AT242127B - Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierter Benzofuran-3-carbonsäuren und deren Salzen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten   Benzofuran-3-carbonsäuren   und deren Salzen 
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 gemeinen Formel : 
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   fürBe ispiel 1 : 2-Methyl-5-methoxybenzofuran-3-carbonsäure-y - (dimethylamino) -propylester-hy-    drochlorid. 



   10,0 g (0,049 Mole)   2-Methyl-5-methoxybenzofuran-3-carbonsäure   werden durch 2stündiges Erhitzen auf   800C   mit 6,0 g Thionylchlorid und 1 ml Dimethylformamid in 120 ml absolutem Benzol in das Säurechlorid übergeführt und das eingesetzte Benzol sowie überschüssiges Thionylchlorid durch Abdestillieren-zuletzt im Vakuum - entfernt. Das Säurechlorid wird mit 160 ml absolutem Benzol verdünnt und in der Kälte 5, 7 g (0,055 Mole) y -Dimethylaminopropanol hinzugegeben. Man erhitzt 2 h unter Rückfluss und saugt nach dem Abkühlen auf   200C   das Hydrochlorid des basischen Esters ab. Die Umkristallisa- 
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 drochlorid. 



   10,0 g (0,0354 Mole)   2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure   werden mit 30 ml Thionylchlorid übergossen. Während Istündigem Erhitzen auf dem Wasserbade unter Rückfluss und Feuchtigkeitsausschuss löst sich die Carbonsäure unter Bildung des Säurechlorids und Gasentwicklung auf. Durch Abdestillation-zuletzt im Vakuum - wird das überschüssige Thionylchlorid entfernt. Dann verdünnt man mit ungefähr 100 ml Benzol und gibt unter Schütteln 5,0 g (0,056 Mole)   ss-Dimethylaminoäthylalkohol   hin- 
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 umkristallisiert.- hydrochlorid. 



   A) Wie unter Beispiel 2 beschrieben entsteht das Hydrochlorid des basischen Esters aus 7,7 g (0,027 Mole)   2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure   über das Säurechlorid und 3,6 g (0,036 Mole)   y-Dimethylaminopropanol   in 150 ml Benzol. Das Rohprodukt wird aus Alkohol umkristallisiert. Man er- 
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 von 1200C erhitzt. Man destilliert vom überschüssigen Aminoalkohol im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in Benzol auf, wäscht dreimal mit Sodalösung und trocknet mit Pottasche. Die benzolische Lösung   wird auf etwa 250 ml eingeengt und durch Einleiten von HCI das Hydrochlorid des basischen Esters ausgefällt. Die Umkristallisation aus Aceton führt zu farblosen Kristallen vom Fp. 157-159 C. Der Misch-   Fp. mit dem unter A) erhaltenen Produkt zeigt keine Depression. Ausbeute : ungefähr 85% der Theorie. 



    Beispiel 4: 2-Methyl-5-hydroxybenzofuran-3-carbonsäure-&gamma;-(dimethylamino)-propylester-hy-   drochlorid. 



   A) Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 8, 1 g (0,05 Mole) 2-Methyl-5-hydroxybenzofuran-   - 3-carbonsäure   und 6, 2 g (0,06 Mole)   y -Dimethylaminopropanol.   Das Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt. Fp.   209-2100C. Ausbeute : 35%   der Theorie. 



   B) 7,9 g (0,0196 Mole) des nach Beispiel 3 erhaltenen   2-Methyl-5-benzyloxybezofuran-3-carbon-     sSure-y- (dimethylamino)-propylester-hydrochlorids   werden in 200 ml Methanol gelöst und mit 0, 5 g PdMoor und Wasserstoff bei   200C   und Atmosphärendruck hydriert. Die erforderliche Menge Wasserstoff (440 ml,   OOC,   760 mm Hg) wird je nach der Qualität des verwendeten Pd-Moors innerhalb 30 min bis mehrere Stunden aufgenommen. Man filtriert vom Katalysator ab und engt das Filtrat bis zur beginnenden Kristallisation ein. Ausbeute an debenzyliertem Ester ungefähr   8rP/o dèr   Theorie. Fp.   209-210oC,   Misch-Fp. mit dem nach A) erhaltenen Produkt zeigt keine Depression. 



