JPS6368564A - ベンズヒドリルオキシエチルピペリジン誘導体、該誘導体の製造方法および該誘導体を含有する薬剤組成物 - Google Patents

ベンズヒドリルオキシエチルピペリジン誘導体、該誘導体の製造方法および該誘導体を含有する薬剤組成物

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JPS6368564A
JPS6368564A JP62220517A JP22051787A JPS6368564A JP S6368564 A JPS6368564 A JP S6368564A JP 62220517 A JP62220517 A JP 62220517A JP 22051787 A JP22051787 A JP 22051787A JP S6368564 A JPS6368564 A JP S6368564A
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JP62220517A
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アンドレ・ビユツツア
ジヤン・イブ・メロール
ローラン・オリビエール
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LE LAB MERAMU
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LE LAB MERAMU
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    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ベンズヒドリルオキシエチルピペリジン誘導
体およびそれらの薬理的に許容される塩に関するもので
ある。又、本発明は、これら誘導体の製造方法、ならび
にそれを含有する薬剤組成物に関するものである。
本発明の化合物は有用な奈埋的性質、特に抗ヒスタミン
性および抗痙９性を有しており、そして下記式のいずれ
かで表わされるものである。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４は同一であるか又
は異なってそれぞれ水素原子、）１０ゲン原子、アルキ
ル基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はトリフルオ
ロメチル基であり、 Ｒは水素原子、カチオン、アルキル基、アリール基又は
アリールアルキル基であり、モしてｎは０又は１である
。） 本発明の目的に特に好ましい化合物は次のものである。
１−（ベンズヒドリルオキシエチル）ピペリジノ−４−
酢酸エチル、 １−　（ベンズヒドリルオキシエチル）ピペリジン−４
−イリデン−酢酸エチル、および４−カルゲエトキシー
１−ペンズヒｒリルオキシエチルビペリジン、ならびに これらの薬理的に許容される塩。
本発明の目的において、好ましいアルキル基は１〜６個
の炭素数の脂肪族炭化水素基であり、そして特に好まし
いのはメチル基である。
本発明は又、以下に述べる様な式（Ｉ）および（ＩＩ）
で表わされる化合物の製造方法に関するものである。
方法Ａ 式（Ｉ）の化合物の製造 セしてＲおよびｎは前記と同じ意味である。
上記反応式で表わされる方法Ａは、式（ＩＩＩ）で表わ
されるハロゲン訪導体（ここにＡｒ’およびＡｒ２は前
記と同じ意味であり、そしてＸはハロゲン原子、例えば
塩素原子である）と式＜　ｉｖ　）で表わされるアミン
（ここにｎ　＝Ｏ又はｌであり、そしてＲは前記と同じ
意味である）とを、ベンゼン又はトルエンの様な芳香族
