AT337704B

AT337704B - Verfahren zur herstellung von neuen 3,4-dihydrocarbostyrilderivaten und deren salzen

Info

Publication number: AT337704B
Application number: AT699775A
Authority: AT
Inventors: Yasumitsu Tamura; Kazuyuki Nakagawa; Nanami Murakami; Shiro Yoshizaki; Hideo Mori; Michiaki Tominaga
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1972-04-13
Filing date: 1975-09-11
Publication date: 1977-07-11
Also published as: ATA699775A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3,   4-Dihydrocarbostyrilderivaten   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
    - R33, 4, 5-Trimethoxyphenylgruppe   sein kann, und R'und R"gleich oder voneinander verschieden sind, und jedes ein H-Atom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Aralkylgruppe, wie eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 C-Atomen bedeutet, oder auch zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe mit 2 bis 8 C-Atomen bilden können, die ein zusätzliches N-Atom oder ein   0-Atom   als Ringglied enthalten kann, und die gegebenenfalls mit einer 1 bis 4 C-Atome enthaltenden Alkylgruppe substituiert sein kann, sowie von deren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen. 



   Die neuen 3, 4-Dihydrocarbostyrilderivate der allgemeinen Formel   (I) und die Ausgangsverbindungen   können entsprechend dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden : 
 EMI1.3 
 In diesen Formeln haben   Ri,   R3,   R'und R"die   bereits angegebene Bedeutung ; Z wird später definiert. 



  Die Ausgangsverbindungen entsprechen der Formel 

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 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 ist, wobei Y ein Halogenatom darstellt. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Grundsubstanzen und können mit verschiedenen Säuren, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefel-und Phosphorsäuren sowie organischen Säuren, wie   Oxal-,   Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbinsäure usw., Additionssalze bilden. Diese Säureadditionssalze werden vorzugsweise in an sich bekannter Weise hergestellt, z. B. durch getrenntes Lösen der Grundsubstanz und einer geeigneten Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, und Vereinigung der Lösungen in stöchiometrischem Verhältnis. Die Säureadditionssalze zeigen im Vergleich zur Grundsubstanz erhöhte Löslichkeit in Wasser und eine grössere Beständigkeit gegen Hitze und Licht. 



   Sowohl die freien Basen als auch die Säureadditionssalze zeigen eine blockierende Wirkung   auf ss -adre-   nergische Nerven und sind daher pharmazeutisch zur Behandlung von Störungen bei Vorhofflimmern und bei Coronarsklerose, wie Arrhythmie, Tachycardie, Angina pectoris, Coronarinsuffizienz, Hypertension u. dgl. verwendbar. 



   Unter dem im folgenden verwendeten Ausdruck "niederes Alkyl" sind gerade oder verzweigte Alkyl-   gruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, also Methyl-, Äthyl-,   n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, sek. Butyl-und tert. Butyl zu verstehen. 



   Der Ausdruck "Aralkyl" betrifft unsubstituierte Phenylalkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, z. B. eine Benzylgruppe. 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 peridin, Piperazin und Morpholin in Betracht, die mit einer 1   bis 4 C-Atome   enthaltenden Alkylgruppe substituiert sein können. 



   Die der Formel (I*) entsprechenden Ausgangsverbindungen können derart hergestellt werden, dass ein 3, 4-Dihydrocarbostyrilderivat der Formel 
 EMI2.6 
 worin   R1   und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel 
 EMI2.7 
 umgesetzt wird, wobei   R'und R"die   bereits angegebene Bedeutung besitzen. 

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   Die Reaktion zwischen dem 3, 4-Dihydrocarbostyrilderivat der Formel (II) und dem Amin der Formel (IV) kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden, aber es ist vorteilhaft, sie in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels durchzuführen. Als solche Lösungsmittel sind z. B. niedere Al- kyläther, wie Diäthyläther, Methyläthyläther, Dipropyläther, andere Äther wie Dioxan und Tetrahydrofuran,
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol od. dgl., niedere Alkanole wie Methanol, Äthanol, Propanol,
Isopropanol, n-Butanol od. dgl., sowie Wasser, Dialkylformamide, wie Dimethylformamid, Diäthylform- amid od. dgl., geeignet. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ben- zol, Toluol und Dimethylformamid ; insbesondere sind die polaren Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol od. dgl. zu erwähnen. 



   Für die Durchführung der Reaktion kann im allgemeinen das Amin in äquimolekularem Verhältnis bis zu einem molekularen Überschuss verwendet werden. Vorzugsweise werden aber 6 bis 8   MoljMol3, 4-Dibydro-   carbostyrilderivat   (IT)   verwendet. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Die Reaktion verläuft glatt bei
Temperaturen, die zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen. 



