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Verfahren zur Herstellung von hypotensiv wirkenden Phenylpiperazinen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Phenylpiperazinen
der allgemeinen Formel
in der R und R, gleich oder verschieden sind und ein Brom- oder Chloratom oder einen
Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R, in 3- oder 5-Stellung stehen kann,
R2 Wasserstoff oder den Hydroxylrest und n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet,
sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Bromwasserstoff,
Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Jodwasserstoff, Essigsäure, Zitronensäure
und ähnliche Säuren.
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Erfindungsgemäß gewinnt man die Phenylpiperazine der angegebenen allgemeinen
Formel, indem man nach an sich bekannten Methoden R,Rl-substituierte Phenylpiperazine
a) mit Äthylenoxyd oder b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X (C H2),L
R3, in der X ein Halogenatom darstellt, n die angegebene Bedeutung hat und R3 Wasserstoff,
eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe ist, umsetzt und das Reaktionsprodukt, falls R3
eine Acyloxygruppe bedeutet, verseift oder c) mit einem Acrylsäureester kondensiert
oder d) mit einem co-Carbalkoxyacylhalogenid mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in der
Alkylenkette reagieren läßt und die nach c) und d) erhaltenen Reaktionsprodukte
mit einem komplexen Metallhydrid reduziert.
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Die Verbindungen nach der Erfindung besitzen eine bemerkenswerte hypotensive
Wirksamkeit. Sie finden Anwendung bei oraler Verabreichung in geeigneter Dosierungsform
bei der Behandlung von Hypertension und ähnlichen Erkrankungen. Die Produkte nach
der Erfindung sind auch wertvoll als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen
Verbindungen mit einer hervorragenden hypotensiven Wirksamkeit und einer depressiven
Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem.
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Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert: Beispiel
1 Eine Lösung aus 22,2 g 1-(2,5-Dimethoxyphenyl)-piperazin und 5 g Äthylenoxyd in
50 ccm 95°/oigem Äthanol läßt man 4 Stunden bei 0 bis 3 ° C 3 Tage bei Raumtemperatur
stehen. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit 150 ccm Benzol und destilliert die
Lösungsmittel ab. Den Rückstand verdünnt man mit Äther auf 600 ccm, behandelt mit
Holzkohle und filtriert. Das Filtrat wird auf dem Wasserbade konzentriert und der
Rückstand durch Zugabe von 0,1 Mol Chlorwasserstoff in Isopropanol in das Monohydrochlorid
übergeführt. Man gibt hinreichend Äther zu, um eine Kristallisation hervorzurufen,.
wenn das Reaktionsgemisch abgekühlt wird. Man erhält so 4-(2,5-Dimethoxyphenyl)-piperazinäthanol-Hydrochlorid
vom F. 153 bis 155° C, Ausbeute 75 "/"-
Beispiel 2 Ein Gemisch aus 66g 1-(2,3-Dichlorphenyl)-piperazin,
21 g 5-Brompentanolacetat und 50 ccm Benzol läßt man 20 Stunden bei Raumtemperatur
stehen. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Äther auf 600 ccm und filtriert. Das
Filtrat konzentriert man auf dem Wasserbad und löst den Rückstand in 450 ccm Methanol.
Man fügt 2 g Natriummethylat zu und
dampft das Lösungsmittel ab.
