AT260902B

AT260902B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4;1,4-Tetraphenyl-2-butin-1,4-diolen und ihren Salzen

Info

Publication number: AT260902B
Application number: AT1165165A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1965-03-12
Filing date: 1965-12-27
Publication date: 1968-03-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4:1,4-Tetraphenyl-2-butin-1,4-diolen und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acetylenverbindungen der allgemeinen Formel
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in der Rl einen Tertiäraminoalkoxyrest, R2, R-undR Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen, R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, eine Nitro- oder eine disubstituierte Aminogruppe und R6 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, eine Nitro- bzw. eine disubstituierte Aminogruppe oder einen Tertiäraminoalkoxyrest bezeichnen, sowie von Salzen dieser Verbindungen.
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:pylgruppe.

Die von Rs und R6 gekennzeichneten niederen Alkoxygruppen können ebenfalls bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten. Als Vertreter dieser Gruppe können genannt werden : die Methoxy-, Äthoxy- und Isopropoxygruppe.
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mel R - (CHz) n - 0 -, (1II) in der R eine disubstituierte Aminogruppe bezeichnet und n eine ganze Zahl von 1 bis 7, insbesondere 2 oder 3, darstellt.

Als disubstituierte Aminogruppe ist eine Dialkylaminogruppe, insbesondere eine Di- (niederalkyl) - -aminogruppe, wie die Dimethyl-, Diäthyl- oder Di-n-propylaminogruppe, bevorzugt. Sie kann jedoch auch in Form eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Restes, z. B. eines 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Ringes als Morpholin-, Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, vorliegen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzophenon der allgemeinen Formel
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in der R,R,R,R,R und R6 die oben gegebene Bedeutung haben, mittels einer metallorganischen Reaktion mit Acetylen umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz überführt.

Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Benzophenone können z. B. ausgehend von gegebenenfalls substituierten Benzoesäurephenylestern durch Fries'sche Umlagerung gewonnen werden, wonach die
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Die Acetylenverbindungen der Formel I können z. B. durch Umsetzen eines Benzophenons der Formel II mit einem Acetylendimagnesiumhalogenid hergestellt werden. Zweckmässig wird hiebei Acety- len im Überschuss in eine aus einem Alkyl- oder Arylhalogenid und Magnesium bereitete Alkyl-oder Arylmagnesiumhalogenidlösung eingeleitet. Die Reaktion wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. absolutem Äther durchgeführt. Auf 1 Mol des gebildeten Acetylendimagnesiumhalogenids werden zweckmässig mindestens 2 Mol Keton eingesetzt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 0 und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden.

Die Acetylenverbindungen der Formel I können auch in einem zweistufigen Verfahren hergestellt werden. Hiebei wird ein aus Acetylen in an sich bekannter Weise gewonnenes Alkalimetallacetylid mit 1 Mol Keton zu einem Acetylencarbinol umgesetzt, das nach Umwandlung in ein Alkalimetallacetylid mit einem zweiten Mol Keton unter Bildung der gewünschten Endverbindung reagiert.

Das Reaktionsprodukt kann ohne Reinigung hydrolysiert werden. Das Reaktionsgemisch kann z. B. auf ein Gemisch von Eis und verdünnter Salzsäure gegossen und anschliessend alkalisch gestellt werden. Eine bevorzugte Arbeitsweise besteht darin, dass das Reaktionsgemisch in eine gekühlte, wässerige Ammoniumchloridlösung eingerührt wird. Die gebildete Acetylenverbindung kann anschliessend durch Ausschütteln mit geeigneten mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmitteln, z. B. durch Ausschütteln mit Chloroform, Äther oder Methylenchlorid, und Waschen mit Wasser von Nebenprodukten der Reaktion getrennt und isoliert werden.

Die Erfindung umfasst auch die Herstellung von Salzen der Acetylenverbindungen der Formel I, z. B.

Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure ; mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Citronensäure oder auch quaternären Ammoniumsalzen, z. B. mit Alkylhalogenid, wie Methylbromid oder Äthyljodid, oder mit Dialkylsulfaten, wie Dimethylsulfat, oder auch mit Aralkylhalogeniden, wie Benzylbromid.

Die Endprodukte können durch Kristallisation oder durch Adsorption an Aluminiumoxyd gereinigt werden, wobei man in der Regel farblose Kristalle erhält.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Acetylenverbindungen haben anthelminthische Eigenschaften und können deshalb als Mittel zur Bekämpfung von Wurmbefall bei Mensch und Tier verwendet werden. Vorzugsweise benutzt man sie gegen Taenia, insbesondere zur Bekämpfung von Hymenolopis nana (Zwergbandwurm.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen oder Vaseline, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien oder Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten sie Hilfsstoffe,

wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmoti- schen Druckes oder Puffers.

Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel 1 : Aus 9, 6 g Magnesium in 50 ml absolutem Ätherund 70gBrombenzol in 120 ml ab- solutem Äther wird in üblicher Weise eine Lösung von Phenylmagnesiumbromid und aus dieser nach Zugabe von 25 g Triäthylamin durch Einleiten von Acetylen Acetylendimagnesiumbromid hergestellt.

