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Verfahren zur Herstellung von neuen Tropan-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein VerfahrenzurHerstellungvon neuen Tropan-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R1 und R zusammen ein Sauerstoffatom oder die Gruppe =NOH, oder R1 ein Wasserstoffatom und Rj, eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeuten,undR für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkyl-, einen niederen Alkoxy- oder einen Trihalogenmethyl-Rest steht, oder deren Salzen mit anorganischen Säuren und ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nortropan-Derivat der allgemeinen Formel H :
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worin R und R obige Bedeutung besitzen, mit einem 2'-Halogenäthylbenzhydrylather der allgemelnen Formel III:
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ein Sauerstoffatom bedeutet, die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls oximiert bzw. die Keto- gruppe zur entsprechenden Hydroxylgruppe reduziert und gegebenenfalls acyliert oder veräthert, worauf man die Endprodukte mit anorganischen Säuren in die entsprechenden Salze überfahren kann. Unter den oben genannten niederen Alkyl- bzw. niederen Alkoxyresten werden im Rahmen der vorliegenden Erfini dung entsprechende Reste mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen verstanden.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Tropan-Derivaten, indem man ein Nortropan-Derivat während mehrerer Stunden bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels, z. B. Natriumcarbonat, mit einem 2'-Halogenäthylbenzhydryläther kondensiert. Aus dem Reak- tionsgemisch können die neuen Tropan-Derivate nach bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls durch Überführen in ein geeignetes Salz und Umkristallisieren gereinigt werden.
Wird als Ausgangssubstanz Nortropan-3-on verwendet, so können die durch Kondensation mit Verbin- dungen der Formel III entstandenen neuen Tropan-Derivate der Formel I, worin Rj zusammen mit R2 ein
Sauerstoffatom bedeutet, gewünschtenfalls nach bekannten Methoden in die entsprechenden Oxime über- geführt oder reduziert und gegebenenfalls acyliert oder veräthert werden.
Die Reduktion der Verbindung erfolgt z. B. durch katalytische Hydrierung mit oder ohne Druck, bei normaler oder erhöhter Temperatur, mit Natrium in einem Alkohol oder durch Behandlung mit Lithium- aluminiumhydrid. Katalytische Hydrierung führt zu 3cx-Rydroxy-tropanen, Reduktion mit Natrium und Al- kohol zu 3ss-Hydroxy-tropanen (Pseudotropin-Derivate).
Das Reduktionsprodukt kann gewünschtenfalls mit einem beliebigen Acylierungsmittel, z. B. Acetan- hydrid, verestert, oder mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid, wie beispielsweise Diphenylbrommethan, veräthert werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten, bisher unbekannten Tropan-Derivate sind basische Verbindungen, die'mit anorganischen und organischen Säuren beständige, bei Zimmertempera- tur feste, kristallisierte Salze bilden. Sie besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigen- schaften. Sie zeichnen sich bei geringer Toxizität sowohl durch acetylcholinhemmende Wirkung (atropin- ähnliche Wirkung) als auch durch eine bemerkenswerte histaminhemmende Wirkung aus. Wichtig ist da- bei vor allem die lange Dauer des Antihistamineffektes, worin die neuen Tropan-Derivate eine grosse An- zahl der handelsüblichen Antihistaminica übertreffen. Die neuen Verbindungen sollen deshalb in der The- rapie als Antihistaminica Verwendung finden.
Sie können aber auch als Zwischenprodukte verwendet wer- den, indem sie sich durch chemische Umsetzungen in andere therapeutisch wertvolle Substanzen über- führen lassen, die als Medikamente Verwendung finden sollen.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der
Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben ir Celsiusgraden.
Beispiel I : N- (2'-Benzhydryloxy-äthyl)-nortropan-3-on.
Man erhitzt 1, 30 g Nortropan-3-on, 2, 91 g 2'-Bromäthylbenzhydrylätherund 640 mg wasserfreies
Natriumcarbonat in 20 cm3 Äthanol 5 h unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre, gibt nochmals 640 mg Natriumcarbonat zu und erhitzt weitere 15 h. Nach dem Erkalten wird von den anorganischen Salzen ab- filtriert, das Äthanol im Vakuum abgedampft, und der Rückstand in Benzol aufgenommen. Die Benzol- schicht wird dreimal mit je 15 cm Sn-Salzsäure durchgeschüttelt, wobei das in Wasser schwerlösliche Hydrochlorid als Öl ausfällt. Es wird zusammen mit der wässerigen Phase vom Benzol getrennt. Die wässerige Phase wird zusammen mit dem öligen Hydrochlorid mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht.
Man nimmt die ausfallende ölige Base in Benzol auf, trocknet die Benzollösung über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Das zurückbleibende Öl wird in 25 cm* Methanol gelöst und mit wässerigem Bromwasserstoff versetzt, bis die Lösung gerade schwach kongosauer reagiert. Dann dampft man zur Trockne ein und löst den schaumigen Rückstand in Isopropanol. Beim Stehen kristallisiert N- (2'-Benz- hydryloxy-äthyl)-nortropan-3-on-hydrobromid. Es schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 155 - 1560 (Zers. ).
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ist. Man lässt 20 h bei Zimmertemperatur stehen, leitet darauf Kohlendioxyd ein, bis die Lösung ein pH von 8 bis 9 hat und nimmt den ausgefallenen schmierigen Niederschlag in Benzol auf.