溶媒中、又はメチルエチルケトン中、生成するハロゲン
化水素酸の受容体の存在下に還流させることから成る。
ここで炭酸ナトリウム又はカリウムを使用するのが有利
である。
又、反応を促進する目的で少量のＮａＩを加えても良い
。
ｎ　＝　１である式（ｆＶ）の化合物は、下記の様にし
て。
例えばメタノール又はエタノールの様なアルコール溶液
中の穢ンジル誘導体（Ｖ）を、常温および常圧で、Ｐ　
ｄ／Ｃの存在下に接触水添することにより容易に得るこ
とが出来る。
Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ（ＩＶ） 式（Ｖ）の誘導体は、下記の反応式の様にして、式（Ｖ
ｌ）のジエチルホスホノ酢酸アルキルエステルのナトリ
ウムカルゼアニオンと式（■）のベンジルピペリトンと
をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、０℃で反応させる
ことにより得られる。
（Ｖ） 方法Ｂ 式（Ｉ）（ｎ＝１である）の化合物の製造本発明の変法
により、ｎ　＝　ｌである式（Ｉ）の化合物は又、式（
ｎ）で表わされる相当するエチレン化合物を、例えばエ
タノール又はメタノールｆ）　ｎｔｘ　第１級アルコー
ル中、ラネーニッケルノ存在下に、常温でかつ水素加圧
下に、接触水添することによっても得ることが出来る。
方法Ｃ 式（Ｉｆ）の化合物の製造 これら化合物は、式（ＩＸ）のジエチルホスホノ酢酸ア
ルキルエステルのナトリウム力ルゼアニオンと式（■）
のベンズヒドリルオキシエチルぎペリトンとをテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）中０’Ｃで反応させることにより
得ることが出来る。その一般的反応式は下記の通りであ
る。
（ＴＩ） ここでＡｒ　、　Ａｒ　およびＲは前記の意味である。
式（ｖ１！　）の化合物は、Ｌ、　Ｄ、　Ｗｉｓｅ等に
より記載された方法（Ｊ、Ｍｅｄ　−Ｃｈｅｍ、、　１
９８５　＊　２１Ｌ１８１１〜７）により、式（Ｘ）の
ハロゲン又はトシル誘導体（ここにＡｒ’およびＡｒ２
は前記の意味である）とピペリドン塩酸塩（ＸＩ）とを
、８０〜９０℃で、２当量の炭酸ナトリウムの存在下に
１ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の様な溶媒中で加熱
することにより容易に得られる。
又、反応を促進する目的で、少量のＮａＩを加えても良
い。
）１−１　　　　　　　　　　　　　　　＜　　　　　
　　　　＜本発明の誘導体の酸付加塩は、通常薬理的に
許容される塩を作るのに使用される酸、例えば酢酸、塩
酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、酒石
酸又はフマール酸を使用して常法により得ることが出来
る。
上記した様に、本発明の化合物は有用な薬理的性質、特
に抗ヒスタミン性および抗痙９性を有しており、特に痙
摩状態やアレルギーの治療に適している。
従って本発明は又、本発明の誘導体を活性成分とし、そ
して薬理的に許容される担体を組合わせて成る薬剤組成
物に関するものである。
本発明の組成物は、経口投与又は経直腸投与用の組成物
でも良く、又は注射用組成物であっても良い。これらは
溶液、鋺剤、粒剤、ゼラチンカプセル、座剤又は注射剤
のいずれの形態でも良い。
次に本発明を実施例によって更に詳しく説明する。
生成した誘導体はそれぞれのＮＭＲスペクトルおよび赤
外スペクトルならびにその元素分析により同室および特
性決定し、かつ当社の社内基準による薬理試験によりそ
の薬効を調べた。
実施例１ （式（ＶＩＩＩ　）には、Ｒ，＝　Ｒ２＝　Ｒ３＝　Ｒ
４＝　Ｈ’）１−（ベンズヒドリルオキシ）−２−クロ
ロエタン１０？とビイリドン塩酸塩７．６５　ｆＩＰと
