DE3779825T2 - Derivate von benzhydryloxyaethylpiperazinen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. - Google Patents

Derivate von benzhydryloxyaethylpiperazinen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung hat neue Benzhydryloxyethylpiperazinderivate zur Aufgabe. Sie betrifft daneben Säuresalze dieser Derivate. Darüberhinaus hat sie Verfahren zur Herstellung dieser Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, zur Aufgabe.
  • Es sind bereits eine Vielzahl von Benzhydrolderivaten verschiedener therapeutischer Wirksamkeit bekannt. Insbesondere die Derivate der allgemeinen Formel I:
  • worin R und R' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Alkoxyrest oder ein Halogen bedeuten und R" entweder ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, NR""R"' einen substituierten Dialkylamino-, Alkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, oder Piperazinorest bedeuten,
  • besitzen eine zentralnervöse Wirkung und, insbesondere, einen sedierenden Effekt. In dieser Hinsicht können die folgenden Dokumente genannt werden:
  • - BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY, 4. Ausgabe, Band III, Manfred WOLFF, S. 559-564, WILEY N.Y.
  • - J.M MELON und A. BUZAS, Fr 74.23.262 und Fr 76.13.592
  • - GOOTJES J. et al. E.P. 0,099,148.
  • Benzhydrylpiperazinderivate der Formel
  • mit dopaminerger Wirkung werden in EP 0 099 148 beschrieben.
  • Ebenso sind substituierte Piperazinderivate der Formel
  • bekannt, die antiemetische und spasmolytische Eigenschaften besitzen. Solche Derivate sind in FR 76 13 592 beschrieben.
  • Antiallergische Wirksamkeit aufweisende Lipoxygenase-Inhibitoren der Formel
  • worin Y eine Gruppe
  • darstellen kann, sind in EP 0 157 420 beschrieben.
  • Darüberhinaus sind in EP 0 129 207 substituierte Phenylalkyl(-Piperazinyl oder -Tromopiperazinyl)-Propyl- (Harnstoff oder Thioharnstoff)-Derivate der Formel
  • beschrieben. Diese Verbindungen weisen antihistamine Wirksamkeit auf.
  • 1-Benzhydrylpiperazinderivate mit antiallergischer Wirksamkeit der folgenden Formel
  • worin
  • - A ein niederer Alkylrest,
  • - Z ein eventuell mit einem Halogen substituierter Benzhydrylrest,
  • - R&sub1; Amino, Aryl, Pyridyl, Acyl oder Acylamino bedeuten, wobei die Aryl- und Pyridylgruppe mit Nitro-, Aminooder Acylaminogruppen substituiert sind, wobei Z ein mit einem Halogen substituierter Benzhydrylrest ist, wenn R&sub1; Amino bedeutet,
  • sind ebenso in EP 113 226 beschrieben. Die antiallergische Wirksamkeit dieser Verbindungen wird von einer sedierenden Wirkung begleitet.
  • Daneben sind Benzhydryloxyethylpiperazinderivate der Formel
  • bekannt, worin R¹ bis R&sup9;, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeuten, n gleich 2 oder 3 ist und X einen -(CH&sub2;)m-Rest (wobei m 1, 2, 3 oder 4 ist) oder einen -CH&sub2;-CH=CH-Rest bedeuten, wobei der Methylenrest an das Piperazin gebunden ist, die in Form von Säuresalzen und quaternären Ammoniumsalzen vorliegen können.
  • Diese Verbindungen sind in FR-2 374 318 beschrieben und besitzen dopaminerge und anticholinerge Wirkung.
