DE2123924C3 - - Google Patents

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DE2123924C3
DE2123924C3 DE2123924A DE2123924A DE2123924C3 DE 2123924 C3 DE2123924 C3 DE 2123924C3 DE 2123924 A DE2123924 A DE 2123924A DE 2123924 A DE2123924 A DE 2123924A DE 2123924 C3 DE2123924 C3 DE 2123924C3
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Egon Roesch
Kurt Stach
Max Thiel
Ernst-Christian Witte
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Description

(CH2V-N N-R2
in der Ri entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, wobei die Substituenten Halogen oder niedere Alkyl- bzw. Aiköxygruppen sind, und π eine Zahl von 2—3 vorstellt,
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
c) für den Fall, daß Rj ein gegebenenfalls entsprechend substituierter Benzylrest ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
CH3
(VI)
NH
in der Ri und η die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-R2
in der R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben,
in an sich bekannter Weise kondensiert, worauf man die erhaltenen Produkte gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß Anspruch 1.
X-(CH2)^-N N-R2
(Π)
30
in der π und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und X einen reaktiven Rest darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
CH3
HO
(ffl)
CH3
HN
N-R3
(V) Gegenstand der Erfindung sind 4-[a)-(Cumarin-7-yloxy)-alkyl]-piperazin-Derivate der allgemeinen Formel I
CH3
R.
40
45
in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise kondensiert, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
V)
(IV)
in der Ri, η und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
in der R2 die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise kondensiert, oder
O O
(CHJn-N N-R2
in der Ri entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, wobei die Substituenten Halogen oder niedere Alkyl- bzw. Alkoxygruppen sind, und η eine Zahl von 2—3 vorstellt, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken antiödematös und setzen eine erhöhte Kapillarpermeabilität herab. Sie können die Freisetzung bzw. die Wirkung von Histamin und Serotonin unterdrücken und damit auch erttzündungswidrig und antiallergisch wirken.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 11
X—(CH2),-N N-R2
in der η und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und X einen reaktiven Rest darstellt.
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IH CH3
HO
in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise kondensiert, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
CH3
(IV)
HN
N—R2
(V)
in der R2 die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise kondensiert, oder c) für den Fall, <JaB R2 ein gegebenenfalls entsprechend substituierter Benzylrest ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
CH3
(VD
NH
in der Ri und η die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-Rz
in der R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben,
in an sich bekannter Weise kondensiert, worauf matt die erhaltenen Produkte gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze überfahrt.
Als reaktiver Rest X kommt insbesondere Halogen in Frage.
Um die freiwerdende Säure HX abzufangen, wird vorzugsweise in Gegenwart säurebindender Agenzien, z. B. Alkali- oder Erdalkalicarbonaten bzw. -hydroxyden gearbeitet; man kann auch eine der Reaktionskomponenten in der Salzform einsetzen.
Die Kondensation wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. So wird z. B. in der US-Patentschrift 33 11 636 die Umsetzung von 3-, 4-, 5- oder 6-Hydroxysalicylaldehyden und in der US-Patentschrift 52 679 die Umsetzung von 4-Methyl-5,7-dihydroxycumarinen mit Aminoalkylhalogeniden in Gegenwart von Alkalihydroxid beschrieben.
in der Ri, π und X die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
Die Kondensation wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Aceton oder Methylethylketon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, einem Alkohol oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (wie Benzol oder Toluol) durchgeführt.
Zur Herstellung von Salzen mit pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Citronensäure oder Alkylsulfonsäure können die Substanzen mit den entsprechenden Säuren umgesetzt werden.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in an sich bekannter V/eise mit geeigneten pharmazeutischen TrägersubstLiizen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst
In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert:
Beispiel 1
l-Benzyl-4-[3-(3l4-dimethyl-cumarin-7-yl-oxy)-propyfj-piperazin
Man erhitzt ein Gemisch aus 28,5 g (0,15 MoI) 7-Hydroxy-3,4-dimethyl-cumarin, 22£g (0,165 Mol) pulverisiertem Kaliumcarbonat und 750 ml absolutem Methyl-äthyl-keton unter Rühren 2 Stunden auf Rückflußtemperatur, kühlt etwas ab, fügt 1 g Kaliumiodid zu und tropft nun innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 41,6 g (0,165 Mol) l-(3-Chlorpropyl)-4-benzyl-piperazin in 300 ml absolutem Methyl-äthyl-keton zu und hält anschließend unter Rühren 15 Stunden auf Rücknußtemperatur. Dann wird abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Chloroform (oder einem anderen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel) aufgenommen. Dsr RlKrkuchen wird in Wasser gelöst und die wäßrige Phase mit Chloroform (oder einem anderen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel) extrahiert Die organischen Phasen werden nun vereint. Man extrahiert sie mehrfach mit 1 n-Natronlauge, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über
Natriumsulfat und dampft das Solvens im Vakuum ab. Das zurückbleibende Rohprodukt (etwa 624 g) wird
aus Isopropanol umkristallisiert Ausbeute 46,8 g (77% d.Th.), Fp. 154-155° C.
Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid
schmilzt nach Umkristallisation aus 90°/oigem Äthanol bei 266-2680C. In analoger Weise erhält man:
l-(2-Chlorbenzyl)-4-[3-(4-methyl*cumarin-7-yl-oxy)-
propyl]-piperazin
aus 1 '(3-Chlorpropyl)-4-(2*chlorbenzyl)-piperazin und 7-Hydroxy-4-methyl-cumarin. Ausbeute 43% d.Th, Fp. 98—100°C (aus Essigsäureäthylester). Di-Hydrochlorid: Fp. 252-254°C (aus Methanol).
l-Phenyl-4-[3-(3,4-dimethyl-cumarin-7-yl-oxy)-
propylj-piperazin
aus l-(3-Chlorpropyl)-4-phenyl-piperazin und 7-Hydroxy-3,4-dimethyl-cumarin. Ausbeute 65% d.Th., Fp. 144-146°C (aus Isopropanol).
Hydrochlorid: Fp. 226-228°C (aus wäßrigem Äthanol).
l-(2-Chlorbenzyl)-4-[3-(3,4-dimethyl-cumarin-7-yI-oxy)-propyl]-piperazin
aus 1 -(3-Chlorpropyl)-4-(2-chlorbenzyl)-piperazin und 7-Hydroxy-3,4-dimethyl-cumarin.
Ausbeute 65% d.Th, Fp. 89-90°C (aus Isopro-
panol).
Di-hydrochlorid: Fp. 251—252°C (aus wäßrigem
Methanol).
1 -^-ChlorbenzylH-p-P/t-dimethyl-cumarin^-yl-oxy)-propylj-piperazin
aus 1 -(S-ChlorpropylJ^^chlorbenzylJ-piperazin und 7-Hydroxy-3,4-dimethyI-cumarin.
Ausbeute 86% d.Th, Fp. 112-114°C (aus Isopro-
panol).
Di-hydrochlorid: Fp. 266—268° C (aus wäßrigem
Äthanol).
l-(2-MethylbenzyI)-4-[3-(3,4-dimethyl-cumarin-7-yl-
oxy)-propyl]-piperazin
aus l-ß-ChlorpropylH-p-methylbenzyQ-piper-
azin und 7-Hydroxy-3,4-dimethyl-cumarin.
Ausbeute 94% d.Th, Fp. 109—110°Ctaus Isopro-
panol).
Di-hydrochlorid: Fp. 242-243° C (aus wäßrigem
Äthanol).
Beispiel 2
l-PhenyI-4-[3-(4-methyl-cumarin-7-yl-oxy)-propyl]-piperazin
30
In 150 ml Isopropanol suspendiert man 4,0 g (0,1 MpI) pulverisiertes Natriumhydroxyd, gibt 17,6 g (0,1 Mol) 7-Hydroxy-4-methyI-cumarin zu und erwärmt 30 Minuten unter Rühren auf 40°C Danach wird 1 g Kaliumjodid zugefügt und im Laufe von 30 Minuten eine Lö- sung von 23,9 g (0,1 Mol) l-(3-ChlorpropyI)-4-phenylpiperazin in 50 ml Isopropanol zugetropft
Man hält nun 12 Stunden auf Rückfluß, saugt noch warm ab. dampft das Filtrat im Vakuum weitgehend ein, löst in Chloroform und schüttelt die Chloroformphase mehrmals mit 1 η-Natronlauge aus und wäscht anschließend mit Wasser neutral. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird eingedampft Man erhitzt den Rückstand im Ölpumpen-Vakuum auf 8O0C, löst dann in Essigsäureäthylester und fällt durch Zugabe von Salzsäure-haltigem Äther. Ausbeute an Hydrochlorid: 26% d.Th, Fp. 253° C (aus wäßrigem Äthanol).