    Beispiel 5: 2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure-&gamma;-(diäthylamino)-propylester-hy-   drochlorid. 



   Nach der in Beispiel 3 B) beschriebenen Methode werden 15,5 g (0,055 Mole) 2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure-äthylester mit 40 ml   y-Diäthylaminopropanol   umgeestert und aufgearbeitet. Umkristallisation aus Aceton. Fp. 141-142 C. Ausbeute : ungefähr   8CP/o   der Theorie. 



   Beispiel6 :2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure-N-methyl-piperidyl-4'-ester-hydrochlorid. 



   In analoger Weise wie unter Beispiel 3 B) beschrieben, erhält man beim Einsatz von 20,0 g (0,0645 Mole) 2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäureäthylester 30, 0 g   N -Methyl-4-hydroxypiperidin   und 100 mg Natrium das obige Estersalz. Die Ausbeute beträgt nach Umkristallisation aus Äthanol ungefähr 75% der Theorie. Fp. 251-2520C. 

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    Beispiel 7 : 2-Methyl-5-benzyloxybenzofüran-3-carbonsäure-ss- (N-morpholino)-äthylester-hy-    drochlorid. 



   Das Estersalz wird analog Beispiel 3 B) aus 20,0 g (0,0645 Mole) 2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran- 
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    3-carbonsäureäthylesterBeispiel 8 : 2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure-y- (di-n-butylamino)-propylester-    - hydrochlorid. 



   Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode erhält man aus 10, 0 g (0, 0354 Mole) 2-Methyl-5-ben- 
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 starker Wärmeentwicklung verbunden, so dass im Wasserbad gekühlt werden muss. Es scheidet sich eine honigartige Masse ab. Nach 3stündigem Erhitzen unter Rückfluss wird in der Kälte vom ausgefallenen Hydrobromid des N-Methylpiperazins abgesaugt. Die als Filtrat erhaltene benzolische Lösung wird zur Entfernung des überschüssigen N-Methylpiperazins, zuletzt im Vakuum, eingeengt, mit Benzol aufgenommen, mit verdünnter Natronlauge gewaschen, getrocknet, erneut auf ungefähr 50 ml eingeengt und   HCI-   Gas eingeleitet. Hiebei scheidet sich der basische Ester als Dihydrochlorid ab. Umkristallisation aus Methanol.   Ausbeute : ungefähr 60% der   Theorie. Fp. 221, 5-2220C. 



    Beispiel 10: 2-Methyl-5-methoxybenzofuran-3-carbonsäure-&gamma;-(diäthylamino)-propylester-hy-   drochlorid. 



   Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode überführt man 17,5 g (0,082 Mole) 2-Methyl-5-methoxybenzofuran-3-carbonsäure in das Säurechlorid, gibt 15,3 g (0,092 Mole)   y-Biäthylaminopropanol-   - hydrochlorid hinzu und erhitzt die Mischung im Vakuum auf siedendem Wasserbad. Nach dem Erkalten wird in Wasser aufgenommen und mit Äther gewaschen. Die wässerige Phase wird mit Sodalösung neutralisiert, mit Äther extrahiert, der Äther getrocknet und daraus mittels äthanolischer HCl das Hydrochlorid des basischen Esters gefällt. Das rohe Salz kristallisiert farblos aus Äthanol. Der Schmelzpunkt beträgt   186-186, 5 C.   Ausbeute ungefähr 55% der Theorie. 



    Beispiel 11: 2-methyl-5-methoxybenzofuran-3-carbonsäure-&gamma;-(dimethylamino)-propylamid.   