  • Es wurde nun eine neue Verbindungsklasse aufgefunden, deren antihistamine Wirkung der der vorgenannten Derivate gleich oder sogar überlegen ist, die aber keine sedierende Wirkung besitzen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Benzhydryloxyethylpiperazinderivate der unten angegebenen allgemeinen Formel
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten,
  • n eine ganze Zahl zwischen 1 und einschließlich 6 ist,
  • R&sub5; und R&sub6; ein Wasserstoffatom und eine substituierte oder unsubstituierte Benzoylgruppe bedeuten,
  • oder R&sub5; und R&sub6; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, der ausgewählt wird unter: Succinimidyl, 4-Phenylsuccinimidyl, Phthalimidyl, Naphthalimidyl, Phthalimidinyl, 3-Hydroxyphthalimidinyl, 2-Oxobenzimidazolinyl, 3-Benzyl-2-oxobenzimidazolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxochinazolinyl, 3,4-Dihydro-4-oxochinazolinyl, 3,4-Dihydro-4-oxo-2-methylchinazolinyl, 3,7-Dihydro-1, 3-dimethyl-2, 6-dioxo-1H- purinyl, 3,7-Dihydro-3,7-dimethyl-2,6-dioxo-1H-purinyl.
  • In der vorliegenden Beschreibung bedeuten "niedere Alkylreste" gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die erfindungsgemäß bevorzugte Alkylgruppe die Methylgruppe ist, "niederer Alkoxyrest" eine mit einem wie oben definierten niederen Alkylrest substituierte Hydroxygruppe.
  • Die Benzoylgruppe kann gemäß der Erfindung mit einer Hydroxy-, Carboxy- oder Nitrogruppe, vorzugsweise in Position 2 substituiert sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzung eines Derivats der Formel III
  • worin n, R&sub5; und R&sub6; das gleiche bedeuten wie oben definiert und X ein Halogen- oder ein Tosylrest ist, mit einem Überschuß an Benzhydryloxyethylpiperazin der Formel IV
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; dasselbe bedeuten wie oben, eventuell in Gegenwart von Kaliumjodid oder Natriumjodid, erhalten werden.
  • Die Reaktion wird durch Erwärmen unter Rückfluß in einem passenden Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, Xylol oder Methylethylketon, durchgeführt.
  • Das Verfahren erlaubt, Verbindungen der Formel II zu erhalten, worin NR&sub5;R&sub6; insbesondere eine der folgenden Reste bedeutet: Succinimidyl, 4-Phenylsuccinimidyl, Phthalimidyl, Naphthalimidyl, 2-Oxobenzimidazolinyl, 3-Benzyl- 2-oxobenzimidazolinyl, 3,4-Dihydro-4-oxochinazolinyl, 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxochinazolinyl, 3,7-Dihydro-1,3- dimethyl-2, 6-dioxo-1H-purinyl, 3,7-Dihydro-3,7-dimethyl- 2,6-dioxo-1H-purinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxochinazolinyl.
  • Die Verbindungen der Formel II, worin -NR&sub5;R&sub6; den Phthalimidinylrest darstellt, können durch Reduktion der Verbindung der Formel V erhalten werden,
  • die durch das obige Verfahren erhalten ist und eine Verbindung der Formel II darstellt, worin NR&sub5;R&sub6; die Phthalimidylgruppe ist. Die Reduktion wird vorteilhaft in Essigsäure in Gegenwart von Zink bei der Rückflußtemperatur durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel II, worin NR&sub5;R&sub6; eine 3-Hydroxyphthalimidinylgruppe ist, können vorteilhaft durch Umsetzung einer Verbindung der oben angegebenen Formel V mit Natriumborhydrid in passenden Lösungsmitteln, wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel II, worin R&sub5; ein Wasserstoffatom und R&sub6; eine 3-Carboxybenzoylgruppe ist, können ausgehend von in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) gelösten Verbindungen der oben genannten Formel V durch Behandeln mit einer wäßrigen Natriumsulfid-Lösung bei einer Temperatur unter 5 ºC hergestellt werden.
  • Schließlich können die Verbindungen der Formel II, worin R&sub5; ein Wasserstoffatom und R&sub6; eine eventuell mit einer Hydroxy- oder einer Nitrogruppe substituierte Benzoylgruppe sind, durch Umsetzung eines Säurechlorids der Formel VI
  • worin R&sub7; Wasserstoff, eine Hydroxygruppe oder eine Nitrogruppe ist, mit einem Amin der Formel VII
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; das gleiche bedeuten wie oben angegeben, in Gegenwart von Pyridin in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol oder Toluol, oder einem chlorierten Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid, erhalten werden.