をジメチルホルムアミド２００ｇ１２中に溶かして５０
０ａの反応容器中に入れた。ＮａｚＣＯ３ｓ、　５２　
ＰとＮａｌ０１４ノとを加えた。混合物を８０〜９０°
Ｃの温度で１５時間加熱した。冷却しろ過した後に、生
成酸相を２００ｄの水中に採り、そしてトルエン（５０
Ｒ（Ｘ３）で抽出した。トルエン相を０．１Ｎ塙酸（５
（１／Ｘ２）で洗浄し、そして水５Ｑｍｔの存在下に固
体ＮａＨＣＯ３でアルカリ性とした。
デカンテーションして、有機相を乾燥しそして溶媒を留
去すると、式Ｃ２（３Ｈ２５ＮＯ２の生成物１１゜４）
が１（Ｉられた。
ＮＭＲス被りトル（溶媒ＣＤＣ２３、（°”、１準ＴＭ
Ｓ）２．３ｐ＋”　（ｍ　）　、　　４　Ｈ，ＣＨ２−
Ｃ＝Ｏ：　　２．８１’Ｆ（ｍ）。
６Ｈ，ＣＨ２−Ｎ：３．５ｐｐｌ（ｔ　）、２Ｈ，ＣＨ
２−０：５．３Ｐｐｌ（ｓ　）、　　Ｉ　Ｈ，ＣＨ−０
：　７．１ｔ＋Ｉｍ（ｍ　）ｔ　　１０Ｈ，φ。
実施例２ 造 （式（ＩＩ）において、Ｒ，＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，
Ｒ＝Ｃ２Ｈ５） あらかじめ無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５Ｉｌ
ｔ×２）で洗浄したＮａＨＯ，６？と反応容器中ｅこ入
れた。５０−のＴＨＦｔ−加え、次いで３０肩ｌのＴＨ
Ｆ中のジエチルホスホノ酢酸エチルの溶液を２０℃で篩
下した。混合物を１０分間この温度で攪拌した。
次いでこの混合物を冷却し、そして実ＭＪｌｊｌで得ら
れた１−（ベンズヒドリルオキシエチル）ピペリジン−
４−オンを２０ｔ＋ｌのＴＨＦに溶力・したものをゆっ
くりと０℃で加えた。反応混合物を室温に戻し、そして
２時間攪拌した。溶媒を留去した後に、油状物を１００
１７の水中に採った。
ＣＨ２Ｃ４２（５０ｍＸ３　）で抽出し、抽出物を乾燥
し、そして溶媒を留去すると式Ｃ２４Ｈ２９Ｎ０３の黄
色油状物８２．ｆが得られた。
ＮＭＲスペクトル（溶媒ＣＤＣｔ３、標準ＴＭＳ）１．
２ＰＰ（ｔ　）、　　３　Ｈ，０ＣＨ２−ＣＨ，：　２
．５１１１Ｊ１（ｍ）。
１０　Ｈ，ＣＨ２−ＮおよびＣＨ２−ｎ＝　：　３．４
ｐｐｍ（ｔ　）。
２Ｈ，ＣＨ−０−智、２　：　４．０１ｌＰ（ｑ）、　
　２　Ｈ，Ｃ−ＣＨ２：５．１ｐｔｍ（ａ　）、　　Ｉ
　Ｈ，ＣＨ−０：　５．４ｐｐｍ（ｓ　）、　ＩＨ。
ＣＨ＝Ｃ：　７．Ｏｍｍ（ｍ　）、　　１０Ｈ，φ０赤
外スペクトル １６］ＯＣｍ　　（Ｃ＝Ｃ）：１６６０ｒ、ｉ　　（Ｌ
−実施例３ 製造 （式（Ｔ）において、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ，＝Ｒ４＝Ｈ；　
Ｒ＝Ｃ２Ｈ５；ｎ＝１） ８３ａｊの無水エタノール中のラネーニッケル３゜５２
？のけん濁液をオートクレーブ中に入れた。
実施例２で得られた１−（ベンズヒドリルオキシエチル
）ビイリジン−４−イリデン酢酸エチル（■）の７．６
？を加えた。混合物を室温で１００ｋｇの加圧下に２４
時間水添机理した。触媒をろ去し、そして溶媒を留去し
て７．５　！ｆの生成物を得た。
この得られた油状物をエーテル中に溶かし、２ｍ、ｔの
乍水エタノール中の１．５ノのマレイン酸の溶液と反応
させることによりマレイン酸塩とした。
添加の完了後に、混合物を冷却し、ろ過して融点７６°
Ｃで式Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ５・Ｃ４Ｈ４０４の個体生成物
９？を得た。
準ＴＭＳ） Ｌ２Ｖ４（ｔ　）、３　Ｈ２ＣＨｓ−Ｃ：　１．３　ｔ
ｏ　２．０ｐＰ（ｍ　）、　　５　Ｈ，ＣＨ２−Ｃ，Ｃ
Ｈ−Ｃ：　２．２ｐＰ（ｔ　）。
４　Ｈ，ＣＨ２Ｎ：２．６＋）Ｉｌｌ（ｔ　）、　　２
