aralkenylgruppen können z. B. aus Benzyl-, Cinnamyl- oder Styrylgruppen bestehen.

Besonders bevorzugte Verbindungen entsprechend der Erfindung sind auf Grund ihrer wertvollen Antiulcera-Wirkung die folgenden: Farnesylessigsäureäthyl-, -η-butyl-, -cyclohexyl-, -allyl-, -geranyl-, -farnesyl-, -phytyl-, -carvacryl-, -propargyl- und -cinnamyl*

ester. :

Die neuen Verbindungen können zur Verabreichung in geeignete pharmazeutische Trägerstoffe eingearbeitet werden. Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in flüssiger Form, z. B. mit sterilem Wasser, Salzlösung, einem injizierbaren öl, ζ. Β. Erdnußöl, oder einem Alkohol oder einem Glykolester einer Fettsäure, gewünschtenfalls mit Zusatzstoffen, z. B. Aluminiumstearat, oder mit Emulgier- oder Suspendiermitteln, verarbeitet werden. Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln, Cachets, Sirupen oder Flüssigpräparaten unter Verwendung gebräuchlicher Zusatzmittel, z. B. Tablettenträgerstoffen, oder im Fall von Flüssigpräparaten Geruchsmitteln, Konservierungsmitteln und Süßungsmitteln verarbeitet werden. Zur örtlichen Verabreichung kann der Träger beispielsweise aus fettartigen, hydrophilen Trägersubstanzen bestehen. Zur rektalen Verabreichung kann

der Träger aus einer Suppositoriengrundlage. /.. B. Kakaobutter oder einem Glycerid, bestehen.

Die Verbindungen werden vorzugsweise in Mengen von 10 bis 100 mg angewandt.

Als reaktionsfähige Derivate der Farnesylessigsäure kann man z. B. ihre symmetrischen oder gemischten Anhydride, ihre Halogenide. Salze oder Ester verwenden. Die esterbildenden Derivate des Alkohols der allgemeinen Formel R — OH können z. B. Halogenide, Sulfonate oder Sulfate sein. Natürlich können auch aliphatische Diazoverbindungen mit Farnesylessigsäure umgesetzt werden.

Die einzelnen Umsetzungen werden im folgenden kurz besprochen:

a) Die Umsetzung von Farnesylessigsäure (d. h. X = OH) mit Verbindungen der allgemeinen Formel R-OH erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Veresterungskatalysators, z. B. einer Säure, wie Schwefel-, Salz- oder p-Toluolsulfonsäure. oder einer Lewis-Säure, z. B. Bortrifluorid oder Zinkchlorid. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, z. B. in Benzol, Toluol, Xylol oder Nitrobenzol, welches ein azeotrop siedendes Gemisch mit Wasser bildet und bei der Entfernung des während der Reaktion gebildeten Wassers unterstützend wirkt.

b) Die Umsetzung eines symmetrischen Farn'esylessigsäureanhydrids oder von gemischten Anhydriden der Farnesylessigsäure mit Verbindungen der allgemeinen Formel R-OH erfolgt gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthan, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Ebenfalls können Katalysatoren vorhanden sein, z. B. Säuren, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid oder Zinkchlorid, anorganische basische Substanzen, wie Natriumacetat, oder tertiäre organische Basen, wie Pyridin.

c) Die Umsetzung eines Säurehalogenids, vorzugsweise des Chlorids, der Farnesylessigsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R — OH erfolgt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin oder Dimethylanilin, oder einer heterocyclischen Base, wie Pyridin oder Chinolin, oder einer anorganischen basischen Substanz, z. B. einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat, -bicarbonat oder -hydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat oder Calciumhydroxyd. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden, beispielsweise einem der vorstehend unter b) aufgeführten Art. Ein Überschuß der VerbindungR—OH oder der organischen Base kann als Lösungsmittel verwendet werden.

d) Die Umsetzung von Halogeniden, Sulfaten oder Sulfonaten. die sich von der Verbindung der allgemeinen Formel ROH ableiten, mit Salzen der Farnesylessigsäure, beispielsweise Alkali- oder Silbcrsalzen, wird vorzugsweise in Gegenwart von tertiären organischen Basen, wie Triäthylamin, Dimethylamin. Pyridin oder Chinolin, ausgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Lösung oder Suspension in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Hexan, einem Äther, z. B. Diäthyläther oder Dioxan, oder einem Ester, z. B. Diäthylcarbonat, durchgeführt.

