AT235280B

AT235280B - Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate

Info

Publication number: AT235280B
Application number: AT227961A
Authority: AT
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1960-04-09
Filing date: 1961-03-20
Publication date: 1964-08-25

Description


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  Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate 
Die Erfindung betrifft neue Indolderivate, die eine ausgezeichnete spasmolytische Wirksamkeit besitzen. 



   Den neuen Indolderivaten sowie den davon erhältlichen Säureadditionssalzen, quaternären Ammoniumverbindungen und Aminoxyden liegt die Formel   I :   
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Verbindungen der Formel I am Indolstickstoff und/oder an weiteren im Molekül enthaltenen Stickstoff- atomen quaterniert, durch Behandlung mit einer Säure in die entsprechenden Säureadditionssalze umge- wandelt oder durch eine Oxydation in die entsprechenden Aminoxyde überführt werden. 



   Die Darstellung von Verbindungen -der Formel I erfolgt nach an sich bekannten Veresterungsverfahren. Der Substituent X der Indolylkomponente bedeutet bei diesem Verfahren vorzugsweise OH, Halogen oder   0-Acyl.   Die Essigsäurekomponente der Formel III kann als   freie Säure',   als Salz, Anhydrid, Säurehalogenid oder als ein zur Umesterung geeigneter Ester verwendet werden. Führt man die Umsetzung als übliche Veresterung eines Alkohols mit einer Säure durch, so arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart wasserbindender Mittel, wie z. B. konzentrierter Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff. Setzt man eine Verbindung der Formel II, worin X OH bedeutet, mit einem Säurehalogenid der Säure III um, so kann eine basische Substanz als   säurebindende   Mittel zugesetzt werden.

   Die Veresterung eines Indolderivates II (X = OH) mit einem Anhydrid einer Säure   ni   erfolgt nach üblichen Methoden, vorteilhaft unter Zusatz einer tertiären Base, wie z. B. Pyridin, und bei erhöhter Temperatur. Die Reaktion kann auch als Umesterungsreaktion durchgeführt werden. Eine solche Umesterung kann nach drei verschiedenen Methoden vorgenommen werden. Man kann
1. ein Indolderivat II, worin X OH bedeutet, mit einem Ester der Säure III umsetzen oder
2. ein Indolderivat der Formel II, worin X Acyloxy bedeutet, mit einer freien Säure III oder
3. mit einem Ester der Säure III umsetzen. 



   Besonders geeignet für die Umesterung nach Reaktion 1 ist als Ester der Säure III ein niederer Alkylester. Die Reaktion wird in Gegenwart alkalischer Mittel, wie z. B. Alkoholat, Alkalimetall, Alkalihydroxyd oder Natriumhydrid vorgenommen. Der dabei gebildete niedere aliphatische Alkohol wird aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Die bei der unter 2 genannten Umsetzung entstehende Säure wird aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Als Lösungsmittel kann man z. B. Dekalin verwenden. Für die Umesterung nach Reaktion 3 eignet sich als Ester der Säure III vorzugsweise ein niederer Alkylester und als Lösungmittel Dekalin. Es empfiehlt sich, einen alkalischen Katalysator, wie z. B. Natriumalkoholat, Natriumhydrid oder ein Alkalimetall, zuzusetzen. Die Reaktion kann auch durchgeführt werden durch Umsetzung eines Indolderivates II, worin X Halogen (z. B.

   Chlor) bedeutet, mit einer Säure der Formel III oder einem Salz   (z. B.   einem Alkalisalz) dieser Säure. Dabei arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungmittels wie Toluol oder Benzol. 



   Ferner ist es nach der Erfindung möglich, eine Verbindung der Formel I durch Behandlung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz umzuwandeln. Bei dieser Reaktion können, je nachdem, ob ein oder mehrere Stickstoffatome im Molekül enthalten sind, Mono-oder Disäureadditionssalze erhalten werden. 



  Für die Herstellung der Säureadditionssalze sind grundsätzlich alle diejenigen Säuren geeignet, die physiologisch verträgliche Säureadditionssalze ergeben, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Orthophosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure,   Maleinsäure,'Fumarsäure, Weinsäure,   Zitronensäure, Ascorbinsäure, Malonsäure,   Bernsteinsäure   oder Methansulfonsäure. 



