AT230361B

AT230361B - Verfahren zur Herstellung von substituierten Triphenylmethanverbindungen

Info

Publication number: AT230361B
Application number: AT148062A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1961-03-10
Filing date: 1962-02-22
Publication date: 1963-12-10

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Triphenylmethanverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Triphenylmethanverbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin die mit Ph bezeichneten Substituenten Phenylreste darstellen, die zusammen mindestens einen Tertiäraminoalkoxyrest und je höchstens 2 Alkyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylthio-, Alkoxy, Tertiäraminoalkoxy-, Dialkylamino- oder gegebenenfalls veresterte Hydroxygruppen oder Halogenatome tragen, und von Salzen dieser Verbindungen.

Die mit Ph bezeichneten Phenylreste können dieselben oder verschiedene Substituenten aufweisen.

Der mindestens an einem Phenylrest vorhandene Tertiäraminoalkoxyrest stellt zweckmässig ein Radikal der Formel R- (CH2) n-O- (Il) dar, bei welchem n eine ganze Zahl von 1 bis 7, insbesondere 2 oder 3, und R eine tertiäre Aminogruppe bedeuten.

Letztere ist zweckmässigerweise eine Dialkylaminogruppe, wie die Dimethylamino- oder vorzugsweise Diäthylaminogruppe. Sie kann jedoch in Form einer heterocyclischen Gruppe, wie z. B. in Form des Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperidinoradikals, vorliegen.

In jedem der 3 Phenylringe können daneben bis zu insgesamt 2 Substituenten vorhanden sein, vorzugsweise z. B. niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl ; niedereAlkylsulfonylgruppen, wieMethyl- sulfonyl, Äthylsulfonyl ; niedere Alkylthiogruppen, wie Methylmercapto, Äthylmercapto ; niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy ; niedere Dialkylaminogruppen, wie Dimethylamin, Diäthylamin ; Hydroxylgruppen, die mit niederen Alkancarbonsäuren verestert sein können, wie Acetoxy ; Halogenatome, wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor ; oder weitere Tertiäraminoalkoxygruppen der vorstehend diskutierten Zusammensetzung.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X eine gegebenenfalls veresterte Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt und die mit Ph bezeichneten Reste die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, oder ein Salz derselben der Hydrogenolyse unterwirft und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz überführt.

Die als Ausgangsmaterialien der vorliegenden Erfindung verwendeten Triphenylcarbinole oder deren Ester können beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel
Ph-CO-R (IV)

durch metallorganische Kondensation mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
Ph-Hal, (V) wobei in den Formeln IV und V Hal ein Halogenatom und R einen Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxyrest oder Ph bedeuten und Ph die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und gegebenenfalls nachträgliche Acylierung, gewonnen werden.

Die Hydrogenolyse der Verbindungen der Formel III erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z. B. Palladiumkohle, Platin, usw. Es hat sich ferner als zweckmässig erwiesen, die Hydrogenolyse in saurem Milieu durchzuführen. Das saure Milieu wird zweckmässige durch Zugabe von Mineralsäuren, wie z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, bereitet. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines niederaliphatischen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, vorgenommen.

Die Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Destillation oder Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt werden.

Die Erfindung umfasst auch die Herstellung der Salze der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen basisch substituierten Triphenylmethane. Solche Salze sind z. B. diejenigen mit anorganischen
Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure u. ähnl. ; mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure und insbesondere Citronensäure u. ähnl. ; mit quaternisierenden Mitteln, z. B. mit Alkylhalogeniden, wie Methylbromid, Äthyljodid ; mit Dialkylsulfaten, wie Dimethylsulfat und mit Aralkylhalogeniden, wie Benzylbromid.

Es wurde festgestellt, dass diese Verbindungen den Cholesteringehalt des Blutes und der Leber senken.

