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Verfahren zur Herstellung von neuen 4-substituierten Pyridinverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-substituierten Pyridinverbindungen der allgemeinen Formel
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worin Rl und R, jeweils für sich, nieder Alkyl, Halogen-substituiertes nieder Alkyl, nieder Alkenyl, nieder Alkinyl, Aralkyl, Aralkenyl, einen nieder Alkylen-nieder aliphatischen Äther, einen nieder Alkylen-Aralkyl Äther, ein 5-oder 6gliedriges heterocyclisches Radikal, ein bicyclisches heterocyclisches Radikal mit 7 - 10 Atomen im heterocyclischen Ring, eine Cycloalkylgruppe mit 3 - 8 Kohlenstoffatomen, Amino, substituiertes Amino, Aminomethyl, mono-nieder Alkyl und di-nieder Alkyl substituiertes Aminomethyl, di-substituiertes Aminomethyl, worin die beiden Substituenten zusammen nieder Alkylen,
aza-nieder Alkylen, oxa-nieder Alkylen und thia-nieder Alkylen derartig darstellen, dass die di-substituierte Aminogruppe einen Teil eines heterocyclischen Radikals mit 5 - 6 Gliedern bildet, unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das mindestens einen der folgenden Substituenten trägt : Amino,
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und nieder Alkyl substituiertes monocyclisches heterocyclisches Radikal mit 5 - 8 Gliedern, das mindestens ein Stickstoff-, Schwefel-und/oder Sauerstoff-Heteroatom im Ring enthält, ein bi-cyclisches heterocyclisches Radikal mit 5-10 Gliedern, das mindestens ein Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff-Heteroatom enthält, ein 9-substituiertes Xanthen, ein 5-substituiertes-5H-dibenzo-
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine 4-Picolylmetallverbindung der allgemeinen Formel
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worin das Symbol M Natrium, Kalium, Lithium oder ein Metallhalogenid bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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lN-Phenylamino, N-Phenyl-N-nieder Alkylamino, N-Henzoylamino und N-nieder Alkyl-N-benzoylamino.
Die heterocyclischen Radikale, die durch die Bezeichnung 5gliedriges heterocyclisches Radikal und 6gliedriges heterocyclisches Radikal umschlossen werden, sind monocyclische 5-und 6gliedrige heterocyclische Ringe, die zumindest ein Heteroatom im Ring tragen, das entweder Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sein kann. Charakteristische Vertreter, die unter diese Beschreibung fallen, sind beispielsweise Pyridyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, Thienyl, wie beispielsweise 2-Thienyl, Furyl, wie beispielsweise 2-Furyl und Pyryl. Ferner umschliesst die vorliegende Beschreibung Cycloalkyl und heterocyclische Radikale, - wie oben definiert-, die zusätzlich noch Substituenten, wie Halogen, Hydroxyl, nieder Alkyl, nieder Alkoxy usw. enthalten können.
Die Bezeichnung "bicyclisches heterocyclisches Radikal" umfasst heterocyclische Verbindungen mit Brücken, wie beispielsweise Chinuclidinol. Bevorzugte monocyclische oder bi- cyclische heterocyclische Radikale sind solche, die 1 oder 2 Heteroatome im Ring besitzen. Besonders bevorzugte heterocyclische Radikale sind die monocyclischen heterocyclischen Radikale mit 5 oder
