DE1545744C - Basische Terpenätherderivate - Google Patents
Basische TerpenätherderivateInfo
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Description
Im Journal Am. cheirL Soc.73 [1951], S. 229 bis 232,
sind verschiedene Terpenäthyl- und Terpenisobutyläther beschrieben, die im Alkylrest durch eine Morpholino-
oder Piperidinogruppe oder durch Alkylaminogruppen
substituiert sind und eine schwache Antihistamin- oder ' spasmolytische Wirkung aufweisen.
Desgleichen sind aus der französischen Patentschrift 1 266 743 basisch substituierte Terpenäther
bekannt, die sich von den Terpenen Homomyrthenol, Isoborneol und p-Menthen-(l)-ol-(8) ableiten und
eine anästhetische, lokalanalgetische und spasmolytische Wirkung besitzen. Weiterhin sind in den USA.-Patentschriften
2 316 625 und 2 321 978 basisch substituierte Terpenalkyläther und ihre technische Verwendung
als Flotationsmittel, Antioxydantien für Gummi und Holzharze, Weichmacher für Harze
und Stabilisatoren für Nitroglyzerin-Sprengstoffe beschrieben.
Die Erfindung betrifft basische Terpenätherderivate der allgemeinen Formel I
T-X- (CH2),,- N
■R,
worin T den Bisabolyl-, Linalyl-, Neryl-, Citronellyl-,
Nerolidyl-, Menthyl- oder Terpinenyl-(4)-rest bedeutet, X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, η die
Zahl 2 oder 3 bedeutet und R1 und R2, die gleich
oder verschieden sein können, niedermolekulare Alkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, den Morpholinoring bedeuten, und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch eine starke entzündungshemmende
Wirkung aus. Die Herstellung der Verbindungen kann dadurch erfolgen, daß man in an sich
bekannter Weise bei Temperaturen von 0 bis 2000C
a) einen Terpenalkohol oder -thioalkohol der allgemeinen Formel II ·
T-XH II
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R1
Hal — (CH2),- N
III
in denen T, X, η R1 und R2 die oben angegebene
Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart von Alkaliamiden, Alkalimetallen,
Alkalihydriden, Alkalihydroxyden oder Silberoxyd umsetzt oder'
b) ein Terpenhalogenid der allgemeinen Formel IV
b) ein Terpenhalogenid der allgemeinen Formel IV
T —Hal IV
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
HX- (CH2)„
in denen T, Hal, X n, R1 und R2 die oben angegebene
Bedeutung besitzen, wie unter a) umsetzt oder
c) einen Terpenalkyläther oder -thioäther der allgemeinen Formel VI
T — X — (CH2),,- Hal VI.
. mit einem Amin der allgemeinen Formel VII
Η —Ν
VII
R2
in denen T, X, η Hal, R1 und R2 die oben angegebene
Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltene Base gewünschtenfalls mit einer Säure in
ihr Salz überführt.
. Bei Weg a) kann man entweder den Terpenalkohol (Thioalkohol) zuerst mittels Alkaliamiden, Alkalimetallen,
Alkalihydriden, Alkalihydroxyden oder Silberoxyd in das entsprechende Alkoholat überführen,
oder man setzt den Terpenalkohol und das Alkylhalogenid
gleichzeitig in Gegenwart von Alkalihydroxyd um. ■
Als Lösungsmittel für die Verfahren a), b) und c) eignen sich z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe,
Dioxan, Tetrahydrofuran, N-Methyl-pyrrolidon, Dimethylsulfoxyd.
Die Verfahrensprodukte können in ihre Salze oder quartären Ammoniumverbindungen übergeführt und,
soweit sie Racemate sind, nach bekannten Methoden in die optisch aktiven Komponenten aufgespalten
worden.