Im Tierversuch weisen die Verbindungen bei therapeutisch zweckmässiger Dosierung keinen störenden Einfluss auf die normale Entwicklung (Gewichtszunahme) der Tiere auf. Sie sollen daher als Heilmittel für die Behandlung von Arteriosklerose verwendet werden. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen ferner molluscicide und vermicide Wirkung auf und können infolgedessen zur Bekämpfung von Schistosomiasis beim Zwischenwirt und von Darmparasiten herangezogen werden.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi, Polyalkylenglykolen, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragèes, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : 25 g p-Diäthylaminoäthoxyphenyl-p'-tolyl-m"-chlor-phenyl-carbinol werden in einem Gemisch von 250 ml Methanol und 20 ml konz. Salzsäure gelöst und nach Zugabe von 4 g Palladiumkohle (5%ig) bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Nach Zugabe von Wasser wird mit wässeriger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum der Wasserstrahlpumpe. Das erhaltene pDiäthylaminoäthoxyphenyl-p'-tolyl-m"-chlorphenyl-methan destilliert als farbloses Öl bei 193-l9401 0, 02 mm.

Die Ausgangssubstanz kann wie folgt hergestellt werden : a) 255 g p-Toluylsäurephenylester werden in 680 ml Nitrobenzol gelöst und nach Zugabe von 204 g gepulvertem Aluminiumchlorid 24 h auf 600 erwärmt. Die abgekühlte Lösung wird dann auf eiskalte 3n-Salzsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird noch zweimal mit 2n-Salzsäure gewaschen und hierauf mit 7, 5% iger Natronlauge extrahiert bis die alkalisch-wässerige Lösung nicht mehr gefärbt ist. Der alkalisch-wässerige Auszug wird mit konz. Salzsäure angesäuert, mit Äther extrahiert und die Ätherphase viermal mit Wasser gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.

Man erhält rohes p-Hydroxy-p'-methyl-benzophenon, das nach dem Umkristallisieren aus einem Aceton/Benzol-Gemisch (Verhältnis 1 : 10) bei 164-1650 schmilzt. b) 142, 4 g p-Hydroxy-p'-methyl-benzophenon werden in einem Gemisch von 2, 8 1 Chlorbenzol und 150 ml Äthanol in der Wärme gelöst. Nach Zugabe von 37 g Natriummethylat destilliert man bei Normal-
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und lässt das Reaktionsgemisch abkühlen. Nun tropft man 110 g Diäthylaminoäthylchlorid zu und erhitzt nach beendeter Zugabe 20 h zum Sieden. Man lässt die erhaltene Suspension erkalten, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht den erhaltenen Methylenchloridextrakt nacheinander mit 2%iger Natronlauge und viermal mit Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat dampft man den filtrierten Methylenchloridextrakt im Vakuum ein.

Das erhaltene p-Diäthylaminoäthoxy-p'-methylbenzophenon kann durch Destillation im Hochvakuum gereinigt werden : Kp. 108 /0, 02 mm.

c) In einem Reaktionskolben werden 2, 6 g Magnesiumspäne mit 10 ml trockenem Äther überdeckt und mit einem Körnchen Jod versetzt. Dazu lässt man eine Lösung von 21 g m-Bromchlorbenzol in 50 ml trockenem Äther langsam zutropfen. Nach Beendigung der Zugabe wird eine halbe h am Rückffluss erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung versetzt man tropfenweise mit einer Lösung von 31 g p-Diäthylaminoäthoxy-p'-methyl-benzophenon in 60 ml trockenem Äther, worauf man 1 h am Rückfluss erhitzt und sodann über Nacht stehen lässt.

Die erhaltene Reaktionslösung wird auf Eis gegossen, die organische Schicht abgetrennt und viermal mit einer Ammoniumchloridlösung ausgeschüttelt. Hierauf wird die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand liefert nach dreimaligem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther (tiefsiedend) farblose Kristalle vom Fp. 99-101 . Nach einer weiteren Umkristallisation aus Essigester/Petroläther (tiefsiedend) erhält man p-Dipthylaminoäthoxyphenyl-p'-tolyl-m"-chlorphenyl-carbinol vom Fp. 103-105 .