　Ｈ，０ＣＲ２−優２−Ｎ：２．８騨（ｄ　）、　　２
　Ｈ，ＣＨ２−Ｃｏ　；　３．５Ｉ僕ｔ）。
２　Ｈ，０ＣＨ２：　４．０１Ｆ（Ｑ　）、　　２　Ｈ
，ＣＯＯＣＨ２；５．２Ｗａ（ｓ　）、　　Ｉ　Ｈ，Ｃ
ＨＯ；　７．Ｏｗｙｒ（ｍ　）、　１゜Ｈ２φ０ 塩のＩＲスペクトル（ＫＢｒ中１係） １７３０ｃｍ−’（ｎ＝Ｃ）　：　１７’４０ｃｒｎ　
　（ｎ＝Ｃ−）：１５９０α−’（Ｃ＝Ｃ）　：　２５
００ｃｍ−１（計−Ｈ）。
実施例４ ヒドリルオキシエチルビベリジンフマール酸塩の製造 （式（１）において、Ｒ，＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝　Ｈ：
　Ｒ＝Ｃ２Ｈ５；ｎ＝０） ｌ−ベンズヒドリルオキシ−２−クロロエタン１４ｉＰ
とイソニペコチン酸エチル８！ＩＰとをメチルエチルケ
トン１４０１１を中に溶かして反応τ′ハ器中に入れた
。炭酸カリウム１１．８ノとＫ　Ｉ　Ｏ，２ｙ−とを加
えた。
簡金物を１６時間還流した。
冷却後、混合物をろ過しぞして溶媒を留去した。
粘性油状物を８０ＩＬｔの水中に採り、ＣＨ２Ｃ４２（
４０Ｒ１×３）で抽出した。抽出物をろ過し、そして溶
媒を留去すると、１８．５．Ｓｉ’の生成物が得られた
。
この得られた生成物を２ａの無水エタノール中のフマー
ル酸５．８ノの溶液と反応させることによりフマール酸
塩とした。生成物をろ過しオーブン中で乾燥して式Ｃ２
，Ｉ］２．ＮＯ３・Ｃ４Ｈ４０４で表わされる固体を得
た。
準ＴＭＳ’） ｍ）、　　４Ｈ，ＣＨ２−Ｃ：２．ＩＰ（ｍ）、　ＩＨ
，ＣＨ−ＣＯＯ：　２．６　Ｗａ（ｍ　）ｔ　　６　Ｈ
−Ｃ）Ｉ２Ｎ　：　３．４ｐｌ’（ｔ）、　　２Ｈ，Ｃ
Ｍ２Ｏ：　４．ＯＰ（（１）、　　２Ｈ，ＣＨ２Ｃｌ２
：５．２ｐＰｌ（ｓ　）、　ＩＨ，ＣＨ−０ニア、Ｏｐ
ｐｍ（ｍ）、　１０Ｈ，φ。
実施例５ １−ペンツルビ４リシン−４−イリデン酢酸エチルの製
造 （式（Ｖ）において、Ｒ＝Ｃ２Ｈ５：　ｎ　＝　１　）
無水ＴＨＦ１５０ａ＋ｇ中のＮａＨ７，９２７のけん濁
液を５００Ｍの反応容器中に入れた。ＴＨＦ８０ν中の
ジエチルホスホノ酢酸エチル７３．９ｉ！−の溶液を２
０℃で滴下した。混合物を１５分間攪拌し、次いで０°
Ｃに冷却した。次にＴＨＦ８０−中のベンジルピペリド
ン（５６，７））の溶液を２０分かけて滴下した。反応
混合物を１時間室温で（υ押した。（この間にゼラチン
状となった。）溶媒を減圧下に留去し、そしてｌｕ’ｑ
＋物を１５０ｍ１の水中に採った。ＣＨ２Ｃｌ３（８０
１／Ｘ　３　）で抽出した。この抽出物を５１　ＩＣ４
でｐＨ６の酸性とし、デカンテーションし、乾燥し、そ
して溶媒を留去した。６１．５ノの油状物が得られ、こ
れを粗生成物のまま次の実施例において使用した。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，中の溶液中、標準ＴＭＳ
） １．２ｐＩ”（ｔ　）、　　３　Ｈ，Ｃ０Ｃ−ＣＨ３：
　２．４卑（ｍ）、　　８　Ｈ，Ｎ−（ＣＨ，−ＣＨ，
、）　：３．４Ｐ（Ｂ　）、　　２Ｈ。
＋Ｉｆ−ＣＨ２；４．０ｐｐＩ（ｑ　）、　２Ｈ，０−
ＣＨ２−Ｃ：　ｓ、５ｒｐ（８）、　　Ｉ　Ｈ，ＣＨ＝
Ｃニア、ＩＩＩＰ（ｍ）、　５Ｈ，φ。
実施例６ ピベリソノー４−酢酸エチルの製造 （式（ＩＶ）において、Ｒ＝Ｃ２Ｈ５；　ｎ　＝　１　
）ｌ−ペンゾルビベリジリデン酢酸エチル（２１ｐ−）
を無水エタノール（６０麿ｔ）の溶液中で、１゜６、Ｐ
ＩＱ％Ｐｄ／Ｃと６．５ハの１３Ｎ塩酸エタノール溶液
との存在下に、室温下常圧で水添処理した。
触媒をろ去し、そして溶媒を留去した。この固状物を４
０８６の水中に溶かし念。ＮＪＬＨＣＯ３で中和した降
に、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ａｔＸ　４　’）で抽出を行っ
