DE1934966A1

DE1934966A1 - Neue 2-Methyl-3-benzyl-3H(4,5-b)-imidazopyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1934966A1
Application number: DE19691934966
Authority: DE
Inventors: Andree Dordilly; Charles Hoffmann
Original assignee: Hexachimie SA
Current assignee: Hexachimie SA
Priority date: 1968-07-10
Filing date: 1969-07-10
Publication date: 1970-03-26
Also published as: FR2014551A1; BE735418A; CH507265A; ES369304A1; GB1260857A

Description

Köln, den 30-.6.1869 ^v Kl/Ax

2, Rue Rossignol Dubost, 92 - Gennevilliers (Hauts de

Neue 2-Methyl-3-benzyl_r3H(4₅5-b)-iinida2opyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Stickstoffderivate von 2-Methyl-3-benzyl-3H(4j5-b)-imidazopyridin der Formel

in der R ein Wasserstoffatom oder Halogenatom is.t und R.j und Rg jeweils für einen niederen Hydroxyalicylrest stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, -an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit.;.., fünf oder sechs Gliedern wie Pyrrolidin, Piperidin, Pipe- y razin oder mit einem Methylrest, Hydroxyäthylrest, Phenyl-' rest, Benzhydrylrest, o- oder p-Chlorphenylrest oder o- oder p-Methylphenylrest subs tit uierte%-:piperazin bilden, sowie ungiftige Säureadditionssalze dieser Derivate..

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstel-.. lung dieser neuen Derivate. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-0hlormethyl-3-benzyl-3H-(4,5-b)-imidazopyridin der Formel : _: ; '■ ?

009811/1879

mit einem Ämin der Formel HN

"bei einer Tempera

tur von nicht mehr als etwa 100 G oder vorzugsweise in einem wasserfreien Lösungsmittel wie Äther. Benzol, Dimethylformamid oder Dioxan "bei einer Temperatur zwischen etwa 30 und 80⁰G etwa 1 bis 24 Stunden kondensiert» Die erhaltene Base wird gegebenenfalls durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in ein ungiftiges Säureadditionssalz umgewandelt»

Die neuen Derivate gemäß der Erfindung haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können als Antihistaminika,. Sedativa, Änalgetika, entzündungshemmende Mittel, hustenstillende Mittel und als antisekretorxsche Mittel verwendet werden»

2-(Pyfrp;iäinoi1ietliylO-5-cenzyl-3H(4.5-b)-Smidazopyridin

CHq"~ OH

- GH₉ -

$1371870

Zu einer Lösung von 12 g 2-0hlormetliyl-3-Venzyl-3H-(4s5-'b)-,inidazopryi-idin in 200 ml wasserfreiem Äther wird eine Lösung von 8,5 ml Pyrrolidin in 25 ml wasserfreiein Äther gegebene Das Gemisch wird 12 Stunden am Rückfluß erhitzt» Nach "beendeter Reaktion wird die Ätherlösung dreimal mit je '0 ml Wasser gewaschen. Die Base wird mit 100 ml -;Obiger HCl extrahierte Die Salzsäurelosung wird entfärbt und filtrierte Durch Zusatz von dreifach verdünntem" ΗΗ,ΟΗ wird das gewünschte Produkt in Form einer weißen !Fällung < erhalten, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und "bei 6O⁰C Ms zur Gewichtskonstanz getrocknet wird» Durch Umkristallisation aus Cyclohexan wird das reine Produkt vom Schmelzpunkt 86⁰C in einer Ausbeute von 73,5$ erhaltene

Analyse für 3-j8^H20^N4 . Molekulargewicht 292,.37 Berechnet 19»16?6 Π

Gefunden 19.38$ H

-HCl Durch Behandlung der Base mit 33 ml In/und Eindampfen unter vsrmindertem Druck "bis zur Trockene wird das Hydrochlorid in eir.er Ausbeute von 91 fo erhalten« Umfcris-tallisa~ tion aus 55 ml Isopropylalkohol ergibt 10,1 g weißes Produkt vom Schmelzpunkt 208 bis 215⁰C (langsames Schmelzen),-Dieses Hydrochlorid ist in Wasser gut löslich»

Analyse für C₁₈H₂₀H^oHCl - Molekulargewicht 328,83 Berechnet: H 17.03 Cl 10.78 . Gefunden: N 16,92 Cl 10.87