  • Die Säuresalze der erfindungsgemäßen Derivate können mit den klassischen Verfahren mit üblicherweise verwendeten Säuren hergestellt werden, mit denen sich pharmazeutisch akzeptable Salze ergeben, wie beispielsweise mit Essigsäure, Salzsäure, Trifluoressigsäure und Methansulfonsäure.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, und insbesondere antihistamine und spasmolytische und sind somit insbesondere zur Behandlung von spastischen Zuständen und Allergien geeignet.
  • Die Erfindung hat daneben auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Ziel, die als Wirkstoff ein erfindungsgemäßes Derivat in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können oral verabreichbare oder injizierbare Zusammensetzungen sein. Sie können als Lösungen, Tabletten, Pillen, Kapseln oder injizierbare Zusammensetzungen formuliert sein.
  • Die Erfindung wird nun in größerem Detail mit den nachfolgenden Beispielen beschrieben:
  • Die hergestellten Derivate wurden über ihre NMR- und Infrarotspektren sowie über Elementaranalyse identifiziert und charakterisiert.
    • Beispiel 1: 1-[2-(Benzhydryloxy)ethyl]-4-[methyl(phthalimido)]-piperazin-Dimethansulfonat (1)
  • In einem Reaktionsgefäß wurden 7,35 g Phthalimid und 14,8 g Benzhydryloxyethylpiperazin in 70 ml absolutem Ethanol vorgelegt. Es wurden bei 0 ºC tropfenweise 5 ml einer 35 %igen Formaldehydlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur für 10 min gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in 50 ml Ethanol umkristallisiert (F = 124 ºC).
  • Zu 9 g des erhaltenen in 50 ml Aceton aufgelösten Produkts wurden 3,7 g Methansulfonsäure zugegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert und 12,2 g des Dimethansulfonats (F = 116 ºC) der Summenformel C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3; x 2(CH&sub4;O&sub3;S) erhalten.
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet (%) C : 55,64 H : 5,72 N : 6,49 S : 9,89
  • Gefunden (%) C : 55,56 H : 5,48 N : 6,48 S : 9,82
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS als innerer Standard):
  • 7,5 ppm (m), 4H (Phthalimido); 7,0 ppm (s), 10H ( &sub2;C); 5,1 ppm (s), 1H (CH-O); 4,4 ppm (s), 2H(N-CH&sub2;-N); 3,4 ppm (t), 2H (CH&sub2;-O); 2,5 ppm (m), 10H (CH&sub2;-N)
  • IR-Spektrum (1 % in KBr):
  • 1780 cm&supmin;¹ (C=O asym.), 1710 cm&supmin;¹ (C=O sym.), 1190 cm&supmin;¹ (SO&sub2;), 1050 cm (SO&sub2;)
    • Beispiel 2: 1-[2-(Benzhydryloxy)ethyl]-4-[2-(phthalimido)ethyl]- piperazin-Dimethansulfonat (2)
  • In einem Reaktionsgefäß wurden 15,3 g Bromethylphthalimid, 36 g Benzhydryloxyethylpiperazin und 500 mg Kaliumiodid in 250 ml wasserfreiem Toluol vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde über 6 Stunden bei 120 ºC erhitzt. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgenommen. Anschließend wurde erneut mit 100 ml Toluol extrahiert. Es wurde getrocknet und die Lösungsmittel abgedampft. Es wurden 27 g eines Öls erhalten, das in Ethanol kristallisierte. Der Feststoff wurde abfiltriert und 25,5 g Kristalle erhalten (F = 101 ºC).
  • Zu 25,5 g dieses in 100 ml Aceton gelösten Feststoffes wurden 10,5 g Methansulfonsäure zugegeben. Es wurde abfiltriert und 34 g des Dimethansulfonats (F = 124 ºC) der Summenformel C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub3; x 2(CH&sub4;O&sub3;S) erhalten.