50
Beispiel 3
1-(2-MethylphenyI)-4-[3-(4-methyl-cumarin-7-yl-oxy)-propylj-piperazin
Ein Gemisch aus 17,6 g (0,1 Mol) 7-Hydroxy-4-methyl-cumarin, 16 g pulverisiertem Kaliumcarbonat und 500 ml Aceton wird 2 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt, dann abgekühlt. Man gibt 1 g Kaliumiodid zu, tropft langsam eine Lösung von 0,1 Mol l-(3-Chlorpropyl)-4-(2-methylphenyl)'piperazin in 100 ml Aceton zu und erhitzt nun 12 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur, Die Aufarbeitung erfolgt in Analogie ω zu Beispiel 1.
Ausbeute40% d.Th, Fp. 113-115°C(aus tsopropanol). Hydrochlorid: Fp. 241-2430C (aus Isopropanol).
In analoger Weise erhält man:
1-(2-Chlorphenyl)-4-t3-(4-methyl-cumarin-7-yl-oxy)-propyl]-piperazin
aus I -(3-Chlorpropyl)-4-(2-chlorphenyl)-piperazin und /-Hydroxy-i-methyl-cumarin.
Ausbeute 25% d,Th, Fp. 133-135°C (aus Essigsäureäthylester). Hydrochlorid: Fp. 248—249°C (aus Äthanol).
l-(4-Chlorphenyl)-4-[3-(4-methyl-cumarin-7-yl-oxy)-
propylj-piperazin
aus 1 -(3-Ch!orpropyI)-4-(4-chIorphenyl)-piperazin und 7-HydΓoxy-4-methyl-cumariπ. Ausbeute 29% d.Th, Fp. 164—165°C (aus Essigsäureäthylester). Hydrochlorid: Fp. 197-199°C (aus Äthanol).
l-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-(4-methyl-cumarin-7-yl-oxy)-
propyl]-piperaz"m
aus 1 -(3-Chlorpropyl)-4-{2-methoxyphenyl)-piperazin und 7-HydΓoxy-4-methyl-cumarin. Ausbeute 43% d.Th, Fp. 123—125°C (aus Isopropanol). Di-hydrochlorid: Fp. 220-222°C (aus Äthanol).
-BenzyI-4-[3-(4-methyl-cumarin-7 j:I-oxy)-propyI}-piperazin
aus l-(3-ChIorpropyl)-4-benzyl-piperazin und
7-Hydroxy-4-methyl-cumarin.
Ausbeute 66% d.Th, Fp. H8-120°C (aus Benzyl/ Cyclohexan).
l-(2-Methoxybenzyl)-4-[3-(3,4-dimethyl-cumarin-7-yloxy)-propyl]-piperazin
aus 1 -(3-Chlorpropyl)-4-(2-msthoxybenzyl)-piper-
azin und 7-Hydroxy-3,4-dimethy}-cumarin.
Ausbeute 45% d.Th, Fp. 116—U7"C
(aus Isopropanol).
Di-hydrochlorid: Fp. 245"C (aus wäßrigem
Äthanol).
l-(2-ChlorbenzyI)-4-[2-(3,4-dimethyl-cumarin-7-yl-oxy)-
äthyij-piperazin
1 -(2-Chloräthyl)-4-(2-chlorbenzyl)-piperazin und 7-Hydroxy-3,4-dimethyl-cumarin. Ausbeute 38% d.Th, Fp. 105—1070C(aus Isopropanol).
Di-hydrochlorid: Fp. 277—2800C (aus wäßrigem Äthanol).
l-(2-Methoxybenzyl)-4-[2-(4-methyl-cumarin-7-yI-oxy)-äthyl]-piperazin
aus 1 -(2-Chloräthyl)-4-(2-methoxybenzyl)-piper-
azin und 7-Hydroxy-4-methyI-cumarin.
Ausbeute 55% d. Th, Di-hydrochlorid: Schmp. 251 -253°C (aus Methanol).
l-(2-Methoxybenzyl)-4-[3-(4-methyl-cumarin-7-yl-oxy)-
propylj-piperazin
aus 1 -(3-ChlorpropyI)-4-(2-methoxybenzyl)-piperazin und 7-Hydroxy-4-methyl-cumarin. Ausbeute 69% d. Th, Di-hydrochlorid: Schmp. 245-247° C (aus Methanol+ Äther).
