AT256834B - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-substituierten 5-gliedrigen Heterocyclen und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-substituierten 5-gliedrigen Heterocyclen und ihren SalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-substituierten 5-gliedrigen Heterocyclen und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-substituierten 5-gliedrigen Heterocyclen der allgemeinen Formel
EMI1.1
sowie von deren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
EMI1.2
Aralkylreste mit 7-9 Kohlenstoffatomen oder Arylreste mit 6-8 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen und/oder durch niedere Alkylreste oder Hydroxylgruppen substituierten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring ;
Rs ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen und/oder durch eine Dialkylaminogruppe substituierten Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 6-8 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6-8 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest ;
R4 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 6-8 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6-8 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit Rg und dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen und/oder durch niedere Alkylreste oder Hydroxylgruppen substituierten S- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring ; A einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten bivalenten acyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Iminogruppe.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind also Derivate des 1, 3, 4-Oxadiazols, des 1, 3, 4Thiadiazols und des 1, 2, 4-Triazols und seiner tautomeren Formen. Bei den erwähnten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ringen handelt es sich insbesondere um den Pyrrolidin-, den Piperidin-, den Morpholin-, den Piperazin- und den Azepinring, die bei der Definition von Rg angeführten Acylreste sind vorzugsweise Reste aliphatischer oder aromatischer Carbonsäuren und kernsubstituierter aromatischer Sulfonsäuren.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäss nach literaturbekannten Methoden hergestellt. Die besten Ausbeuten ergab das folgende Verfahren :
Dehydratisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der Rl bis R4, A und X die oben erwähnten Bedeutungen aufweisen.
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Die Dehydratisierung erfolgt entweder mit Hilfe eines üblichen wasserabspaltenden Mittels, beispielsweise mit Hilfe von Schwefelsäure, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder mit Hilfe eines Acylhalogenids in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Aceton, Benzol oder Toluol, bei mässig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels. Sie kann aber auch ohne wasserabspaltendes Mittel durch azeotrope Destillation in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, vorzugsweise Benzol oder Toluol, erfolgen. Verwendet man ein Acylhalogenid als wasserabspaltendes Mittel, so entstehen gleich Verbindungen, in denen R3 bereits den entsprechenden Acylrest bedeutet.
Dieser Acylrest kann gewünschtenfalls durch milde alkalische Hydrolyse abgespalten werden, wenn eine Verbindung erhalten werden soll, in der R3 Wasserstoff bedeutet.
Die nach dem obigen Verfahren hergestellten Verbindungen können gegebenenfalls nachträglich nach bekannten Methoden in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Als physiologisch verträgliche Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure und Fumarsäure geeignet.
Falls nach dem erfindungsgemässen Verfahren Verbindungen erhalten werden, in denen R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, so können diese gegebenenfalls nachträglich nach bekannten Methoden acyliert werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Halogenid oder einem Anhydrid der entsprechenden aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure. Soll R3 den Rest einer kernsubstituierten aromatischen Sulfonsäure bedeuten, so wird dieser vorzugsweise durch Umsetzung mit dem entsprechend substituierten Ben- zolsulfonsäurechlorid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, beispielsweise einer anorganischen oder tertiären organischen Base, eingeführt.
Die neuen Verbindungen weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere wirken sie hustenstillend, analgetisch, antipyretisch und blutzuckersenkend, wobei je nach den Bedeutungen der einzelnen Substituenten die eine oder die andere Wirkung überwiegt. So wirken die Verbindungen, in denen X ein Schwefelatom oder die Iminogruppe bedeutet, insbesondere hustenstillend ohne gleichzeitige analgetische Wirksamkeit und antipyretisch. Verbindungen, in denen X ein Sauerstoffatom bedeutet, wirken gut analgetisch ohne gleichzeitige Hustenstillung. Verbindungen, in denen X ein Schwefelatom und R3 den Rest einer kernsubstituierten aromatischen Sulfonsäure bedeutet, wirken blutzuckersenkend.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Semicarbazide, Thiosemicarbazide und Aminoguanidine der Formel 11 sind ebenfalls teils literaturbekannt, teils können sie nach bekannten Methoden hergestellt werden,
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cyanaten oder Cyanamiden.