6 Gliedern, die ein Heteroatom im Ring tragen, das entweder Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff ist.
Ebenfalls bevorzugte Gruppen sind Phenyl und Phenyl, das einen einzelnen Substituenten entweder in o-oder p-Stellung trägt.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens umfasst die Dehydratisierung von Verbindungen der Formel I und man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Rl und Rz die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, und die Hydrierungsprodukte dieser letzteren Verbindungen, die von der allgemeinen Formel VI umfasst werden,
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worin Rs und Ru, jeweils für sich, nieder Alkyl, Halogen-substituiertes nieder Alkyl, Aralkyl, einen nieder Alkylen-nieder aliphatischen Äther, einen nieder Alkylen-Aryl Äther, einen nieder Alkylen-Aralkyl Äther, ein 5-oder 6gliedriges heterocyclisches Radikal, ein bicyclisches heterocyclisches Radikal mit 7 - 10 Atomen im heterocyclischen Ring, eine Cycloalkylgruppe mit 3 - 8 Kohlenstoffatomen, Aminomethyl, mono-nieder Alkyl- und di-nieder Alkyl substituiertes Aminomethyl,
di-substituiertes Aminomethyl, worin die beiden Substituenten zusammen nieder Alkylen, aza-nieder Alkylen, oxa-nie- der Alkylen und thia-nieder Alkylen derartig darstellen, dass die di-substituierte Aminogruppe einen Teil eines heterocyclischen Radikals mit 5-6 Gliedern bildet, unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das mindestens einen der nachfolgenden Substituenten trägt :
Amino, substituiertes Amino, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, nieder Alkyl und nieder Alkoxy, jedoch mit der Einschränkung, dass für alle diejenigen Fälle, in welchen sowohl Rs als auch Rg Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten, mindestens einer der Substituenten Rs und R g eine substituierte Phenylgruppe wie vorstehend definiert, bedeutet, und worin Rs und Rg zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine Cycloalkylgruppe mit 3 - 8 Kohlenstoffatomen, ein unsubstituiertes und nieder Alkyl-substituiertes rnoiioeyelisclies heterocyclisches Radikal mit 5 - 8 Gliedern, das mindestens ein Stickstoff-, Schwefel-und/oder Sauerstoff-Heteroatom im Ring enthält, ein bicyclisches heterocyclisches Radikal mit 5 - 10 Gliedern,
das mindestens ein Stickstoff-, Schwefel-und/oder Sauerstoff-Heteroatom enthält, ein 9-substituiertes
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- 5H - dibenzo [a, d] cyclohepten,- 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten bedeuten.
Die Verbindungen der Formel 1 oben, worin Rl und R, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, ein monocyclisches Radikal bedeuten, lassen sich durch Formel
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worin das Symbol Z eine nieder Alkylen, oxa-nieder Alkylen, aza-nieder Alkylen oder thia-nieder Alkylen Gruppe bedeutet, veranschaulichen.
Die Verbindungen der Formel V oben, worin R, und R, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, ein cyclische Radikal bedeuten, lassen sich durch die allgemeine Formel VIII darstellen
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worin das Symbol X ein monocyclisches carbocyclisches Kohlenwasserstoffradikal mit 3 - 8 Kohlenstoffatomen, ein monocyclisches heterocyclisches Radikal mit 5 - 6 Gliedern im heterocyclischen Ring oder ein bicyclisches heterocyclisches Radikal mit 7 - 10 Gliedern im Ring darstellt.
Die Verbindungen der Formel VI oben, worin R, und Rg zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, ein cyclisches Radikal darstellen, lassen sich durch die Formel
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worin das Symbol X die gleiche Bedeutung wie in Formel VIII oben besitzt, veranschaulichen.
Diese neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss durch Umsetzung einer 4-Picolylmetallverbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der Formel IV zugängig gemacht.
Als Ausgangsmaterial kommt so eine grosse Anzahl von Verbindungen der allgemeinen Formel IV in Betracht. Man kann beispielsweise jede der symmetrischen Verbindungen, in welchen die Symbole R. und R, der obigen Formel IV identische Gruppen darstellen, aus der grossen Anzahl aliphatischer, aromatischer, aliphatisch-carbocyclischer und heterocyclischer Gruppen auswählen, einschliesslich aller derjenigen, bei denen die Symbole Rl und R, die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen.
