DE1468055B - Verfahren zur Herstellung von Farnesylessigsäureestern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von FarnesylessigsäureesternInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Famesylessigsäureestern,
welche eine ausgeprägte Wirkung gegenüber Ulcera sowohl zur Vorbeugung als auch zur Heilung besitzen. So zeigen z. B. die Verbindungen
eine gute Wirkung gegenüber experimentellen Gastro-Duodenal-Ulcera (Histamin-Antihistamin-Ulcus beim
Meerschweinchen, Fastulcus bei der Ratte, Reserpinulcus bei der Ratte, Zwangulcus bei der Ratte). Bei
diesen Versuchen erwiesen sich die Verbindungen bei Dosierungen von 1,25 mg bis 50 mg/kg wirksam
in Abhängigkeit von der Verbindung und der Art des Ulcus.
Es zeigt sich, daß die Aktivität gegenüber Ulcera nicht verbunden ist mit myospasmolytischen, anticholinergischen,
ganglioplektischen oder Antihistamin-Effekten. Im Hinblick auf diese Effekte scheinen die
aktivsten unter den Verbindungen etwa zehnfach weniger wirksam als Papaverin oder 25OOmaI weniger
wirksam als Atropin oder 1300maI weniger wirksam als 2 - Diphenylmethoxy - N1N - dimethyläthylamin
oder 125mal weniger wirksam als Hexamethylen-bis-(trimethylammoniumbromid)
zu sein. Sie besitzen keine analgetische Wirkung bei der Ratte (Heißplatten-Test)
und beeinflussen die Magensekretion bei Ratten nicht. Es scheint, daß die neuen Verbindungen nicht
nur örtlich auf den Ulcus wirken, da sie wowohl oral als auch parenteral verabreicht in gleicher Weise
wirken.
Die neuen Verbindungen besitzen weiterhin einen äußerst günstigen therapeutischen Index von Antiulcus-Wirkung
gegenüber Toxizität (LD50 i.p. 2 g/kg bei der Maus). Durch Beobachtung zeigt sich, daß
diese Ester auf Schleimhäute und Epithel eine Schutz-Wirkung und eine Wiederaufbauwirkung besitzen.
Bei klinischen Versuchen ergab sich, daß diese Verbindungen gegenüber Magenulcus, Duodenalulcus
und anderen Krankheiten, bei welchen die Schleimhaut des Gastro-Intestinaltraktes beeinflußt ist, z. B.
Gastritis, Colitis u.dgl., wirksam sind.
Die neuen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel
20
A-CH,
;0
SOR
wiedergegeben, in der A die Farnesylgruppe
C = CH — CH2
CH3 CH3
CH2 — C = CH — CH, — CH, — C = CH — CH2 —
CH3'
und R eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl- oder Furfurylgruppe, vorzugsweise
die Geranylgruppe, bedeutet. Das Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise
a) Farnesylessigsäure oder eines ihrer reaktionsfähigen
Derivate mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R — OH oder einem esterbildenden
Derivat eines solchen Alkohols umsetzt oder daß man
b) einen Monoester der Farnesylmalonsäure der
allgemeinen Formel
ίθ
HOOC '
A — C-C
A — C-C
durch Erhitzen decarboxyliert oder daß man c) einen Ester der Farnesylacetessigsäure der all-
gemeinen Formel
A — C — C
ι \
C = O
CH,
CH,
?O
— R
hydrolysiert, wobei in den allgemeinen Formeln der Ausgangsstoffe A und R jeweils die vorstehende
Bedeutung haben.
Als Alkylgruppen können Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, η- oder iso-Amyl-, 3,7-Dimethyloctyl-,
3,7,11-Trimethyldodecyl-, n-Dodecyl- oder Laurylgruppen
verwendet werden, während zu den Alkenylgruppen, die gegebenenfalls mehr als eine Doppelbindung
enthalten können, z. B. Allyl-, Geranyl-, Phytyl- und Farnesylgruppen gehören. Als Alkinylgruppen
können z. B. die Propargylgruppe oder durch Alkyl substituierte Propargylgruppen in Frage
kommen. Zu den Cycloaikylgruppen gehören z. B.
Cyclohexyl- und Methylcyclohexylgruppen. Zu den Arylgruppen gehören z. B. Phenyl-, Tolyl- und Carvacrylgruppen,
und die Aralkyl- und Aralkenylgruppen können z. B. aus Benzyl-, Cinnamyl- oder Styrylgruppen
bestehen.
