AT223197B - Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des N-(β-Oxyäthyl)-N'-[γ-(3'-chlor-10'-phenthiazinyl)-propyl]-piperazins - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
Es wurde gefunden, dass neue Ester des   N-(ss-Oxyäthyl)-N'-[&gamma;-(3'-chlor-10'-phenthiazinyl)-propyl]-   piperazins der allgemeinen Formel (I) : 
 EMI1.2 
 worin R einen gegebenenfalls substituierten cyclischen Rest oder eine einen oder mehrere gegebenenfalls   substituierte cyclische Reste enthaltende Gruppe bedeutet, und deren Salze in der Weise hergestellt werden können, dass am Stickstoffatom des 3-Chlor-phenthiazins der Substituent der Formel (II) ;    
 EMI1.3 
 worin R die obige Bedeutung hat, durch Kondensation gebildet wird, u. zw. durch eine der unten angeführten Verfahrensvarianten. 



   Der Rest R kann aus einer aromatischen, alicyclischen oder heterocyclischen Gruppe, wie z. B. einer Phenyl-, Naphthyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentyl-oder Pyridylgruppe, oder aus einer mit einem oder mehreren solchen cyclischen Gruppen substituierten aliphatischen Gruppe, wie z. B. einer Phenylmethyl- oder Diphenyläthylgruppe, bestehen ; die cyclischen Reste dieser Gruppen können z. B. durch Alkyl-, Halogen-, Oxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Acyloxygruppen substituiert sein. 



   Das Kondensationsverfahren kann in der Weise ausgeführt werden, dass a) das 3-Chlor-10- (Y-piperazino)-propyl-phenthiazin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   (III) :   
 EMI1.4 
 worin Y einen reaktionsfähigen   Esterrest-wie   ein Halogenatom, einen Schwefelsäureesterrest, einen aliphatischen oder aromatischen   Sulfonsäureesterrest - bedeutet   und R die obige Bedeutung hat, umgesetzt wird, oder 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 
 EMI1.7 
 
 EMI1.8 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 :worin Y und R die obige Bedeutung haben, umgesetzt wird, oder man c) 3-Chlorphenthiazin mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel   (VI) :   
 EMI2.1 
 worin Y und R die obige Bedeutung haben, oder mit einem Salz desselben umsetzt. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können auf übliche Weise in Salze übergeführt werden. Man kann z. B. die Basen der Formel I in organischen Lösungsmitteln mit der gewünschten Säure umsetzen. Auf solche Weise können z. B. in Methyl-äthyl-keton die Diäthansulfonate in abs. alkoholischer Lösung die Difumarate, Dimaleate usw. hergestellt werden. 



   Die oben angeführten Reaktionen können in bekannter Weise ausgeführt werden. 



    So die unter a) angeführte Verfahrensvariante in der Weise durchgeführt werden, dass man   die Reaktionskomponenten, zweckmässig in indifferenten Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Xylol, Methyl-äthyl-keton, vorteilhaft in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie z. B. Kaliumcarbonat, bei höherer Temperatur aufeinander einwirken lässt. 



   Bei der Arbeitsweise b) kann das Reaktionsgemisch erhitzt werden, die Reaktion findet aber auch bei Raumtemperatur statt. Die Kondensation kann auch in indifferenten Lösungsmitteln, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen und Alkoholen, durchgeführt werden, gegebenenfalls unter Anwendung von säurebindenden Mitteln. Als säurebindendes Mittel kann man auch die Piperazin-Komponente V im Überschuss verwenden. 



   Die Reaktion unter c) kann durch Erhitzen der Reaktionskomponente, gegebenenfalls in Anwesenheit von Lösungsmitteln und auch in Anwesenheit von Kondensationsmitteln durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden vorteilhaft aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol oder Xylol, Ester, wie Äthylacetat oder ein tertiäres Amid, z. B. Dimethylformamid, verwendet. Man arbeitet zweckmässig in Anwesenheit von Kondensationsmitteln. Als Kondensationsmittel können Alkalimetalle oder Alkalimetallverbindungen, wie Alkali-hydrid, -amid, -hydroxyd, -alkoholat oder die Alkyl-oder Arylverbindungen der Alkalimetalle verwendet werden.

   Es ist besonders vorteilhaft, wenn man metallisches Natrium oder Kalium, Natriumamid, Natriumhydroxyd oder pulverförmiges Kaliumhydroxyd, Lithium oder Natrium-   hydrid, Natrium-tertiärbutylat,   Butyl-lithium-, Phenyllithium oder Phenylnatrium verwendet. Die Reaktion wird vorteilhaft beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. 



   Bei dieser Synthese können z. B. ein Piperazinderivat der Formel (VIII) : 
 EMI2.2 
 oder dessen Salze verwendet werden. Diese Verbindungen können in der Weise hergestellt werden, dass ss-Oxyäthyl-piperazin mit l-Chlor-3-brom-propan umgesetzt und das erhaltene   N-ss-Oxyäthyl-N'-   y-chlor-propyl-piperazin der Formel   (IX) :   
 EMI2.3 
 (dessen Dichlorhydrat, aus wasserfreiem Alkohol umkristallisiert, bei   222-2240 C schmilzt)   in den mit einer Säure der allgemeinen Formel RCOOH gebildeten Ester übergeführt wird. Zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel VIII werden vorteilhaft Säurechloride der allgemeinen Formel RCOC1 verwendet. 



   Die Phenthiazinderivate der Formel I können durch physikalische oder chemische Verfahren, z. B. durch Salzbildung und Umkristallisieren und Zersetzung des Salzes oder auf chromatographischem Wege usw. gereinigt werden. 