Die entzündungshemmende Wirkung der neuen
Terpenäther zeigt der folgende Versuchsbericht:
Versuchsbericht
1. Antiphlogistische Wirkung
1. Antiphlogistische Wirkung
Die antiphlogistische Wirkung wurde am Eiweißödem der Rattenpfote nach der Methode von
Domenjoz und Mitarbeiter, Arch. exp. Pharm. Path. 230 [1957], S. 325, geprüft. Die ödemhemmung
ist prozentual gegenüber der Kontrollgruppe angegeben. Orale Applikation.
2. Toxizität
Die Toxizitätsprüfung wurde an der Maus bei oraler Verabreichung durch Bestimmung der akuten
Toxizität (= LD50 in mg/kg) nach Miller und
Tainter, Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 57 [1944],
S. 261, durchgeführt. Beobachtungszeit: mindestens 24 Stunden. . '
Ergebnisse
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt: Zum Vergleich wird das bekannte
Antiphlogistikum 1,4 - dimethyl - 7 - isopropylazulensulfonsaures Natrium sowie ein aus der französischen
Patentschrift 1 266 743 bekanntes basisches Terpenätherderivat (Beispiel 6) angeführt.
Wie aus der Tabelle hervorgeht, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen am Eiweißödem der
Rattenpfote eine der bekannten Azulenverbindung überlegene antiphlogistische Wirkung. Zieht man
hierzu noch die akute Toxizität in Betracht, die in den meisten Fällen um ein vielfaches niedriger ist als
diejenige der Azulenverbindung; so sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur stärker antiphlogistisch
wirksam, sondern auch bedeutend besser verträglich als das Azulenderivat.
Die Verbindung p-(Menthen-l-yloxy-8)-2-diäthylamino-1-äthan
aus der französischen Patentschrift 1 266 743 (Beispiel 6) besitzt hingegen keine antiphlogistische
Wirkung.
| Verbindung | Eiweiß-Odem, Hemmung in % bei 300 mg/kg oral |
LD50 rag/kg (Maus) oral |
| 2-(Diäthylaminoäthylj-nerylthioäther | 19 '■ | . 800 bis 1600 |
| 2-(Morpholinoäthyl)-neryläther-hydrochlorid | 28 | etwa 2000 |
| 2-(Morpholinoäthyl)-linalyläther | 36 | 3700 bis 5600 |
| 2-(Morpholinoäthyl)-bisabolyläther-hydrochlorid | 19 | 4000 bis 6000 |
| 2-(Dimethylamino-äthyl)-bisabolyläther | 26 | 500 bis 900 |
| 2-(Morpholinoäthyl)-citronellyläther-hydrochlorid ... | 29 | etwa 2000 |
| 3-(Diäthylaminopropyl)-bisabolyläther | 25 | 450 bis 900 |
| 2-(Morpholinoäthyl)-nerolidy lather | 36 | etwa 14800 |
| 2-(Diäthylaminoäthyl)-linalylthioäther | 16 | 1000 bis 2000 |
| 2-(Morpholinoäthyl)-terpinenyl-(4)-äther............ | 9 | 2000 bis 4000 |
| 2-(Morpholinoäthyl)-menthyl-äther | 13 | etwa 3800 |
| 1 ^-dimethyl^-isopropylazulensulfonsaures Natrium | 8 | 1540 |
| p-(Menthen-l-yloxy-8)-2-diäthylamino-l-äthan | unwirksam | 200 bis 400 |
| (französische Patentschrift 1 266 743) Beispiel 6) |
Beispiel 1 (2-Diäthylamino-äthyl)-bisabolyläther
CH3 C2H5
(CH3)2C=CH—CH2—CH2—C—O—CH2—CH2—N
C2H5
CH,
22,2 g (-)-a-Bisabolol werden in 60 ml Toluol
bei Siedetemperatur mit 8 g Natriumamid-Suspension in das Alkoholat übergeführt, das mit 13,5 g Diäthylaminoäthylchlorid
versetzt wird. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und die Temperatur auf 1600C gesteigert. Nach 2 Stunden läßt man abkühlen und nimmt mit Äther auf. Die ätherische
Lösung wird 2mal mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure bis pH 4 extrahiert. Die wäßrige
Lösung wird alkalisch gemacht und mit Äther ausgeschüttelt. Nach Trocknen mit Kaliumcarbonat
wird der Äther abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert.- Kp.OiOo5: 139° C. Die Ausbeute
beträgt 18 g.