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet (%) C : 59,26 H : 5,94 N : 6,35 S : 9,69
  • Gefunden (%) C : 59,24 H : 5,99 N : 6,36 S : 9,79
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;; TMS als innerer Standard):
  • 7,6 ppm (m), 4H, (Phthalimido); 7,1 ppm (m), 10H ( &sub2;C); 5,3 ppm (s), 1H, (CH-O); 3,8 ppm (t), 2H (CH&sub2;-N-C=0); 3,5 ppm (t), 2H, (CH&sub2;-O); 2,5 ppm (m), 12H, (CH&sub2;-N).
  • IR-Spektrum (1 % in KBr)
  • 1780 cm&supmin;¹ (C=0 asym.); 1710 cm&supmin;¹ (C=O sym.); 1200 cm&supmin;¹ (SO&sub2;); 1070 cm&supmin;¹ (SO&sub2;).
    • Beispiel 3: 1-[2-(Benzhydryloxy)-ethyl]-4-[2-(phthalimidino)ethyl]- piperazin-Dimethansulfonat (22)
  • In einem Reaktionsgefäß wurden 12 g 1-[2-(Benzhydryloxy)- ethyl]-4-[2-(phthalimido)ethyl]-piperazin und 8,4 g Zink in 45 ml Eisessig vorgelegt. Das Gemisch wurde über 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Dann wurde mit 100 ml 2 N Salzsäure und 100 ml Benzol aufgenommen. Nach der Dekantierung wurde die wäßrige Phase mit NaHCO&sub3; in Gegenwart von 100 ml Methylenchlorid alkalisch gemacht. Es wurde getrocknet und die Lösungsmittel abgedampft. So wurden 7,4 g Feststoff erhalten, der in Ethanol umkristallisierte (F: 107 ºC).
  • Das Dimethansulfonat wurde in Aceton hergestellt, indem der Feststoff mit 3,2 g Methansulfonsäure umgesetzt wurde. Es wurden 10,3 g Dimethansulfonat (F = 135 ºC) der Summenformel C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub2; x 2(CH&sub4;O&sub3;S) erhalten.
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet (%) C : 57,50 H : 6,34 N : 6,41 S : 9,89
  • Gefunden (%) C : 57,61 H : 6,48 N : 5,53 S : 9,95
  • NMR-Spektrum (in CDCl&sub3;; TMS als innerer Standard):
  • 7,5 ppm (m), 1H, (Phthalimido); 7,1 ppm (s), 10H, ( &sub2;C); 6,2 bis 7,4 ppm (m), 3H, (Phthalimido); 5,2 ppm (s), 1H (CHO); 4,3 ppm (s), 2H, (N-CH&sub2;- ); 3,6 ppm (t), 2H, (CH&sub2;N-C=O); 3,4 ppm (t), 2H, (CH&sub2;-O); 2,6 ppm (m), 12H, (CH&sub2;-N).
  • IR-Spektrum (1 % in KBr):
  • 1665 cm&supmin;¹ (C=O); 1230 cm&supmin;¹ (SO&sub2;); 1070 cm&supmin;¹ (SO&sub2;)
    • Beispiel 4: 1-[2-(Benzhydryloxy)ethyl]-4-[(3-hydroxyphthalimidino)- ethyl]-piperazin-Dimethansulfonat (23)
  • In einem Reaktionsgefäß wurden 15 g 1-[2-(Benzhydryloxy)- ethyl]-4-[2-(phthalimido)ethyl]-piperazin in 100 ml Methanol von 90 ºC vorgelegt. Es wurde tropfenweise über 30 min bei 30 ºC, eine Lösung von 4,8 g Natriumborhydrid in 100 ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wurde für 7 Stunden bei 30 ºC, anschließend für 10 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde filtriert und die Lösungsmittel abgedampft. Das Öl wurde in 100 ml Benzol aufgenommen. Es wurden 50 ml 1 N Salzsäure beigegeben und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Es wurde getrocknet und die Lösungsmittel abgedampft. Es wurden 6,4 g farbloses Öl erhalten.