1-(4-Methoxyphenyl)-4-[3-(4-methyl-cumarin-7-yl-oxy)-
propylj-piperazin
aus 1 •(3-Chlorpropyl)-4-(4-methoxyphenyl)-pipeir' azin und 7-Hydroxy-4-methyI-cumarin; Schmp. des Hydrochlorids: 224—226°C; Ausbeute 57% d,Th^ Schmp. 154-156° C (aus Essigester).
l-(3-Methoxyphenyl)-4-[3-(4-methyl-cumarin-7-yl-oxy)-
propyl]-piperazin
aus 1 -(3-Ch'nrpropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-piperazin und /-Hydroxy^-methyl-cumarin. Ausbeute 54% d.Th, Schmp. 115-116"C (Essigester+ Ligroin); Schmp. des Hydrochlorids 192 bis 1940C.
l-(2-Chlorphenyl)-4-[3-(3.4-dimethyl-cumarm-7-vl-<m)-propylj-piperazin
Man erhitzt ein Gemisch aus 12.0g (38."> mmol) l-(3.4-Dimethyl-cumarin-7-y!-oxy)-3-chlor propan, 6,9 g (35 mmol) l-(2-Chlor-phenyl)-pipera/in, 7.1 g (70 mmol) absolutemTriäthylamin und 35 ml absolutem Tetrahydrofuran 24 Stunden auf Riickflußtemperatur. saugt dann ab, wäscht den Filterkuchen mit viel Tetrahydrofuran und dampft die |() vereinigten Filtrate im Vakuum ein. Der flüssige Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung mehrmals mit verdünnter Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen im Vakuum ,. wird der Rückstand mit Ligroin verrieben und scharf abgesaugt. Das Rohprodukt (12.6 g. Schmp. 117—118"C) wird aus Alkohol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 7Po d.Th. reines Produkte mit dem Schmp. 120—Ι2ΓΓ. Das ,,, Hydrochlorid schmilzt zwischen 257 und 262" C.
In analoger Weise werden hergestellt:
a) I-(4-tert.-Butylbenzyl)-4-[3-(3,4-dimethyl-cumarin-7-yl-oxy)-propyl]-piperazin ,. in 67% Ausbeute mit dem Schmp. 106-107" C.
Schmp. des Di-hydrochlorids: 266-2680C
(Methanol).
b) 1 -(4-n-Hexylbenzyl)-4-[3-(3,4-dimethyl-cumarin-7-yl-oxy)-propyl]-piperazin J() in 62% Ausbeute. Die rohe Base stellt ein farbloses öl dar. Schmp. des Di-hydrochlorids: 266-2670C (Methanol).
c) I -(4-Jodbenzyl)-4-[3-(3,4-dimethyl-cumarin-7-yloxy)-propyl]-piperazin J3 in 30% Ausbeute mit dem Schmp. 97—99CC (Isopropanol plus Ligroin). Das Hydrochlorid schmilzt bei 252-255'C (wäßriges Methanol).
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV werden wie folgt hergestellt. 4(l
Beispiel 4
l-(4-Methylcumarin-7-yl-oxy)-3-chlor-propan
In ein siedendes Gemisch aus 8.8 g (50 mmol) 4-Methyl-7-hydroxy-cumarin, 50 ml absolutem Methyläthyl-keton und 303 g (0,15 mmol) l-Chlor-3-brompropan trägt man im Laufe einer Stunde in sehr kleinen Anteilen 7,6 g fein^epulvertes. trocknes Kaliumcarbonat ein. Anschließend wird weitere 2 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten, dann heiß abgesaugt und der Filterkuchen mit warmem Aceton gewaschen. Die Filtrate werden eingedampft und zur Entfernung von gebildetem 13-Bis-(4-methyl-cumarin-7-vi-oxy)-propan (Schmp. roh 206-208°C) mit 200 ml'Alkohol eine Stunde lang ausgerührt Man filtriert das Ungelöste ab und dampft das Ritrat im Vakuum ein. Zur Entfernung von noch anhängendem 1 -Chlor-3-brompropan wird bei 50° C Luft über das Produkt geleitet, schließlich mit etwas Ligroin verrieben und trockengesaugt
Ausbeute: 113 g (76% d.Th.), Schmp. 81 -82° C.
in analoger Weise wird
i-(3,4-Dirnethyi-cumarin-7-yi-oxy)-3-chior-propan
hergestellt Ausbeute: 73% d. Th, Schmp.