た。得られた抽出物を乾燥して溶媒を留去すると、弐〇
、Ｈ１７Ｎ０２　の生成物９．６７が得られた。
ＮＭＲスペクトル（溶媒ＣＤＣｔ３、標準ＴＭＳ）１．
２ＰＩ”（ｔ　）−３Ｈ，ＣＨｓ　：　１．３　ｔｏ　
３．２１’ｌ”（ｍ　）、　　１０　Ｈ，ＮＨ，ＮＣＨ
２−ＣＨ２−ＣＨ：　２．１１）Ｉｌｌ（ｄ　）ｔ　　
２Ｈ，ＣＨ２Ｃ：４．１兜（ｑ）、２Ｉ（。
０ＣＩＩ２．。
実施例７ （式１）において、Ｒ，＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ：　Ｒ
＝Ｃ２Ｔ（５：ｎ＝１　） 方法Ａに従って、式（１ａ）の１−ベンズヒドリルオキ
シ−２−クロロエタンと、実施例６により得られたピペ
リツノ−４−酢酸エチルトラ、トルエン中、炭酸カリウ
ムとＮａＩとの存在下に反応させることＫより、実施例
３の化合物を得ることが出来る。
実施例８〜１３ 前記実施例２および３に記載の方法に従って、下記表Ｉ
Ｃ示した式（１）および（ＩＩ）の化合物が得られた。
これら化合物のＮＭＲスペクトル（溶媒ＣＤＣｔ、。
標準ＴＭＳ）を下記に示した。
誘導体８ １．２＋ｐ（ｔ　’）、　　３Ｈ，Ｃ１あ−Ｃ：　１．
３　ｔｏ　２．０１’Ｉ！ｌ（ｍ　）、　　５　Ｈ，Ｃ
Ｈ，−Ｃ，（ｊニーＣ：　２．２　ｐｌａ　（ｔ　）　
。
４　Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−Ｃ：　２．３ｔｎ（ｓ　）、　　
１　）Ｌ　ＣＨ，φ；２．６＋１１１１（ｔ　）、　　
２　Ｈ，Ｃ−ＣＨ２−Ｎ　：　２．８ｐ＋職（ｄ）。
２　Ｈ，ＣＨ２Ｃ−０：　３．５泗（ｔ　）、　　２　
Ｈ，０−ＣＨ１２：４．０ｐｐｍ（ｑ　）、　　２Ｈ，
Ｃ−０ＣＨ２；　５．２ｐｐ（ｓ）　：Ｉ Ｉ　Ｈ，Ｃｌ−０：　７．　ＯＰ（ｍ　）、　　９　Ｈ
，φ。
誘導体９ １．２Ｐ（ｔ　）、　　３Ｈ，ＣＨ３Ｃ：　１．３　ｔ
ｏ２．０１１９ｍ（ｍ　）ｔ　　５　Ｈ，ＣＨ２−Ｃ，
ＣＨ−Ｃ：　２．２１１１ｍ（ｔ　）。
４　Ｈ，ＮＣＨ２Ｃ：　２．６泗（ｔ　）、　　２　Ｈ
，ＣＣＨ２−Ｎ　：２．５ｐｐｌ（ｄ、）、　　２　Ｈ
，ＣＨ２Ｃ−０：　３．５ｐ１ｍ（ｔ　）。
２Ｈ，０ＣＨ２：　４．Ｏｐ（ｑ　）ｅ　　２Ｈ，Ｃ−
０ＣＲ２；５．２９９ｍ（８）、　　Ｉ　Ｈ，ＣＨ−０
：　７．１ｅ（ｍ　’ｌ、　　９）Ｉ、　　φ。
誘導体１０ １、２Ｐ（ｔ　）、　　３　Ｈ，ＣＪＣ：　１．３　ｔ
ｏ　２．０ｆＪＰ。
５Ｈ，朋、−Ｃ，ＣＴ（−Ｃ：　２．２稈（ｓ）、６Ｈ
。
ＣＨ３φ：２，２隼（ｔ　）、　　４　Ｈ，Ｎ−ＣＨ２
−Ｃ：　２−６−（ｔ　）、２Ｈ，Ｃ−ＣＨ２−Ｎ　：
　２．８ｃｐ（ｄ　）、２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ−０：　３５
ｐ１１１（ｔ　）、　　２　Ｈ，０ＣＨ２；４．０四（
ｑ　）、　　２　Ｈ，Ｃ−０ＣＲ２：　５．２ｐａ（ｓ
　）ｔ１　Ｈ，ＣＨ−０：　７．ＯＦ（ｍ　）、８　Ｈ
，φ。
誘導体１１ １．２博（ｔ　）、　　３　Ｈ−Ｃｌ５−Ｃ：　２．Ｏ
ｔｏ３．０Ｉ’！”（ｍ　）　−１０Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ｃ
Ｈ−Ｃ−ＣＨ２Ｎ　：　３．５一２ｐｐ　ｔ　）、　　
２　Ｈ，０−ＣＨ２：　４．０！ＩＩＸＩ（ｑ　）、　
２Ｈ。
ＣＯＯＣＨ２：　５．２Ｐｆ”（ｓ　）、Ｉ　Ｈ，ＣＨ
−０；　５．５−（８）、　　Ｉ　Ｈ，Ｃ＝ＣＨ；　７
．１ｒｔＰ（ｍ　）、９Ｈ，φ。
誘導体１２ １．２−（ｔ　）、　　３　Ｈ，ＣＨ３Ｃ：　２．１　
ｔｏ３．１ｐｐＩ（ｍ　）、　　１０　Ｈ，Ｃ−ＣＤ、
Ｃｌ２−ＮＣＨ，：　２．２ｅ（１１）、　　６Ｈ，Ｃ
Ｈ３φ；　３．５ｐｍ（ｔ　）、　　２　Ｈ。