Beispiel 2 : Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 erhält man durch Hydrierung von 6, 8 g pDiäthylaminoäthoxyphenyl-p'-tolyl-phenyl-carbinol in 70 ml Methanol und 6 ml konz. Salzsäure in Gegenwart von 1, 1 g 5% iger Palladiumkohle p-Diäthylaminoäthoxyphenyl-p'-tolyl-phenyl-methan vom Kp. 182 bis 185 /0, 02 mm.

Beispiel 3 : Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 erhält man durch Hydrierung von 10, 4 g pDiäthylaminoäthoxyphenyl-di-phenyl-carbinol in 110 ml Methanol und 9 ml konz. Salzsäure in Gegenwart von 1, 7 g 5% iger Palladiumkohle p-Diäthylaminoäthoxyphenyl-diphenyl-methan vom Kp. 158-162 / 0, 02 mm.

Beispiel 4 : Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 erhält man durch Hydrierung von 10 g p-Dimethylaminoäthoxyphenyl-o'-tolyl-o"-tolyl-carbinol in 200 ml Methanol und 8 ml konz. Salzsäure in Gegenwart von 5 g Palladiumkohle p-Dimethylaminoäthoxyphenyl-o'-tolyl-o"-tolyl-methan vom Kp. ungefähr 165 /0, 01 mm.

Beispiel 5 : Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 erhält man ausgehend von 10 g p-Dimethyl-
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01äthoxyphenyl-p'-tolyl-p"-tolyl-carbinol bei ungefähr 185 /0, 01 mm destillierendes p-Dimethylaminoäthoxy phenyl-p'-tolyl-p"-tolyl-methan, welches nach längerem Stehen kristallisiert.

Beispiel 8 : Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 erhält man ausgehend von 10 g p-Diäthylamino- äthoxyphenyl-o'-tolyl-o"-tolyl-carbinol bei ungefähr 1700/0, 01 mm destillierendes p-Diäthylaminoäthoxy- phenyl-o'-tolyl-o"-tolyl-methan.
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äthoxyphenyl-p'-tert. butylphenyl-p"-tert. butylphenyl-carbinol bei ungefäht 2100/0, 02 mm destillierendes p-Diäthylaminoäthoxy-phenyl-p'-tert. butylphenyl-p"-tert. butylphenyl-methan.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Triphenylmethanverbindungen der allgemeinen Formel EMI3.3 worin die mit Ph bezeichneten Substituenten Phenylreste darstellen, die zusammen mindestens einen Terti- äraminoalkoxyrest und je höchstens 2 Alkyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylthio-, Alkoxy-, Tertiäraminoalkoxy-, Dialkylamino- oder gegebenenfalls veresterte Hydroxygruppen oder Halogenatome tragen, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> worin X eine gegebenenfalls veresterte Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt und die mit Ph bezeichneten Reste die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, oder ein Salz derselben der Hydrogenolyse unterwirft und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Triphenyl-carbinole in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators, wie z. B. Palladium, hydriert werden.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrogenolyse in saurem Milieu erfolgt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrogenolyse in salzsaurer alkoholischer Lösung durchführt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel III eingesetzt werden, in denen die mit Ph bezeichneten Phenylreste unterschiedliche Substituenten aufweisen.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel III eingesetzt werden, in denen die Tertiäraminoalkoxyreste der allgemeinen Formel R- (CH,)-0- (II) entsprechen, wobei R eine Tertiäraminogruppe darstellt und n eine ganze Zahl von 1 bis 7, vorzugsweise die Zahl 2 oder 3, ist.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel III eingesetzt werden, in deren Substituenten der Formel II R eine Dialkylaminogruppe ist.