2r.(;Pii>briäinora6-tliyl )-3-benzyl-3H(4,5-b)imiclazopyridin

BAD 0098 13/1879

;.-.;■■ ■ -4 -

Der Versuch wird auf die in Beispiel 1 ."beschriebene Weise durchgeführt, jedoch unter Verwendung von Piperidin an Stelle von Pyrrolidino Die Dauer des Erhitzens am Rückfluß beträgt 5 Stunden« Das isolierte Produkt hat einen Schmelzpunkt von 111.5⁰O₀ Die Ausbeute- "beträgt- 84$»

Analyse für C₉H₂₂H₄: Molekulargewicht 306.4 Berechnet 18,28$,TSS; gefunden .18,07 N.

Beispiel_ 3.

2-/TBis-hydroxyäthyl) -fimihpftetliyl)7-3-benzyl-3H (4,5~b) ■imidazopyridin

	- CH₂	-<	CHo	- CH₂OH
		^CH₂	- CH₂OH
CH I 2

10,82 g 2-Chlormethyl-3-benzyl-3H(4,5-''b)-imida2opyridin' und 14 g Diäthanolamin werden vorsichtig auf dem. ölbad auf 50 bis 6O⁰C erhitzt, bis ein flüssiges, viskoses, cognacfarbenenes Reaktionsgemisch erhalten wird» Anschließend wird die Temperatur des Ölbades innerhalb einer Stunde auf 80 bis 85⁰C gebracht.

Nach Abkühlung werden 60 ml Wasser zugesetzt» Hierbei scheidet sich am Boden des Kolbens ein.dichtes Öl ab, das durch Reiben kristallisiert» Das erhaltene Produkt wird abfiltriert und viermal mit je 60 ml Ei_SWasser gewaschen» Hierbei werden 17 g hydratisiertes Produkt erhalten» Nach der Trocknung unter vermindertem Druck bei 70⁰C in Gegenwart von P₂O₅ werden 12,73 g des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 20⁰C in einer Auushta-te von 93# erhalten» 13/187 9 "

BAD ORfGINAL

1934986

Durch Behandlung von 11,4 g der Base mit 30 mi In-HOl,. Eindampfen zur Trockene und umkristallisation aus 30 ml Isopropylalkohcl werden 9,92 g des Hydrochloride_yom Schmelzpunkt 140 bis 141,5⁰C (Buch!) isoliert»

Analyse für O₁₈H₂₂ILO₂ Berechnets 15-44$ N;

Molekulargewicht 362,84

Gefunden:

i5,i7#

9,77$ 01 9,75$ Cl

Seispie1_4
2-(Pyrrolidino^ tliy I))-3-p-chlor'benzyl-3H(4,5~'b)-imidazo-

- CHo -.N

?2

CHo - CH

CH₂ - CH

=tr Eine·=? lösung von 26 g. 2-Chlormethyl-3-p-chlorbenzyl-3H-(4,5-b,^viraidazopyridin in 500 ral wasserfreiem Äther wird mit 16 ml Pyrrolidin versetzt« Das Gemisch wird 12 Stunden am Rückfluß erhitzt» Nach Abkühlung wird die Ätherlö'sung mit 60 ml Wasser gewaschen» Die Base wird mit T5O ml In-HCl extrahiert, Durch Zusatz von dreifach verdünntem KH^OH (etwa 60 ml) wird ein Öl erhalten, das' durch Reiben schnell kristallisierte Nach Filtration, Waschen mit Wasser und

bis
!Trocknen/zur Gewichtskonstanz werden 17· g des gewünschten Produkts isoliert. Schmelzpunkt 76 bis 77⁰O -(Buchi); Ausbeute 59$" Durch Umkristallisation aus Pe.troläther v/ird der Schmelzpunkt nicht veränderte

009813/1879

BAD

Das Hydrochloriä wird erhalten, indem 17 g der Base mit ICO ml absolutem Alkohol und 50 ml In-HCl behandelt werden» Hach dem Eindampfen zur Trockene und Urakristallisation aus 100 ml absolutem Alkohol werden 14,5 g des Hydrochloride erhalten* Schmelzpunkt 230bis 231⁰C (Buchi, verschlossenes Rohr, langsames Schmelzen unter Zersetzung)»

Diese Verbindung ist in Wasser gut löslich und hat in wässriger lösung einen p^-Wert von etwa 5,6„