０ＣＨ２；　４．０窄（Ｑ　）　−２Ｈ，Ｃ−０ＣＨ２
；　５．１−（ｓ　）、　　ＩＨ，ＣＨＯ；　５．４Ｐ
（ｓ　）、　　Ｉ　Ｈ，Ｃ＝ＣＨ−Ｃ−０：　７．ＯＰ
（ｍ　）、　　８　Ｈ，φ。
誘導体１３ １．２３瑠　（ｔ　　）、　　　　３　　Ｈ，ＣＨ３−
Ｃ：　　２．Ｏｔｏ３．２　　ｐＦ。
１０　Ｈ，ＣＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ２：　２．２＋少四（
ｓ）、３Ｈ。
ＣＨ，−φ：　３．５−（ｔ　）、２　Ｈ−０ＣＨ２：
　４．０＋ＩＩｍ（ｑ）、　　２　Ｈ，Ｃ−０ＣＨ２：
　５．２ｐＨｍ（８）、　　］　Ｈ，ＣＨ−Ｏ：５．５
Ｍ（Ｓ）、　　Ｉ　Ｈ，Ｃ＝ＣＨ−Ｃ−０：　７．１１
１１１１（ｍ）、９Ｈ，φ。
試験例 （Ｉ＋　　毒性試験 本発明の化合物の毒性を工状の試験により測定した。
（Ａｔ　　−ｑ　ウスにオｌｔル５０　％致死投与ｔ　
（、、ＬＤ５ｏ）の測定 被検化合物を、１群５匹の雄マウスと５匹の雌マウスと
から成る試験動物群Ｋ、体重１０１につき０．１−の割
合で腹腔内投与又は経口投与した。
投与量は次の通りである。
腹腔内投与には、１００，１５０　．２００　。
３００および４００〜／Ｋｇ、 経路投与には、４００　、５００　、６００．７００　
。
７５０およびｓｏｏ＊／Ｋｆとした。
観察された死亡率からしＤ５ｏを求め、その結果を下記
表■に示した。
表　　　　■ 被験化合物　　　　ＬＤ５ｏ（ｉ、ｐ）ＬＤ５ｏ（ｐ、
０１）（＊／に４）　Ｃ〜／障） 実施例３（ＢＭ１１３）　　１６０〜／に９　５８５■
／縁実施例２（ＢＭ１３８）　　３００へべｆ実施例４
（ＢＭ１５９）　　４５６号勺被験化合物を、１群５匹
の雄ラットから成る２群の被験動物群に腹腔内投与した
。
投与量は７０および１５０〜／胸であった。
観察された死亡率からＭＬＤを求め、その結果を下記表
■に示した。
表　　　　■ 被験化合物　　　　　　　　ＭＬＤ　（１，ｐ、）（ｒ
ｎｇ／に９） 実施例３　（ＢＭ１１３）　　　　　　７５■／に４（
６）薬理試験 本発明の化合物の薬理的性質を下記の試験方法により調
べた。
試験方法 （Ａ）　　自発運動性 マウスの運動性をＢｏｉｓ＋５ｉｅｒ−８ｉｍｏｎ光電
光光電計を使用して測定した。
マウスの１群５匹を箱の中に入れてふたをしめ、これに
２本の直角光線を照射する。箱の中のマウスが動くとこ
れらの光線がカットされることＫなる。
こうしてマウスの動きをカウンターで数え、この数を３
０分後と１時間後に読む。
ＣＢ＋　　探査性向 本発明の誘導体を腹腔内投与して３０分後に、それぞれ
のマウスを自動運動している穴あき板上に５分間おき、
マウスが探し出した穴の数を毎分記録する。
得られた結果から５０％有効投与量を算出することが出
来る。
（Ｃ）　　デキサム２」１３ンに起」仁を４舅運動性と
の相互作用 この試験は、３．５〜／匂の投与量を腹腔内投与したデ
キサムフエタミンにより誘発された過剰運動性に対する
拮抗性を評価するものである。
１群５匹としたマウスの′ｆＪ！を９群を、６個の箱で
出来たＢｏｌｓｓｌｓｒ−８ｉｍｏｎ光電光量計の中に
入れて各節にふたをしめ、それぞれに２本の直角光線な
照射する。マウスが動くとこれらの光線がカットされる
ことになる。
こうしてマウスの動きをカウンターで数え、この数を３
０分後と６０分後に読む。
＋Ｄ３　　筋肉弛緩作用（牽引試験） この試験は、その前足を水平の線条にしばりつけたマウ
スの矯正力の有無を評価するものである。
５秒間にその後ろ足の１方で線条をつかむことの出来な
かったマウスの数を数える。
得られた結果から５０％有効投与量を算出することが出
来る。
（Ｅ）　　ベンドパルビタールとの相互作用この試験は
、ペントノ々ルビタール（３７，５η／Ｋｆ）の腹腔内
注射の５分前に被、９化合物を腹腔内投与しておき、ベ