Verbindungen der Formel IV können jedoch auch asymmetrisch sein, d. h. die Symbole R, und R, in der obigen Formel IV können verschiedenartige Gruppen, die unabhängig voneinander aus den verschiedenartigen aliphatischen, aromatischen, aliphatisch-carbocyclischen und heterocyclischen Gruppen, wie sie in Formel I durch die Symbole R und R2 definiert sind, darstellen. Gleichfalls lässt sich als Ausgangsmaterial eine cyclische Verbindung, beispielsweise eine monocyclische-carbocyclische, eine monocyclische-heterocyclische oder eine bicyclische heterocyclische Verbindung verwenden, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel IV oben, worin die Symbole R. und R2 zusammen eine Alkylen, aza-Alkylen, oxa-Alkylen, oder eine thia-Alkylen-Gruppe bedeuten.
Die Reaktion der 4-Picolylmetallverbindung (entsprechend Formel III) mit einer geeigneten Verbindung der Formel IV wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, in welchem eine Komponente ein Äther, beispielsweise ein Gemisch von Benzol mit einem Äther, wie z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan usw. ist, durchgeführt. Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Vorzugsweise wird bei einer Temperatur von 250 C gearbeitet.
Die Reaktion kann jedoch auch erwünschtenfalls bei einer entsprechend höheren Temperatur durchgeführt werden. Ein bevorzugter Temperaturbereich, in dem diese Reaktion ausgeführt wird, ist zwischen +10 und+60 C.
Die neuen Äthylenverbindungen, die sich erfindungsgemäss herstellen lassen, d. h. die Verbindungen der Formel V werden durch Dehydratisierung von Carbinolen der allgemeinen Formel I gewonnen. Im allgemeinen wird die Dehydratisierung nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Dehydratisierung von Verbindungen der Formel I durch Erhitzen vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen ungefähr 60 bis ungefähr 1000 C in Gegenwart einer konz. Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure usw., durchgeführt. Schwefelsäure ist das bevorzugte Dehydratisierungsmittel.
Andere Dehydratisierungsmittel, wie Phosphortrihalogenide, beispielsweise Phosphortrichlorid und Phosphortribromid, Acetanhydrid oder Gemische von Acetanhydrid und Zinkoxyd können ebenfalls zur Verwendung gelangen. Die Wasserabspaltung kann auch durch Kochen am Rückfluss einer Verbindung der Formel I in einem Gemisch von Jod und Toluol durchgeführt werden. Andere Dehydratisierungsmethoden, die die
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gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und dann mit 100 ml Wasser hydrolisiert. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit jeweils 150 ml 6n-Salzsäure extrahiert. DievereintenSäureextrakte werden dreimal mit jeweils 100 ml Äther gewaschen und mit Ammoniumhydroxyd unter Zusatz von Eis neutralisiert.
Filtration liefert rohes 2-Phenyl-l- (4-pyridyl)-2-propanol, das bei 78 - 850 schmilzt.
Dreimaliges Umkristallisieren aus Äthanolwasser gibt farblose Blättchen, die bei 83 - 850 schmelzen.
Beispiel 2 : Zu 0, 25 Moly-Picolyllithium wird bei 100 tropfenweise über einen Zeitraum von 10, 9 g (70, 5 mMol) 2'-Chloracetophenon in 25ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und dann, wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält nach dreimaligem Umkristallisieren aus Aceton farblose Prismen von 2- (2-Chlorphenyl) -1- (4-pyridyl) -2-pro- panol, die bei 139 - 1410 schmelzen.
Beispiel 3 : Zu 0, 25 Mol y-Picolyllithium wird bei 100 unter Rühren eine Lösung von 24. 2g (0, 20 Mol) 4-Acethylpyridin in 100 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 30 min hinweg zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 250 gerührt und danach hydrolisiert und mit Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Äther gewaschen und neutralisiert. Man erhält ein Öl. Das ammoniakalische Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, das vorher über Magnesiumsulfat getrocknet worden war. Das Methylenchlorid wird abdestilliert und es hinterbleibt ein Öl. Digerieren mit
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2- (4-Pyridyl)-l- (pyridyl)-2-propanol, dasBeispiel 4 : Zu einer Lösung von 0, 25 Mol y-Picolyllithium wird unter Stickstoff und unter Kühlen auf 100 eine Lösung von 37, 6 g (0, 2 Mol) 2-Benzoylthiophen in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise über einen Zeitraum von 1 h hinweg zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei Zimmertemperatur gerührt und danach hydrolisiert. Zugabe von Salzsäure liefert das wasserunlösliche Hydrochlorid von 1-Phenyl-2-(4-pyridyl)-1-(2-thienyl)-äthanol, das bei 238 - 2410 schmilzt. Das Salz wird über Nacht in 250 ml konz.