e) Die Umesterung von anderen Estern der Farnesylessigsäure erfolgt durch Umsetzung mit Verbindüngen der allgemeinen Formel ROH, wobei ROH vorteilhafterweise im Überschuß vorhanden ist. Vorzugsweise ist ein Katalysator vorhanden, bevorzugt eine starke Säure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine Base, z. B. ein

Alkalialkoholat. . · . ■ ■

Die teilweise Hydrolyse eines Farnesylmalonsäurediesters der allgemeinen Formel

A· CH · (COOR)₂

in der A und R die vorstehende Bedeutung besitzen, beispielsweise des Diäthylesters, erfolgt z. B. mit einem Alkalihydroxyd in Alkohol, wobei man den entsprechenden Farnesylmalonsäuremonoester der allgemeinen Formel

A — CHfCOOHKCOOR)

erhält, welcher z. B. durch Erhitzen im trockenen Zustand oder in einem inerten Lösungsmittel von ausreichend hohem Siedepunkt decarboxyliert wird. Die Hydrolyse eines Esters der Farnesylacetessigsäure der allgemeinen Formel

CH₃CO · CH(A)COOR

in der A und R die vorstehende Bedeutung besitzen, erfolgt z. B. mit einem entsprechenden Alkalialkoholat, im gleichen Alkohol gelöst. '

Die Herstellung von Farnesylessigsäure und Farnesylmalonsäure ist z. B: in den folgenden Literaturstellen beschrieben: P. D i e t r i c h, E. L ed e r e r, »Compt. ren. hebd«, Bd. 234, 1952, S. 637, und P. Diet rich, E. Lederer, »Helvetica Chimica Acta«, Bd. 35, 1952, S: 1148.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen, z. B. der Farnesylessigsäure-geranylester, bringen bei der Behandlung von Gastro-Duodenal-Ulcera eine völlig neue Wirkung hervor und damit einen erheblichen Fortschritt. Dieser ist vollständig untoxisch, was sich aus folgenden Werten hinsichtlich seiner experimentellen Toxizitäi ergibt:

Nr.	Testsubstanz	Versuchs tier	intravenös - (mg/kg)	• ' intraperitoneal (mg/kg)	per os -·■' (mg/kg)
1 V	Farnesylessigsäure-geranylester TroDasäure-troDinvlester	Maus Maus Maus Maus	2821 219 15,6 26.6	>4000 654 \ 176 : ■'■' 249."'■ '	>8000 1966,3 1248,9' 3330,6
3 4	2-Xanthen-9-carbonsäure-di-isopropylamino- üthylbrommethylat (z. B. Acelat-Gel)*) 2.2-Diphenyl-4-di-isopropylamino-butvramid- jodmeMiylat (R 79)*)

*) E. G. Van Proosdij-Hartema und KoIl. »Archives Internationales de Pharmacodynamic et de Therapie«, Bd. 103, 1955, S.120bis 128 (s. auch D. K. DcJ ongh und KoIl., a. a. O.. Bd. 103, 1955. S: 100 bis 119. und P.Janssen und KoIl.. a. a. O., Bd. 103. 1955. S. 82 bis 99.

	Fortsetzung	Testsubstanz	Versuchs tier	intravenös (mg/kg)	LDM1 intrapcritoncal (mg'kg)	per os (mg kg)
Nr.	9-Xanthcncarbonsäurcdiälhvlaminoäthvlestcr- brommcthylal (/.B. MTB51 )**) ....' ii-C'yclnhcxx l-n-phcn\ lgh kolsa'ure-2-diäthyl- ainiiwällnlesterbrommetlnlat***)	Maus Ratte	13.2	76 I : 17) intramuskulär 4(X) 5(M)	lW5
5 ft

' ·*) W. t. Hamburger und KoII.. »Journal of Pharmaculng) and h.\pcrimcnial Therapeutics··. Bd. 99. 1950. S. 2-45 bis 254. ♦*·) A. J. Plummer und KoII.. Journal of Pharmacologv andBpcrimental Therapeutics«. Bd. K)X. 1953. S. 292 bis 304.