   Aus 10,0 g (0,0485 Mole) 2-Methyl-5-methoxybenzofuran-3-carbonsäure wird entsprechend Beispiel 1 eine benzolische Lösung des Säurechlorids hergestellt. Dazu gibt man 150 ml einer 7, 1 g (0,07 Mole) y-Dimethylaminopropylamin enthaltenden benzolischen Lösung und erhitzt anschliessend 3 h unter Rückfluss auf siedendem Wasserbad. Nach dem Erkalten wird mit verdünnter Salzsäure versetzt, die wässerige Schicht abgetrennt, mit Sodalösung alkalisch gemacht, mit Benzol extrahiert und mit Pottasche getrocknet. Beim Abdampfen des Benzols verbleibt das basische Amid in ungefähr 80% iger Ausbeute. 



   Kp. (0,00013 mm   Hg) : 148 - 149 C.   
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Die Darstellung dieses basischen Amids erfolgt nach der im Beispiel 11 beschriebenen Methode und Aufarbeitung aus 12,0 g (0,0425 Mole)   2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure   und 6, 1 g (0,06 Mole) y-Dimethylaminopropylamin. Nach Umkristallisation aus Cyclohexan wird eine Ausbeute von ungefähr 80% der Theorie mit einem Fp. von 72 bis 72,   50C   erhalten. 



   Beispiel13 :2-methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure-N-methylpiperazid,
Durch Anwendung der im Beispiel 11 angegebenen Darstellungsmethode werden aus 10,0 g (0,0355 Mole)   2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure   und 7,5 g (0,075 Mole) N-Methylpiperazin das oben genannte basische Amid hergestellt. Nach Umkristallisation aus Äther wird eine Ausbeute von ungefähr 75% der Theorie erhalten. Fp.   103 - 104 C.   



    Beispiel 14: 2-methyl-5-hydroxybenzofuran-3-carbonsäure-&gamma;-(dimethylamino)-propylamid-hy-   drochlorid. 



     A)   Entsprechend Beispiel 11 werden 8, 1 g   2-Methyl-5-hydroxybenzofuran-3-carbonsäure   mit 6,2 g (0, 06 Mole) y-Dimethylaminopropylamin umgesetzt. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Äthanol zeigt das Produkt einen Fp. von 189 bis   190 C.   

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   B) Durch Hydrierung von 5, 7 g (0,0136 Mole) des nach Beispiel 12 erhaltenen 2-Methyl-5-benzyl-   oxybenzofuran-3-carbonsäure-&gamma;-(dimethylamino)-propylamids   in 150 ml Methanol und mit 3, 0   g 5% iger   Palladiumkohle nach der in Beispiel 20 beschriebenen Methode und analoger   Überführung   in das Hydrochlorid wird die 5-Hydroxy-Verbindung erhalten. Nach Umkristallisation des Rohproduktes aus Äthanol ergibt sich eine Ausbeute von ungefähr   90%   der Theorie. Fp.   189-190 C.   Der Mischschmelzpunkt mit dem nach A erhaltenen Produkt zeigt keine Depression. 



    Beispiel 15: 2-p-Äthoxyphenyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure-&gamma;-dimethylamino-pro-   pylester-hydrochlorid. 



   Darstellung, Aufarbeitung und Überführung in das Hydrochlorid erfolgt analog Beispiel 3 B) aus 12, 5 g (0,03 Mole)   2-p-Äthoxyphenyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäureäthylester,   12, 4 g (0, 12 Mole) yDimethylaminopropanol und katalytischen Mengen Natrium bei   4stündigemErhitzen   auf 1200C im Ölbad. 



  Ausbeute 11 g   (720/0),   Fp. 160-1630C. 



    Beispiel 16: 2-Methyl-5-p-brombenzyloxy-benzofuran-3-carbonsäure-&gamma;-dimethylamino-pro-   pylamid-hydrochlorid. 