Besonders bevorzugte Verbindungen entsprechend der Erfindung sind auf Grund ihrer wertvollen Antiulcera-Wirkung
die folgenden: Farnesylessigsäureäthyl-, -η-butyl-, -cyclohexyl-, -allyl-, -geranyl-, -farnesyl-,
-phytyl-, -carvacryl-, -propargyl- und -cinnamyl5
ester. .
Die neuen Verbindungen können zur Verabreichung in geeignete pharmazeutische Trägerstoffe eingearbeitet
werden. Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in flüssiger Form, z. B. mit sterilem
Wasser, Salzlösung, einem injizierbaren öl, ζ. Β. Erdnußöl, oder einem Alkohol oder einem Glykolester
einer Fettsäure, gewünschtenfalls mit Zusatzstoffen, z. B. Aluminiumstearat, oder mit Emulgier-
oder Suspendiermitteln, verarbeitet werden. Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen in Form
von Tabletten, Kapseln, Cachets, Sirupen oder Flüssigpräparaten unter Verwendung gebräuchlicher Zusatzmittel,
z. B. Tablettenträgerstoffen, oder im Fall von Flüssigpräparaten Geruchsmitteln, Konservierungsmitteln
und Süßungsmitteln verarbeitet werden. Zur örtlichen Verabreichung kann der Träger beispielsweise
aus fettartigen, hydrophilen Trägersubstanzen bestehen. Zur rektalen Verabreichung kann
der Träger aus einer Suppositoriengrundlage. z. B. Kakaobutter oder einem Glycerid, bestehen.
Die Verbindungen werden vorzugsweise in Mengen
von 10 bis 100 mg angewandt.
Als reaktionsfähige Derivate der Farnesylessigsäure kann man z. B. ihre symmetrischen oder gemischten
Anhydride, ihre Halogenide. Salze oder Ester verwenden. Die esterbildenden Derivate des Alkohols
der allgemeinen Formel R-OH können z. B. Halogenide, Sulfonate oder Sulfate sein. Natürlich können
auch aliphatische Diazoverbindungen mit Farnesylessigsäure umgesetzt werden.
Die einzelnen Umsetzungen werden im folgenden kurz besprochen:
a) Die Umsetzung von Farnesylessigsäure (d. h. X = OH) mit Verbindungen der allgemeinen Formel
R — OH erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Veresterungskatalysators, z. B. einer Säure, wie Schwefel-,
Salz- oder p-Toluolsulfonsäure. oder einer Lewis-Säure,
z. B. Bortrifluorid oder Zinkchlorid. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel
durchgeführt, z. B. in Benzol, Toluol, Xylol oder Nitrobenzol, welches ein azeotrop siedendes
Gemisch mit Wasser bildet und bei der Entfernung des während der Reaktion gebildeten Wassers unterstützend
wirkt.
b) Die Umsetzung eines symmetrischen Farn'esylessigsäureanhydrids oder von gemischten Anhydriden
der Farnesylessigsäure mit Verbindungen der allgemeinen Formel R — OH erfolgt gegebenenfalls
in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthan, Diäthyläther
oder Tetrahydrofuran. Ebenfalls können Katalysatoren vorhanden sein, z. B. Säuren, wie Schwefelsäure
oder Salzsäure, Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid oder Zinkchlorid, anorganische basische Substanzen, wie
Natriumacetat, oder tertiäre organische Basen, wie Pyridin.
c) Die Umsetzung eines Säurehalogenids, vorzugsweise
des Chlorids, der Farnesylessigsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-OH erfolgt
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. einer tertiären organischen Base, wie Triethylamin
oder Dimethylanilin, oder einer heterocyclischen Base, wie Pyridin oder Chinolin, oder einer anorganischen
basischen Substanz, z.B. einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat, -bicarbonat oder -hydroxyd, wie Natrium-
oder Kaliumbicarbonat oder Calciumhydroxyd. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart
eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden, beispielsweise einem der vorstehend unter b) aufgeführten
Art. Ein Überschuß der VerbindungR-OH oder der organischen Base kann als Lösungsmittel
verwendet werden.
d) Die Umsetzung von Halogeniden, Sulfaten oder Sulfonaten. die sich von der Verbindung der allgemeinen
Formel ROH ableiten, mit Salzen der Farnesylessigsäure, beispielsweise Alkali- oder Silbersalzen,
wird vorzugsweise in Gegenwart von tertiären organischen Basen, wie Triäthylamin, Dimethylamin.