   Eine nach der Erfindung erhaltene Verbindung der Formel I kann nach an sich bekannten Methoden am Indolstickstoff oder an weiteren im Molekül vorhandenen Stickstoffatomen quaterniert werden. Hiezu lassen sich alle zur Quaternierung geeigneten Verbindungen verwenden, beispielsweise Alkyl-oder Aralkylhalogenide, Dialkylsulfate usw. 

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   Die Aminoxyde der Verbindungen der Formel I können nach den für diese Reaktion üblichen Oxydationsmethoden aus tertiären Aminen durch Behandlung mit Wasserstoffperoxyd oder Persäuren, wie Phthalomonopersäure, Benzoepersäure usw., erhalten werden. 



   Die nach der Erfindung als Ausgangsmaterial benötigten Indolkomponenten der Formel II, worin X OH bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung entsprechend substituierter Phenylhydrazine mit   #-Hydroxybutyraldehyd   und anschliessender Hydrierung. 



   Die neuen Verbindungen können als Spasmolytika in der Humanmedizin eingesetzt werden. Sie lassen sich zu allen pharmazeutischen Zubereitungsformen verarbeiten,   z. B.   zu Tabletten, Pillen, Dragees, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionslösungen und Injektionslösungen. Dabei können die üblichen Hilfsmittel wie   Tablettierungszusätze,   Lösungsvermittler oder Dragierhilfsmittel verwendet werden. 



     Beispiel l :   Zu 29 g geschmolzenem Diphenylchloracetylchlorid lässt man bei 50 - 60  18,3 g N-Methyloktahydrotryptophol tropfen. Anschliessend erwärmt man 2 1/4 h auf 105 - 110 . Die Schmelze wird anschliessend in 50   cm3   Aceton aufgenommen und einige Stunden bei +5 bis +100 aufbewahrt. Das 
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 (N-methyloktahydroindolyl-3)-äthylester-hy-Beispiel 2 : 19, 7 g N-Äthyloktahydrotriptophol und 29 g Diphenylchloracetylchlorid werden in 200 cm3 trockenem Toluol 3 h am Rückfluss erhitzt. Anschliessend extrahiert man erschöpfend mit Wasser, erhitzt die wässerige Lösung zum Sieden und macht nach dem Erkalten alkalisch. Durch Extraktion mit Äther gewonnener Benzilsäure-ss-(N-äthyloktahydroindolyl-3)-äthylester liefert ein Hydrochlorid vom Fp. 123 - 125 . 



   Beispiel 3 : 9, 1 g N-Methyloktahydrotryptophol,   24, 2   g Benzilsäuremethylester und 5,4 g Natriummethylat werden unter 12Torr 10 h auf 100-110  erhitzt. Die noch warme Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und ausgeäthert. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels destilliert man das nicht umgesetzte N-Methyloktahydrotryptophol im Hochvakuum ab und kristallisiert den Rück- 
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 (N-methyloktahydroindolyl-3)-äthylesterBeispiel 4 : Zu einer Lösung von 9, 15 g N-Methyloktahydrotryptophol in 50 cm3 trockenem Äther gibt man unter Eiskühlung eine Lösung von 9, 45 g Phenylchloracetylchlorid in 50   cm3   Äther und lässt 20 h bei Raumtemperatur stehen. Das ausgeschiedene Öl wird mit 20 cm3 Morpholin in 150   cnr*   Benzol 5 h am Rückfluss erhitzt.

   Nach dem Abkühlen wird vom ausgeschiedenen Morpholinhydrochlorid abgesaugt, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in 30 cm3 Wasser aufgenommen und erschöpfend ausgeäthert. Aus dem nach dem Trocknen und Verdampfen des Äthers   zurückbleibenden Öl   destilliert der   &alpha;-Phenyl-&alpha;-morpho-   
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 trockenem Äther gelöst und mit einer Lösung von 5, 2 g Methyljodid in 10 cm3 Äther versetzt. Das beim Stehen bei Raumtemperatur auskristallisierende   N,N-Dimethyl-3-ss-(&alpha;',&alpha;'-diphenyl-&alpha;'-hydroxy)-acet-   oxyäthyl-oktahydroindolinium-jodid wird abgesaugt und aus absolutem Alkohol umkristallisiert. 