ンドパルビタールによる催眠作用への促進作用があるか
否かを評価するものである。
得られた結果から５０％有効投与量を算出することが出
来る。
（Ｆ）　　末梢鎮痛作用 フェニルベンゾキノン（ＰＢＱ）のｆｆ腔内注射により
、マウスに腹膜病を起させる。この試験は、ＰＢＱの投
与の３０分前に被験物質を注射しておくことＫより、痛
みの症候群（腹部をねじる様な動作）を緩和する程度を
評価するものである。
コントロール動物群に比べての痛み症候群の緩和の程度
（パーセンテージ）から５０％有効投与量を計算する。
この試験では、試験開始前３０分に′４＠物質で処理し
ておいたマウスを６０℃に加熱した熱板の上においてそ
の上にいられた時間の増加量を測定することＫより作用
を評価するものである。
その熱板上にいられた時間（足をなめたり、あるいは場
合によってはとび上がったりして）の増加Ｊｌ（ノソー
センテージ）から５０％有効投与量を計算する。
（６）オキントレモリンとの相互作用 オキソトレモリンはコリン作用性受容体の作用薬である
ので、この物質により誘発された震えや体温異常低下や
その他の末梢症候群（唾液分泌過多、起毛）に拮抗する
物質は抗コリン作用剤であると考えることが出来る。
オキソトレモリンの腹腔内注射の３０分前に被験物質を
投与しておいた。
ｍ　　切除した器官への作用（モルモット回腸使用） この試験では、タイロード液中に３５℃に保った切除し
たモルモット回腸における、ヒスタミン塩酸塩による収
縮に対する拮抗作用を評価する。
（Ｊ）　　ヒスタミン溶液の吸入による気管支痙摩モル
モットを密閉容器中に入れ、これにヒスタミンを霧状に
して注入し、そして４分間以内に非常にはつ六りとした
仮死状態を示したものだけを選び出す。
ヒスタミンに対する抵抗性を調べるために、これらのモ
ルモット群をもう１度容器中に入れる３０分前にこれら
に被験物質を投与した。こうして、仮死状態を示すこと
なく１０分間ヒスタミン噴霧に拮抗し得たモルモットに
対して投与した被験物質を効果的であるとする。
得られた結果から５０％有効投与量を計算する。
ｆＫ）　　抗ヒスタミン活性 この試験では、ヒスタミンの致死量から５０％のモルモ
ットを防謹する投与量を求めるものである。
ヒスタミン塩酸塩（１習／Ｋｇ）の静脈注射の３０分前
に被験物質を投与しておく。
得られた結果から５０チ有効投与量を計算する。
この試験は次の様な処方により行った。
生理食塩水中の２０％ウマ血清２−を３日間モルモット
に膨腔内投与するーｒ）１．Ｄ３およびＤ５つトリガー
作用−Ｄ１５に、純粋ウマ血清０．５−を静脈内注射す
る４５分前に被験化合物を経口投与する。
実施例３の化合物（８Ｍ１１３）ではＥＤ５ｏが０．８
２９　Ｍｑ／Ｋｑ　（Ｐ、Ｏ，）であった。
結果 得られた結果を下記の表■に示した。これらの結果から
、本発明の化合物は抗ヒスタミン活性と抗痙嗜活性を有
することがわかる。
比較試験 比較のために、公知化合物であるチルフェナジンを使用
して上記の試験を行なった。この化合物での上記の種々
の試験の結果は次の通りである。
被験動物マウス 腹腔内投与による毒性　　ＬＤ５ｏ＝１００＃？・Ｋｙ
−’（ｉ、ｐ、）運動性　　　　　　　　２５〜・Ｋ９
　　（ｉ、ｐ、）で著しく減退 探査性向　　　　　　ＥＤ５ｏ＝３７ｍｑ・Ｋｑ　　（
ｉ、ｐ−）筋肉弛緩作用（牽引試％）　ＥＤ５ｏ＝３１
１１１９・Ｋｓ＋　　（ｉ、））ベンドパルビタールと
の　ＥＤ５ｏ＝２５ａｙ・Ｋｇ（ｉ、ｐ、）相互作用 末梢鎮痛作用　　　　　ＢＤ５ｏ＝３１ｍ（Ｊ−に９　
　（ｉ、＋＋、）被験動物モルモット 経口投与による気管支痙ｔ’ｄ　ＥＤ５ｏ＝　１．＋５
０＋ｑ・Ｋクー’（ｐ、ｏ、）経口投与によるヒスタミ
ンＥＤ５ｏ−２５８ｊ眸・Ｋｑ−’（ｐ、ｏ、）性ショ
ック