Pyridin oder Chinolin, ausgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Lösung oder Suspension in einem
inerten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol. Toluol oder Hexan, einem
Äther, z. B. Diäthyläther oder Dioxan, oder einem Ester, z. B. Diäthylcarbonat, durchgeführt.
e) Die Umesterung von anderen Estern der Farnesylessigsäure erfolgt durch Umsetzung mit Verbindüngen
der allgemeinen Formel ROH, wobei ROH vorteilhafterweise im Überschuß vorhanden ist. Vorzugsweise
ist ein Katalysator vorhanden, bevorzugt eine starke Säure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure
oder p-Toluolsulfonsäure. oder eine Base, z. B. ein
Alkalialkoholat. ·
Die teilweise Hydrolyse eines Farnesylmalonsäurediesters der allgemeinen Formel
A CH (COOR)2 "'"'['
in der A und R die vorstehende Bedeutung besitzen, beispielsweise des Diäthylesters, erfolgt z. B. mit einem
Alkalihydroxyd in Alkohol, wobei man den entsprechenden Farnesylmalonsäuremonoester der allgemeinen
Formel
A — CHiCOOHKCOOR)
erhält, welcher z. B. durch Erhitzen im trockenen Zustand oder in einem inerten Lösungsmittel von
ausreichend hohem Siedepunkt decarboxyliert wird. Die Hydrolyse eines Esters der Farnesylacetessigsäure
der allgemeinen Formel
CH3CO · CH(A)COOR
in der A und R die vorstehende Bedeutung besitzen, erfolgt z. B. mit einem entsprechenden Alkalialkoholat,
im gleichen Alkohol gelöst.
Die Herstellung von Farnesylessigsäure und Farnesylmalonsäure
ist z. B. in den folgenden Literaturstellen beschrieben: P. Dietrich, E. Lederer,
»Compt. ren. hebd.«, Bd. 234, 1952, S. 637, und
P. D i e t r i c h, E. L e d e r e r, »Helvetica Chimica
Acta«, Bd. 35, 1952, S. 1148.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen, z. B. der Farnesylessigsäure-geranylester, bringen bei
der Behandlung von Gastro-Duodenal-Ulcerä eine völlig neue Wirkung hervor und damit einen erheblichen
Fortschritt. Dieser ist vollständig untoxisch, was sich aus folgenden Werten hinsichtlich seiner
experimentellen Toxizität ergibt:
Versuchstier
intravenös
(mg/kg)
intraperitoneal
(mg/kg)
per os '
(mg/kg)
Farnesylessigsäure-geranylester ............
Tropasäure-tropinylester ..................
2-Xanthen-9-carbonsäure-di-isopropylamino-
äthylbrommethylat (z. B. Acelat-Gel)*)
2.2-Diphenyl-4-di-isopropyIamino-butyramid-
jodme»4iylat (R 79)*)
Maus
Maus
Maus
Maus
Maus
Maus
2821
219
219
15,6
26.6
26.6
>4000
654
654
176
249
249
>8000 ;
1966,3
1966,3
1248,9
3330,6
*)' E. G. Van Proosdij-Hartema und KoIl. »Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie«, Bd. 103, 1955,
S. 120 bis 128 (s. auch D. K. De Jongh und KoII., a.a.O.. Bd. 103, 1955. S: 100 bis 119. und P. J a η ssen und KoII., a.a.O.,
Bd. 103. 1955. S. 82 bis 99.
Fortsetzung
Nr. | Testsubstanz |
Versuchs
tier |
intravenös
(mg/kg) |
LD511
intra peritoneal (mg/kg) |
per os
(mg kg) |
5 6 |
9-XanthcncarbonsäurcdiäthylaminoäthyIcstcr- brommethylat (/.B. MTlf>l)**) ' ii-C"yclohcxyl-n-pliL%n\lgl\kolsäure-2-diäthyl- aminoäth\lesterbrommeth\lat***) |
Maus Ratte |
13.2 | 76 I : 17) . intramuskulär 4(K) 5(X) |
W5 |
' ··) W. E. H a mbu rgcr und KoIl.. »Journal of Pharmucolog) and Experimental Therapeutics«. Bd. 99. 1950. S. 245 bis 254.
···) AJ. Plummer und KoII.. Journal of Pharmacology and Espcrimcnlal Therapeutics«. Bd. K)S. 1953. S. 292 bis 304.
Die Wirksamkeit des Farricsylessigsäure-gcranylesters
steht in keiner Beziehung zu irgendeiner anticholinergischen,
ganglioplegischcn, antigastrosekretorischen,
alkalisierenden, antiallcrgischen, antiphlogistischen oder lokalanästhetischcn Aktivität: es wirkt
in allgemeiner, nicht lokaler Art, was sich durch die spezielle Wirksamkeit bei parcnteralcr Verabreichung
zeigt, und es zeigt an der Stelle der gastroenterischen Schleimhaut trophischc. reepithelisierende, wiederherstellende
und schützende Wirkung. Zusammengefaßt besitzen die neuen Produkte eine echte heilende,
nicht nur eine symptomatische Wirksamkeit.
