AT243801B - Verfahren zur Herstellung von neuen, im Pyridinring durch ein Halogenatom substituierten 4-Azaphenthiazinen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen, im Pyridinring durch ein Halogenatom substituierten
4-Azaphenthiazinen Einige der Azaphenthiazinderivate der allgemeinen Formel : 
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 sind bereits bekannt. 



   Bei der weiteren Prüfung dieser Verbindungsgruppe wurde überraschenderweise festgestellt, dass solche Verbindungen, die in 2-Stellung durch Chlor substituiert sind, die also die Formel 
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 haben, pharmazeutisch besonders wirksam sind. 



   In dieser allgemeinen Formel bedeutet X eine direkte Bindung zwischen dem in 10-Stellung befindlichen Stickstoffatom des Azaphenthiazins und der Gruppe Alk oder aber den   Rest-CO-0-,-CO-S-     oder-CO-NH-.   Alk ist eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, die auch durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein kann. R und R2 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder niedere Alkylreste, die miteinander oder mit der Gruppe Alk zu einem 5-,   6- oder 7gliedrigenRing   geschlossen sein können. Dieser Ring kann gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel oder   die-NH-Gruppe,   enthalten.

   Der Ring kann auch durch eine oder mehrere Alkyl-, Acyl-, Benzyl-, Oxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Acyloxyalkyl-, Benzyloxyalkylund bzw. oder   Carbonsäureester- oder -amidgruppen   substituiert sein. 



   Die neuen Verbindungen sind wirksame Pharmazeutika und haben in vielen Fällen eine ausgesprochen zentraldämpfende Wirkung. 



   Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen dadurch hergestellt, dass man ein sekundäres 4-Azaphenthiazin der Formel : 
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 das nach dem Verfahren der österr. Patentschrift Nr. 233573 gewonnen werden kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : 
 EMI2.1 
 unter Abspalten von Halogenwasserstoff umsetzt. In der letztgenannten Formel bedeutet Hal ein Chloroder Bromatom, während X, Alk, Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben. Man arbeitet vorteilhaft bei erhöhter Temperatur in Gegenwart basischer, den Halogenwasserstoff bindender Stoffe. 



   Die so erhaltenen Basen können in an sich bekannter Weise in ihre Salze oder quartären Ammoniumverbindungen übergeführt werden. 



   Die Erfindung ist in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen, ohne sie hierauf zu beschränken, näher erläutert. 



    Beispiel 1 :. lO-[3-Dimethylamino-propyl- (1) ]-2-chlor-4-azaphenthiazin    
 EMI2.2 
 
23, 5 g (0, 1 Mol)   2-Chlor-4-azaphenthiazin,   gelöst in 150 ml Toluol, werden in einer Siedehitze mit 9, 8 g (0, 125 Mol) Natriumamid-Suspension in Toluol (50%ig) umgesetzt. Anschliessend werden 12, 2 g (0, 1 Mol)   3-Dimethylaminopropylchlorid,   gelöst in 100 ml Toluol, bei Siedetemperatur zugetropft. Es wird 2 h nachgerührt. Darauf wird die Lösung zweimal mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Diese wässerige Lösung wird alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert.

   Der Siedepunkt liegt bei   Kp2 : 200-205'C.   
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 der120 ml Toluol, wie oben beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.   Kp, oi : 230-235  C.   



     Ausbeute : 22 g (62%   der Theorie). Das Hydrochlorid schmilzt bei 228  C. 
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 wie in Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Kp0,01: 245-255 C. 



   Ausbeute : 19, 5 g. 



   Beispiel7 :10-[3-Homopiperazino-propyl-(1)]-2-chlor-4-azaphenthiazin. 
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Zu einer kochenden Lösung von 37, 5 g (0, 16 Mol) 2-Chlor-4-azaphenthiazin und 150 ml Toluol werden innerhalb 20 min 15 g (0, 19 Mol)   50%ige Natriumamidsuspension   in Toluol zugegeben. Das Gemisch wird eine halbe Stunde gekocht. Hienach werden 120 ml einer Toluollösung, die 29, 1 g (0, 16 Mol) 3-   Piperazino-2-methyl-propyl- (1) -chlorid   enthält, innerhalb einer halben Stunde zugegeben. Dann kocht man 3 h. 



   Nach   döm   Erkalten des Ansatzes wird mit 50 ml Wasser zersetzt. Zur Toluollösung werden 170 ml Wasser gegeben und 24 ml konzentrierte Salzsäure hinzugefügt. Zur wässerigen Lösung werden 90 ml Benzol und 25 ml Natronlauge (40%ig) gegeben. Anschliessend wird die Benzollösung getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. 
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192 g 2-Chlor-4-azaphenthiazin in 1240 ml Toluol werden mit 66, 7 g 50%iger Natriumamidsuspension eine halbe Stunde unter Rückfluss gekocht und dann mit einer Lösung von 190 g N-Chlorpropyl-isonipecotinsäureäthylester in 825 ml Toluol versetzt und weiter gekocht. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet und die erhaltene Base mit Isopropanol-Cl in das   HCl-Salz   überführt. Fp.   203-205     C. 



   Der beschriebene Ester lässt sich auf folgendem Wege in das entsprechende N- [3- (2-Chlor-4-azaphenthiazino)-propyl]-isonipecotinsäureamidüberführen : 
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 propanol mit isopropanolischer Salzsäure als salzsaures Salz gefällt. Ausbeute : 203 g. Das reine Salz zersetzt sich bei etwa 245   C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, im Pyridinring durch ein Halogenatom substituierten 4-Azaphenthiazinen der allgemeinen Formel : EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5> worin X eine direkte Bindung zwischen dem in 10-Stellung befindlichen Stickstoffatom des Azaphenthiazins und der Gruppe Alk oder den Rest-CO-0-,-CO-S-cder-CO-NH-bedeutet, Alk eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, die auch durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein kann, R 1 und R 2 Wasserstoff oder gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste bedeuten, die miteinander oder mit der Gruppe Alk zu einem 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring geschlossen sein können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel oder die-NH-Gruppe enthalten kann,

   wobei dieser Ring durch eine oder mehrere Alkyl-, Acyl-, Benzyl-, Oxyalkyl-, Alkyloxyalkyl-, Acyloxyalkyl-, Benzyloxyalkyl- und bzw. oder Carbonsäureester-oder-amid- gruppen substituiert sein kann, sowie von deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.1 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : EMI5.2 worin Hal ein Chlor- cder Bromatom bedeutet und X, Alk, R und R2 die oben angegebene Bedeutung EMI5.3