Ammoniumhydroxyd gerührt, und man erhält l-Phenyl-2- (4-pyridyl)- - 1- (2-thienyl) -äthanol, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol farblose Prismen bildet, die bei 153 - 1540 schmelzen.
Beispiel 5 : Zu einer Lösung von 0, 25 Mol y-Picolyllithium wird unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas bei 100 eine Lösung von 35, 5 g (0, 13 Mol) 4, 41-bis- (Dimethylamino)-benzophenon in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise über einen Zeitraum von 1 h hinweg zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, mit Wasser hydrolisiert und dreimal mit jeweils 100 ml 6n-Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit Äther gewaschen und in einem Gemisch von 250 ml konz. Ammoniumhydroxyd und 500 g Eis gegeben. Filtration liefert 1, 1-bis- - (4-Dimethylaminophenyl)-2- (4-pyridyl)-äthanol, das nach Umkristallisation aus Äthanol als farblose Nadeln anfällt, die bei 211 - 2130 schmelzen.
Zur Mutterlauge des l, l-bis- (4-Dimethylaminophenyl)-2- (4-pyridyl)-äthanol wird Wasser hinzugegeben und 1,1-(4-Dimethylaminophenyl)-2-(4-pyridyl)-äthylen kristallisiert in Form strohgelber Nadeln, die bei 135 - 1370 schmelzen, aus. Umkristallisation aus Äthanol/Wasser liefert ein analysenreines Produkt, das bei 138-138, 5 schmilzt.
Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 0, 25 Mol y -Picolyllithium wird unter Rühren und unter trokkenem Stickstoff und Kühlen auf 100 eine Lösung von 15, 02g (0, lMol) l-Phenoxy-2-propanonin 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise über einen Zeitraum von 45 min hinweg hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, anschliessend mit 50 ml Wasser hydrolisiert und danach dreimal mit jeweils 100 ml 6n-Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit Äther gewaschen und in mit Eis versetztes Ammoniumhydroxyd gegossen. Das Rohprodukt fällt als farbloses Öl an, welches auf heftiges Rühren der gekühlten Ammoniumhydroxydlösung hin kristallisiert.
Filtration liefert farbloses kristallines 2- (Phenoxymethyl)-l- (4-pyridyl)-2-propanol, das, dreimal aus Methanol/Wasser umkristallisiert, in Form farbloser Nadeln anfällt, die bei 67 - 800 schmelzen.
B e i s p i e l 7: α-Aminoacetophenon. das als Ausgangsmaterial bei der Herstellung von 3-Amino- - 2-phenyl-l- (4-pyridyl) -2-propanol benötigt wird, lässt sich nach der folgenden Methode herstellen : Eine Lösung von 20 g (0, 13 Mol) (x-Chloracetophenon in 250 ml Äther wird zu einer Lösung von 0, 26 Mol des entsprechenden Amins in 250 ml Äther hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Rückflusstemperatur über Nacht gerührt und das Aminhydrochlorid durch Filtration entfernt. Die ätherische Lösung wird mit 250 ml 3n-Salzsäure in 3 Portionen extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit Natriumhydroxyd neutralisiert und die organische Base durch Extraktion mit Äther entfernt.
Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt rohes 0'. - Aminoketon.
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a-Piperidin- acetophenon wurde nach der oben beschriebenen Methode hergestellt, indem Piperidin als das Amin eingesetzt wurde. Das so erhaltene Rohprodukt wurde unter vermindertem Druck destilliert und man erhielt a-Piperidin - acetophenon vom Siedepunkt 97-99 (0, 18 mm). a- Morpholin - acetophenon wurde hergestellt, indem in der obenbeschriebenenDarstellungsmethode Morpholin als Ausgangsmaterial benutzt wurde. Das auf diese Art und Weise erhaltene Rohprodukt ver-
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als öliges Produkt isoliert, das ohne weitere Reinigung weiter verwendet wird.
