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Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Morpholinalkylen-2-indol-carboxamide.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen lassen sich durch folgende Formel wiedergeben :
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worin R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, ein Halogenatom oder einen Trifluormethylrest, Ri ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkenylrest, R, R , R und R5 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste, und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten (CnH2n stellt somit eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen dar).
Die freien Basen der erfindungsgemäss erhältlichen aktiven Komponenten I sind bei Zimmertemperatur im allgemeinen Flüssigkeiten oder Feststoffe. Die freien Basen sind im allgemeinen in Wasser verhältnismässig unlöslich, aber löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln, z. B. niederen Alkanolen, Äther, Aceton, Chloroform u. dgl. Diese Verbindungen bilden mit starken Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure u. dgl., Säureadditionssalze. Die Verbindungen bilden ferner Salze mit organischen Säuren, z. B. Fumarsäure und Maleinsäure. Solche Salze sind im allgemeinen in Wasser, Methanol und Äthanol löslich, jedoch verhältnismässig unlöslich in Benzol, Äther, Petroläther u. dgl.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, ein Halogenatom oder einen Trifluormethylrest, R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkenylrest, R R R und R5 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste, und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Z eine reaktive acylierende Gruppe wie Carbonylhalogenid, Carbonylimidazol, Carbonsäureester, Carbonsäureanhydrid oder eine andere reaktive Carboxylfunktion bedeutet, und R, R und R2 wie oben definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Rg und n wie oben definiert sind und Y die Gruppe
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oder ein reaktives Halogen, einen niederen A1kyIsulfonyloxy- oder dnen Arylsulfonyloxyrest bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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(R, Ri, R , Rg, n und Y mit obiger Bedeutung) umsetzt, worauf man für den Fall, dass in der erhaltenen Verbindung (IV) Y ungleich
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ist, die erhaltene Verbindung (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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(R und Rg mit obiger Bedeutung) zu (I) umsetzt, und gegebenenfalls ein vorzugsweise nichttoxisches Säureadditionssalz bildet.
Die erfindungsgl mäss erhältlichen Verbindungen können beispielsweise nach der folgenden Methode hergestellt werden, die sich als sehr günstig erwiesen hat :
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Bei diesem Verfahren wird die Indolcarbonsäure mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Das Indolcarbonsäurechlorid wird isoliert und mit einem Alkylendiaminderivat umgesetzt. Die Produkte werden gewonnen und durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt. In gleicher Weise kann ein Ester oder ein Säureanhydrid als Ausgangsstoff verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch nach andern Methoden hergestellt werden. Bei einer Methode wird ein reaktives Indol-2-carboxamid als Ausgangsstoff hergestellt und anschliessend mit dem Alkylendiamin umgesetzt,
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R, R1, R : ;, Rs, R , Rg und n sind wie oben definiert. Diese Umsetzung wird am besten in zwei Stufen durchgeführt. Ein dafür geeignetes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Ein Temperaturbereich von 25 bis 75 C ist für die Umsetzung am zweckmässigsten.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Säure und das Alkylendiamin vermischt und mit
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R, R1, R2, R3, R4, R5 und n sind wie oben definiert, und X bedeutet ein reaktives Halogen, eine niedere Alkylsulfonyloxy- oder eine Arylsulfonyloxygruppe. Das Amid wird in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Diäthylenglycoldimethyläther oder Tetrahydrofuran, gelöst und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. Natriumhydrid, mit einem geeigneten Aminoalkylderivat umgesetzt.
Die Reaktion kann am besten bei Temperaturen im Bereich von etwa 30-2000 C für eine Zeit von 30 min bis 6 h durchgeführt werden.
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Eine weitere Methode zur Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lässt sich durch folgendes Schema wiedergeben :
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R, R1, R, Rg, R , Rg und n sind wie oben definiert und X'bedeutet ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- sulfonyloxy- oder eine Arylsulfonyloxygruppe. Die Umsetzung erfolgt, wenn die Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel, z.