Das Acetylid wird nach Zugabe von 200 ml Methylenchlorid im Eisbad gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 61 g 4-(ss-Diäthylaminoäthoxy)-4'-methylbenzophenon in 200 ml Methylenchlorid versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 h unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt, danach gekühlt, in eine eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mehrmals mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat ge- trocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende rohe l, 4-bis- [p- - (Diäthylaminoäthoxy)-phenyll-1, 4-bis- (p-tolyl)-2-butin-1, 4-diol schmilzt nach dem Umkristallisie- ren aus Essigsäureäthylester/Petroläther (Siedebereich 40 - 45 C) in Form farbloser Kristalle bei 104 bis 106 C.

Das als Ausgangsstoff eingesetzte 4- (ss-Diäthylaminoäthoxy)-4'-methylbenzophenon kann wie folgt hergestellt werden :
255 g 4- Toluylsäurephenylester werden in 680 ml Nitrobenzol gelöst und nach Zugabe von 204 g gepulvertem Aluminiumchlorid 24 h auf 60 C erwärmt. Die abgekühlte Lösung wird dann auf eiskalte
3N Salzsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird noch zweimal mit 2N Salzsäure gewaschen und hierauf mit 7, 5%iger Natronlauge extrahiert, bis die alkalisch-wässerige Lösung nicht mehr gefärbt ist. Der alkalisch-wässerige Auszug wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Äther extrahiert und die Ätherphase viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, fil- triert und im Vakuum eingedampft.

Man erhält rohes 4-Hydroxy-41-methylbenzophenon, das nach dem
Umkristallisieren aus einem Aceton/Benzol-Gemisch (Verhältnis 1 : 10) bei 164-1650C schmilzt.

142,4 g 4-Hydroxy-41-methylbenzophenon werden in einem Gemisch von 2,8 1 Chlorbenzol und
150 ml Äthanol in der Wärme gelöst. Nach Zugabe von 37 g Natriummethylat destilliert man bei Nor- maldruck etwa 1/3 des Lösungsmittelgemisches ab (bis zum Erreichen der Siedetemperatur des Chlor- benzols) und lässt das Reaktionsgemisch abkühlen. Nun tropft man 110 g N, N-Diäthylaminoäthylchlorid zu und erhitzt nach beendeter Zugabe 20 h zum Sieden. Man lässt die erhaltene Suspension erkalten, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht den erhaltenen Methylenchloridextrakt nacheinander mit 2% figer Natronlauge und viermal mit Wasser.

Nach dem Trocknen über Natriumsulfat dampft man den filtrierten Methylenchloridextrakt im Va- kuum ein. Das erhaltene 4-(ss-Diäthylaminoäthoxy)-4'-methylbenzophenon kann durch Destillation im
Hochvakuum gereinigt werden ; Kp. 108 /0, 02 mm.

Beispiel2 :BeiEinsatzvon62g4-(ss-Diäthylaminoäthoxy)-3'-fluorbenzophenonwirdnachden im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsbedingungen 1,4-bis-[p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1,4-bis-(m- -fluorphenyl)-2-butin-1,4-diol erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Pe- troläther (Siedebereich 40-450C) in Form farbloser Kristalle bei 129 - 1310e schmilzt.
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hend von 3-Fluor-benzoesäurephenylester über das 3-Fluor-4'-hydroxybenzophenon (Fp. 132-134 C) hergestellt werden.

Beispiel 3 : Aus 9, 6 g Magnesium in 50 ml absolutem Äther und 45 g Äthylbromid in 200 ml absolutem Äther wird in üblicher Weise eine Lösung von Äthylmagnesiumbromid, und aus dieser durch Einleiten von Acetylen Acetylendimagnesiumbromid hergestellt.

Das Acetylid wird nach Zugabe von 200 ml Methylenchlorid im Eisbad gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 80 g 4-(ss-Diäthylaminoäthoxy)-3'-chlorbenzophenon versetzt und nach den im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsbedingungen aufgearbeitet. Das rohe 1,4-bis-[p-(Diäthylaminäthoxy)-phe- nyl]-. l, 4-bis- (m-ehlorphenyl)-2-butin-l, 4-diol schmilzt nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthyl- ester/Petroläther (Siedebereich 60 - 90 C) oder aus Äthylalkohol in Form farbloser Kristalle bei 138 bis 1400c..
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alsAusgaugsstoff eingesetzte 4- (j3- Di thylaminoäthoxy) -31-chlorbenzophenon (Kp. 128-1320C ;

- bis- (m-chlorphenyl) -2-butin-1, 4-diol erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylalkohol in Form farbloser Kristalle bei 113-1170C schmilzt.
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gehend von 3-Chlorbenzoesäurephenylester über das 3-Chlor-41-hydroxybenzophenon (Fp. 168-169 C) hergestellt werden.