Die Wirksamkeit des Farnesylessigsäure-geranylcsters steht in keiner Beziehung zu irgendeiner anticholinergischen, ganglioplcgischcn, antigastrosckrctorischen, alkalisiercndcn, antiallergischen, antiphlogi- stischen oder lokalanästhelischcn Aktivität: es wirkt in allgemeiner, nicht lokaler Art, was sich durch die spezielle Wirksamkeit bei parcnteralcr Verabreichung zeigt, und es zeigt an der Stelle der gastroenterischcn Schleimhaut trophischc, reepithelisierende, wiederherstellende und schützende Wirkung. Zusammengefaßt besitzen die neuen Produkte eine echte heilende, nicht nur eine symptomatische Wirksamkeit.

Die bekannten Antisauren und antisekretorischen Medikamente besitzen den Nachteil, daß sie unbequemer in der Anwendung (Rollkurcn) und daß sie nur lokal wirksam sind. Demgegenüber liegt der Vorteil der neuen Verbindungen darin, daß sie einfach oral zu nehmen sind, systemisch wirken, keine toxischen Nebeneffekte zeigen und auch keine Unbequem- lichkeiten bei anderen Applikationsarten bieten.

Die geschilderten vorteilhaften Eigenschaften weist nicht nur der Farnesylessigsäurc-geranylester auf, sondern zahlreiche weitere Ester der Farnesylessigsäure zeigten dieselbe Wirksamkeit, die bei anderen bekannten und Tür denselben Zweck eingesetzten Verbindungen fehlte.

Die Eigebnisse und die Versuchsbedingungen sind in dem folgenden Versuchsbericht zusammengefaßt:

Es wurde die Aktivität der zu untersuchenden Vcrbindungen zur Bekämpfung gastrischer Ulccra. die durch Histamin induziert waren, bei Meerschweinchen bestimmt.

Die Versuche wurden wie folgt durchgerührt: Einer Gruppe von 15 oder 20 Meerschweinchen wurde die zu untersuchende Verbindung entweder subkutan als Lösung in Erdnußöl injiziert oder oral verabreicht. Nach 2 Stunden erhielt jedes Tier 10 mg kg Bishydrochlorid des 2-Benzyl-<2-dimethylaminoäthyl)-aminopyridins (als Antihistamin zur Verhütung eines Histaminschocks) intramuskulär als 2,5%ige Lösung verabreicht, worauf 10 Minuten später 50 mg/kg Histaminhydrochlorid intramuskulär als 2°/_oige Lösung gespritzt wurden. Dieselbe Dosierung der Testverbindung wurde an jedem der drei folgenden Tage verab- reicht. Ein Kontrollversuch wurde mit einer Kontrollgruppe mit derselben Tierzahl durchgeführt, die dieselbe Behandlung mit Ausnahme der zu untersuchenden Verbindung erhielt. Am fünften Tag wurden die Tiere in jeder Gruppe getötet und der Magen makroskopisch auf ulceröse Schädigungen im Vergleich zur entsprechenden Kontrollgruppe untersucht.

Von den untersuchten Verbindungen erwiesen sich

die lister der Farnesylessigsäure besonders wirksam zur Bekämpfung der Ulcera-Entwicklung. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle für verschiedene Farnesylessigester und für einige chemisch mit Farnesylcssigestern verwandte und andere Verbindungen zusammengestellt.

Antiulecraaktivität bei Meerschweinchen

(Ulccra auf Grund von Histamin

mit Antihistamingabc)

	-	Su »	in	Oral	Ergc	2.5	+
Verbindungen	Farncsylcssigsäure-		irgeb-		nis<
äthylcster	mg kj:	nisse .	mg kg		2.5	+
Farncsylcssigsäure-				-Ι
allylester	2.5	I	'2.5		2.5	-ι-
Famesylessigsäure-				Ο
propargylester ....	2.5	4-	2.5		2.5	Ο
Famesylessigsäurc-				0	2.5	0
cyclohcxylcstcr ...	2.5	+	2.5		10	0
Farnesylcssigsäure-				0	10	0
geranylestcr	2.5	_|_	2.5		10 ';'	0
Farncsylessigsäure-				. +
tetra-hydrogeranyl-	1.25	+	1.25
cstcr				10
Famesylessigsäure-				10	0
farnesylester	2.5			10	0
Farnesylessigsäure-			10	0
phytylcster	-> ^	0
Farnesylessigsäure-
carvacrylester ....	2.5	0		0
Farnesylessigsäure-
cinnamylester	2.5	0
Farnesylessigsäure...
Farnesylaceton	2.5	+
Nerol	2,5	—
Phytol	10	0
Trimethyl-	10	0
1,6.10-dodecatrien-	10
3-0I
Hexahydrofarnesol ..
Farnesin ...........	10
Vitamin Ki	10	—
2-Methyl-1.4-naphtho-	10	0
chinon	10	0
S	0