3-Amino-2-phenyl-l- (4-pyridyl)-2-propanole werden aus den entsprechenden a - Aminoketonen nach folgender Vorschrift hergestellt.
Zu einer Lösung von 0, 25 Mol y -Picolyllithium wird unter trockenem Stickstoff und Kühlung auf 100 eine Lösung von 56 bis 90 mMol des entsprechenden ct-Aminoketons in 50 - 200 ml Tetrahydrofuran tropfenweise über einen Zeitraum von 1 h hinweg zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und danach mit 50 ml Wasser hydrolisiert. Das Gemisch wird dreimal mit jeweils 100 ml 6n-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden dann mit Äther gewaschen und in 250 ml konz. Ammoniumhydroxydlösung, der 500 g Eis zugesetzt sind, gegossen.
Beispiel 8 : 2-Phenyl-l-piperidin-3- (4-pyridyl)-2-propanol wird nach der im Beispiel 7 ange-
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gelangt. Die erhaltene basische Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und danach in Vakuum eingelegt. Man erhält ein gelbes Öl. Kristallisation aus Hexan liefert l-Morpholin-2-phenyl-3- (4-pyridyl)-2-propanol, das bei 103-1050 schmilzt. Dreimaliges Umkristallisieren aus Hexan liefert das reine Produkt in Form farbloser Prismen, die bei 104 - 1050 schmelzen.
Beispiel 10 : l- (4-Methylpiperazin)-2-phenyl-3- (4-pyridyl)-2-propanol wird nach der in Beispiel 7 angegebenen Methode hergestellt, indem a- (4-Methylpiperazin) -acetophenon als Ausgangsmaterial verwendet wird. Die bei dieser Darstellungsweise erhaltene basische Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleibt ein Öl, das nach der Destillation 1- (4-Methylpiperazin)- - 2-phenyl-3- (4-pyridyl) -2-propanol vom Siedepunkt 133 - 1340 bei 0, 6 mm liefert. Das Öl kristal-
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Beispiel 11 : Eine Lösung von 39, 2 g (0, 4 Mol) Cyclohexanon in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer 0, 5molaren Lösung von y-Picolyllithium gegeben, wobei die Temperatur auf 0 : 5 unter heftigem Rühren gehalten wird. Das resultierende Gemisch wird bei Zimmertemperatur 1 h gerührt und dann mit 11 Wasser versetzt. Die Lösung wird mit Salzsäure angesäuert, dreimal mit jeweils 200 ml Äther extrahiert und danach mit 10n-Natriumhydroxyd alkalisch gestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 1- (4-Pyridylmethyl) -cyclohexanol in Form weisser Prismen, die bei 130, 5-131 schmelzen.
Beispiel 12 : Eine Lösung von 45, 3 g (0, 4 Mol) frisch destilliertes N-Methyl-4-piperidon in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0, 5 Mol y-Picolyllithium bei einer Temperatur von-5 50 gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur erwärmt, eine weitere Stunde gerührt, nachdem 500 ml Wasser zugegeben worden waren.
Die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht mit Dichlormethan (viermal 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung (zweimal 100 ml) gewaschen und konzentriert. Destillation bei 700 (3 mm) entfernte alles Ausgangsmaterial und eine kristallineMasse bleibt zurück. Umkristallisation aus Aceton liefert reines l-Methyl-4- (4-pyridyl- methyl)-4-piperidinol in Form weisser Prismen, die bei 134 - 1360 schmelzen.
Beispiel 13 : Eine Suspension von 61 g 3-Chinuclidinonhydrochlorid in 50 ml Wasser werden mit einer eiskalten Lösung von 50 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird ab-
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erhält das reine Produkt mit einem Siedepunkt von 35 bis 36 /3, 5 X 10 'mm Hg. Das so erhaltene Produkt wird in 50 ml Äther gelöst und die Lösung danach mit Chlorwasserstoff gesättigt. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und aus Äthanol/Hexan umkristallisiert. Man erhält das reine 1, 1-Dimethyl- - 2 -pyridyl-äthylen- hydrochlorid in Form farbloser Stäbchen, die bei 142 - 1500 schmelzen.