   Die bevorzugte Temperatur liegt bei 40 bis   60 C,   mit oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels. Beson- ders zweckmässig ist es, die Reaktion beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchzuführen, wenn als Amin- komponente ein heterocyclisches Amin verwendet wird. 



   Die Reaktion wird normalerweise bei Atmosphärendruck durchgeführt, sie kann aber auch bei erhöhtem
Druck, im Bereich von 1 bis 10 Atmosphären, durchgeführt werden. Die Reaktionszeit ist von der Reaktions- temperatur abhängig. Sie beträgt 3 bis 8 h, gewöhnlich 4 bis 5 h. Das Reaktionsprodukt kann auf üblichen
Wegen, z. B. durch Filtration oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels, isoliert werden. Das erhaltene
Produkt kann in üblicher Weise, z. B. durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, gereinigt werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aus den entsprechen- den Verbindungen der Formel (I*) durch Acylierung mit einem Acylierungsmittel der Formel   R3COCl,   (V) in der   R3   die eingangs angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Die Acylierung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen, es ist aber   zweckmässig, sie   in Gegenwart eines inerten organischen Lö- sungsmittels durchzuführen,   z. B.   in Gegenwart eines Dialkyläthers, wie Diäthyläther, Dipropyläther, Methyläthyläther, anderer Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran od. dgl., ferner von Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol od. dgl., Ketonen, wie Aceton, Methyläthylketon, Dialkylformamiden, wie Dimethylformamid, Diäthylformamid od. dgl.

   Bevorzugte Lösungsmittel sind Aceton, Toluol, Xylol und Benzol. 



   DieAcylierung verläuft im allgemeinen glatt, ohne Verwendung von Säureakzeptoren für die während der Acylierung gebildete Salzsäure ; bessere Ergebnisse werden aber in Gegenwart von Säureakzeptoren erzielt. Beispiele für Säureakzeptoren sind Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid od. dgl., Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd od. dgl., Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat od. dgl., organische Basen, wie Piperidin, Piperazin, Pyridin, niedere Alkylamine, wie Diäthylamin, Triäthylamin, Methylamin   od.   dgl. 



   Das Acylchlorid gemäss der Formel (V) wird in bezug auf das   (2-Hydroxy-3-amino) -propoxy-3, 4-di-   hydrocarbostyrilderivat in äquimolekularem Verhältnis bis zu einem molekularen Überschuss verwendet ; im allgemeinen wird das Acylchlorid in einer Menge von 3 bis 5 Mol/Mol   (2-Hydroxy-3-amino)-propoxy-3, 4-     - dihydrocarbostyrilderivat   verwendet. Die Acylierungstemperatur ist nicht kritisch. Sie kann zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels liegen. Beste Ergebnisse werden im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels erzielt, wobei die Reaktionsmischung auf dem Siedepunkt des Lösungsmittels gehalten wird. Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen 3 bis 6 h, vorzugsweise 4 bis 5 h. 



    Beispiel l : In 30 mlAceton wurden 2, 0 g 5- (2-Hydroxy-3-tert. butylamino)-propoxy-3, 4-dihydro-    carbostyril Schmelzpunkt des Hydrochlorids 277 bis 2780C unter Zersetzung ; erhältlich durch Umsetzung von   5-Hydroxy-3,   4-dihydrocarbostyril mit Epichlorhydrin in Anwesenheit von Natriummethylat zu   5- (2-Hy-     droxy-3-chlor) -propoxy-3, 4-dihydrocarbostyril   vom Schmelzpunkt 157 bis 158 C, und Behandlung des letztgenannten mit tert. Butylamin in Dioxan unter Rückfluss und 10 g Acetylchlorid eingetragen. Die Mischung wurde 2   h unter Rückflusskühlung   erwärmt und dann über Nacht stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt, mit Aceton gewaschen und aus Methanol-Aceton umkristallisiert.

   Es 
 EMI3.1 
 (2-Acetoxy- 3- tert. butylamino) -propoxy-3, 4-dihydrocarbostyril-hydrochloridcarbostyril und   0,     3 g   Natriumhydrid eingetragen. Die Mischung wurde 1   hunter Rückflusskühlung   erwärmt und dann mit einer Lösung von 1 g Benzoylchlorid in 30 ml Toluol versetzt. Nach weiterer, 4 h dauernder 

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 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> leitet <SEP> ;C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 59,32 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 4,58
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 18 <SEP> 6, <SEP> 16 <SEP> 4, <SEP> 76 <SEP> 
<tb> 
 
Bei spiel 8 : Eine Mischung   von 2, 0 g5- (2-Hydroxy-3-tert. butylamino)-propoxy-3, 4-dihydrocarbo-   styril und 7, 7 g Butyrylchlorid wurde 4 h lang unter Rückflusskühlung erwärmt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

   Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt und die Mischung mit verdünntem Ammoniak alkalisch gemacht, dann mit Äthylacetat extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat ge- 
 EMI4.3 
 eine ätherische Oxalsäurelösung zugegeben, die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Es wurden   1,   1 g 5-(2-Butyryloxy-3-tert.butylamino)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyriloxalat als farblose, amorphe Substanz vom Schmelzpunkt 229, 50C (unter Zersetzung) erhalten. 