Den Rückstand verdünnt man mit Äther auf 600 ccm, wäscht dreimal mit 200 ccm Wasser
aus, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und destilliert den Äther ab. Das
als Rückstand erhaltene 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinopentanol behandelt man
mit überschüssigem Chlorwasserstoff im Isopropanol, verdünnt mit Äther, rührt durch
und filtriert. Das so erhaltene 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinopentanol-Monohydrochlorid
reinigt man durch Umkristallisieren aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch. Ausbeute
600/,; F. 183 bis 184° C. Beispiel 3 Ein. Gemisch aus 54g 1-(5-Chlor-2-äthylmercaptophenyl)-piperazin,
22g 5-Brompentanol-l-acetat und 250 ccm Benzol rührt man durch und hält 16 Stunden
unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Äther auf 11, rührt
und filtriert. Das Lösungsmittel dampft man ab und nimmt den Rückstand in 500 ccm
Methanol auf. Man gibt 2 g Natriummethylat zu und dampft das Methanol ab. Den Rückstand
verdünnt man mit Äther auf 500 ccm, wäscht dreimal mit 200 ccm Wasser, trocknet
über Magnesiumsulfat und destilliert den Äther ab. Das als Rückstand verbleibende
4-(5-Chlor-2-äthylmercaptophenyl)-1-piperazinopentanol überführt man mit einer äquivalenten
Menge Chlorwasserstoff in Isopropanol in das Monohydrochlorid, das aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch
umkristallisiert bei 164 bis 165°C schmilzt. Ausbeute 600/,. Beispiel 4 Ein Gemisch
aus 51 g 1-(5-Chlor-2-isopropoxyphenyl)-piperazin, 21g 5-Brompentanol-l-acetat und
50 ccm Benzol läßt man 6 Tage bei 20 bis 25'C stehen. Das Lösungsmittel destilliert
man mit Hilfe eines Dampfbades ab und digeriert den Rückstand mit Äther bis zur
Kristallisation. Die Kristalle filtriert man ab und konzentriert das Filtrat. Das
als Rückstand verbleibende 4-(5-Chlor-2-isopropoxyphenyl)-1-piperazinopentanolacetat-Monohydrobromid
wird in 400 ccm Methanol gelöst, 2- Natriummethylat werden zugegeben und die Lösungsmittel
wieder abdestilliert. Den Rückstand verdünnt man mit 500 ccm Äther, wäscht den ätherhaltigen
Rückstand dreimal mit Wasser aus und trocknet dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat.
Den Äther treibt man ab und destilliert den Rückstand im Vakuum, wobei das 4-(5-Chlor-2-isopropoxyphenyl)-1-piperazinopentanol
bei 0,3 mm und 180 bis 190'C übergeht. Ausbeute 75 bis 80 °/o. Die Base überführt
man mit Chlorwasserstoff in Isopropanol in das Monohydrochlorid. Man gibt hinreichend
Äther zu, um die Kristallisation einzuleiten, und filtriert die Kristalle ab. F.
149 bis 151'C.
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In gleicher Weise kann das 1-(2,5-Dimethylphenyl)-1-piperazinopentanol
und sein Monohydrobromid, F. 208 bis 209°C, hergestellt werden, wenn man von 38
g 1-(2,5-Dimethylphenyl)-piperazin und 21 g 5-Brompentanol-l-acetat ausgeht.
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Beispiel 5 Ein Gemisch aus 42g 1-(3-Chlor-2-methylphenyl)-piperazin,
21 g 5-Brompentanol-l-acetat und 200 ccm Benzol wird gerührt und 16 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch kühlt man ab, verdünnt mit Äther zu 11, rührt
und filtriert erneut. Das Lösungsmittel verdampft man aus dem Filtrat, wobei als
Rückstand 4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinopentanolacetat-Monohydrobromid
zurückbleibt. Den Rückstand nimmt man in 500 ccm Butanol auf und fügt 2 g Natriummethylat
zu. Das Lösungsmittel dampft man ab und verdünnt den Rückstand mit Äther auf 500
ccm und wäscht dreimal mit 200 ccm Wasser aus. Die ätherische Lösung trocknet man
über Mag nesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält 4-(3-Chlor-2-inetliylphenyl)-1-piperazinopentanol,
das nach dem Umkristallisieren aus einem Petroläther-Äther-GeiniSCh bei 71 bis 73'C
schmilzt. Ausbeute 80 °/o. Beispiel 6 Ein Gemisch aus 44g 1-(2,5-Dimethoxyphenyl)-piperazin,
21 g 5-Brompentanol-l-acetat und 200 ccm Toluol rührt man durch und erhitzt 15 Stunden
auf Rückflußtemperatur. 150 ccm Toluol werden abdestilliert, der Rückstand abgekühlt,