Beispiel 19 : Eine Äther/Benzollösung, die 0, 11 Mol 4-Picolyllithium enthält, wird unter Rühren zu einer Lösung von 20, 9 g (0, 100 Mol) 4-Pyridylstyrylketon gelöst in 55 ml Tetrahydrofuran bei 00 und unter Stickstoff als Schutzgas zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 4 h bei 00 gerührt, danach auf Zimmertemperatur erwärmt und in überschüssiges Eis und Salzsäure gegossen. Durch Zugabe von wässerigem Ammoniak wird dann der pH-Wert auf 8 eingestellt. Das Gemisch wird mit einer Äther/Benzolmischung extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und
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4-di-Beispiel 20 : Eine Äther/Benzollösung von 0, 110 Mol4-Picolyllithium wird unter Stickstoff als Schutzgas zu einer Lösung von 28, 7 g (0, 100 Mol) 3, 3-Diphenyl-1- (4-pyridyl) -1-propanon in 125 ml Tetrahydrofuran bei 00 gegeben. Man rührt 4 h und giesst dann das Reaktionsgemisch auf Eis und einen Überschuss von Salzsäure. Mit wässerigem Ammoniak wird der pH-Wert auf 8 eingestellt. Nach Extraktion mit Äther wird das feste Produkt, das aus der ätherischen Lösung ausfällt, abfiltriert und aus Iso-
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Trocknen und Einengen im Vakuum 4- (ss-Methylstyryl)-pyridin in Form eines dunklen Öls.
Kristallisation aus Hexan liefert das reine Produkt in Form gelber Platten, die bei 51 - 54, 50 schmelzen.
Beispiel 22 : Zu einer Lösung von 0, 25 Mol y-Picolyllithium wird unter Stickstoff und unter Kühlung auf -100 eine Lösung von 43, 5 g (0, 25 Mol) Trifluoracetophenon in 100 ml Tetrahydrofuran tropfenweise über einen Zeitraum von 1 h hinweg zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur erwärmt und mit 60 ml Wasser behandelt. Man extrahiert zweimal mit jeweils 125 ml 6n-Salzsäure. Die sauren Extrakte werden vereinigt und mit Äther (dreimal 100 ml) gewaschen und danach in gekühltes, überschüssiges Ammoniumhydroxyd gegossen. Filtrieren und Trocknen an der Luft liefert I-Phenyl-2- (4-pyridyl) -1-trifluormethyl-äthanol in kristalliner Form mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 1300. Umkristallisation aus einem Aceton/Wassergemisch liefert das reine Produkt in Form farbloser Prismen, die bei 130 - 1320 schmelzen.
Behandeln der Base mit konz. Salzsäure liefert ein kristallines Hydrochlorid, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 240 - 2450 unter Versetzung schmilzt.
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23 : Einereduziert. Nachdem die notwendige Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Petroläther (dreimal 200 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden im Vakuum eingeengt. Man erhält 12, 2 g (69%) der Base in Form eines farblosen Öls. Das Öl wird in Äthanol gelöst und zu dieser Lösung zwei Äquivalente Maleinsäure in Äthanol hinzugefügt. Nach langsamer Zugabe von Äther kristallisiert l-Methyl-2- (4-pyridylmethyl)- - pyrrolidin dimaleinsaures Salz in Form gelber Prismen, die bei 107 - 1100 schmelzen, aus.
Beispiel 24 : Eine Lösung von 10 g (42 mMol) 2-(4-Chlorphenyl)-1-(4-pyridyl)-2-propanol in 100 ml konz. Salzsäure wird 15 h bei 1000 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis und überschüssiges Ammoniumhydroxyd gegossen und das Rohprodukt ab filtriert und an der Luft getrocknet. Umkristallisieren aus Hexan liefert reines 4- (ss-Methyl-4-chlorstyryl)-pyridin in Form farbloser Prismen, die bei 67 - 680 schmelzen.