  • Das Dimethansulfonat wurde durch Umsetzung des erhaltenen, in Ether gelösten Produktes mit Methansulfonsäure hergestellt. Es wurde ein Feststoff eines Schmelzpunkts von F = 98 ºC der Summenformel C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub3; x 2(CH&sub4;O&sub3;S) erhalten.
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet (%) C : 56,10 H : 6,18 N : 6,33 S : 9,65
  • Gefunden (%) C : 56,09 H : 6,15 N : 6,28 S : 9,52
  • NMR-Spektrum (in CDCl&sub3;; TMS als innerer Standard):
  • 6,9 bis 7,6 ppm (m), 14H, (Aromaten); 5,4 ppm (s), 1H, (CHOH) ; 5,1 ppm (s), 1H, (CH-O); 4,5 ppm (s), 1H, (OH); 3,8 ppm (t), 2H, (CH&sub2;-N-CO); 3,3 ppm (t), 2H, (CH&sub2;O); 2,5 ppm (m), 12H, (CH&sub2;N).
  • IR-Spektrum (1 % in KBr):
  • 3240 cm&supmin;¹ (OH), 1680 cm&supmin;¹ (C=O), 1200 cm&supmin;¹ (SO&sub2;), 1060 cm&supmin;¹ (SO&sub2;).
    • Beispiel 5: 1-[2-(Benzhydryloxy)-ethyl]-4-[(2-carboxybenzamido)-ethyl] -piperazin (48)
  • In einem Reaktionsgefäß wurden 20 g 1-[2-(Benzhydryloxy)- ethyl]-4-[2-(phthalimido)-ethyl]-piperazin in 200 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Bei 0 ºC wurde tropfenweise eine Lösung von 20,4 g Na&sub2;S x 9 H&sub2;O in 80 ml Wasser zugegeben. Es wurde dekantiert und die Lösungsmittel verdampft. Der Feststoff wurde in 50 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Abkühlen der Lösung wurde der pH- Wert auf 3,7 eingestellt und mit zweimal 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Es wurde getrocknet und die Lösungsmittel verdampft. Es wurden 17 g Feststoff mit einem Schmelzpunkt von F = 45 ºC der Summenformel C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4; erhalten.
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet (%) C : 71,46 H : 6,78 N : 8,62
  • Gefunden (%) C : 71,42 H : 6,74 N : 8,70
  • NMR-Spektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;; TMS als innerer Standard)
  • 10 ppm (s), 1H, (COOH); 7,8 ppm (s), 1H, (NH); 6,7 bis 7,3 ppm (m), 14H, ( ); 5,0 ppm (s), 1H, (CH-O); 2,2 bis 3,7 ppm (m) 16H, (CH&sub2;-N).
  • IR-Spektrum (1% in KBr):
  • 3200 cm&supmin;¹ (OH), 1650 cm&supmin;¹ (C=O).
    • Beispiele 6 bis 38
  • Unter Durchführung einer der Verfahrensweisen der Beispiele 1 bis 5 wurden die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Verbindungen erhalten, in der auch die Verbindungen der Beispiele 1 bis 5 angegeben sind. TABELLE I Summenformel Salz Schmelzpunkt ºC hergestellt gemäß Beispiel Nr. TABELLE I (Fortsetzg.) Summenformel Salz Schmelzpunkt ºC hergestellt gemäß Beispiel Nr. TABELLE I (Fortsetzg.) Summenformel Salz Schmelzpunkt ºC hergestellt gemäß Beispiel Nr. TABELLE I (Fortsetzg.) Summenformel Salz Schmelzpunkt ºC hergestellt gemäß Beisp. Nr. TABELLE I (Fortsetzg.) Summenformel Salz Schmelzpunkt ºC hergestellt gemäß Beisp. Nr. TABELLE I (Fortsetzg.) Summenformel Salz Schmelzpunkt ºC hergestellt gemäß Beisp. Nr. Théophylline TABELLE I (Fortsetzg.) Summenformel Salz Schmelzpunkt ºC hergestellt gemäß Beisp. Nr. Theobromin
  • Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde wie unten angegeben bestimmt:
    • I. Toxizitätsversuche Bestimmung der 50 %-Letaldosis (LD&sub5;&sub0;) an Mäusen.