Die bekannten Antisäuren und antisekretorischen Medikamente besitzen den Nachteil, daß sic unbequemer
in der Anwendung (Rollkurcn) und daß sic nur lokal wirksam sind. Demgegenüber liegt der
Vorteil der neuen Verbindungen darin, daß sie einfach oral zu nehmen sind, systemisch wirken, keine toxischen
Nebeneffekte zeigen und auch keine Unbequemlichkeiten bei anderen Applikationsarten bieten.
Die geschilderten vorteilhaften Eigenschaften weist nicht nur der Farnesylessigsäurc-geranylester auf.
sondern zahlreiche weitere Ester der Farnesylessigsäure zeigten dieselbe Wirksamkeit, die bei anderen
bekannten und für denselben Zweck eingesetzten Verbindungen fehlte.
Die Eigebnisse und die Versuchsbedingungen sind in dem folgenden Versuchsbericht zusammengefaßt:
Es wurde die Aktivität der zu untersuchenden Vcrbindungen zur Bekämpfung gastrischer Ulcera. die
durch Histamin induziert waren, bei Meerschweinchen bestimmt.
Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt:
Einer Gruppe von IS oder 20 Meerschweinchen wurde die zu untersuchende Verbindung entweder subkutan
als Lösung in Erdnußöl injiziert oder oral verabreicht. Nach 2 Stunden erhielt jedes Tier 10 mg kg Bishydrochlorid
des 2-Benzyl-<2-dirnethylaminoäthyl)-aminopyridins
(als Antihistamin zur Verhütung eines Histaminschocks) intramuskulär als 2,5%ige Lösung
verabreicht, worauf 10 Minuten später SO mg/kg Histarainhydrochlorid
intramuskulär als 2%ige Lösung gespritzt wurden. Dieselbe Dosierung der Test verbindung
wurde an jedem der drei folgenden Tage verabreicht. Ein Kontrollversuch wurde mit einer Kontrollgruppe
mit derselben Tierzahl durchgeführt, die dieselbe Behandlung mit Ausnahme der zu untersuchenden
Verbindung erhielt. Am fünften Tag wurden die Tiere in jeder Gruppe getötet und der Magen
makroskopisch auf ulceröse Schädigungen im Vergleich zur entsprechenden Kontrollgruppe untersucht.
Von den untersuchten Verbindungen erwiesen sich die Ester der Farnesylessigsäure besonders wirksam
zur Bekämpfung der Ulccra-Entwicklung. Die Ergebnisse
sind in der folgenden Tabelle für verschiedene Farnesylessigester und für einige chemisch mit Farncsylcssigestern-verwandte
und andere Verbindungen zusammengestellt.
Antiulccraaktivität bei Meerschweinchen
(Ulccra auf Grund von Histamin
mit Antihistamingabc)
Su
Oral
Verbindungen | • | mg k(i ■ |
2.5 | irgeb- | mg kg | Ergeh |
Farncsylessigsäure- |
nisse
|
nisse | ||||
äthylester | 2.5 | 2.5 | 2.5 | |||
Farncsylessigsäure- | I | 1 | ||||
allylcster | 2.5 | 2.5 | 2.5 | |||
Farncsylessigsäure- | I | 0 | ||||
propargylester .... | 2.5 | 2.5 | 2,5 | |||
Farnesylessigsäure- | + | 0 | ||||
cyclohcxylcstcr ... | 2.5 | 2.5 | 2.5 | |||
Farnesylcssigsäure- | 2,5 | + | 0 | |||
geranylestcr | 1.25 | ίο | 1.25 | |||
Farnesylessigsäure- | 10 | 4- | ||||
tetra-hydrogeranyl- | ■ | 10 | ||||
ester | ||||||
Farnesylessigsäure- | ||||||
farnesylester | 10 | 2.5 | ||||
Farnesylessigsäure- | 10 | 0 | + | |||
phytylcster | 10 | 2.5 | ||||
Farnesylessigsäure- | 10 | 0 | I | |||
carvacrylester .... | 2.5 | |||||
Farnesylessigsäure- | 0 | -Γ- | ||||
cinnamylester .... | 2.5 | |||||
Farnesylessigsäure... | +■ | 2.5 | 0 | |||
Farnesylaceton | — | 10 | 0 | |||
Nerol | 0 | 10 | 0 | |||
Phytol | 0 | 10 | 0 | |||
Trimethyl- | 0 | |||||
1.6.10-dodecatrien- | ||||||
3-0I | 10 | |||||
riexahydrofamesol .. | 10 | ; | ||||
Farnesin ..... . | — | 10 | 0 | |||
Vitamin Kj | 0 | 10 | 0 | |||
2-Methyl-1.4-naphtho- | 0 | 0 | ||||
chinon | S | |||||
0 | 0 | |||||
In vorstehender Tabelle bedeutet
+ = Positives signifikantes Ergebnis (Verbesserung) im Vergleich mit der Kontrolle (Fehlergrenze
±0,05).