Beispiel 25 : Eine Lösung von 5 g (21.8 mMol) 4-(ss-Methyl-4-chlorstyryl)-pyridin in 200 ml Äthylacetat wird mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur und unter Atmosphärendruck in Gegenwart von Palladium auf Kohle als Katalysator hydriert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es hinterbleibt 2-(4-Chlorphenyl)-1-(4-pyridyl)-propan als viskoses Öl. Das Rohprodukt wird in Äther gelöst und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Man erhält das Hydrochlorid als farblose Kristalle, die bei 180 -1890 schmelzen. Umkristallisationen aus Äthanol/Äther erhöhen den Schmelzpunkt auf lU2 - 1\170.
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chen anfällt, die bei 142 - 1440 schmelzen.
Beispiel 27 : Eine Lösung von 5,0 g (19,4 mMol) 1,2-Di-(4-pyridyl)-1-phenyläthylen in 200 ml Äthylacetat wird mit der theoretischen Menge Wasserstoff bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur in Gegenwart von Palladium auf Kohle als Katalysator hydriert. Der Katalysator wird ab-
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Zimmertemperatur und unter Atmosphärendruck hydriert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält l, l-Diphenyl-2- (4-pyridyl) -äthan, das nach Umkristallisation aus Petrol äther bei 68 - 720 schmilzt.
Beispiel 29 : Eine Lösung von 4, 9 g (18,3 mMol) 1-Phenyl-2-(4-pyridyl)-1-trifluormethyl- äthanol in 75 ml 75'figer Schwefelsäure (Vol. -0/0) wird 2 h bei 1350 gerührt. Die abgekühlte Lösung wird in eine eisgekühlte, überschüssige Ammoniumhydroxydlösung eingerührt. Das jetzt alkalische Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid (dreimal 100 rnl) extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält I-Phenyl-2- (4-pyridyl) -1-trifluor- methyläthylen als hellgelbes Öl. Das Hydrochlorid wird in Äther hergestellt und aus Isopropylalkohol-
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äthylen in 100 ml Äthylacetat wird in Gegenwart von Palladium auf Kohle als Katalysator bei Zimmertemperatur und unter Atmosphärendruck mit der theoretisch berechneten Menge Wasserstoff hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es hinterbleibt ein farbloses Öl, das nach einigem Stehen kristallisiert. Umkristallisation aus Hexan liefert farblose Prismen von 1-Phenyl-2-(4-pyridyl)-1-trifluormethyläthan, die bei 70 - 740 schmelzen.
Beispiel 31 : Eine Lösung von 9, 5 g (50,5 mMol)1-Methyl-4-(4-pyridylmethylen)-piperidin in 200 ml Äthylacetat wird mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle als Katalysator hydriert.
Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Man erhält a- (N-Methyl-4-piperidyl) -4-picolin als hellgelbes Öl. Das Dihydrochlorid wird in Äther hergestellt und aus Isopropylalkoholäther umkristallisiert. Es fällt
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in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift hergestellt wurde, in 50 ml konz. Schwefelsäure wird 20 h auf 75 erwärmt. Die Lösung wird abgekühlt, auf Eis gegeben und mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt. Es wird mit jeweils 100 ml Dichlormethan dreimal extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit dreimal 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wird filtriert und eingedampft. Man erhält die Pyridylmethylenverbindung als farbloses Öl.