Beispiel 5 : Bei Einsatz von 69 g 4-(ss-Diäthylaminoäthoxy)-3-methyl-3'-chlorbenzophenon wird nach den im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsbedingungen 1, 4-bis- [p- (Diäthylaminoäthoxy)-m-tolyl]-
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schrift ausgehend von 3-Chlorbenzoesäure-21-tolylester über das 3-Chlor-31-methyl-41-hydroxybenzophenon (nD = 1, 5672) hergestellt werden.
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6 : Bei Einsatz von 90 g 4- (B-Diäthylaminoäthoxy)-4'-brombenzophenon wird nach denEssigsäureäthylester/Petroläther (Siedebereich 40-45 C) bei 138 - 1400C schmelzen.

Das als Ausgangsstoff eingesetzte 4-(ss-Diäthylaminoäthoxy)-4-brombenzophenon (Fp. 75 - 76 C) kann nach der im Beispiel 1 gegebenen Arbeitsvorschrift ausgehend von 4-Brombenzoesäurephenylester über das 4- Brom-41- hydroxybenzophenon (Fp. 132-133 C) hergestellt werden.

Beispiel7 :BeiEinsatzvon88g4-(ss-Diäthylaminoäthoxy)-3-chlor-3'-chlorbenzophenonwird nach den im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsbedingungen l, 4-bis- [p- (Diäthylaminoäthoxy)-m-chlor- phenyl]-l, 4-bis-(m-chlorphenyl)-2-butin-1,4-diol in Form farbloser Kristalle erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 163-164 C schmelzen.
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(n= 1, 5773) kann nach der im Beispiel 1 gegebenenArbeitsvorschrift ausgehend von 3-Chlorbenzoesäure- - 2-chlorphenylester über das 3-Chlor-3'-chlor-4'-hydroxybenzophenon (Fp. 134-135 C) hergestellt werden.

Beispiel 8 : B iEinsatz von 94 g 4-(ss-Diäthylaminoäthoxy)-2,6-dimethyl-2',4'-dichlorbenzophenonwird nach den im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsbedingungen 1, 4-bis- [p- (Diäthylaminoäthoxy)- -o,o'-dimethylphenyl]-1,4-bis-(o,p-dichlorphenyl)-2-butin-1,4-diol in Form farbloser Kristalle erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Petroläther (Si. ; debereich40-45 C) bei 200-201 C schmelzen.
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6-dimethyl-2', 4'-dichlorbenzo-- butin-1, 4-diol erhalten, ein zähes, hellbraunes Öl, das durch Adsorption an Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe III) gereinigt werden kann.

Das als Ausgangsstoff eingesetzte 4,4'-bis-(ss-Diäthylaminoäthoxy)-benzophenon (n25D = 1, 5488) kann nach der im Beispiel 1 gegebenen Arbeitsvorschrift ausgehend von 4-Hydroxybenzoesäurephenylester über das 4, 4'-Dihydroxybenzophenon (Fp. 206 C) hergestellt werden.

Beispiel 10 : Bei Einsatz von 80 g 4-(ss-Diäthylaminoäthoxy)-4'-nitrobenzophenon wird nach den im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsbedingungen 1, 4-bis-[p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1,4-bis- - (p-nitrophenyl) -2-butin-1, 4-diol in Form leicht gelb gefärbter Kristalle erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 94 - 980C schmelzen.

Das als Ausgangsstoff eingesetzte 4-(ss-Diäthylaminoäthoxy)-4'-nitrobenzophenon (Fp. 89-90 C) kann nach der im Beispiel 1 gegebenen Arbeitsvorschrift ausgehend von 4-Nitrobenzoesäurephenylester über das 4-Nitro-41-hydroxybenzophenon (Fp. 191 - 1930C schmelzen.

Beispiel 11 : Bei Einsatz von 30 g 4-(ss-Diäthylaminoäthoxy)-2'-nitro-4'-chlorbenzophenon

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im Beispiel 3= 1, 5948) kann nach der im Beispiel 1 gegebenen Arbeitsanweisung ausgehend von 2-Nitro-4-chlorbenzoesäurephenylester über das 2-Nitro-4-chlor-41-hydroxybenzophenon (Fp. 190-192 C) hergestellt werden.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4;1,4-Tetraphenyl-2-butin-1,4-diolen der allgemeinen Formel
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in der R einen Tertiäraminoalkoxyrest. R2, Rg und R, Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen, R5
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gruppe und R6 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, eine Nitro- bzw. eine disubsti- tuierte Aminogruppe oder einen Tertiäraminoalkoxyrest bezeichnen, und ihren Salzen, dadurch ge- kennzeichnet, dass man ein Benzophenon der allgemeinen Formel
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Reaktion mit Acetylen umsetzt und die erhaltene Base gegebenenfalls in ein Salz überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Benzophenon der Formel II ausgeht, worin Rl für einen Rest der Formel R- (CH,) n-0- (III) steht, in der R eine disubstituierte Aminogruppe, beispielsweise eine Dialkylaminogruppe, insbesondere die Diäthylaminogruppe, bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 7, insbesondere 2 oder 3 bezeichnet. EMI5.6