   Darstellung und Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 11 aus 13,6 g (0,0375 Mole) 2-Methyl-5-p-   - brombenzyloxy-benzofuran-3-carbonsäure   und 5 g (0,0495 Mole) y-Dimethylaminopropylamin. 



   Ausbeute 14 g   (77'/0),   Fp. 106-1090C. 
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   : -3-carbonsäure-y -diäthylamino-propyl-ester-hydrochlorid.   



   Darstellung, Aufarbeitung und Überführung in das Hydrochlorid erfolgen analog Beispiel 15 aus 11,7 g   (0, 03   Mole) 2-Methyl-5-p-brombenzyloxy-benzofuran-3-carbonsäure-äthylester,   15, 7   g (0, 12 Mole)   &gamma;-Diäthylaminopropanol   und katalytischen Mengen Natrium. 



   Ausbeute 9 g   (590/0),   Fp. 160-1610C. 



    Beispiel 13: 2-Cyclopropyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure-&gamma;-dimethylamino-propyl-   amid-hydrochlorid. 



   Darstellung und Aufarbeitung erfolgen analog Beispiel 16 aus 15, 4 g (0,05 Mole) 2-Cyclopropyl- -5-benzyloxy-benzofuran-3-carbonsäure und 6,7 g (0,066 Mole) y-Dimethylaminopropylamin. 



   Ausbeute 16 g (75%), Fp. 94-950C. 
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   -dimethylamino-propyl-amid-hydrochlorid.   



   Darstellung erfolgt analog Beispiel 16 aus 8, 5 g (0,02 Mole) 2-p-Bromphenyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure und 2,7 g (0,0264 Mole) y-Dimethylaminopropylamin. 



   Ausbeute 8,7 g (80%), Fp. 216-2170C. 



   Beispiel20 :2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure-ss-(N-piperidno)-äthylester-hydrochlorid. 



   Darstellung erfolgt analog Beispiel 15 aus 15 g (0, 05 Mole)   2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-car-   bonsäureäthylester, 12,9 g (0, 1 Mol)   N-Piperidinoäthylalkohol   und katalytischen Mengen Natrium. 



   Ausbeute 15,3 g (71%), Fp. 159-1610C. 



   Beispiel21 :2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure-ss-diäthylamino-äthylester-hydro- chlorid. 



   Darstellung erfolgt analog Beispiel 15 aus 15 g (0, 05 Mole) 2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäureäthylester, 11,7 g (0, 1 Mol) Diäthylaminoäthylalkohol und katalytischen Mengen Natrium. 



   Ausbeute 16, 1 g (77%), Fp. 146-1470C. 
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   spie Beispiel 23: 2-Methyl-5-n-butyloxybenzofuran-3-carbonsäure-&gamma;-dimethylamino-propylester-   - hydrochlorid. 



   Darstellung, Aufarbeitung und Überführung in das Hydrochlorid erfolgt analog Beispiel 3 B) aus 12,0 g (0,038 Mole)   2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäureäthylester,   15,5 g   (0,15 Mole)&gamma;-Dime-   thylaminopropanol und katalytische Mengen Natrium. 4stündiges Erhitzen im Ölbad auf 1200C. 



   Ausbeute 1, 6 g (11, 5%), Fp.   159 - 160 C   (aus Aceton). 
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 : 2-Methyl-5-m-brombenzyloxy-benzofuran-3-carbonsäure-y -dimethylam no-pro-6, 0 g (0, 055 Mole) Thionylchlorid, 100 ml abs. Benzol und 1 ml Dimethylformamid wird 2 h unter Rückfluss gekocht, dann überschüssiges Thionylchlorid und Benzol abgedampft, zum Schluss im Vakuum. 



   Das Säurechlorid wurde in 80 ml abs. Benzol aufgeschlämmt und unter Eiskühlung und Rühren die Lösung von 4,3 g Dimethylaminopropylamin (0,042 Mole) in 80 ml abs. Benzol tropfenweise zugegeben. 