Ein Teil der Base (2, 0 g) wird in 100 ml Äther gelöst und das Gemisch mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert. Umkristallisation aus Isopropanoläther liefert das reine Dihydrochlorid von I-Methyl-4- (4-pyridylmethylen) -piperidin in Form farbloser Prismen, die bei 1860 unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 33 : Eine Lösung von 10, 0 g (35,4 mMol) 1-Phenyl-2-(4-pyridyl)-1-(2-thienyl)- - äthanol, hergestellt nach der in Beispiel 4 angegebenen Vorschrift, und ú, 5 g Jod im Xylol wird 18 h am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und mit 6n-Salzsäure extrahiert. Der Extrakt hired in eisgekühlte Ammoniumhydroxydlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels hinterbleibt ein Öl, das aus Hexan kristallisiert. Umkristallisationen aus Hexan liefern farblose Nadeln von 1-Phenyl-2-(4-pyridyl)-1-(2-thienyl)-äthylen, die bei 85-90 schmelzen.
Beispiel 34 : Zu einer Lösung von 0, 5 Mol 4-Picolyllithium werden 25 g (0, 12 Mol) Dibenz- suberon hinzugefügt und das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 1 h lang gerührt. Zum Reaktionsgemisch wird Wasser hinzugegeben und danach mit Säure extrahiert. Der saure Extrakt wird neutralisiert
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und das Produkt abfiltriert. Behandeln des Reaktionsproduktes mit Aktivkohle und Kristallisation aus Äthanol liefert 5-(4-Pyridylmethyl)-dibenz[a,d][1,4]cycloheptadien-5-ol vom Schmelzpunkt 173 bis 175 . Weitere Umkristallisationen aus Äthanol liefern farblose Nadeln, die bei 175 - 1760 schmelzen.
Beispiel 35 : Eine Lösung von 15 g (0, 05 Mol) 5- (4-Pyridylmethyl)-dibenz [a, d] [l, 4] cyclo- hepta-dien-5-ol, hergestellt nach der in Beispiel 34 angegebenen Vorschrift in 100 ml Sloiger Schwefelsäure wird über Nacht bei einer Temperatur von 70 gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird neutralisiert und das Rohprodukt abfiltriert und aus Hexan kristallisiert. Umkristallisieren aus Hexan liefert 5- (4-Pyridylmethylen)-dibenz [a, d] [l, 4] cycloheptadien in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 130, 5 - 1330.
Beispiel 36 : Zu einer Lösung von 0, 12 Mol 4-Picolyllithium werden 14, 7 g (0, 12 Mol) 3-Isopropylpentan-2-on hinzugegeben. Das rote Reaktionsgemisch wird 20 min bei Zimmertemperatur gerührt, danach werden 60 ml Wasser hinzugefügt. Das Gemisch wird mit 6n-Salzsäure extrahiert und die Extrakte mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Man erhält 13, 3 g einer farblosen, festen Masse. Kristallisationen aus Hexan liefert farblose Plättchen, die bei 101-103 schmelzen. Umkristallisieren aus Hexan liefert 3-Isopropyl-2-methyl-l- (4-pyridyl)-2-pentanol mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 103, 50.
Beispiel 37 : Zu einer Lösung von 0,2 Mol 4-picolyllithium werden 39, 24 g (0, 2 Mol) Xanthon hinzugegeben und das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 1 h gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser behandelt und mit 6n-Salzsäure extrahiert. Neutralisation des Extraktes liefert festes 9- (4-Pyridylmethylen)-xanthen, das abfiltriert wird. Umkristallisation aus Äthanol/Wasser liefert gelbe Nadeln, die bei 133 - 134, 50 schmelzen.
Beispiel 38 : Eine Lösung von 5 g (18 mMol) 9- (4-Pyridylmethylen)-xanthen, hergestellt nach der in Beispiel 37 angegebenen Vorschrift in 250 ml Äthanol, wird bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur in Gegenwart von lObigem Palladium auf Aktivkohle als Katalysator hydriert. Der Katalysator und das Lösungsmittel werden entfernt, und es hinterbleibt ein Öl, das nach Stehen kristallisiert.
Umkristallisieren aus Hexan/Petroläther liefert 9- (4-Pyridylmethyl)-xanthen in Form farbloser Prismen, die bei 66 - 690 schmelzen.
Das wie üblich hergestellte Hydrochlorid fällt nach Umkristallisation aus Methylenchloridäther in Form farbloser Plättchen an, die bei 181 - 1900 schmelzen.
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