— = Negatives signifikantes Ergebnis (Verschlechterung) im Vergleich mit der Kontrolle (Fehlergrenze
±0,05).
0 = Kein Effekt (Fehlergrenze ±0,05). .
Aus den vorstehenden Versuchen ergibt sich, daß bei einigen Fällen, wo eine Aktivität bei einer Verabreichungsart
erzielt wurde, keine Aktivität bei der abweichenden Verabreichungsart erzielt wurde. Dies
ist darauf zurückzuführen, daß im Fall der Farnesylessigester die verwendeten Dosierungen bewußt sehr
niedrig gewählt wurden, um einen empfindlichen Test zu haben. Ein positives Zeichen bei dem einen Weg
oder dem anderen Weg ist jedoch unzweifelhaft ein Zeichen dafür, daß die Verbindung eine erhebliche
Antiulceraaktivität aufweist.'
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
B e i s ρ i e 1 1
Farnesylessigsäure-methylester
Farnesylessigsäure-methylester
Zu einer Lösung von 5 g Farnesylessigsäure in
20 ecm Äther wird eine Lösung von Diazomethan in Äther langsam zugegeben, bis die gelbe Farbe des
Diazomethan^ ί 15 bis 20 Minuten bestehenbleibt.
Es werden etwa Ig GHiN2 benötigt. Der Überschuß
ari Diazomethan wird mit einer Spur Essigsäure
beseitigt und die Lösung in Äther zweimal mit einer 10%igen ; Na2CO3-Lösung gewaschen und danach
mit Wasser, bis die alkalische Reaktion verschwunden ist. - ·'■',■ ■■ /■;.■ ■..■■: ■ :
Die Lösung in Äther wird über MgSO4 getrocknet,
das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand destilliert, wobei sich 4,2 g. des gewünschten Produktes
ergeben. ........ ...-·.
Der Farnesylessigsäure-methylester ist eine farblose Flüssigkeit; Kp.ö08 =108 bis llO'C. : :'■;
■ ■■■/ ι ■■·'■■.■ !-.Beispiel 2 ' . .;·■
Farnesylessigsäure-geränylester,
Farnesylessigsäure-geränylester,
; 24,5 g Farnesylessigsäure, 42,9 g Geranioi und 40 ml
Xylol werden 8 Stunden am; Rückfiußkühler, erhitzt.
Das·: gebildete Wasser wird azeotrop mittels ■ einer
Markuson-Apparatur entfernt. Nach 8 Stunden, wenn kein Wasser mehr übergeht, wird das Xylol abdestilliert,
der Rückstand abgekühlt ;und in Äther gelöst.
Die-Lösung in Äther.wird mit· 10%igem· Na2GO3.
und Wasser gewaschen und schließlich, über MgSO4
getrocknet. Nach ;Entfernung des.· Äthers i^wjrd; der
Rückstand unter vermindertem.Druck destilliert,und
die:bei-165-bis 170?C;und 0,05 mm Hg übergehende
Fraktion gesammelt. Ausbeute: 24,9 g des gewünschten Produktes^ .;■;■:/ r ::■.'..'. .... .(.-;;>
r's\*V.,~-:- ·
■ ■,;■·■;': ir ,:;■-' B e. i. s pi e 1 3 :.r, ;.·.., ^,w.. ·"<:- -.■"
..:.■ .;:. ■Farnesylessigsaure-Iaurylester'·1 '■"■"■"-"■ ■;'"'",·
8 g Fajnesyje,ssigsäure; wer;deri mit -8,3g- Lauryk
alkohol, .weicher..,3? ο· HCl enthält, 4 Stunden, fin*
P.ückflußkühier erhitzt. 'Der Alkohol, wird langsam
abdestilliert und die letzten Spuren im.,Vakuum, ent?
fernt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und die Lösung in Äther aufeinanderfolgend mit Wasser,
mit 10°/0igem Na2CO3 und erneut mit Wasser gewaschen
und schließlich über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernung des Äthers wird der Rückstand im
Vakuum destilliert.