102-103=C (Aceton).
65 Versuchsprotokoll
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken antiödematös und setzen eine erhöhte Kapillarpermeabilität herab. Sie können die Freisetzung bzw. die Wirkung von Histamin und Serotonin unterdrücken und damit auch entzündungswidrig und antiallergisch wirken.
Die folgenden Substanzen wurden auf ihre pharmakologische Wirksamkeit überprüft:
= I -Phenyl-4-[.3-(4-methyl-cumarin-7-yl-
oxy)-propyl]-pipera/in = I -Benzyl-4-[3-(4-methyl-cumarin-7-yl-
oxy)-propyl]-piperazin = 1 (2-Chlorbenzyl)-4-[3-(4methyl-cuma-
rin-7-yl-oxy)-propyl]-piperazin - I (2-Chlorbenzyl)-4-[3-(3,4-dimethyl-
cumarin-7-yl-oxy)-propyl]-piperazin
= r -\2-CiiiOi'pi'ici"iyi/-4-^j-\4-!"i*icii'iyi-
cumarin-7-y!-oxy)-propyl]-piperazin = 1 -(2-Methoxyphenyl)-4-[3-(4-methyl-
cumarin-7-yl-oxy)-propyl]-piperazin = 1 -(4-Chlorphenyl)-4-[3-(4-methyl-
cumann-7-yl-oxy)-propyl]-piperazin = 1 -Benzyl-4-[3-(3,4-dimethyl-cumarin-
7-yl-oxy)-propyl]-piperazin = I (2-Methylphenyl)-4-[3-(4-methyl-
cumarin -7 -yl-oxy)-propylj- pi perazin = l-Phenyl-4-[3-(3,4-dimethyl-cumarin-
7-yl-oxy)-propyl]-piperazin = 1-(4-Chlorbenzyl)-1[3-(3.4-dimethyl-
cumarin-7-yl-oxy)-propyl]-piperazin = 1 (2-Methoxybenzyl)-4-[3-(3.4-dimethyl-
cumarin-7-yl-oxy)-propyl]-piperazin = 1 -(2-Methylbenzyl)-4-[3-(3,4-dimethyl-
cumarin-7-yl-oxy)-propyl]-piperazin = 1 -(2-Chlorbenzyl)-4-[2-(3.4-dimethyl-
cumarin-7-yl-oxy)-äthyl]-piperazin = l-(4-tert.-ButyIbenzyl)-4-[3-(3,4-di-
methy!-cumarin-7-y!-oxy)-propyl]-
piperazin
= l-i4-lodbenzyn-4-[3-(3.4-dimethyl-
cumarin-7-y!-oxy)-propyl]-piperazin = 2-Äthyl-3-(4'-hydroxy-benzoyl)-
benzofuran
= 1 -Diäthylcarbamoyl-4-methylpiperazin
Als Vergleichssubstanzen dienten Benzaron [ = 2-Äthy!-3-(4'-hydroxybenzoyl)-benzofuran], das zur Behandlung peripherer kapillarer Gefäßwandsc.iädigungen im Handel ist. sowie Diethylcarbamazin [=I-DiäthyIcarbamoyl-4-methyl-piperazin], das als Wurmmittel bekannt ist und antianaphylaktische Eigenschaften besitzt
Als 1. Versuchsmethode für die vergleichenden Untersuchungen der in der Tabelle aufgeführten Substanzen wurde das generalisierte Dextranödem der Ratten verwendet
Diese Methode beruht darauf, daß bestimmte Rattenstämme bei einmaliger Gabe von Dextran (300 mg/kg i. p.) in einer der Anaphylaxie sehr ähnlichen V/eise reagieren, die sich durch Juckreiz und Ödementwicklung äußert
Mit dem Austritt von Wasser aus den Blutgefäßen, der zu ödembiidung an Pfoten, Nase, Ohren, Lippen, Zunge, am Schwanz und an den äußeren Geschlechtsteilen der Tiere führt, ist auch ein vermehrter Austritt
Wt 149
Wt 152
Wt 155
Wt 157
vVi \ SO
Wt 181
Wt 182
Wt 210
BM 15.U56
BM 15.057
BM 15.100
BM 15.102
BM 15.139
BM 15.061
BM 13392
BM 13393
Benzaron
Diethyl
carbamazin
von Plasma-Eiweiß aus dem Blut in das Gewebe verbunden.
