AT360514B - Verfahren zur herstellung von neuen 4-hydroxy- indol-derivaten und ihren salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Hydroxyindol-Derivaten der allgemeinen Formel 
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 den   Rest-CONRR. wobei R   und R4 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe vorstellen, und R2 eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Pivaloyloxyalkylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten, sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen. 



   Die neuen Verbindungen sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze bewirken eine Hemmung adrenergischer -Rezeptoren und eignen sich daher zur Behandlung oder Prophylaxe bei Herzund Kreislauferkrankungen. Gegenüber bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur, wie Propanolol, erweisen sie sich in der antagonisierenden Wirkung gegenüber der Isoprenalin-Tachycardie bei Ratten um bis zu etwa eine Zehnerpotenz stärker. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in der   Rl, Rz   und B die oben genannte Bedeutung haben und   X' die Gruppe ¯ C=O oder sCHOH   bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel   HS-Rs.

   (VII)    in der Rs ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, umsetzt und in den so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin alle allgemeinen Symbole die oben genannte Bedeutung haben für den Fall, dass Rs ein Wasser- 

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1stoffatom bedeutet, nachträglich am Schwefelatom unter Einführung des Restes R niederalkyliert, für den Fall, dass   X' die Gruppe C=O   vorstellt, anschliessend diese Gruppe zur   Gruppe :

   CH (OH)   reduziert und gewünschtenfalls in den so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nachträglich einen bestimmten Substituenten   R,   durch Verseifen, Verestern, Umestern, Acylieren oder Alkylieren in einen andern Substituenten R, überführt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt. 



   Die Alkylreste in den Definitionen der Substituenten   R, R t, R 2, R 3, R.,, Rs   können 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten und geradkettig oder verzweigt sein, wobei die Alkylreste in den Definitionen der Substituenten   R und Rs   bevorzugt verzweigt sind. Die niede- 
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B.kole) ; für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten. 



   Beispiel l : Eine Mischung aus 1, 9   g 4- (2, 3-Epoxypropoxy)-indol   und 5 ml 2, 2-Dimethylaziridin wird über Nacht bei Raumtemperatur und anschliessend noch 4 h bei 40 bis   500e   gerührt. Überschüssiges 2, 2-Dimethylaziridin wird im Vakuum entfernt. Der die Verbindung der Formel 
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 enthaltende Rückstand wird in 15 ml Isopropanol aufgenommen. Diese Lösung gibt man langsam unter Kühlen auf 0 bis   5 C   zu einer bei   0 C   gesättigten Lösung von Methylmercaptan in etwa 15 ml Isopropanol. Nach etwa 20 h Stehen bei Raumtemperatur wird überschüssiges Methylmercaptan durch Einblasen von Stickstoff entfernt. Die Isopropanollösung wird mit   1. 3   g Benzoesäure versetzt und anschliessend mit 100 ml Äther verdünnt.

   Nach Absaugen und Trocknen des ausgefallenen Niederschlags erhält man 2, 9 g Produkt vom Schmp. 155 bis   157 C.   Durch teilweises Einengen der Mutterlauge erhält man ein zweites Kristallisat   (0. 8   g vom Schmp. 155 bis   1560C).   Insgesamt beläuft sich die Ausbeute auf 3, 7 g (86%   d. Th.) 4-[ 2-Hydroxy-3- (1-methylmercapto-2-methy1-isopropylamino) -     -propoxy]-indol-benzoat.   



   Andersartige Herstellung des Benzoats aus der Base der Formel 
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3, 1 g (0, 01 Mol) 4-   [ 2-Hydroxy-3- (1-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino) -propoxy] -indol   werden in 50 ml Essigester gelöst und mit der äquivalenten Menge Benzoesäure, gelöst in wenig Essigester, versetzt. Der langsam ausfallende Niederschlag wird nach einiger Zeit abgesaugt und getrocknet. Man erhält 4, 0 g (93% d.Th.) 4-[2-Hydroxy-3-(1-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy]-indol-benzoat vom Schmp.   1550C.   



   Beispiel 2 : 4- [2-Hydroxy-3-(1-äthylmercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy]-indol 
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 3 Tage bei Raumtemperatur belassen. Überschüssiges 2, 2-Dimethylaziridin wird im Vakuum entfernt. 



  Der die Verbindung der Formel 
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 enthaltende Rückstand wird in 10 ml Äthylmercaptan aufgenommen und die Lösung 2 Tage bei Raum- 

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 temperatur aufbewahrt. Anschliessend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Äther und wenig Essigester gelöst. Nach Zugabe von   1, 2   g Benzoesäure, gelöst in 20 ml Äther, fällt ein Niederschlag. Dieser wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 2, 4 g (54% d. Th.) 4-   [ 2-Hydroxy-3- (l-äthylmercapto-2-methyl-isopropylamino) -propoxy] -indol   als Benzoat vom Schmp.   161 C.   
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 Der die Verbindung der Formel 
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 enthaltende Rückstand wird in 20 ml Isopropylmercaptan aufgenommen und die Lösung 20 h zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum eingedampft und analog Beispiel 2 aufgearbeitet. 



  Man erhält 1, 5 g (34%   d.     Th.) 4- [ 2-Hydroxy-3- (1-isopropylmercapto-2-methyl-isopropylamino) -prop-   oxy-indo als Benzoat vom Schmp. 132 bis 133 C. 