Die bei 193 bis 197° C und 0,06 mm Hg übergehende
Fraktion ergibt 8,5 g farblose Flüssigkeit.
ίο B e i s ρ i e 1 4
Farnesylessigsäure-n-butylester
Ein Gemisch aus 8 g Farnesylessigsäure, 5 m! n-Butanol und 0,1 g p-ToluoIsulfonsäure wird 4 Stunden
am Rückflußkühler erhitzt; der Alkohol wird langsam abdestilliert und seine letzten Spuren im
Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und die Lösung in Äther mit Wässer, mit 10% Na2CO3
und erneut mit Wasser gewaschen.
Die Lösung in Äther wird über MgSO4 getrocknet,
der Äther wird entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert; die bei 127 bis 130°C/0,1 mm Hg übergehende
Fraktion wird gesammelt und beträgt 8,1 g.
B e i s pi el 5
Famesylessigsäure-allylester
Zu einem Gemisch aus 10 g Farnesylessigsäure und 5 ml Allylalkohol werden 3,52 g einer Lösung
von 45% BF3 in Diäthyläther unter Kühlung zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Der Alkohol wird im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird in Äther gelöst und die Lösung in Äther mit Wasser, mit 10% Na2CO3
Λ5 und erneut mit Wasser gewaschen. !
Die Lösung in Äther wird über MgSO4 getrocknet,
der Äther entfernt und der Rückstand im Vakuum abdestilliert; die bei 116 bis 118°C/0,15 mm Hg übergehende
Fraktion wird gesammelt und beträgt 8,6 g des gewünschten Produktes.
Bei spie J 6 .
Farnesylessigsäure-geranylester .
Farnesylessigsäure-geranylester .
1. 2,9 g Keten werden in ,15 g Farnesylessigsäure
gegeben. Der Kolben wird mit Eis umgeben. Nach der Zugabe des Ketens wird die niedrigsiedende
Fraktion abdestilliert. 16,6 g Geranioi werden zu dem Rückstand zugesetzt und das Gemisch 11 Stunden
am Rückflußkühler erhitzt. ■ ;-
Das Reaktionsgemisch wird mit Äther verdünnt, mit 10% Na2CO3 und dann mit ,Wasser,gewaschen,
bis dieses gegenüber Phenolphthalein neutral ist und abschließend über MgSO4 getrocknet. : i
Der Äther wird entfernt: und der, Rückstand im
Vakuum fraktioniert. Die erste Fraktion des Destillats enthält unumgesetztes Geranioi.
11,5 g Farnesyiessigsäure-gerahylester■ werden im
Siedebereich, von 165 bis. :168^.C/p,p5 mm, Hg ;ge-
60, sammelt..^ ·,..·, ■;_:. .-., -.-■. :..-.{:
>:r;Ai
■■<
-Y ■;■ i-.':;..,- ; : -; ■■ ■■■
.11. 3g Acetyichlorid werden >langsam zu .einer
Lösung aus 3, g trockenem Py rid in in. 10 ecm trocjce-.
nem Benzol gegeben. 10 g Farnesylessigsäure in. 1O1 ecm
trockenem Benzol werden unter. Rückfluß innerhalb
65-einer halben Stunde zugesetzt.. Das Gemisch wird
weitere.3 Stunden am .Rückflußkühler erhitzt. Nach
der Abkühlung wird das Pyridinhydrochlorid abfiltriert,
das Lösungsmittel durch Destillation entfernt
009 512/191
und der Rückstand auf 150 C (Badtemperatur) unter
vermindertem Druck 4 Stunden erhitzt, wobei 9,9 g rohes Anhydrid erhalten werden. Das rohe Anhydrid
wird 8 Stunden bei 160" C (Badtemperatur) mit 5,15 g Geraniol erhitzt. Nach der Abkühlung wird die Masse
in Äther gelöst, die Lösung in Äther mit 10% Na2CO3
und mit Wasser gewaschen und schließlich über MgSO4 getrocknet.
Nach der Entfernung des Äthers wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei ]0
die bei 165 bis 17O'C/O,O5 mm Hg übergehende
Fraktion gesammelt wird und 6,3 g des gewünschten Produktes darstellt.