Unter anderen wurden folgende bisher noch unbekannte Ausgangsstoffe, für die kein Schutz beansprucht wird, hergestellt :
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48 g (0, 3 Mol) N, N-Dimethyl-glycyl-semicarbazid- (l) werden mit 200 ml (33, 5 g = 2, 2 Mol) Phosphoroxychlorid 1 h auf Rückflusstemperatur bei gleichzeitiger Rührung erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit 11 Petroläther versetzt und das ausgefallene Reaktionsprodukt abgesaugt. Das 2-Amino- 5-dimethylaminomethyl-1, 3, 4-oxadiazol-Rohsalz wird mit Hilfe wässeriger Sodalösung in die freie Base überführt und diese mit Hilfe von 200 ml absolutem Alkohol vom anorganischen Salz getrennt. Der Alkohol wird abdestilliert und die Rohbase aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute 40%, F. = 136-1390 C.
Beispiel 1 a : 2-p-Toluolsulfonamido-5-N-cyclohexylmethyl-aminomethyl-1, 3, 4-oxadiazol.
14g (0, 36 Mol) 1-[N-Cyclohexyl-methylamino-acetyl]-4-p-toluolsulfonyl-semicarbazid, das durch Umsatz von N-Cyclohexylmethyl-aminoacetyl-hydrazid mit p-Toluolsulfonylisocyanat in Dioxan erhalten wurde, werden mit 70 ml Phosphoroxychlorid 1 h am Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktions-
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lösung wird diese mit 500 ml Petroläther versetzt. Das ausgefallene Festprodukt wird mit Petroläther nachgewaschen und in verdünntem NaOH gelöst, filtriert und die Lösung mit 10% iger HC1 auf PH 7 gestellt, wobei das Sulfonamid ausfällt. Kristallisation aus verdünnter Essigsäure.
Ausbeute 21%, F. =232-235 C.
Beispiel 2 : 2-Amino-5-dimethylaminomethyl-thiadiazol.
5 g (0, 024 Mol) N-Dimethylglycylthiosemicarbazid- (l)-hydrochlorid (F. = 2160 C) werden in 25 g konzentrierter Schwefelsäure 30 min auf 40-50 C erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird auf 500 g Eis gegossen, mit Na2C03 neutralisiert und zur Trockne gebracht. Die freie Thiadiazolbase wird mit Äthanol zur Abtrennung anorganischer Nebenprodukte extrahiert. Nach Abdestillieren des Äthanols erhält man aus dem Abdampfrückstand durch Umkristallisieren aus Äther (Soxhlet) die freie Base in 25% iger Ausbeute vom Schmelzpunkt F. = 218-221 C.
Beispiel 3 : 3-Dimethylaminomethyl-5-amino-1, 2, 4-triazol-dihydrochlorid.
10 g (0, 043 Mol) N-Dimethylglycyl-aminoguanidid-dihydrochlorid (F. = 226-228 C) werden mit der stöchiometrischen Menge Natriumcarbonat in eben notwendigen Mengen Wasser gelöst und zur Trockne eingedampft. Der Destillierrückstand wird mit 100 ml Toluol versetzt und mit Hilfe eines Wasserabscheiders Wasser azeotrop ausgekreist. Nach Abdestillieren des Toluols wird in absolutem Äthanol aufgenommen, NaCl abfiltriert und mit der äquivalenten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt.
Dabei kristallisiert das 3-Dimethylaminomethyl-5-amino-I, 2, 4-triazol-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 65%, F. = 233-236 C aus.
B eis p iel 4 : 3- Diallylaminomethyl-5-amino-1, 2, 4-triazol-dihydrochlorid.
10 g N-Diallylglycyl-aminoguanidid-dihydrochlorid (F. = 1800 C) werden mit 3, 75 g Soda in der eben notwendigen Menge Wasser gelöst und zur Trockne eingedampft. Anschliessend wird mit Hilfe von Toluol Wasser azeotrop ausgekreist. Mit absolutem Äthanol wird aus dem Toluolabdampfrückstand Natriumchlorid abgetrennt und mit der stöchiometrischen Menge alkoholischer Salzsäure das Dihydrochlorid ausgefällt.
Ausbeute 67%, F. = 153-157 C.
Beispiel 5 : 3-Dimethylaminoäthyl-5-amino-l, 2, 4-triazol.