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 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> :C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 39 <SEP> 7, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 19 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 16 <SEP> 7, <SEP> 19 <SEP> 6, <SEP> 16 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI5.3 
 lang unter Rückflusskühlung gerührt.

   Nach Eindampfen zur Trockne bei vermindertem Druck, wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. 



  Das Äthylacetat wurde dann abdestilliert, der Rückstand in Aceton gelöst und mit Oxalsäure versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus Wasser umkristallisiert. Es wurden   1,   4 g 5-(2-Butyryloxy-3-tert.butylamino)-propoxy-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-oxalat als farblose, amorphe Substanz vom Schmelzpunkt 207 C (unter Zersetzung), erhalten. 



   Analyse für   CHN :   
 EMI5.4 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 59,21 <SEP> 7,35 <SEP> 6,01
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 58,98 <SEP> 7,40 <SEP> 6,07
<tb> 
 
In der gleichen Weise, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben wird, wurden folgende Verbindungen hergestellt :
5-(2-Benzoyloxy-3-isopropylamino)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-oxalat, Fp. = 195 bis   197 C   (unter 
 EMI5.5 
 Fp. = 192 bis 1940C (unter Zersetzung) umkristallisiert aus Aceton, und   1-Allyl-53-isopropylamino-2- (3, 4, 5-trimethoxy)-benzoyloxy -propoxy-3, 4-dihydrocarbostyril-fumarat,    Fp. = 185 bis   1870C   (unter Zersetzung) umkristallisiert aus Methanol. 



     Beispiel 10 : m   der gleichen Weise, wie in den Beispielen 1 bis 9 beschrieben, wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI5.6 
 hergestellt : 

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 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 nach   der"ss-Blockers screeningmethod"   (C. E. Powell, I. H.   Slater : J. Pharm. 122 [1958], S. 480) bestimmt.   



   Erwachsene männliche Hunde (Bastarde), mit einem Körpergewicht von 13 bis 20 kg, wurden durch intravenöse Verabreichung von 30 mg   Natriumpentobarbital   je kg Körpergewicht anästhesiert. Dem betäubten Hund wurde dann jede Testverbindung bis zu einem Dosierungsspiegel von   10-7   Mol/kg Körpergewicht durch die vena femoralis verabreicht. Nach 5 min wurde dem Hund ebenfalls durch die vena femoralis Isoprenalin bis zu einem Dosierungsspiegel von 0,   3 y/kg   Körpergewicht verabreicht.

   Der Blutdruck und der Puls wurden dann auf einem Polygraphen aufgenommen, mit Hilfe eines Drucküberträgers und eines Tachometers, die von der R-Welle des E lektrocardiographen betätigt wurden, insbesondere um   den Prozentsatz dermhibitor-   wirkung der Testverbindung gegen den Pulsanstieg und die Druckabnahme, welche durch das Isoprenalin bewirkt wurden, zu bestimmen. 



   Die erhaltenen Ergebnisse sind der nachfolgenden Tabelle zu entnehmen. 



   Tabelle 
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> Test-Verbindung <SEP> Gegenwirkung <SEP> gegenüber <SEP> Isoprenalin <SEP> (% <SEP> Hemmwirkung)
<tb> Blutdruck <SEP> Puls
<tb> 1 <SEP> 27, <SEP> 6 <SEP> 10, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 75, <SEP> 4 <SEP> 35, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
 EMI7.3 
 
100% angenommen. 



   PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 4-Dihydrocarbostyrilderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI7.4 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

worin R1 ein H-Atom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Aralkylgruppe oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen darstellt, R2 eine der Formel 0 = ß - R3 entsprechende Acylgruppe ist, wobei R3 eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Phenylgruppe oder eine 3, 4, 5-Trimethoxyphenylgruppe sein kann, und R'und R"gleich oder voneinander verschieden sind und jedes ein H-Atom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Aralkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 C-Atomen bedeutet oder auch, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe mit 2 bis 8 C-Atomen bilden können, die ein zusätzliches N-Atom oder ein O-Atom als Ringglied enthalten kann,

und die gegebenenfalls mit einer 1 bis 4 C-Atome enthaltenden Alkylgruppe substituiert sein kann, sowie deren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen, dadurch ge- kennzeichnet, dass ein 3, 4-Dlhydrocarbostyrilderivat der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 EMI8.2 R,RCOCl, (V) in der R3 die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert wird, und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz übergeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Äther, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ketone, und Dialkylformamide durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung In Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt wird.