  • Die untersuchten Derivate wurden intraperitoneal einer Gruppe von 5 Mäusemännchen und 5 Mäuseweibchen in einer Menge von 0,1 ml auf 10 g Körpergewicht verabreicht. Die 50 %-Letaldosis wurde ausgehend von der beobachteten Mortalität bestimmt.
  • Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle II angegeben. Tabelle II Derivat-Nummer
    • II. Pharmakologische Versuche
  • Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden unter Verwendung der folgenden Tests festgestellt:
    • Versuchsprotokolle A-Untersuchung der Spontanmotilität
  • Die Bewegungsaktivität der Mäuse wurde unter Zuhilfenahme des photoelektrischen Bewegungsmessers nach Boissier und Simon festgestellt.
  • Die Mäuse wurden zu je 5 in eine mit einem Deckel verschlossene Schachtel gesetzt, durch die zwei senkrecht aufeinanderstehende Lichtstrahlen hindurchstrahlten, die die Mäuse bei der Fortbewegung unterbrachen.
  • Diese Bewegungen sind mit einem Zähler zählbar, der nach 30 Minuten und 1 Stunde entnommen wurde.
    • B-Neugierverhalten
  • 30 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung der erfindungsgemäßen Derivate wird jede Maus für 5 Minuten auf ein automatisches Laufbrett mit Löchern gesetzt und jede Minute die Anzahl der untersuchten Löcher festgestellt.
  • In Abhängigkeit der erhaltenen Ergebnisse kann eine 50 %- Effektivdosis berechnet werden.
    • C-Muskelrelaxierende Wirkung (Ziehtest)
  • Dieser Test stellt das Vorhandensein oder die Abwesenheit von Wiederaufrichtungsversuchen einer Maus fest, deren Vorderpfoten auf einen metallischen horizontalen Draht gelegt sind.
  • Man stellt die Anzahl der Mäuse fest, die nach 5 Sekunden eine ihrer Hinterpfoten nicht auf den Draht ziehen können. In Abhängigkeit von den erhaltenen Ergebnissen kann eine 50 %-Wirkdosis berechnet werden.
    • D-Wechselwirkung mit Pentobarbital
  • Es wird eine eventuelle Verstärkung der durch Barbiturate hervorgerufene Schläfrigkeit festgestellt, indem das zu testende Produkt intraperitoneal 5 Minuten vor der intraperitonealen Injektion des Pentobarbitals verabreicht wird.
  • In Abhängigkeit der erhaltenen Ergebnisse kann eine 50 %- Wirkdosis berechnet werden.
    • E-Periphere analgetische Wirksamkeit
  • Durch intraperitoneale Injektion von Phenylbenzochinon (PBQ) wird bei der Maus ein Peritonealschmerz hervorgerufen. Man untersucht die Verminderung des Schmerzsyndroms, das durch Unterleibskrümmen gekennzeichnet ist, mit Hilfe einer Injektion des zu untersuchenden Produktes 30 Minuten vor der Verabreichung des PBQ.
  • Die 50 %-Wirkdosis wird in Abhängigkeit des Prozentsatzes der Verminderung des Schmerzsyndroms bezogen auf eine Vergleichsgruppe berechnet.
    • F-Bronchospasmen durch Inhalation einer Histaminlösung
  • Die Versuchskaninchen werden in ein geschlossenes Behältnis gesetzt, in dem das Histamin in ein Aerosol überführt wird, und nur diejenigen, die innerhal von 4 Minuten deutliche Zeichen von Asphyxie zeigen, herausgenommen.
  • Die zu untersuchende Substanz wird 30 Minuten vor einem erneuten Durchgang im geschlossenen Behältnis zur Kontrolle der Unempfindlichkeit gegen Histamin einer Gruppe Versuchskaninchen verabreicht. Ein Versuchstier wird als geschützt betrachtet, wenn es ohne Zeichen von Asphyxie 10 Minuten dem Histamin-Aerosol ausgesetzt werden kann. In Abhängigkeit von den erhaltenen Ergebnissen wird eine 50 %- Wirkdosis berechnet.