   Die gewonnenen   N- (ss-Oxyäthyl)-N'- [y- (3'-chlor-10'-phenthiazinyl)-propyl]-piperazin-ester (I)   können in Form ihrer mit therapeutisch nicht toxischen Säuren gebildeten Salze, z. B. in Form des Chlorhydrates, Sulphates, Phosphates, Äthansulfonates, Methansulphonates, Fumarates, Maleates, Succinates, Tartrates, usw. verwendet werden. 



   Beispiel 1 : 35, 9 g (0, 1 Mol)   3-Chlor-lO- (y-piperazino) -propyl-phenthiazin   wird mit 35 g (0, 11 Mol)   3, 4, 5-Trimethoxy-benzoesäure-ss-bromäthylester   und 7, 6 g (0, 055 Mol) Kaliumcarbonat in 300 ml Toluol unter Rühren 15 Stunden lang gekocht. Dann wird mit Wasser ausgeschüttelt und das Toluol im Vakuum abgetrieben. Der so erhaltene Rückstand wird in 400 ml heissem wasserfreiem Alkohol gelöst und nach Zugabe von 23 g Fumarsäure einige Minuten lang gekocht. Das nach Abkühlung und beim Stehen ausgeschiedene   N- (ss-Oxyäthyl)-N'- [y- (3'-chlor-10'-phenthiazinyl)-propyl]-piperazin-3, 4, 5-trimethoxy-benzoe-   säureester-difumarat schmilzt nach vorherigem Sintern bei   190-194   C.   



   Dasselbe Produkt kann auch gewonnen werden, wenn man statt   3, 4, 5- Trimethoxy-benzoesäure-   ss-bromäthylester den analogen Chloräthylester verwendet. 



    Die 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoesäure-ss-halogen-äthylester können so hergestellt werden, dass man ss-Halogen-äthylalkohol mit 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoesäure-chlorid in Benzollösung kocht.   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
Beispiel 6 : 40 g   3-Chlor-10- (3'-mesyloxy-propyl)-phenthiazin   (s. L. Toldy-J. Fabriczius : Chemistry and Industry 1957, p. 665) wird in 900 ml abs. Alkohol mit 200 g N-ss-Oxyäthyl-piperazin-3,4,5-trimethoxybenzoesäureester bis zur Lösung geschüttelt, dann bei Raumtemperatur 14 Tage stehengelassen. Hierauf wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand in Chloroform gelöst. Das Chloroform wird mit wässeriger Natriumbikarbonatlösung, dann mit Wasser geschüttelt und im Vakuum abgedampft.

   Der mehrmals mit Wasser verriebene Rest wird dekantiert und in Chloroform aufgenommen. 



  Nach Abdampfen des Chloroforms wird der zurückgebliebene   N- (ss-Oxyäthyl)-N'- [y- (3'-chlor-10'-phen-   thiazinylpropyl]-piperazin-3,4,5-trimethoxy-benzosäureester nach der im Beispiel   l   beschriebenen Weise in das Difumarat übergeführt. 



   Aus Alkohol umkristallisiert, schmilzt das   N-(ss-Oxyäthyl)-N'-[&gamma;-chlor-10'-phenthiazinyl)-propyl]-   piperazin-3,4,5-trimethoxy-benzoesäure-difumarat nach vorherigem Sintern bei   190-194  C.   
 EMI3.2 
 piperazin-p-chlorbenzoesäureester verwendet wird. Das gewonnene Difumarat des   N- (ss-Oxyäthyl)-     N'-[&gamma;-(3'-chlor-10'-phenthiazinyl)-propyl]-piperazin-p-chlorbenzoesäureesters,   aus Dioxan umkristallisiert, schmilzt bei   215-217    C. 



   Beispiel 10 : 6 g   3-Chlor-IO- (y-chlorpropyl) -phenthiazin   wird mit 20 g   N-ss-Oxyäthyl-piperazin-     3, 4, 5-trimethoxy-benzoesäureester   auf dem Wasserbad 20 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch mit Dichloräthan extrahiert, der Dichloräthan-Extrakt mit Natriumhydrogencarbonatlösung, dann mit Wasser ausgeschüttelt und das Dichloräthan abdestilliert. Der mit Eiswasser verriebene Rest wird mehrmals dekantiert und dann in Dichloräthan aufgenommen. 



   Der nach Abdampfen des Dichloräthans zurückgebliebene   N- (ss-Oxyäthyl)-N'- [Y- (3'-chlor-10'-   phenthiazinyl)-propyl]-piperazin-3,4,5-trimethoxy-benzoesäureester wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise in das Difumarat übergeführt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des N-(ss-Oxyäthyl)-N'-[&gamma;-(3'-chlor-10'-phenthiazinyl)- propyl]-piperazins der allgemeinen Formel I : EMI3.3 <Desc/Clms Page number 4> worin R einen gegebenenfalls substituierten cyclischen Rest oder eine einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte cyclische Reste enthaltende Gruppe bedeutet, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass am Stickstoffatom des 3-Chlorphenthiazins der Substituent der Formel II : EMI4.1 worin R die obige Bedeutung hat, durch Kondensation dadurch gebildet wird, dass a) das 3-Chlor-lO- (y-piperazino) -propyl-phenthiazin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III : EMI4.2 EMI4.3 umgesetzt wird, oder b) ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel IV :

   EMI4.4 mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel V : EMI4.5 wobei Y und R die obige Bedeutung haben, zur Reaktion gebracht wird, oder c) 3-C'11orphenthiazin mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel VI : EMI4.6 worin Y und R die obige Bedeutung haben, oder mit einem Salz desselben umgesetzt wird und gegebenenfalls die gewonnenen Ester in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.