Die Ödeme lassen sich mit dem Auge durch eine Punktbewertung beurteilen, die Abschätzung der Menge des ausgetretenen Eiweiß wird möglich durch den vor dem Dextran intravenös applizierten Farbstoff Evans-r<au (0,1 ml/IOOg einer l,8%igen Evans-Blau-Lösung), da sich dieser Farbstoff mit dem Plasmaalbumin zu einem stabilen Farbstoff-Eiweiß-Komplex verbindet. |e nach der Menge des antretenden Albumins zeigen die Ödemansammlungen mehr oder weniger starke Blaufärbung. Diese wird auch wiederum nach Punkten bewertet.
Die untersuchten Verbindungen wurden zweimal intraperitoiieal injiziert — entweder als Lösung in physiologischer NaCI-Lösung oder als Suspension in l%iger Methylcellulose mit Ausnahme von Wt 149 (gelöst in 20% Miglyo! (Migiyo! äst ein Gemisch vor. Triglyceriden gesättigter Pflanzenfettsäuren mittlerer Kettenlänge) und 80% Aqua dest., das 0,5% Cremophor EL (Cremophor EL ist ein Umsetzungsprodukt von Äthylenoxid und Ricinusöl) enthielt) und Benzaron, das in 0.5%iger Methylcellulose unter Zusatz von 0,4% Cremophor EL (Cremophor EL ist ein Umsetzungsprodukt von Äthylenoxid und Ricinusöl) gegeben wurde
— und zwar 1 Stunde vor und 30 Minuten nach Evans-Blau und Dextran. Ihre Wirksamkeit wurde durch die Hemmung von ödem und Farbaustritt nachgewiesen, wobei eine mit Evans-Blau und Dextran behandelte Grupp. von 10 männlichen Ratten nur das Lösungsmittel (1 ml/100 g) i. p. erhielt, während eine weitere Gruppe von 10 männlichen Ratten, die ebenfalls Evans-Blau und Dextran erhalten hatte, die Versuchssubstanz injiziert bekam.
Der Unterschied zwischen beiden Gruppen wurde
— bezogen auf die Ödeme einerseits und auf den Farbaustritt andererseits — in %-Hemmung gegenüber den Kontrolltieren ausgedrückt (s. Tabelle).
Tabelle 1
Wirkung auf das generalisierte Dextranödem
(anaphylaktoide Reaktion) bei Ratten.
Alle angegebenen Prozentwerte sind signifikant
gegenüber den unbehandelten Kontrolltieren (p<0,05)
mg/kg*)
Ödeme %-Hemmung
Farbaustritt %-Hemmung
Wt 149 6 25
Wt 152 12 26
Wt 155 6 37
Wt 157 12 72
Wt 180 3 32
Wt 181 1 43
Wt 182 12 38
Wt 210 24 44
BM 15.056 6 46
BM 15.057 12 44
BM 15.100 12 50
BM 15.102 6 40
BM 15.139 12 48
BM 15.061 12 41
Benzaron 37,5 15
75 57
*) Gesamtdosis.
25
19
34
62
18
38
33
43
30
37
34
36
41
38
36
51
Aus der obigen Tabelle wird ersichtlich, daß die neuen Substanzen bei z.T. erheblich niedrigeren Dosen bedeutend wirksamer sind als Benzaron.
Als 2. Methode für die vergleichenden Untersuchun-) gen wurde die passive cutane Anaphylaxie (PCA) bei Ratten verwendet.
Serum mit auf Hühnereiweiß reaginartig (IgE) reagierenden Antikörpern wird erhalten, indem man Ratten intramuscular 0,1 ml einer Lösung von 10 mg in Antigen/ml Wasser zusammen mit 0.5 ml Bordetella-Pertussis-Vakzine (Behringwerke 2 χ 1010 Organismen/ ml) injiziert. 9—14 Tage danach werden die Tiere durch die Bauchaorta entblutet, das erhaltene Serum gemischt und bei -200C aufbewahrt. Der Serumtiter, d.h. die ii höchste Verdünnung in der noch eine passive cutane Anaphylaxie (PCA) beobachtet wird, liegt bei Ratten nach einer Latenzzeit von 48 Stunden, zwischen 1 :8 uf'u 1 ! 32. !n deri fol^en^1*!1 Fynprim*»ntpn wurHp Has Scrum 1 :24 verdünnt. Das Serum wird durch lstündiges Erhitzen auf 56°C inaktiviert; die PCA-Reaktion ist auch nach einer Woche noch nachweisbar. Damit ist bewiesen, daß das Serum als Antikörper Reagine enthält.