    • G-Antihistamine Wirksamkeit
  • Untersuchung der schützenden Dosis bei 50 % Versuchskaninchen gegenüber einer tödlichen Dosis an Histamin.
  • Verabreichung des Produktes 30 Minuten vor der intravenösen Injektion von Histaminhydrochlorid. Die 50 %-Wirkdosis wird in Abhängigkeit von den erhaltenen Ergebnisse berechnet
    • Ergebnisse
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III angegeben.
    • Vergleichsversuche
  • Zum Vergleich wurden die untenstehenden Tests mit Terfenadin als bereits bekannte Verbindung durchgeführt; diese Verbindung hat die unten angegebenen Ergebnisse in den verschiedenen unten angegebenen Tests ergeben.
    • Mäuse
  • Toxizität bei intraperitonealer Verabreichung LD&sub5;&sub0; = 100 mg kg&supmin;¹&supmin; I.P.
  • Bewegungsaktivität wesentliche Verringerung bei 25 mg kg&supmin;¹ I.P.
  • Neugierverhalten DE&sub5;&sub0; = 37 mg kg&supmin;¹ I.P.
  • muskelrelaxierende Wirkung (Ziehtest) DE&sub5;&sub0; = 31 mg kg&supmin;¹ I.P.
  • Wechselwirkung mit Pentobarbital DE&sub5;&sub0; = 25 mg kg&supmin;¹ I.P.
  • periphere analgetische Wirksamkeit DE&sub5;&sub0; = 3,1 mg kg&supmin;¹ I.P.
    • Versuchskaninchen
  • Bronchospasmen bei oraler Verabreichung DE&sub5;&sub0; = 1,6 mg kg&supmin;¹ P.O.
  • anaphylaktischer Schock bei oraler Verabreichung DE&sub5;&sub0; = 2,58 mg kg&supmin;¹ P.O.
  • Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III angegeben.
  • Die Ergebnisse zeigen, daß bezogen auf die getestete bereits bekannte Verbindung die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ungefähr gleiche oder bessere antihistamine Wirksamkeit aufweisen, aber keine sedierende Wirkung besitzen. TABELLE III Ergebnisse der pharmakologischen Versuche Derivat Nummer Bewegungsaktivität (Maus) mg.kg&supmin;¹ I.P. Neugierverhalten (Maus) mg.kg&supmin;¹ I.P. Muskelrelaxierende Wirkung Ziehtest (Maus) mg.kg&supmin;¹ I.P. Wechselwirkung mit Pentobarbital (Maus) mg.kg&supmin;¹ I.P. periphere analgetische Wirksamkeit (Maus) DE&sub5;&sub0;mg.kg&supmin;¹ I.P. Bronchospasmen (Versuchskaninchen) DE&sub5;&sub0;mg.kg&supmin;¹ anaphylaktischer Schock (Versuchskaninchen) DE&sub5;&sub0;mg.kg&supmin;¹ erfindungsgemäße Verbindung keine Veränderung bei 50 Verstärkung der Aktivität Verstärkung bei kleiner Dosis -keine Veränderung bei hoher Dosis keine Wechselwirkung bei 25 TABELLE III Ergebnisse der pharmakologischen Versuche (Fortsetzg.) Derivat Nummer Bewegungsaktivität (Maus) mg.kg&supmin;¹ I.P. Neugierverhalten (Maus) mg.kg&supmin;¹ I.P. Muskelrelaxierende Wirkung Ziehtest (Maus) mg.kg&supmin;¹ I.P. Wechselwirkung mit Pentobarbital (Maus) mg.kg&supmin;¹ I.P. periphere analgetische Wirksamkeit (Maus) DE&sub5;&sub0;mg.kg&supmin;¹ I.P. Bronchospasmen (Versuchskaninchen) DE&sub5;&sub0;mg.kg&supmin;¹ anaphylaktischer Schock (Versuchskaninchen) DE&sub5;&sub0;mg.kg&supmin;¹ Verstärkung der aktivität keine Veränderung bei 25 keine Wechselwirkung bei 25

Claims (8)

1. Benzhydryloxyethylpiperazinderivate der allgemeinen Formel II
worin:
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten,
n eine ganze Zahl zwischen 1 und einschließlich 6 ist,
R&sub5; und R&sub6; ein Wasserstoffatom und eine mit einer Hydroxy-, Carboxy- oder Nitrogruppe substituierte oder unsubstituierte Benzoylgruppe sind, oder