Beispiel 7
a) Silberfarnesylacetat
a) Silberfarnesylacetat
Zu einer Lösung von 10 g Farnesylessigsäure in 200 ml 0,5 n-NH4OH wird eine Lösung von 12,8 g
AgNO3 in 480 ecm destilliertem Wasser unter Rühren
zugegeben. Es wird ein weißer Niederschlag erhalten, welcher abfiltriert und mit Wasser und darauf mit
Aceton gewaschen wird. Das Produkt wird im Vakuum bei Raumtemperatur über P2O5 getrocknet. Ausbeute:
13,5 g Silbersalz.
b) Farnesylessigsäure-äthylester
Zu einer Lösung von 5 g Silberfarnesylacetat in 200 ml trockenem Benzol werden 2,13 g Äthyljodid
unter Rühren innerhalb von etwa 5 Minuten gegeben. Das Gemisch wird 9 Stunden am Rückflußkühler
erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Die Benzollösung wird mit Wasser, dann mit 10% Na2CO3
und dann wiederum mit Wasser, bis dieses gegenüber Phenolphthalein neutral ist, gewaschen. Die Benzollösung
wird über MgSO4 getrocknet, zur Trockne eingedampft und der Rückstand unter vermindertem
Druck destilliert. Der Farnesylessigsäure-äthylester geht bei 114 bis 115°C/0,06 mm Hg über.
Beispiel 8
a) Farnesylacetylchlorid
a) Farnesylacetylchlorid
Zu einer Lösung von 19,3 g Farnesylessigsäure in 100 ml trockenem Benzol werden 11,5g Thionylchlorid
in 10 ml trockenem ' Benzol tropfenweise innerhalb von 40 Minuten unter Kühlung auf 5 bis
I0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann über
Nacht stehengelassen. Benzol und der Überschuß an SOCl2 werden dann auf einem Wasserbad im
Vakuum entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert.
Das Farnesylacetylchlorid destilliert bei 145 bis 155°C bei 0,7 bis 1 mm Hg. Die Ausbeute ist nahezu
quantitativ.
b) Farnesylessigsäure-3,7-dimethyloctylester
Zu einem Gemisch aus 5,84 g 3,7-Dimethyloctanol-(l)
und 4,46 g Dimethylanilin in 20 ml trockenem Benzol werden tropfenweise 7 g Farnesylacetylchlorid
gegeben; die Zugabe dauert etwa 15 Minuten.
Das Gemisch wird 8 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, dann abgekühlt und mit 20 ml Benzol verdünnt.
Die Benzollösung wird mit 10% HCl, 10% 6S
Na2CO3 und dann mit Wasser gewaschen, bis dieses
gegenüber Phenolphthalein neutral ist. Nach der Trocknung wird das Lösungsmittel entfernt und der
Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei zuerst das unumgesctzte 3.7-Dimethyloctanol-(l)
übergeht und danach der gewünschte Farncsylessigsäure-3,7-dimcthy!octylcster,
welcher im Siedebereich von 183 bis 185 C bei 0.15 mm Hg in einer Ausbeute
von 5,9 g erhalten wird.
Beispiel 9
Farnesylessigsäurc-farncsylester
Farnesylessigsäurc-farncsylester
Zu einem Gemisch aus 9,4 g Farnesol und 3.4 g trockenem Pyridin in 20 ml trockenem Benzol werden
tropfenweise 8 g Farnesylacetylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückflußkühler
erhitzt, dann abgekühlt und mit Benzol verdünnt.
Die Benzollösung wird mit Wasser, 10% HCl, 10% Na2CO3 und dann wiederum mit Wasser gewaschen,
bis dieses neutral gegenüber Phenolphthalein ist. Das Lösungsmittel wird dann entfernt und der
Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Das unveränderte Farnesol wird zurückgewonnen. Der
Ester besteht aus einer viskosen Flüssigkeit mit einem terpenähnlichen Geruch. 9,1 g werden erhalten. Kp.,, (r
= 218 bis 221 C.
Beispiel 10
Famesylessigsäure-isoamylester
Famesylessigsäure-isoamylester
7,55 g Farnesylessigsäure-äthylester werden 2 Stun-,
den mit 6,8 g Isoamylalkohol, welcher mit gasförmigem HCl gesättigt ist, am Rückfiußkühler erhitzt.
Der Alkohol wird abdestilliert, der Rückstand in Äther gelöst, die Lösung in Äther mit 10% Na2CO3,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand unter vermindertem
Druck destilliert. Ausbeute: 6,2 g des gewünschten Produktes. Der Famesylessigsäure-isoamylester
siedet bei 145 bis 149 C/0,1 mm Hg.