In vorstehender Tabelle bedeutet

+ = Positives signifikantes Ergebnis (Verbesserung) im Vergleich mit der Kontrolle (Fehlergrenze ±0,05).

— = Negatives signifikantes Ergebnis (Verschlechterung) im Vergleich mit der Kontrolle (Fehlergrenze ±0,05).

0 = Kein Effekt (Fehlergrenze ±0,05). . .

Aus den vorstehenden Versuchen ergibt sich, daß bei einigen Fällen, wo eine Aktivität bei einer Verabreichungsart erzielt wurde, keine Aktivität bei der abweichenden Verabreichungsart erzielt wurde. Dies ist darauf zurückzuführen, daß im Fall der Farnesylessigester die verwendeten Dosierungen bewußt sehr niedrig gewählt wurden^ um einen empfindlichen Test zu haben. Ein positives Zeichen bei dem einen Weg oder dem anderen Weg ist jedoch unzweifelhaft ein Zeichen dafür, daß die Verbindung eine erhebliche Antiulceraaktivitäl aufweist.'

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. ^: -■■■■■■

B e i s ρ i e 1 1

Farnesylessigsäure-methylester

Zu einer Lösung von 5 g Farnesylessigsäure in 20 ecm Äther wird eine Lösung von Diazomethan in Äther langsam zugegeben, bis die gelbe Farbe des Diazomethans 15 bis 20 Minuten bestehenbleibt. Es werden etwa Ig CHiN₂ benötigt. Der Überschuß an Diazomethan wird mit einer Spur Essigsäure beseitigt und die Lösung in Äther zweimal mit einer 10%igen ; Na₂CO₃-Lösung gewaschen und danach mit Wasser, bis die alkalische Reaktion verschwunden ist.-- ·■·■·.· ν ■ /λ ■ ..■■ ■ .Γ ··>.:■■·■ · : >■· ■ ■

Die Lösung in Äther wird über MgSO₄ getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand destilliert, wobei sich 4,2 g des gewünschten Produktes ergeben. . .

Der Famesyiessigsäure-methylester ist eine farblose Flüssigkeit; Kp._ö;08 =, 108 bis 1 IOC. : ■■ ·

···■■-,■ : ■...■· ^; -··: Bei spiel 2 ··' .·.- -■■ . Farnesylessigsaure-geränylester,

: 24,5 g Farnesylessigsäure, 42,9 g Geraniol und 40 ml Xylol werden 8 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das : gebildete Wasser ..wird azeotrop mittels _L einer Markuson-Apparatur entfernt. Nach 8 Stunden, wenn kein Wasser mehr übergeht, wird das Xylol abdestilliert, der Rückstand abgekühlt ;und in Äther gelöst. Die Lösung in Äther,wird mit- 10%igem Na₂CO₃, und. Wasser gewaschen und schließlich, über MgSO₄ getrocknet- Nach Entfernung' des, Äthers ',wird; der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert-,.und-, die_:bei 165 bis 170?C, und 0,05 mm Hg übergehende. Fraktion gesammelt. Ausbeute: 24,9 g des gewünscht ten. Produktes;.;, .:i.i/ ■■· ;;■■,.. -,v;:·, r-;·,·; ■..-·-: :

··.·■:···:■': :·■·:,;;■:/■-β e.i,s.p,i el 3 ,..·:·.j.^v·.¹.- ■■■.·■■·-Z-'⁷ :.·:.■■ _: ::.-■· Fa'rriesylessigsaure-Iauryiester-^: ""-.'^

8 g, Farnesyje.ssigsäure werden .mit8,3,£- Laurylalkohol. welcher· _:3? ό HCl enthält, 4 Stunden ^m. RückRußkühier: erhitzt >Der Aikoholr,wird langsam abdestilliert und die letzten Spuren im.Vakuum, entr. fernt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und die Lösung in Äther aufeinanderfolgend mit Wasser, mit 10%ige^m Na₂CO₃ und erneut mit Wasser gewaschen und schließlich über MgSO₄ getrocknet. Nach Entfernung des Äthers wird der Rückstand im Vakuum destilliert.