   Beispiel 4 : 4-   [2-Hydroxy-3- (1-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino) -propoxy] -2-methyl-indol  
Eine Mischung aus   5,   1   g 4- (2, 3-Epoxypropoxy) -2-methyl-indol   und 5 ml   2, 2-Dimethylaziridin   wird 3 Tage   bei Raumtemperatur gehalten. überschüssiges 2, 2-Dimethylaziridin   wird im Vakuum abdestilliert. Der die Verbindung der Formel 
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 enthaltende Rückstand wird in 20 ml einer bei 0 bis   50C   gesättigten Lösung von Methylmercaptan in Isopropanol gelöst. Die Mischung wird 2 Tage bei Raumtemperatur gehalten und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Essigester gelöst und die Lösung mit 3,0 g Benzoesäure in 10 ml Äther versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus zirka 30 ml Isopropanol umkristallisiert.

   Nach Absaugen und Trocknen erhält man 2, 0 g (18% d. Th.) 4- [2-Hydroxy-   -3- (1-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy]-2-methyl-indol als   Benzoat vom Schmp. 151 bis   152 C.   



   Beispiel 5 : 4-   [ 2-Hydroxy-3- (1-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino) -propoxy] -2-carboxy-in-   dol
2, 7 g 4- [2-Hydroxy-3-(1-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy ] -2-äthoxycarbonyl- - indol und 0, 4 g Kaliumhydroxyd werden in einer Mischung aus 25 ml Äthanol und 5 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird 24 h bei Raumtemperatur und weitere 3 h bei 500C gehalten. Anschliessend wird mit 2n Salzsäure auf etwa PH 3, 5 eingestellt. Das dabei ausgefallene Öl kristallisiert beim Verreiben mit Essigester und n-Butanol. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 1. 6 g (65% d. Th.) 4- [2 -Hydroxy-3-(1-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy ] -2- carboxy-indol-Hydrat vom Schmp.   163 C.   



   Beispiel 6 : 4- [2-Hydroxy-3-(1-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy ] -2,6-dimethyl-indol 

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 din wird 2 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Überschüssiges 2, 2-Dimethylaziridin wird im Vakuum entfernt. Der die Verbindung der Formel 
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 enthaltende Rückstand wird in wenig Isopropanol gelöst und anschliessend mit 50 ml einer bei   0 C   gesättigten Lösung von Methylmercaptan in Isopropanol versetzt. Nach 2 Tagen wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 35 ml Essigester gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von 1,7 g Benzoesäure in 10 ml Äther fällt ein Niederschlag aus, der abgesaugt und aus zirka 50 ml Isopropanol umkristallisiert wird. Man erhält 3, 0 g (50%   d.

   Th.) 4-[2-Hydroxy-3- (1-methylmercapto-2-me-     thyl-isopropylamino)-propoxy]-6-methyl-indol   als Benzoat vom Schmp. 174 bis   175 C.   



   In analoger Weise werden hergestellt : 
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 Benzoat vom Schmp. 102 bis   104 C ;  
4- [2-Hydroxy-3-(1-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy ]-2,6-dimethyl-indol als Benzoat vom Schmp. 139 bis   140 C.   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Hydroxyindol-Derivaten der allgemeinen Formel EMI5.4 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 R,. wobei R g und R,,Pivaloyloxyalkylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten, sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 EMI6.3 mit Verbindungen der allgemeinen Formel HS-Rs.

   (VII) in der Rs ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, umsetzt und in den so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel EMI6.4 worin alle allgemeinen Symbole die oben genannte Bedeutung haben und für den Fall, dass R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, nachträglich am Schwefelatom unter Einführung des Restes R niederalkyliert, für den Fall, dass X'die Gruppe C=0 vorstellt, anschliessend diese Gruppe zur Gruppe CH (OH) reduziert und gewünschtenfalls in den so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nachträglich einen bestimmten Substituenten R, durch Verseifen, Verestern, Umestern, Acylieren oder Alkylieren in einen andern Substituenten R, überführt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

   in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von neuen 4-Hydroxyindol-Derivaten der allgemeinen Formel EMI6.5 n welcher B die obige Bedeutung hat und Ra einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet, sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, lass man eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 in welcher B und X'die oben angegebene Bedeutung haben mit Mercaptanen der allgemeinen Formel HS-R', (VIIa) in welcher R'ein Wasserstoffatom vorstellt oder dieselbe Bedeutung wie Ra hat, umsetzt und in den so erhaltenen Verbindungen für den Fall, dass RI ein Wasserstoffatom bedeutet, nachträglich am Schwefelatom unter Einführung des Restes Ra alkyliert und für den Fall, dass X'die Gruppe sC=O bedeutet,

   anschliessend diese Gruppe zur Gruppe CH (OH) reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 4-Hydroxyindol-Derivaten der allgemeinen Formel EMI7.2 in welcher B die obige Bedeutung hat, Ra einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, und R, eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Pivaloyloxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxylgruppe oder den Rest-CO-NRgR bedeuten, wobei Rg und Ru die oben genannte Bedeutung EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 EMI7.6 in welcher RI ein Wasserstoffatom vorstellt oder dieselbe Bedeutung wie Ra hat, umsetzt :

   und in den so erhaltenen Verbindungen für den Fall, dass R' ein Wasserstoffatom bedeutet, nachträglich am Schwefelatom unter Einführung des Restes Ra alkyliert, für den Fall, dass X'die Gruppe sC=O EMI7.7 (OH)Ri durch Verseifen, Verestern, Umestern, Acylieren oder Alkylieren in einen andern Substituenten R überführt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) in <Desc/Clms Page number 8> ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.

   4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Indol-Derivaten der allgemeinen Formel EMI8.1 in der B die obige Bedeutung hat, Bill einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, EMI8.2 von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.3 in der B und R' die oben angegebene Bedeutung haben und X'die Gruppe #C=O oder #CH-OH bedeutet, mit Mercaptanen der allgemeinen Formel HS-R', (VII* ) EMI8.4 ein Wasserstoffatomnen Verbindungen der allgemeinen Formel (roc) in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.