B. Äther, Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol od. dgl., miteinander in Berührung gebracht werden und die Mischung für eine Zeit von 10 min bis mehreren Stunden bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50-150 C gehalten wird.
Die antidepressiven Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden bestimmt, indem ihre Fähigkeit, einer durch Verabreichung von Tetrabenazinhexamat induzierten Depression bei Tieren entgegenzuwirken, gemessen wird. Abgestufte Dosen dieser Verbindungen werden intraperitoneal an Gruppen von Mäusen verabreicht. Eine Stunde später wird Tetrabenazinhexamat (ein bekanntes Mittel, das eine tiefe Depression zu erzeugen vermag) in einer Dosis verabreicht, die bekanntermassen das forschende Gebaren bei Gruppen von normalen Mäusen unterdrückt. 30 min später werden die Tiere aus den mit Antidepressiva behandelten Gruppen einzeln in die Mitte einer horizontal angeordneten Scheibe mit einem Durchmesser von etwa 46 cm gesetzt.
Innerhalb kurzer Zeit zeigen diese einzelnen Tiere normales forschendes Verhalten, indem sie beispielsweise zur Kante laufen und darüber hinwegschauen oder andere charakteristische Bewegungen ausführen, wie sie mit der normalen Neigung, eine neue Umgebung zu erforschen, verbunden sind. Prüftiere, die mit Tetrabenazinhexamat allein oder in Kombination mit einem als Antidepressivum unwirksamen Mittel behandelt sind, zeigen dieses normale forschende Verhalten nicht, sondern verharren für eine beträchtliche Zeit in der Mitte der Scheibe. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen bei dieser Prüfung vorteilhafte Antidepressivaeigenschaften bei Dosierungswerten, die nur geringe oder keine unerwünschte Reaktion wie Ataxie oder verminderte spontane motorische Aktivität erzeugen.
Diese Dosen liegen ferner deutlich unter den letalen Dosen, woraus sich ein befriedigender therapeutischer Index, d. h. befriedigende Sicherheit ergibt. Diese Verbindungen schneiden bei einem Vergleich mit wirksamen antidepressiven Stoffen, z. B. Imipramin und Amitryptilin, bei Prüfung nach der oben beschriebenen Methode vorteilhaft ab.
Die Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Morpholinolakylen-2- indolcarboxamide enthalten, können an Warmblüter oral oder, falls gewünscht, parenteral verabreicht werden und so verabreicht als Antidepressiva für eine therapeutisch günstige Behandlung von Depressionen bei Warmblütern mit etwa 50-90 kg in Dosen von etwa 5 bis etwa 100 mg angesehen werden. Der Dosierungsbereich kann so eingestellt werden, dass eine optimale therapeutische Wirkung erzielt wird.
Beispielsweise kann man täglich mehrere Dosen verabreichen oder die Dosis entsprechend vermindern, wie es durch die Erfordernisse der jeweiligen therapeutischen Situation indiziert wird.
Zur therapeutischen Verabreichung können die aktiven Komponenten gemäss der Erfindung in pharmazeutische Träger, z. B. Füllstoffe, eingebracht und beispielsweise in Form von Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien, Flüssigkeiten, Elixieren, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen, Schokoladen, Süssigkeiten, Waffeln, Kaugummi od. dgl. angewandt werden. Solche Zusammensetzungen und Zubereitungen sollen wenigstens 0, 1% der aktiven Komponente enthalten. Der prozentuale Anteil in den Zusammensetzungen und Zubereitungen kann selbstverständlich schwanken und kann zweckmässig zwischen 2 und 60% oder mehr des Gewichts der Gesamtzusammensetzung betragen. Die Menge an aktiver Komponente in solchen für therapeutische Zwecke geeigneten Zusammensetzungen oder Zubereitungen ist so gross, dass eine geeignete Dosierung erreicht wird.
Bevorzugte Zusammensetzungen oder Zubereitungen werden so hergestellt, dass eine Dosierungseinheit etwa 5 bis etwa 100 mg der neuen Morpholinalkylen-2-indolcarboxamide enthält.