Beispiel 11
Farnesylessigsäure-äthylester
Farnesylessigsäure-äthylester
50 g Farnesylmalonsäure-diäthylester werden in 50 ml 95%igem Äthylalkohol gelöst. Zu dieser auf
5 C abgekühlten Lösung wird eine Lösung von alkoholischem Kaliumhydroxyd (7,62 g KOH in 80 ml
95%igem Äthanol) gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 30 Stunden stehengelassen; dann
wird der Alkohol unter Vakuum in einem Dünnj
schichtverdampfer entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst.
Die alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert, und es werden 12,1 g Farnesylmalonsäure-diäthylester
zurückgewonnen. Die Lösung wird mit 10% HCl unter Verwendung von Kongorot als Indikator angesäuert
und erneut mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit Wasser gewaschen, bis keine Chlorionen
mehr nachweisbar sind, und der Äther entfernt. Der Rückstand wird bei 1500C und 15 mm Hg
4 Stunden erhitzt, dann in Äther gelöst und die Lösung in-Äther mit 10% Na2CO3 und dann mit
Wasser gewaschen, bis dieses gegenüber Phenolphthalein neutral ist. Die Lösung in Äther wird nach
Trocknung über MgSO4 zur Entfernung des Äthers eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert,
wobei die bei 127 bis 130 C/0,15 mm Hg übergehende Fraktion gesammelt wird, die aus 23,3 g Farnesylessigsäure-äthylester
besteht.
UOO
Eine weiterhin durch Destillation gereinigte Probe
zeigte einen Kp. = 114 bis 115 C 0.06 mm Hg. .
Beispiel 12 Farnesylessigsäure-äthylester
Zu einer Lösung von 0,56 g Natrium in 40 ml absolutem Äthanol werden 8,4 g Farnesylacetessigsäure-äthylester
gegeben und das Gemisch 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Der Alkohol wird abdestilliert, wobei die letzten Spüren im Vakuum entfernt
werden.
IO Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit
10" „ Na2CO3 gewaschen und über MgSO4 getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert und die bei 115 bis 120 C 0.09 mm Hg
übergehende Fraktion' gesammelt, wobei eine Ausbeute
von 4,3 g erhalten wird.
Unter Anwendung der in den vorstehenden Beispielen ausgeführten Verfahren wurden die folgenden
Produkte erhalten, die mit ihren physikalischen Eigenschaften in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt sind:
CH3-C = CH-CH1CH,-C = CH- CH,-Oi,-C = CH-CH1-CH, -COOR
I " I i
CH3 CH, CH,
Methyl
Äthyl
Propyl
η-Butyl
Isoamyl
3,7-Dimethyloctyl
n-Dodecyl
3,7,11-Trimethyldodecyl
Cyclohexyl
Allyl
Propargyl
Geranyl
Farnesyl
Phytyl
C)
108 bis 110 114 bis 115 130 bis 135 127 bis 130
145 bis 149 183 bis 185 193 bis 197 205 bis 209 156 bis 161
Il6bisll8 122 bis 128 165 bis 168
218 bis 221 226 bis 230
Druck (mm Hg)
0,08
0,06
0,1
0,1
0,1
0,15
0,06
0,15 bis 0,20
0,1
0,15
0,07
0,05
0,07
0,08
*> Phenyl
Benzyl
Carvacryl
Cinnamyl 25 Furfuryl
162 bis 170 162 bis 170
188 bis 192 195 bis 200 152 bis 156
Druck (mm Hg)
0.15 0.25 0.13 0.15
0.15
Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung von Farncsylessigsäureestern der allgemeinen Formel
A-CH2
35
OR
in der A die Farnesylgruppe
= CH-CH2-CH2-C = CH
CH3'
und R eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl- oder Furfurylgruppe,
vorzugsweise die Geranylgruppe, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an
sich bekannter Weise
a) Farnesylessigsäure oder eines ihrer reaktionsfähigen
Derivate mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R — OH oder einem esterbildenden
Derivat eines solchen Alkohols umsetzt oder daß man
b) einen Monoester der Farnesylmalonsäure der
allgemeinen Formel CH3
CH2 — CH2 — C = CH — CH2
CH2 — CH2 — C = CH — CH2
durch Erhitzen decarboxyliert oder daß man
c) einen Ester der Farnesylacetessigsäure der allgemeinen Formel
A —C —C
«O
HOOC
A —CH-C
\) — R c=oX°R
CH3
hydrolysiert, wobei in den allgemeinen Formeln der Ausgangsstoffe A und R jeweils die
vorstehende Bedeutung haben.
Family
ID=
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