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）次の一般式（ I ）および（II）のいずれかで表わ
    されるベンズヒドリルオキシエチルピペリジン誘導体、
    およびこれらの薬理的に許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は同一で
    あるか又は異なつてそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、
    アルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はトリ
    フルオロメチル基であり、Ｒは水素原子、カチオン、ア
    ルキル基、アリール基又はアリールアルキル基であり、
    そしてｎは０又は１である。） ２）１−（ベンズヒドリルオキシエチル）ピペリジノ−
    ４−酢酸エチル、１−（ベンズヒドリルオキシエチル）
    ピペリジン−４−イリデン−酢酸エチル、および４−カ
    ルボエトキシ−１−ベンズヒドリルオキシエチルピペリ
    ジン、ならびにこれらの薬理的に許容される塩である、
    特許請求の範囲第１項に記載の誘導体。 ３）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ａｒ＾１およびＡｒ＾２はそれぞれ下記式▲数
    式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基であつて、ここにＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿
    ３およびＲ＿４は特許請求の範囲第１項に記載の意味を
    有しており、そしてＸはハロゲン原子である）で表わさ
    れるハロゲン誘導体と、式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中ｎは０又は１である） で表わされるアミンとを、芳香族溶媒中、酸受容体の存
    在下に還流させることから成る、特許請求の範囲第１項
    に記載の式（ I ）の誘導体の製造方法。 ４）式（II）（ここにｎ＝１である）で表わされる相当
    するエチレン誘導体を、第１級アルコール中、ラネーニ
    ッケルの存在下に、室温でそして水素圧力下に接触水添
    することから成る、特許請求の範囲第１項記載の式（
    I ）の誘導体の製造方法。 ５）下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは特許請求の範囲第３項に記載と同じ意味であ
    る） で表わされるジエチルホスホノ酢酸アルキルエステルの
    ナトリウムカルボアニオンと、式（VII）▲数式、化学
    式、表等があります▼ （式中Ａｒ＾１およびＡｒ＾２は特許請求の範囲第３項
    に記載と同じ意味である） で表わされるベンズヒドリルオキシエチルピペリドンと
    を、テトラヒドロフラン中０℃で反応させることから成
    る、特許請求の範囲第１項に記載の式（II）の誘導体の
    製造方法。 ６）特許請求の範囲第１又は２項のいずれかに記載の誘
    導体を活性成分とし、これと薬理的に許容される担体と
    を組合わせて成る、薬剤組成物。
JP62220517A 1986-09-05 1987-09-04 ベンズヒドリルオキシエチルピペリジン誘導体、該誘導体の製造方法および該誘導体を含有する薬剤組成物 Pending JPS6368564A (ja)

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