Diese Zusammensetzungen sind physiologisch als Antidepressiva wirksam. Als solche können sie durch Vereinigung mit-geeigneten pharmazeutischen Trägem in verschiedene pharmazeutische Formen, z. B. Tabletten, Kapseln, Pillen u. dgl., zur unmittelbaren oder verzögerten Freisetzung gebracht werden.
Sie können in Form von Dosierungseinheiten für eine therapeutische Einzeldosis oder in kleinen Einheiten für Mehrfachdosierungen oder in grösseren Einheiten zur Teilung in Einzeldosen vorliegen. Selbst-
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verständlich können ausser der therapeutisch als Antidepressivum wirksamen Verbindung Füllstoffe, Bindemittel, Streckmittel und andere therapeutisch inerten Bestandteile, die zur Formulierung der gewünschten pharmazeutischen Zubereitung erforderlich sind, vorliegen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung beispielhafter Verbindungen. Teile beziehen sich auf das Gewicht, wenn nichts anderes angegeben ist.
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chlorid wird bei Zimmertemperatur 8 h lang gerührt und dann zur Entfernung von Lösungsmittel und überschüssigem Thionylchlorid eingeengt. Der kristalline Rückstand ist rohes 6-Chlorindol-2-carbonylchlorid und wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Eine Lösung von 10, 7 Teilen des 6-Chlorindol-2-carbonylchlorids in 100 Teilen Äther wird tropfenweise unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 13 Teilen N- (2-Aminoäthyl) -morpholin in 100 Teilen Äther gegeben. Die Mischung wird 20 h bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit 50 Teilen 2n Natriumhydroxydlösung gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser und anschliessend mit ein wenig Äther gewaschen. Nach Umkristallisieren aus 300 Vol.-Teilen Äthanol werden 11, 6 Teile 6-Chlor-N- (2-morpholinäthyl)-2-indolcarboxamid vom F. 229 bis 2310 C erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 260-2620 C.
Beispiel 2 : 6-Chlor-N- (2-morphoIinoäthyl)-2-indolcarboxamid.
Eine Mischung aus 11, 2 Teilen Äthyl-6-chlorindol-2-carboxylat, 9 Teilen N- (2-Aminoäthyl) -morpholin und 0, 2 Teilen Natriummethylat wird 21/2 h auf 115-125 C erhitzt und dann abgekühlt. Die Mischung wird mit Äther verrieben und filtriert. Das kristalline Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert.
Beispiel3 :5-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-2-indol-carboxamid.
Wenn nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 5-Chlorindol-2-carbonsäure an Stelle von 6-Chlorindol-2carbonsäure verwendet wird, wird die angegebene Verbindung vom F. 218 bis 220 C erhalten. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 263-265 C.
Beispiel4 :4-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-2-indol-carboxamid.
Wenn nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 4-Chlorindol-2-carbonsäure an Stelle von 6-Chlorindol-2carbonsäure verwendet wird, wird die vorstehende Verbindung vom F. 212 bis 214 C erhalten. Das
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Wenn 5-Bromindol-2-carbonsäure an Stelle von 6-Chlorindol-2-carbonsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 verwendet wird, wird die vorstehende Verbindung vom F. 232 bis 235 C erhalten. Das
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und Kühlen zu einer Mischung von 3, 5 Teilen 3-Brompropylaminhydrobromid, 5, 3 Teilen Natriumcarbonat, 25 Teilen Wasser und 100 Teilen Äther gegeben. Die Mischung wird von Zeit zu Zeit geschüttelt, 20 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit 25 Teilen Wasser verdünnt und filtriert.
Der unlösliche Anteil wird mit Wasser und Äther gewaschen und schmilzt dann bei 173-1750 C. Er besteht aus N- (3-Brompropyl)-6-chlorindol-2-carboxamid.
Eine Mischung aus 0, 8 Teilen N- (3-Brompropyl-6-chlorindol-2-carboxamid, 2 Teilen Morpholin und 25 Teilen Benzol wird auf dem Dampfbad 4 h lang erwärmt und dann zur Entfernung des Lösungmittels eingeengt.