Ratten unter Methoxyfluran-Narkose (2,2-Dichlor-1,1-difluoräthylmethyläther) werden durch Injektion von 0,1 ml des obigen verdünnten Serums in die rasierte Bauchhaut passiv sensibilisiert. Nach 48 Stunden wird intravenös physiologische Kochsalzlösung, die 0,5% Hühnereiweiß und 0,25% Evans-Blau enthält, injiziert. Die Tiere werden nach 29 Min. getötet und ausgeblutet. Die entstandenen blauen Flecke werden nach Größe (in mm2) und Farbintensität (willkürliche Skala) bestimmt und das Produkt dieser beiden Parameter benutzt, um das Ausmaß der Reaktion zu bestimmen.
Tabelle II
Substanz
Dosis, mg/kg
% Hemmung der PCA
Diethylcarbamazin 30
60
BM 15.100 1,5
BM 13392 0,75
BM 13393 0,75
27 58 50 15 23
Die pharmakologischen Daten der Tabelle II zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich stärker antianaphylaktisch wirken als die Vergleichssubstanz.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Substanzen bei Ratten wurde an der Substanz BM 15.100 beispielhaft geprüft Da die Substanz nicht genügend löslich ist, um die für Toxizitätsuntersuchungen nötigen Mengen zu injizieren, wurde eine Suspension in 1% Tyloselösung intraperitoneal appliziert Eine Menge von 800 mg Wirkstoff/kg Ratte wurde bei 5 Tieren einmalig appliziert Alle Tiere überlebten die Versuchszeit von 14 Tagen, so daß daraus geschlossen werden kann, daß die tödliche Dosis (LD50) mit über 800 mg/kg se hoch liegt, daß sie für die pharmakologischen Dosierungen (EDa-O1I —5 mg/kg) vernachlässigbar ist

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 4-[ü)-(Cuniarin-7-yl-oxy)-alkyr]-piperazine der allgemeinen Formel I
CH3
IO
0)
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JP58087765A JPS58219176A (ja) 1971-05-14 1983-05-20 ４−〔ω−（クマリン−７−イル−オキシ）−アルキル〕−ピペラジン誘導体の製法
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4263299A (en) 1978-10-20 1981-04-21 Beecham Group Limited Heterocyclic coumarin derivatives
US4330549A (en) 1979-01-15 1982-05-18 Boehringer Mannheim Gmbh Coumarins connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring having anti-allergic action

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2335432A1 (de) * 1973-07-12 1975-01-30 Boehringer Mannheim Gmbh 3,4-dihydro-2h-naphthalinon-(1)5-oxy-propyl-piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS54130587A (en) * 1978-03-30 1979-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
US4320128A (en) * 1979-03-24 1982-03-16 Beecham Group Limited Chromanone derivatives and compositions containing them
JPS6013788A (ja) * 1983-07-05 1985-01-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なクマリン誘導体
DE3427985A1 (de) * 1984-07-28 1986-01-30 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue 2h-l-benzopyran-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US4701456A (en) * 1984-09-19 1987-10-20 Warner-Lambert Company Aminoalkoxybenzopyranones as antipsychotic and anxiolytic agents
GB8502267D0 (en) * 1985-01-30 1985-02-27 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
DE4111861A1 (de) * 1991-04-11 1992-10-15 Schwabe Willmar Gmbh & Co Benzopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
US5166367A (en) * 1991-06-21 1992-11-24 American Home Products Corporation Antipsychotic benzodioxan derivatives
CN100393716C (zh) * 2006-05-18 2008-06-11 中国药科大学 香豆素衍生物、其制备方法及作为α1受体拮抗剂的用途

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4263299A (en) 1978-10-20 1981-04-21 Beecham Group Limited Heterocyclic coumarin derivatives
US4330549A (en) 1979-01-15 1982-05-18 Boehringer Mannheim Gmbh Coumarins connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring having anti-allergic action

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CH573429A5 (de) 1976-03-15
YU35017B (en) 1980-06-30
JPS58219176A (ja) 1983-12-20
AT315173B (de) 1974-05-10
NL172953B (nl) 1983-06-16

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