Die bei 193 bis 197° C und 0,06 mm Hg übergehende Fraktion ergibt 8,5 g farblose Flüssigkeit.

ίο Beispiel4

Farnesylessigsäure-n-butylester

Ein Gemisch aus 8 g Farnesylessigsäure, 5 ml n-Butanol und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure wird 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt; der Alkohol wird langsam abdestilliert und seine letzten Spuren im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und die Lösung iii Äther mit Wasser, mit 10% Na₂CO₃ und erneut mit Wasser gewaschen.

Die Lösung in Äther wird über MgSO₄ getrocknet, der Äther wird entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert; die bei 127 bis 130°C/0,1 mm Hg übergehende Fraktion wird gesammelt Und beträgt 8,1 g.

B e i s ρ i e 1 5 .

Farnesylessigsäure-allylester

Zu einem Gemisch aus 10 g Farnesylessigsäure Und 5 ml Allylalkohol werden 3,52 g einer Lösung von 45% BF₃ in Diäthyläther unter Kühlung zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Der Alkohol wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther gelöst und die Lösung in Äther mit Wasser, mit 10% Na₂CO₃

und erneut mit Wasser gewaschen. ·

Die Lösung in Äther wird über MgSO₄ getrocknet, der Äther entfernt und der Rückstand im Vakuum abdestilliert; die bei 116 bis 118°C/0,15 mm Hgübergehende Fraktion wird gesammelt und beträgt 8,6 g des gewünschten Produktes.

Bei s ρ ie J 6
Farnesylessigsäure-geranylester

I. 2,9 g Keten werden in 15g Farnesylessigsäure gegeben; Der Kolben wird mit Eis umgeben. Nach der Zugabe des Ketens wird die niedrigsiedende Fraktion abdestilliert. 16,6 g Geraniol werden zu dem Rückstand zugesetzt und das Gemisch 11 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. ; .■·.-.- ■ ;■ ·=' -. ...-.■·,..·■■■;

Das Reaktionsgemisch wird mit Äther verdünnt, mit 10% Na₂CO₃ und dann mit Wasser gewaschen, bis dieses gegenüber Phenolphthalein neutral, ist und abschließend über. MgSO₄ getrocknet. .. :; Der Äther .wird entfernt: und. der. Rückstand im Vakuum fraktioniert. Die erste Fraktion des Destillats enthält unumgesetztes Geraniol.

11,5 g Farnesyfessigsäure-gerähylester werden im Siedebereich, von 165, bis, _;168^QO,O5 mm, Hg , ge-

60, sammelt« ·..·>;:;. ,·,. ·. ■ -..;.:..{:,.·,-·;-:< ·■., οί ·;· i-.-;;,.· ■.'■':'■■■■■■ ;, II. 3 g Acetylchlorid werden. ? langsam _: zu :einer Lösung ijus 3 g trockenem Pyridin in. 10 ecm trockenem Benzol gegeben. 10 g Farnesylessigsäure JnJO₁CCm trockenem Benzol werden unter Rückfluß innerhalb

65-einer halben Stunde zugesetzt... Das Gemisch wird weitere 3 Stunden am .Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Pyridinhydrpchloridabfiltriert. .das Lösungsmittel durch Destillation entfernt

009 512/191

i HrOO UOO

und der Rückstand auf 150 C (Badtemperatur) unter vermindertem Druck 4 Stunden erhitzt, wobei 9,9 g rohes Anhydrid erhalten werden. Das rohe Anhydrid wird 8 Stunden bei 160" C (Badtemperatur) mit 5,15 g Geraniol erhitzt. Nach der Abkühlung wird die Masse in Äther gelöst, die Lösung in Äther mit 10% Na₂CO₃ und mit Wasser gewaschen und schließlich über MgSO₄ getrocknet.

Nach der Entfernung des Äthers wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei ₎₀ die bei 165 bis 17OC/O,O5 mm Hg übergehende Fraktion gesammelt wird und 6,3 g des gewünschten Produktes darstellt.