7, 5 g (0, 03 Mol) ss-Dimethylamino-propionyl-aminoguanidid-dihydrochlorid werden mit Hilfe von 3, 3 g Soda in die freie Base überführt und mit 100 ml Toluol azeotrop das beim Ringschluss anfallende Wasser ausgekreist. Nach Abdampfen des Toluols wird Kochsalz mit absolutem Äthanol abgetrennt.
Schliesslich wird die Rohbase nach Abdampfen des Äthanols aus Essigester : Äthanol 4 : 1 umkristallisiert.
Ausbeute 58%, F. = 180-183 C.
Beispiel 6 : 2-Acetamido-5-dimethylaminomethyl-l, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid.
16 g (0, 1 Mol) 2-Amino-5-dimethylaminomethyl-1, 3, 4-thiadiazol werden in 100 ml Eisessig mit 20 g (0, 2 Mol) Essigsäureanhydrid 2 h am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Essigsäure und Essigsäureanhydrid abdestilliert. Das rohe Reaktionsprodukt wird in Äthanol aufgenommen und mit der äquivalenten Menge äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt, das beim Erkalten der Lösung auskristallisiert. Nach Umkristallisation aus Methanol werden farblose Kristalle vom Schmelzpunkt F. = 238-240 C in einer Ausbeute von 71% erhalten.
B eis p iel 7 : 2-. Benzamido-5-dimethylaminomethyl-1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid 3, 2 g (O, O Mol) 2-Amino-5-dimethylaminomethyl-1, 3, 4-thiadiazol werden in 10 ml Pyridin gelöst und mit 5, 6 g (0, 04 Mol) Benzoylchlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird während einiger Stunden auf 45-50 C erwärmt. Das Reaktionsprodukt fällt während der Reaktion aus. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden farblose Kristalle in einer Ausbeute von 74% vom Zersetzungspunkt 260-261 C erhalten.
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kristallisiert beim Erkalten der Lösung das 2-(o-Methoxybenzolsulfonamido)-5-diäthylaminomethyl-1,3,4thiadiazolhydrochlorid aus. Nach Umkristallisieren aus Wasser werden 65% der Theorie Reinprodukt, Zersetzungspunkt 236-238 C, erhalten.
In den folgenden Tabellen ist die Herstellung weiterer Verbindungen gemäss der Erfindung beschrieben.
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Formel I : R3=R4=H; X=O
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SummeFormelI :X=O
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; Ri, Rj Rt A Summenformet"/F0 X=S
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Ri Ra A Summenformel Formel I: X=S; R3=Acyl; R4=H
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Ri R, A R, Summenfotmel"/. C"/. H F CFormel I: X=S; R3=Acyl; R4=H
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Claims (1)
- RPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-substituierten 5-gliedrigen Heterocyclen der allgemeinen Formel EMI17.1 in der Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierte Alkylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Alkenylreste mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 6-8 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7-9 Kohlenstoffatomen oder Arylreste mit 6-8 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebe- nenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen und/oder durch niedere Alkylreste oder Hydroxylgruppen substituierten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, R3 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten,gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen und/oder durch eine Dialkylaminogruppe substituierten Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2-6 Kohlenstoff- EMI17.2 einen Arylrest mit 6-8 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest, R4 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 6-8 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6-8 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit R3 und dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen und/oder durch niedere Alkylreste oder Hydroxylgruppen substituierten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, A einen geradkettigen oder verzweigten,gesättigten oder ungesättigten bivalenten acyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Iminogruppe bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI17.3 in der R. bis R4, A und X die angeführten Bedeutungen aufweisen, mit Hilfe eines wasserabspaltenden Mittels oder durch azeotrope Destillation dehydratisiert und, falls eine Verbindung entsteht, in der Rg ein Wasserstoffatom bedeutet, diese gegebenenfalls nachträglich nach üblichen Methoden acyliert oder, falls eine Verbindung entsteht, in der Rg einen Acylrest bedeutet,diese gegebenenfalls nachträglich durch milde Hydrolyse nach üblichen Methoden abspaltet undloder die erhaltenen Basen gegebenenfalls nach bekannten Methoden in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt.
Applications Claiming Priority (1)
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Family
ID=5966382
Family Applications (1)
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| AT428666A AT256834B (de) | 1964-03-26 | 1965-03-10 | Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-substituierten 5-gliedrigen Heterocyclen und ihren Salzen |
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| AT (1) | AT256834B (de) |
-
1965
- 1965-03-10 AT AT428666A patent/AT256834B/de active
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