Der Rückstand wird mit 5 Teilen in Natriumhydroxyd verrieben und filtriert. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das 6-Chlor-N- (3-morpholinopropyl)-2-indolcarboxamid schmilzt bei 204-206 C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 217-219 C.
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waschen und eingeengt. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er besteht aus rohem N- (2-Bromäthyl)-6-chlorindol-2-carboxamid.
Eine Mischung von 1, 5 Teilen N- (2-Bromäthyl)-6-chlorindol-2-carboxamid, 2 Teilen 2, 6-Dimethylmorpholin und 2, 5 Teilen Benzol wird 4 h lang auf dem Dampfbad erwärmt. Die Mischung wird ab-
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gekühlt und mit 8 Teilen in Natriumhydroxyd und 75 Teilen Benzol versetzt. Man trennt die Schichten, wäscht die Benzolschicht mit Wasser und engt ein. Der feste Rückstand wird aus Äthylacetat umkristalli-
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Wenn l-Methyl-2-indolcarbonylchlorid mit N- (3-Aminopropyl) -morpholin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung vom F. 198 bis 200 C erhalten.
Beispiel 12 : N- (2-Morpholinoäthyl) -2-indolcarboxamidhydrochlorid.
Wenn Indol-2-carbonsäure an Stelle von 6-Chlorindol-2-carbonsäure nach der Arbeitsweise von
Beispiel 1 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung vom F. 236 bis 238 C erhalten.
Beispiel 13 : N- (3-Morpholinopropyl)-2-indolcarboxamidhydrochlorid.
Durch Umsetzung von Indol-2-carbonylchlorid mit N- (3-Aminopropyl) morpholin nach der Arbeits- weise von Beispiel 1 wird die vorstehende Verbindung vom F. 200 bis 202 C erhalten.
Beispiel 14 : 1-Methyl-N- (2-morpholinoäthyl)-2-indolcarboxamidhydrochlorid.
Wenn l-Methylindol-2-carbonsäure an Stelle von 6-Chlorindol-2-carbonsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung vom F. 189 bis 191 C erhalten.
Beispiel 15 : 6-Chlor-N-methyl-N- (2-morpholinoäthyl) -2-indolcarboxamidhydrochlorid.
Eine Lösung von 10, 7 Teilen 2-Morpholinoäthylchlorid in 100 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Kühlen und Rühren zu einer Mischung von 2, 4 Teilen 50%igem Natriumhydrid (in Mineralöl) und 10, 5 Teilen 6-Chlor-N-methyl-2-indolcarboxamid vom F. 252 bis 254 C in 100 Teilen Tetrahydrofuran gegeben. Die Reaktionsmischung wird 6 h auf Rückflusstemperatur erwärmt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Man schüttelt den Rückstand mit Wasser und Äther und trennt die Schichten. Die Ätherschicht wird mit 100 Teilen In Salzsäure geschüttelt, worauf die Schichten getrennt werden. Die wässerige Schicht behandelt man mit 30 Teilen 5n Natriumhydroxyd und extrahiert das Produkt mit Äther.
Durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure wird 6-Chlor-N-methyl-N- (2-morpholino- äthyl)-2-indolcarboxamidhydrochlorid erhalten. Der Schmelzpunkt beträgt nach Umkristallisieren aus Methanol 282-284 C.
Beispiel 16 : 6-Chlor-N-morpholinomethyl-2-indolcarboxamid.
Eine Mischung aus 1, 95 Teilen 6-Chlorindol-2-carboxamid, 0, 87 Teilen Morpholin, 0, 80 Teilen 37%igem Formaldehyd und 20 Teilen Äthanol wird 2 h auf Rückflusstemperatur erwärmt (unter Bildung von N-Methylolmorpholin als Zwischenprodukt) und dann abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Reines 6-Chlor-N-morpholinomethyl-2-indolcarboxamid schmilzt bei 218-220 C.