Beispiel2 (3-Diäthylamino-propyl)-bisabolyläther
CH3 C2H5
(CH3)2C=CH—CH2—CH2—C—O—CH2-CH2-CH2-N
' ' C2H5
CH3
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus (— )-a-Bisabolol und 3-Diäthylamino-propylchIorid. Kp.o 005:
141° C. Ausbeute 49%.
5 6
B e i s ρ i e 1 3
(2-Morpholino-äthyl)-bisabolyläther
(2-Morpholino-äthyl)-bisabolyläther
CH3
(CHa)2C=CH-CH2-CH2-C-O-CH2-CH2-N H O
(CHa)2C=CH-CH2-CH2-C-O-CH2-CH2-N H O
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus (-)-a-Bisabolol und Morpholineäthylchlorid. Der Äther siedet
im Vakuum bei 1420C und 0,005 mm Druck. Die Base bildet mit Salzsäure ein Hydrochlorid, das, aus Aceton—
Petroläther umkristallisiert, bei 144° C schmilzt. Ausbeute 42%.
B e i s ρ ie I 4 '
(2-Morpholino-äthyl)-linalyläther
CH3
(CH3)2C=CH—CH2-CH2-C-O—CH2-CH2-N H O
CH=CH2
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus Linalool und Morpholinoäthylchlorid. Kp.ol: HO0C. Ausbeute
46%.
Beispiel5
(2-Morpholino-äthyl)-neryläther
(2-Morpholino-äthyl)-neryläther
CH3, *
(CH3)2C=CH— CH2-CH2-C=CH-Ch2-O-CH2-CH2-N H O
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus Nerol und Morpholinoäthylchlorid. Kp.ol: 1200C.
' Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon bei 103° C. Ausbeute 52%.
B e i s ρ i e 1 6
(2-Diäthylamino-äthyl)-nerylthiqäther
(2-Diäthylamino-äthyl)-nerylthiqäther
CH3 C2H5
(CHa)2C=CH-CH2-CH2-C=CH-CH2-S-CH2^-CH2-N
C2H5
8,7 g 2-Diäthylamino-äthylthiol werden in 30 ml extrahiert. Die wäßrige Lösung wird alkalisch ge-
Toluol mit 5 g Natriumamid-Suspension versetzt. macht und mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherische
Hierauf werden 14 g Nerylbromid zugetropft und 55 Lösung wird eingedampft und der Rückstand im
3 Stunden nacherhitzt. Die Lösung wird 2mal mit Vakuum fraktioniert. Ausbeute 7 g. Kp.O2: 1180C.
Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure ■ Ausbeute 40%.
Beispiel 7
(2-Morpholino-äthyl)-citronellyläther
(2-Morpholino-äthyl)-citronellyläther
CH3 _
(CH3)2C=CH—CH2-CH2-CH-Ch2-CH2-O-CH2-CH2-N H O
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus Citronellol und Morpholinoäthylchlorid. Kp.001: 1200C.
Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton—Äther bei 74° C. Ausbeute 40%.
Beispiel 8
(2-Morpholino-äthyl-terpinenyl-(4)-äther
(2-Morpholino-äthyl-terpinenyl-(4)-äther
CH(CH3), J
• ■
Q-CH2-CH2-N O
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus Terpinenol-(4) und Morpholinoäthylchlorid. Kp.0>1: 1060C.
Ausbeute 67%.