Beispiel 7
a) Silberfarnesylacetat

Zu einer Lösung von 10 g Farnesylessigsäure in 20OmI 0,Sn-NH₄OH wird eine Lösung von 12,8 g AgNO₃ in 480 ecm destilliertem Wasser unter Rühren zugegeben. Es wird ein weißer Niederschlag erhalten, welcher abfiltriert und mit Wasser und darauf mit Aceton gewaschen wird. Das Produkt wird im Vakuum bei Raumtemperatur über P₂O₅ getrocknet. Ausbeute: 13,5 g Silbersalz. "

b) Farnesylessigsäure-äthylester

Zu einer Lösung von 5 g Silberfarnesylacetat in 200 ml trockenem Benzol werden 2,13 g Äthyljodid unter Rühren innerhalb von etwa 5 Minuten gegeben. Das Gemisch wird. 9 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Die Benzollösung wird mit Wasser, dann mit 10% Na₂CO₃ und dann wiederum mit Wasser, bis dieses gegenüber Phenolphthalein neutral ist, gewaschen. Die Benzollösung wird über MgSO₄ getrocknet, zur Trockne eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Der Farnesylessigsäure-äthylester geht bei 114 bis 115°C/0,06 mm Hg über.

40 Beispiel 8

a) Farnesylacetylchlorid

Zu einer Lösung von 19,3 g Farnesylessigsäure in 100 ml trockenem Benzol werden 11,5 g Thionylchlorid in 10 ml trockenem ' Benzol tropfenweise innerhalb von 40 Minuten unter Kühlung auf 5 bis 10° C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Benzol und der Überschuß an SOCl₂ werden dann auf einem Wasserbad im Vakuum entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert.

Das Farnesylacetylchlorid destilliert bei 145 bis 155°C bei 0,7 bis 1 mm Hg. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ.

b) Farnesylessigsäure-3,7-dimethyloctylester

Zu einem Gemisch aus 5,84 g 3J-Dimethyloctanol-(l) und 4,46 g Dimethylanilin in 20 ml trockenem Benzol werden tropfenweise 7 g Farnesylacetylchlorid gegeben; die Zugabe dauert etwa 15 Minuten.

Das Gemisch wird 8 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, dann abgekühlt und mit 20 ml Benzol verdünnt. Die Benzollösung wird mit 10% HCl, 10% Na₂CO₃ und dann mit Wasser gewaschen, bis dieses gegenüber Phenolphthalein neutral ist. Nach der Trocknung wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei zuerst das unumgesetztc 3.7-Dimethyloctanol-(l) übergeht und danach der gewünschte Farncsylessigsäure-3,7-dimethyloctylcster, welcher im Siedebereich von 183 bis 185 C bei 0.15 mm Hg in einer Ausbeute von 5,9 g erhalten wird.

Beispiel 9
Farnesylessigsäurc-farncsylcstcr

Zu einem Gemisch aus 9,4 g Farncsol und 3,4 g trockenem Pyridin in 20 ml trockenem Benzol werden tropfenweise 8 g Farnesylacetylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, dann abgekühlt und mit Benzol verdünnt.

Die Benzollösung wird mit Wasser, 10% HCl. 10% Na₂CO₃ und dann wiederum mit Wasser gewaschen, bis dieses neutral gegenüber Phenolphthalein ist. Das Lösungsmittel wird dann entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Das unveränderte Farnesol wird zurückgewonnen. Der Ester besteht aus einer viskosen Flüssigkeit mit einem terpenähnlichen Geruch. 9.1 g werden erhalten. Kp.„ „- = 218 bis 221 C.

Beispiel 10
Farnesylessigsäure-isoamylester

7,55 g Farnesylessigsäure-äthylester werden 2 Stun-, den mit 6,8 g Isoamylalkohol, welcher mit gasförmigem HCl gesättigt ist, am Rückflußkühler erhitzt. Der Alkohol wird abdestilliert, der Rückstand in Äther gelöst, die Lösung in Äther mit 10% Na₂CO₃. mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 6,2 g des gewünschten Produktes. Der Farnesylessigsäure-isoamylester siedet bei 145 bis 149 C/0,1 mm Hg.