mit 500 ccm Äther verdünnt und filtriert. Das Filtrat dampft man zur Abtrennung
des Lösungsmittels auf dein Wasserbad ein. Das als Rückstand erhaltene 4-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-piperazinopentanolacetat-Hydrobromid
löst man in 500 ccm absolutem Äthanol, gibt 2 g Natriummethylat hinzu und dampft
das Reaktionsgemisch wiederum auf dem Dampfbad ein. Den Rückstand löst man in 500
ccm Äther, wäscht zweimal mit einem äquivalenten Volumen Wasser aus, trocknet über
wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft den Äther ab. Das hierbei in
einer Ausbeute von 80°/o entstandene 4-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-piperazinopentanol
wird durch Zugabe eines Äquivalentes Chlorwasserstoff in Isopropanol in das Monohydrochlorid
übergeführt. F. 149 bis 151''C. Beispiel 7 Ein Gemisch aus 46 g 1-(2,3-Dichlorphenyl)-piperazin
und 19g Acrylsäuremethylester läßt man 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann
verdünnt man das Reaktionsgemisch auf 200 ccm Äther und gibt es langsam in eine
Aufschlämmung aus 7,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 600 ccm Wasser. Das Gemisch rührt
man nach Beendigung der Zugabe 15 Minuten und zersetzt dann mit 8 ccm Wasser, 6
ccm 20°/Qiger Natronlauge und nochmals mit 28 ccm Wasser. Hierauf filtriert man
das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat auf dem Dampfbad ein. Nun vereinigt
man Rückstand und Filterkuchen und zieht zweimal mit siedendem Benzol aus. Die Benzolextrakte
werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Den Rückstand digeriert man mit Petroläther
und filtriert, wobei man 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinopropanol vom F.137 bis
139°C erhält. Das Monohydrochlorid schmilzt bei 210 bis 211'C; Ausbeute 75 °/o.
Beispiel 8 Man gibt 17,9g 5-Carbomethoxyvaleriansäurechlorid zu einer Lösung aus
46,2g 1-(2,3-Dichlorphenyl)-piperazin und 500 ccm Benzol. Man rührt das Gemisch
'/,Stunde, filtriert und konzentriert das Filtrat auf etwa 75 ccm und verdünnt mit
300 ccm wasserfreiem Äther. Die erhaltene Lösung gibt man langsam unter Rühren zu
einer Lösung aus 7 g Lithiumaluminiumchlorid in 500 ccm wasserfreiem Äther. Nach
Beendigung der Reduktion wird vorsichtig überschüssiges, wäßriges Alkali zugegeben.
Man zieht die Ätherschicht ab, trocknet sie über
wasserfreiem Kaliumcarbonat
und filtriert. Aus dem Filtrat verdampft man die Lösungsmittel unter vermindertem
Druck. Man erhält 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinhexanol. Ausbeute 650/,.
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Das 5-Carbomethoxyvaleriansäurechlorid kann man in ausgezeichneter
Ausbeute herstellen, wenn man eine Lösung aus 100g Adipinsäuremonomethylester und
120 g Thionylchlorid in 200 ccm Tetrachlorkohlenstoff so lange unter Rückfluß erhitzt,
bis (11/2 bis 2 Stunden) die Entwicklung von Chlorwasserstoff aufhört, das Reaktionsgemisch
auf etwa 200 ccm einengt und den Rückstand unter vermindertem Druck destilliert.
Kp." 126 bis 127'C. Für die Herstellung dieser Verbindung wird kein Schutz
beansprucht. Beispiel 9 Ein Gemisch aus 51 g 1-(5-Chlor-2-isopropoxyphenyl)-piperazin,
13,7 g n-Butylbromid und 200 ccm Benzol rührt man unter Erhitzen unter Rückfluß
16 Stunden. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Äther auf 700 ccm und filtriert.
Das Filtrat dampft man auf dem Wasserbade ein, um die Lösungsmittel abzutreiben,
und behandelt den Rückstand mit einem Äquivalent Chlorwasserstoff in Isopropanol.
Das Gemisch verdünnt man mit Äther, filtriert und kristallisiert den Niederschlag
aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch um, wobei man 1-n-Butyl-4-(2-isopropoxy-5-chlorphenyl)-piperazin-Monohydrochlorid
vom F. 232 bis 233'C erhält.
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In gleicher Weise kann man 1-n-Amyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-piperazin
und sein Monohydrochlorid vom F. 221 bis 223'C herstellen, wenn man von 46,2 g 1-(2,3-Dichlorphenyl)-piperazin
und 15,5 g n-Amylbromid ausgeht.