" B e i s ρ ie I 9
■ . - (2-Morpholino-äthyl)-nerolidyläther
^- CH3 ' CH3
(CH3)2C==CH—CH2-CH2-C=CH-CH2-CH2-C-O-CH2-Ch2-N HO
CH=CH2 ·
22,2 g Nerolidol werden in 60 ml Toluol bei Siede- 16O0C nachgerührt, worauf man mit Benzol und
temperatur mit 17,8 g 50%iger Natriumamid-Suspen- Wasser aufnimmt, die benzolische Lösung eindampft
sion in das Alkoholat übergeführt, das mit 15 g 1-Mor- 25 und den Rückstand im Vakuum destilliert. Es werden
pholino-2-chloräthan umgesetzt wird, während das 11g Base erhalten. Kp.ool: 138°C. Ausbeute 27%.
Lösungsmittel abdestilliert. Es wird 2 Stunden bei
Beispiel 10.
2-Morpholino-äthylmenthyläther
2-Morpholino-äthylmenthyläther
H3C CH CH3
)—CH2-CH2-N H O
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus Menthol und Morpholinoäthylchlorid. Kp.OiO1: 1050C. Ausbeute 47%. ,. '
.·.·.-
B e i s ρ i e 1 11
(2-Diäthylamino-äthyl)-linalyl-thioäther ' ' ; - ■
(2-Diäthylamino-äthyl)-linalyl-thioäther ' ' ; - ■
■ ■ .· ^ - '·'■ . ■■'■'■■■'. v
/'· C=CH-CH2-CH2-CH2-C-S—CH2—CH2—N(C2H5)2 ;;: ? Λ '
CH3 OH
Γ CH2
Die Herstellung erfolgt analog Beispiele aus Linalylbromid und 2-Diäthylamino-äthylthiol. Kp.o^: 126
bis 1280C. . :
In alkoholischer Lösung bildet sich mit Citronensäure das kristalline Citrat, Fp. 96 bis 98° C. v ·
. Beispiel 12
(3-Dipropylamino-propyl)-citronelly lather
CH3 CH3
-< 1 ■ ■ ■
C=CH-CH2-CH2-CH · CH2-CH2-CH3
CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2-N
17 gil-Chlorpropyty-citrqnellyläther, 12 gDipropylamin
und 10,1 g Pottasche werden in 150 ml Butanol Stunden unter Rückfluß und Rühren erhitzt Das
Reaktionsprodukt wird heiß abgesaugt und eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
Die erhaltene Substanz siedet unter 0,01 mm bei 120 bis 123°G Ausbeute 14 g.
Claims (2)
- Patentansprüche:
1. Basische Terpenätherderivate der allgemeinenFormel IT-X-(CH2)„-Nworin T den Bisabolyl-, Linalyl-, Neryl-, Citronel-IyI-, Nerolidyl-, Menthyl- oder Terpinenyl-(4)-rest bedeutet, X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, η die Zahl 2 oder 3 bedeutet und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, niedermolekulare Alkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Morpholinring bedeuten, und deren Salze. - 2. Verfahren zur Herstellung von basischen Terpenätherderivaten der allgemeinen Formel IT-X-(CH2)n-N35worin T den Bisabolyl-, Linalyl-, Neryl-, Citronellyl-, Nerolidyl-, Menthyl- oder Terpinenyl-(4)-rest bedeutet, X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, η die Zahl 2 oder 3 bedeutet und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, niedermolekulare Alkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Morpholinring bedeuten, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise bei Temperaturen von 0 bis 2000Ca) einen Terpenalkohol oder -thioalkohol der allgemeinen Formel IIT-XH IImit einer Verbindung der allgemeinen Formel III ■/Hal-(CH2),,-NIIIin denen T, X, η R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart von Alkaliamiden, Alkalimetallen, Alkalihydriden, Alkalihydroxyden oder Silberoxyd umsetzt oderb) ein Terpenhalogenid der allgemeinen Formel IVT—HaiIVmit einer Verbindung der allgemeinen Formel VHX-(CH2J11-Nin denen T, Hal, X n, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, wie unter a) umsetzt oderc) einen Terpenalkyläther oder -thioäther der allgemeinen Formel VIT—X — (GH2)„- Hal VImit einem Amin der allgemeinen Formel VIIH-NVIIin denen T, X, π Hal, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltene Base gewünschtenfalls mit einer Säure in ihr Salz überführt.
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