Beispiel 11 Farnesylessigsäure-äthylester

50 g Farnesylmalonsäure-diäthylester werden in 50 ml 95%igem Äthylalkohol gelöst. Zu dieser auf ι 5 C abgekühlten Lösung wird eine Lösung von alkoholischem Kaliumhydroxyd (7,62 g KOH in 80 ml 95%igem Äthanol) gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 30 Stunden stehengelassen; dann wird der Alkohol unter Vakuum in einem Dünn^ schichtverdampfer entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst.

Die alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert, und es werden 12,1 g Farnesylmalonsäure-diäthylester zurückgewonnen. Die Lösung wird mit 10% HCI unter Verwendung von Kongorot als Indikator angesäuert und erneut mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit Wasser gewaschen, bis keine Chlorionen mehr nachweisbar sind, und der Äther entfernt. Der Rückstand wird bei 150° C und 15 mm Hg 4 Stunden erhitzt, dann in Äther gelöst und die Lösung in-Äther mit 10%, Na₂CO₃ und dann mit Wasser gewaschen, bis dieses gegenüber Phenolphthalein neutral ist. Die Lösung in Äther wird nach Trocknung über MgSO₄ zur Entfernung des Äthers eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei die bei 127 bis 130" C/0,15 mm Hg übergehende Fraktion gesammelt wird, die aus 23,3 g Farnesylessigsäure-äthylester besteht.

11

Eine weiterhin durch Destillation gereinigte Probe zeigte einen Kp. = 114 bis 115 C 0.06 mm Hg.

Beispiel 12 Furnesylessigsüure-iithylester

Zu einer Lösung von 0,56 g Natrium in 4OmI absolutem Äthanol werden 8,4 g Farnesylacetessigsäure-äthylester gegeben und das Gemisch 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Der Alkohol wird abdestilliert, wobei die letzten Spüren im Vakuum entfernt werden.

Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit K)" „ Na₂CO₃ gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert und die bei 115 bis 120 C 0.09 mm Hg übergehende Fraktion gesammelt, wobei eine Ausbeute von 4,3 g erhalten wird.

Unter Anwendung der in den vorstehenden Beispielen ausgefiihrten Verfahren wurden die folgenden Produkte erhalten, die mit ihren physikalischen Eigenschaften in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt sind:

CH₃- C = CH-CH,CH,— C = CH-CH,-CH,- C = CH-CH, ~CH, - COOR

I " " I " I ■

CH₃ CH, CH₃

Methyl

Äthyl

Propyl

η-Butyl

Isoamyl

3,7-Dimethyloctyl

n-Dodecyl

3,7,11-Trimethyldodecyl

Cyclohexyl

Allyl

Propargyl

Geranyl

Farnesyl

Phytyl

KpI Ο

Druck (mm Hg)

108 bis 110 114 bis 115 130 bis 135 127 bis 130 145 bis 149 183 bis 185 193 bis 197 205 bis 209 156 bis 161 116 bis 118 122 bis 128 165 bis 168 218 bis 221 226 bis 230

0,08

0,06

0,1

0,1

0,1

0,15

0,06

0,15

0,1

0,15

0,07

0,05

0,07

0,08

*> Phenyl

Benzyl

Carvacryl ...

Cinnamyl ...
Furfuryl.....

Κμ( C)

162 bis 170 162 bis 170 188 bis 192 195 bis 200 152 bis 156

Druck (mm Hg)

0,15 0.25 0.13 0.15 0.15

Patentanspruch:

bis 0,20 Verfahren zur Herstellung von Farncsylessig-

säureestern der allgemeinen Formel

,.Ο

CH₂

OR

in der A die Farnesylgruppe
CH₃

^c"³\ I !

C = CH — CH₂ — CH₂-C = CH-CH₂ — CH₂ — C = CH — CH₂ —

CH₃/

und R eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl- oder Furfurylgnippe, vorzugsweise die Geranylgruppe, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) Farnesylessigsäure oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate mit einem Alkohol der allge- ** meinen Formel R — OH oder einem esterbildenden Derivat eines solchen Alkohols umsetzt oder daß man

b) einen Monoester der Farnesylmalohsäure der allgemeinen Formel durch Erhitzen decarboxyliert oder daß man

c) einen Ester der Farnesylacetessigsäurc der allgemeinen Formel

A-C

HOOC

A — CH — C

',O

C = O ^OR CH₃

hydrolysiert, wobei in den allgemeinen Formeln der Ausgangsstoffe A und R jeweils die vorstehende Bedeutung haben.

O —R