" Analyse für

- 363,27	Gefunden
Berechnet	59₅23
59,50	5,64
5,54	15,54
15,42	19,38
19,51

H ■

Cl

Die neuen ^erbindungen gemäß der Erfindung haben eine bemerkenswerte Antihistaminwirkung bei Tieren bei verhältnismäßig geringer Toxizität.

fharmakologische Y/irkungen der Verbindung gemäß Beispiel 4: Hydrochlorid von 2-(Pyrrpiidinometl'iyl>)~3-p-chlorbenzyl-3H~ l4j5-bj-imidazppyridin ^

Die Letaldosen (LD^q), die 7 Tage nach Verabreichung des Produkts gemäß Behrens und Karber berechnet wurden, sind in der folgenden Tabelle angegeben_o

	Tabelle_i	I₁D₅₀ (rag/kg)
	LD₅₀ (mg/kg)	Maus
	Ratte	660
Oral	1034	300
Intraperitoneal	158	106
Intravenös

§1.ίsο1iertes^lieum_αes^Meerschweinchen^

Das Ileum wird nach der Magnus-Methode angeordnete Die Hemmung der Histarainkontraktion in Abhängigkeit von der Konsentration im Bad ist in der folgenden Tabelle II angegeben (Durchschnitt von zwei Versuchen)«

Konzentration der Hemmung,

Testverbindung, γ/ml

o.odi · ■ 5

•0.002 IT

0.005 ■ 50

0,010 78

0,020 ' 92

0,050 ' 100 SD₅₀ = 0.005 γ/ml

bJ^Bronchialspasmus^beim^Meerschweincheri na ch Ko η ze tt-Rös s ler

Die prozentuale Hemmung des Bronchialspasmus istf in der Tabelle III angegeben (Durchschnitt von 4 Versuchen« Das Produkt wird intravenös verabreichte

Tatelle^III

Konzentration der Test-

verbindung. γ/leg (icV=) Inhibierung, fo

2 4

""δ 16 ,

₀ = 7 γ/kg (i,Y.)

0098 1 3/ 1879

■- 8 -

Die Zahl der Meerschweinchen, die vor Bronchialspasmus geschützt wurden, ist in der folgenden Tatelle IY angegeben= Das Produkt wurde 30 Minuten vor dem Versuch verabreichte · ^: .■■■-"'■ .£ at el le_ IV

■Zahl der Testverbindung Zahl der geschützten Me er s chwe in ehe η 'iiiiM^^^i^SÖB

24 O O

6 0,016 O

"6 -0,062 1

. 6 0,250 3

6 · 1 6

ED₅₀ = 170 γ/kg (i.p.)

£. j _ ^ox i zitat_ vo n_ Hi s tarn in

Meerschweinchen erhalten intravenös eine tödlicheHistamindosiSc Die Testverbindung v/ird 30 Minuten vor dem Histamin intraperitoneal verabreicht= Aus den Werten in der folgenden Tabelle Y ist der Schutz in Abhängigkeit . von der verabreichten Dosis ersichtliche

Tabe1Ie_-V

Zahl der Testverbindung Zahl der geschützten !£§££:■!££ we inchen_ ffS/lF^-iizP^JMe ers chweinche n"

6 O - . O '

6 100 O

6 * 200 2

6 - 400 4

6 ' 800 .5

.ED₅₀ - 300 γ/kg (iop₀) " , äi_ÄP§Pi?l2-aMi§cher^ Schock

Meerschweinchen erhalten intraperitoneal ί ml/kg einer 5#igen, Eiweißlösung und 10, 8 und 6 Tage vorher intravenös 0,5 ml/kg ein«r 2#igen Eiweißlösung» Das Produkt gemäß der Erfindung wird 30 Minuten vor der letzten

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Injektion verabreicht» Die Zahl'der geschützten Tiere in Abhängigkeit von der verabreichten Dosis ist in der 'folgenden Tabelle VI genannt»

Tabelle_VI

Zahl der ' Me er schwein ch en

Testverbindung" / U.2.P.1 J- —

Zahl der geschützten Meerschweinche n_r. _m ^

6 6 6 6

1 2

4 ED₅₀ = 1,8 mg/kg

2 6

5i_Nebenwirkunse_n ·■'■-■-.·. · -""-■-"■ ^J» J^i s t är ku η<ζ_ y ο n_ Me bubarbit al ...., .-,.-;.