  Man rührt 4 h nach. Die benzolische Lösung wird mit verdünnter kalter   NaCO-Lösung   ausgeschüttelt, die Benzolphase getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in einer Säule an neutralem    AL. CO, ehromatographiert.   Das ausfallende Öl wird in abs. Äther gelöst, mit alkoholischer HCl bis PH 2 versetzt und von ausgeschiedenem Hydrochlorid abgesaugt. 



   Ausbeute 2,5 g   (180/0),   Fp. 154 - 156 C. 
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    25 : Beispiel 26: 2-Methyl-5-allyloxybenzofuran-3-carbonsäure-&gamma;-diäthylamino-propylester-hydro-   chlorid. 



   Darstellung, Aufarbeitung und Überführung in das Hydrochlorid erfolgt analog Beispiel 3 B) aus 10, 0 g (0,038 Mol) 2-Methyl-5-allyloxybenzofuran-3-carbonsäureäthylester, 20,0 g (0, 15 Mol)   y -Diäthylami-   nopropanol und katalytischen Mengen Natrium durch 4stündiges Erhitzen im Ölbad auf   120 C.   



   Ausbeute 3,   0g (12%) ;   Fp. 140 - 140, 5 C (aus Aceton). 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-3-carbonsäuren der allgemeinen Formel : EMI6.2 worin R für einen basischen Rest der allgemeinen Formel : - X- (Alkylen) -A-Y steht, in der A ein tertiäres Stickstoffatom, X Sauerstoff, Schwefel oder eine Iminogruppe bedeuten, wobei die Iminogruppe ausserdem unter Einbeziehung der Alkylengruppe einen Piperidinring sowie unter weiterer Einbeziehung des Restes A einen Piperazinring bilden kann und die Alkylengruppen unter Einbeziehung des Restes A einen Piperidinring, der Rest A unter Einbeziehung des Restes Y einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest bis zu 5 C-Atomen oder einen halogensubstituierten Piperidin-, Morpholin- oder Piperazinrest bilden können, ferner Y zwei gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Methoxy-,

   Trifluormethyl-, Trichlormethyl- .oder Phenylgruppe substituierten Alkylrest bis zu 5 C-Atomen, n Zahlen von 1 bis 7, R2 und R3 Wasserstoff oder Alkylreste bis zu 7 C-Atomen sowie den gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Nitro-, Alkylamino-, Trichlormethyl- oder Trifluormethylgruppe oder halogen-substituierten Phenyl- oder Benzylrest bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet,dasseinesubstituierteBenzofuran-3-carbonsäurederallgemeinenFormel : EMI6.3 oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben mit einer Base der allgemeinen Formel : HX- (Alkylen) n-A-Y <Desc/Clms Page number 7> worin X, Alkylen, A, Y und n die obigen Bedeutungen haben, oder mit einer Base der allgemeinen Formel : Halogen - (Alkylen) n - A - Y oder mit einem Halogenalkyl der allgemeinen Formel :

   EMI7.1 in welchen Formeln die Symbole A, X, Y, R, R und n die oben angegebene Bedeutung haben, bei nachfolgendem Austausch des Halogens durch die Basengruppe -A-Y umgesetzt und gegebenenfalls anschliessend in das Salz einer anorganischen Säure übergeführt wird. EMI7.2 der allgemeinen Formel : HO- (Alkylen) n-A-Y worin A, Y und n, ebenso wie in den folgenden Ansprüchen, die oben angegebene Bedeutung haben, verwendet wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Base ein Diamin der allgemeinen Formel : H2N- (Alkylen)n-A-Y verwendet wird.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Halogenalkyl ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel : HO- (Alkylen) n - Halogen verwendet wird.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Halogenalkyl ein basisches Halogenid der allgemeinen Formel : HZ N- (Alkylen) n-Halogen verwendet wird.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen halogenhaltigen Reaktionsprodukte mit einem Amin der allgemeinen Formel : HN-Y umgesetzt werden.

   7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, vorgenommen wird.