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Verfahren zur Herstellung von neuen Tropan-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tropan-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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und deren Salzen mit anorganischen Säuren, worin R Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet.
Zu den neuen Tropan-Derivaten gelangt man erfindungsgemäss, indem man Acetondicarbonsaure und ein primäres Amin der allgemeinen Formel II :
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worin R obige Bedeutung besitzt, mit Succindialdehyd kondensiert und gegebenenfalls die Carbonylgruppe oximiert, worauf man die erhaltenen Endprodukte mit anorganischen Säuren in die entsprechenden Salze überfuhren kann.
Das Verfahren wird beispielsweise folgendermassen ausgeführt :
Man vereinigt Acetondicarbonsäure, ein primäres Amin der allgemeinen Formel 11 und Succindialdehyd (hergestellt durch Hydrolyse von 2, 5-Diäthoxy-tetrahydrofuran mit 0, In-Salzsäure) in Gegenwart von Natriumacetat in wässeriger Lösung und lässt das Gemisch nach Einstellen des PH auf zirka 4 und nach Zusatz von Äthanol 2 - 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen, wobei sich die Reaktion unter Kohlendioxyd-Entwicklung vollzieht. Nach Entfernen des Äthanols im Vakuum wird die wasserige Lösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.
Aus dem Reaktionsgemisch wird nach Abdampfen des Chloroforms das gewünschte Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel I nach bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls durch Überführen in ein Salz und/oder in das Oxim und Umkristallisieren gereinigt.
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Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten, bisher unbekannten Tropan-Derivate sind basische Verbindungen, die mit anorganischen und organischen Säuren beständige, bei Zimmertempera- tur feste, kristallisierte Salze bilden. Sie besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigen- schaften. Sie zeichnen sich bei geringer Toxizität sowohl durch acetylcholinhemmende Wirkung (atropin- ähnliche Wirkung) als auch durch eine bemerkenswerte histaminhemmende Wirkung aus. Wichtig ist dabei vor allem die lange Dauer des Antihistamineffektes, worin die neuen Tropan-Derivate eine grosse Anzahl der handelsüblichen Antihistaminica übertreffen. Die neuen Verbindungen sollen deshalb in der
Therapie als Antihistaminica Verwendung finden.
Sie können aber auch als Zwischenprodukte verwendet werden, indem sie sich durch chemische Umsetzungen in andere therapeutisch wertvolle Substanzen überführen lassen, die als Medikamente Verwendung finden sollen.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel1 :N-(Benzhydryloxy-äthyl)-nortropan-3-on.
Die. Lösung von 6g Natriumacetat, 3g Acetondicarbonsäure und 2. 64 g 2-Benzhydryloxy-äthylamin- - hydrochlorid in 150 cms Wasser wird mit einer Lösung von Succindialdehyd (hergestellt durch Hydrolyse von 1. 6 g 2,5-Diäthoxytetrahydrofuran mit 30 ein* 0, In-Salzsäure) versetzt. Nach Einstellen der Lösung auf PH 4 unter Zusatz von 75 cnr'Äthanol lässt man drei Tage bei Zimmertemperatur stehen. Darauf wird das Äthanol im Vakuum abdestilliert, die Lösung alkalisch gestellt und dreimal mit Chloroform ausgezogen. Nach Trocknen des Chloroformextraktes über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Chloroforms wird der Rückstand in Methanol gelöst und die Lösung mit wässerigem Bromwasserstoff angesäuert. Anschliessend dampft man die Lösung im Vakuum zur Trockne ein.
Aus dem Rückstand kristallisiert N-(Benzhydryloxy-äthyl)-nortropan-3-on-hydrobromid aus Isopropanol. Es schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 155 - 1560.
Beispiel2 :N-(2'-Benzhydryloxy-äthyl)-nortropan-3-on-oxim.
Man versetzt eine Lösung von 7, 5 g KOH in 12, 5 cd Wasser mit 5 g N- (2'-Benzhydryloxy-äthyl)- -nortropan-3-on-hydrobromid, 1,55 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 25 cnr'Methanol und schüttelt unter leichtem Erwärmen, bis das schmierige N- (2'-Benzhydryloxy-äthyl)-nortropan-3-on in Lösung gegangen ist. Man lässt 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, leitet darauf Kohlendioxyd ein. bis die Lösung ein PH von 8 bis 9 hat, und nimmt den ausgefallenen schmierigen Niederschlag in Benzol auf.
Die Benzollösung wird nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst, die Lösung mit wässerigem Bromwasserstoff neutralisiert und eingedampft, wobei sich das N- (2' -Benz-
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Auf gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 6 g Natriumacetat, 3 g 2- (p-Chlor- - benzhydryloxy)-äthylamin-hydrochlorid, 3 g Acetondicarbonsäure und der Lösung von Succindialdehyd (hergestellt durch Hydrolyse von 1,6 g 2, 5-Diäthoxy-tetrahydrofuran mit 30 cm3 0, In-Salzsäure) das N-(2'-p-Chlor-benzhydryloxy-äthyl)-nortropan-3-on, das mit wässerigem Bromwasserstoff in das Hydrobromid übergeführt wird.
Nach Kristallisation aus Isopropanol schmilzt das Hydrobromid bei 156 - 1580 (Zers.).
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(p-Chlor-benzhydryloxy) -äthylamin-hydrochloridfiltriert man die ausgefallenen anorganischen Salze ab, dampft die Benzollösung im Vakuum ein und destilliert den Rückstand. 2-Bromäthyl-p-chlor-benzhydryläther destilliert unter einem Druck von 0, 05 mm Hg bei 152 - 1530.
Vier Bombeurohre, die je 5 g 2-Bromäthyl-p-chlor-benzhydryläther, 2 g Natriumcarbonat, 25 en ? abs. Äthanol und 10 cm3 flüssiges Ammoniak enthalten, werden vier Tage auf 50 erwärmt. Die anorganischen Salze werden durch Filtration entfernt und- die Lösung im Vakuum eingedampft. Anschliessend wird der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Äther ausgeschüttelt. Die wässerige Phase wird darauf stark alkalisch gemacht und dreimal mit Äther ausgezogen. Nach Trocknen der ätherischen Lösung über Kaliumcarbonat wird die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird anschliessend destilliert, wobei
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- 154Beispiel4 :N-(2'-p-Chlor-benzhydryloxy-äthyl)-nortropan-3-on-oxim.
. Das Oxim wird analog hergestellt, wie in Beispiel 2 beschrieben. Das Hydrobromid schmilzt bei 212 bis 213 (Zers.).