Mäuse erhalten eine nicht-hypnotiache" Dpaia von Mebubarbital (25 mg/kg intraperitöneal) 30..Minuten vor der oralen Verabfolgu 'g der Verbindung gemäß der Erfindung. Die erhaltenen -Ergebnisse sind... nachstehend in' Tabelle VII genannt» :'-:"-. ^i; " ^: ~

	Tabelle-	VII	Schlafdauer
Zahl der Mäuse	Testverbindung, mg/kg (oral)	Zahl der ^; schlafenden Mäuse
6	O	O	18 Minuten \_
6	4	■· -1.	20" ■ ⁿ ■;■ - ^;:
6	:6		25 " /-
6	64	: _:-.;2:_:;v; ;_::;;	11,5 Minuten
6	256	"■■ 4- -^:---

ID

₅₀ = 90 rag/kg (oral)

Nach Infiltration in die Haut wird der Hautreflex beim _T . : Meerschweinchen nach der Methode von Bulbring und Wajda untersucht» Das Produkt gemäß der Erfindung ruft bei einer'

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Konzentration von 1$ eine vollständige und reversible' Anästhesie in 15 Minuten hervor'.

Die Ergebnisse von pharmakologisehen Untersuchungen mit den Verbindungen gemäß Beispiel 1 und 3 sind nachstehend angegeben.. -.

Die I»Dc₀ ⁱⁿ tng/^g 'tei intraperitonealer Verabfolgung ist in der folgenden Tabelle VIII angegeben»

Tabelle_VIII

Verbindung gemäß Ratte Maus

Beispiel ._ ^ _im^^ ^

1 250 300

3 350; 350 '

Diese Wirkung v/ird am Ileura des Meerschweinchens unter sucht, das nach Magnus angeordnet ist„ Die EDr₀ ist nachstehend in Tabelle IX in γ Wirkstoff/ml Bad angegebene .

Verbindung gemäß Beispiel

-1 0,8

Claims

1; Neue 2-Methyl-;j-benzyl-j5H(4,5-b)-imdazopyridine der allgemeinen Formel

- CH₀ "tu C ' ^R

worin R Wasserstoff oder; Halogen und R^ und R_g jeder für sich einen niederen Hydroxyalkylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen "5- oder-6-gliedrigen Heterocye-• lus bilden sowie die nicht-toxischen Säureadditionssalze dieser Verbindungen»

I] 2-(Pyrrolidino-methyl)-3-p-chlorbenzyl-3H(4,5-b)-imidazopyr'idin -. "

5) 2- (Pyrrolidinomethyl)->-benzyl-JH(4i,5-b)-imidazopyridin„ _:-

·] Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel * .

C - CH₂ - N

vrorin R.ein Wasserstoff oder Halogenatom und R^ und

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1934366

entweder jeder einen niederen Hydroxyalkylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an den sie gebunden sindeinen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, sowie den nicht-toxischen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen., dadurch gekennzeichnet ₃ daß man 2-Chlormethyl-3'-benzyl-3H{^Jf_i5-b)-7imidazopyridin der allgemeinen Formel

mit Aminen der allgemeinen Formel

ΗΝ.

worin R₁ und Rp die obengenannte Bedeutung haben, bei Temperaturen von nicht mehr als-etwa 100⁰C oder vorzugsweise in einem wasserfreien Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 30 und 8o°C während einer Zeit von etwa 1 bis 2h Stunden kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Ease in das nicht-toxische Säureadditionssalz durch Reaktion mit der· entsprechenden Säure umwandeltο

5} Pharmazeutisches Mittel^ insbesondere geeignet als Antihistaminikum. gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-Methyl-3-benzyl-3H(4_J5-b)-imidazopyridine der allgemeinen Formel

CO9813/187 9

^l R,

v,-eirin H Wasserstoff ode? Iale>gen und R^ und R_g jeder- f sieh einön niederen H^dF©xy^lkylr-§§t oÄß.v zusammen mi% dem StiqkqiiDffä-bom einen 5^ oder ^giiedrigen lus feilden. alg aktiven lestandfeeil auf eineni

unfeedenkii§h.en fFä

6] Mifctel nach Anspfueh §, an u^

dUFeh e%n§&

Vepfeindungen,

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