Die Benzollösung wird nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst, die Lösung mit wässerigem Bromwasserstoff neutralisiert und eingedampft, wobei sich das N- (2'-Benzhydryloxy-äthyl)- - nortropan-3-on-oxim-hydrobromid kristallin ausscheidet. Es wird zweimal aus Methanol umkristallisiert. Smp 213-214 (Zers. ).
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Man erhitzt 2,6 g Nortropin, 6, 1 g 2'-Bromäthyl-p-methyl-benzhydryläther und 1, 3 g wasserfreies Natriumcarbonat in 50 cm abs. Äthanol während 4 h unter Rühren zum Sieden am Rückfluss. Nach Zusatz von 1, 3 g Natriumcarbonat erhitzt man weitere 4 h, gibt nochmals 2,5 g Natriumcarbonat zu und erhitzt anschliessend noch 15 h zum Sieden am Rückfluss. Der aus anorganischen Salzen bestehende Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, und der Rückstand in Benzol gelöst. Nach Filtration von wenig anorganischen Salzen wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Der zähe Rückstand wird anschliessend in Aceton gelöst und die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff auf einpH von 6 eingestellt.
Darauf wird die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Isopropanol
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(2'-p-Methyl-benzhydryloxy-äthyl)-nortropin-hydrochlorid- benzhydryläther siedet unter einem Druck von 0,02 mm Hg bei 155 - 1560. Man verfährt weiter wie in Beispiel 9- beschrieben, indem man 2, 6 g Nortropin und 7, 4 g 2'-Bromäthyl-p-brom-benzhydrylätherin 40 cm3 abs. Äthanol und in Gegenwart von wasserfreiem Natriumcarbonat kondensiert, und das entstandene N-(2'-p-Brom-benzhydryloxy-äthyl)-nortropin mit ätherischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt. Smp 168 - 1700 nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther. Die Verbindung kristallisiert ausserordentlich langsam.
Beispiel 11 : N-(2'-o-Chlor-benzhydryloxy-äthyl)-nortropin.
23,7 g o-Chlor-diphenyl-chlormethan, 15,6 g Äthylenbromhydrin und 10,6 g wasserfreies Natrium- carbonat werden analogBeispiel 9umgesetzt. 2'-Bromäthyl-o-chlor-benzhydryläther : Sdp 148 /0, 1 mm Hg.
Durch Kondensation von 2, 6 g Nortropin und 6, 5 g 2'-Bromäthyl-o-chlor-benzhydryläther in 40 cm3 abs. Äthanol in Gegenwart von wasserfreiem Natriumcarbonat wird, wie in Beispiel 9 beschrieben, das N-(2'-o-Chlor-benzhydryloxy-äthyl)-nortropin erhalten, das mit ätherischem Chlorwasserstoff in das
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Sub-dann bei zirka 170 - 1720.
Beispiel12 :N-(2'-p-Methoxy-benzhydryloxy-äthyl)-nortropin.
23,3 g p-Methoxy-diphenyl-chlormethan, 15,6 g Äthylenbromhydrin und 10,6 g wasserfreies Natriumcarbonatwerden5hunterRührenauf120 erhirzt. NachZusarzvon100cm3Benzolfiltriertmandie anorganischen Salze ab, dampft die Benzollösung im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand, den 2'-Bromäthyl-p-methoxy-benzhydryläther, aus Hexan um. Smp 65 - 660.
Aus 2,6 g Nortropin und 6,5 g 2'-Bromäthyl-p-methoxy-benzhydryläther in Gegenwart von wasserfreiem Natriumcarbonat wird analog Beispiel 9 das N- (2'-p-Methoxy-benzhydryloxy-äthyl)-nortropin erhalten, dasnach Überführung in das Hydrobromid mit wässerigem Bromwasserstoff und nach Kristallisation
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Die Lösung von 20 g p-Trifluormethyl-benzophenon in 700 cm3Methanol wird bei 350 und einem Druck von 30 at 5 h mit Wasserstoff und Raney-Nickel geschüttelt. Dann wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung eingedampft, und der Rückstand destilliert. p-Trifluormethylbenzhydrol destilliert unter einem Druck von 0, 1 mm Hg bei 115-122 und kristallisiert in der Vorlage. Smp 54-550 nach Kristallisation aus Petroläther.
Die Lösung von 15 g p-Trifluormethylbenzhydrolin 25 cm'abs. Toluol wird bei zirka 250 tropfen weise mit 7,5 cm3 Thionylchlorid versetzt. Man erhitzt anschliessend 6 h zum Sieden am Rückfluss, dedestilliert den Rückstand im Hochvakuum. p-Trifluormethyl-benzhydrylchlorid destilliert unter einem Druck von 0,2 mm Hg bei 890 als farbloses Öl.
Aus 27, 1 g p-Trifluor-diphenyl-chlormethan, 15,6 g Äthylenbromhydrin und 10,6 g wasserfreiem Natriumcarbonat wird analog Beispiel 9 der 2'-Bromäthyl-p-trifluormethyl-benzhydryläther hergestellt.
Sdp 120-124 /0, 02 mm Hg. Man verfährt weiter wie in Beispiel 9 beschrieben, indem man 2, 6 g Nortropin und 7,2 g 2'-Bromäthyl-p-trifluormethyl-benzhydryläther in 50 cn : rabs. Áthanol in Gegenwart von wasserfreiem Natriumcarbonat kondensiert, und das entstandene N- (2'-p-Trifluormethyl-benzhydryl- oxy-athyl)-nortropin mit ätherischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt. Smp 136-139 , sehr feine Nadeln nach Kristallisation aus Aceton/Äther. Das Hydrobromid schmilzt nach Kristallisation aus Wasser bei 171 - 1730.