R&sub5; und R&sub6; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, die ausgewählt wird unter: Succinimidyl, 4-Phenylsuccinimidyl, Phthalimidyl, Naphthalimidyl, Phthalimidinyl, 3- Hydroxyphthalimidinyl, 2-Oxobenzimidazolinyl, 3-Benzyl- 2-oxobenzimidazolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxochinazolinyl, 3,4-Dihydro-4-oxochinazolinyl, 3,4-Dihydro- 4-oxo-2-methylchinazolinyl, 3,7-Dihydro-1,3-dimethyl- 2,6-dioxo-1H-purinyl, 3,7-Dihydro-3,7-dimethyl-2,6-dioxo-1H-purinyl.
2. Verfahren zum Erhalt von Derivaten nach Anspruch 1, worin NR&sub5;R&sub6; ausgewählt wird unter: Succinimidyl, 4-Phenylsuccinimdyl, Phthalimidyl, Naphthalimidyl, 2-Oxobenzimidazolinyl, 3-Benzyl-2-oxobenzimidazolinyl, 3,4- Dihydro-4-oxochinazolinyl, 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxochinazolinyl, 3,7-Dihydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-1H- purinyl, 3,7-Dihydro-3,7-dimethyl-2,6-dioxo-1H-purinyl oder 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxochinazolinyl, dadurch gekennzeichnet, daß unter Rückfluß ein Derivat der Formel III
worin n, R&sub5; und R&sub6; das gleiche bedeuten wie in Anspruch 1 definiert und X eine Halogen- oder Tosylgruppe ist, mit einem Überschuß an Benzhydryloxyethylpiperazin der Formel IV
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; das gleiche bedeuten wie in Anspruch 1 definiert, in einem passenden Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol oder Methylethylketon umgesetzt wird.
3. Verfahren zum Erhalt von Derivaten nach Anspruch 1, worin NR&sub5;R&sub6; eine Phthalimidinylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß dabei in Gegenwart von Zink unter Rückfluß eine Verbindung der Formel V
die durch das Verfahren nach Anspruch 2 erhalten ist, reduziert wird.
4. Verfahren zum Erhalt von Derivaten nach Anspruch 1, worin NR&sub5;R&sub6; eine 3-Hydroxyphthalimidinylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel V wie in Anspruch 3 definiert mit Natriumborhydrid in passenden Lösungsmitteln, wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol umgesetzt wird.
5. Verfahren zum Erhalt von Derivaten nach Anspruch 1, worin R&sub5; Wasserstoff und R&sub6; eine 3-Carboxybenzoylgruppe sind, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel V, wie in Anspruch 3 definiert, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumsulfid bei einer Temperatur unter 5 ºC umgesetzt wird.
6. Verfahren zum Erhalt von Derivaten nach Anspruch 1, worin R&sub5; ein Wasserstoffatom und R&sub6; eine eventuell mit einer Hydroxy- oder Nitrogruppe substituierte Benzoylgruppe sind, dadurch gekennzeichnet, daß ein Säurechlorid der Formel VI
worin R&sub7; Wasserstoff, eine Hydroxy- oder eine Nitrogruppe ist, mit einem Amin oder Formel VII
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; dasselbe bedeuten wie vorher definiert, in Gegenwart von Pyridin in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Toluol, oder einem chlorierten Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid, umgesetzt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Derivate in ihre Säuresalze überführt werden.
8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein Derivat nach Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten.
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