     Beispiel 6 : 1, 5   g Benzilsäure-ss-(N-methyloktahydroindolyl-3)-äthylester werden in 20   cm3   absolutem Alkohol gelöst und mit 0,5 g   3014germ   Wasserstoffperoxyd versetzt. Das nach dem Stehen über Nacht auskristallisierte N-Oxyd wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert. 
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<tb> 
<tb> denRi <SEP> Ra <SEP> R4 <SEP> R5
<tb> l <SEP> H <SEP> C <SEP> Hg'Cl'CHg <SEP> C <SEP> Hg <SEP> Hydrochlorid <SEP> Fp. <SEP> 144 <SEP> - <SEP> 145 
<tb> 2 <SEP> H <SEP> n-C3H7 <SEP> Cl <SEP> C6H5 <SEP> C6H5 <SEP> Hydrochlorid <SEP> Fp. <SEP> 132-134 
<tb> 3 <SEP> H <SEP> n-C3H7 <SEP> OH <SEP> C6H5 <SEP> C6H5 <SEP> Hydrobromid <SEP> Fp.164 <SEP> - <SEP> 165 
<tb> 4 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C6Hs <SEP> Cyclohexyl <SEP> Sdp.

   <SEP> 175-177 /0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 5-CHs <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C6Hs <SEP> Cyclohexyl <SEP> Sdp. <SEP> 174-176 /0.05
<tb> 6 <SEP> H <SEP> C2Hs <SEP> H <SEP> C6Hs <SEP> Cyclohexyl <SEP> Sdp. <SEP> 185-188 /0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> 7 <SEP> 5-CH <SEP> C2H5 <SEP> H. <SEP> C6H5 <SEP> Cyclohexyl <SEP> Sdp.. <SEP> 184 <SEP> - <SEP> 1850/0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

EMI4.2 EMI4.3 <Desc/Clms Page number 5> worin bedeuten : R-H, Halogen, OH, Alkyl mit höchstens 5 C-Atomen, Methoxy oder Äthoxy, R2 = Alkyl mit höchstens 4 C-Atomen, R, R, und R-, die gleich oder verschieden sein können, einen Arylrest mit höchstens 8 C-Atomen (a), der gegebenenfalls durch Cl, Br oder F substituiert ist (a1), einen Alkyl- oder Alkenylrest mit höchstens 6 C-Atomen (b), wobei zwei der Reste miteinander (a bzw.b ), gegebenenfalls über ein N-Atom (a bzw. b), verbunden sein können, einen Cycloalkylrest mit höchstens 8 C-Atomen (c) oder einen 5-oder 6-gliedrigen Heterocyclus, enthaltend N-, 0-und bzw.

oder S-Atome (d), wobei einer der Reste 1) -1\ auch H, Cl, Br oder OH bedeuten kann (e), sowie von Säureadditionssalzen, quaternären Ammoniumsalzen oder Aminoxyden dieser Indolderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indolderivat der For- mel H : EMI5.1 in der R1 und R die angegebene Bedeutung haben und X = OH, 0 Alkalimetall, Halogen, O-Acyl mit höchstens 5 C-Atomen oder einen Sulfonsäurerest bedeutet, mit einer substituierten Essigsäure der Formel III : EMI5.2 worin R,, R und R5 die angegebene Bedeutung haben, oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate umsetzt und die erhaltenen Endprodukte gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze, quaternären Ammoniumverbindungen oder Aminoxyde überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indolderivat der obigen Formel II, worin Rl und R die oben angegebene Bedeutung haben, und eine substituierte Essigsäure der obigen Formel III, in der R, R und Rg gleich oder verschieden sind und einen Arylrest mit höchstens 8 CAtomen (a), der gegebenenfalls durch Cl, Br oder F substituiert ist (a1), einen Alkyl- oder Alkenylrest mit höchstens 6 C-Atomen (b), einen Cycloalkylrest mit höchstens 8 C-Atomen (c) oder einen 5-oder 6-gliedrigen Heterocyclus, enthaltend N-, O- und bzw.

oder S-Atome (d) bedeuten, wobei einer der Reste R5-R6 auch H, Cl, Br oder OH sein kann (e), oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate als Ausgangsprodukte verwendet und gewünschtenfalls die erhaltenen Endprodukte in ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumverbindungen überführt.