DK149133B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK149133B DK149133B DK408781A DK408781A DK149133B DK 149133 B DK149133 B DK 149133B DK 408781 A DK408781 A DK 408781A DK 408781 A DK408781 A DK 408781A DK 149133 B DK149133 B DK 149133B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- piperidinyl
- diphenylmethylene
- ethoxy
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Catching Or Destruction (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
i 149133
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-[4-(diphenylmethylen) -1-piperidinyl] -eddikesyrer med den i kravet angivne almene formel I eller ikke-toksiske, far-5 maceutisk acceptable salte heraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
De omhandlede forbindelser har den almene formel 10 15 hvori X betegner et hydrogenatcm, et halogenatom eller en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, m er 1 eller 2, og n er 1 eller 2, fortrinsvis 2.
20 De foretrukne forbindelser blandt de omhandlede er: 2- [2-[2-[4-(diphenylmethylen)-1-piperidinyl]ethoxy]ethoxy]-eddikesyre, smeltepunkt af hydrochloridet: 139-140°C; 25 2-[2-[4-(diphenylmethylen)- 1- piperidinyl]ethoxy]eddikesyre* smeltepunkt af hydrochloridet: 193-194°C; 2-[2-[4-[(4-fluorphenyl)phenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-eddikesyre, smeltepunkt: 72-74°C.
Forbindelserne med formlen I har interessante 30 farmakologiske egenskaber; de er navnlig nyttige som an-tiallergiske, antihistaminiske, bronchodilatatoriske og antispasmodiske midler.
Sekundære virkninger med hensyn til at stimulere eller depressere centralnervesystemet, som de ofte i- 35 agttages hos konventionelle antihistaminer, er desuden minimale.
2 14913$
Fra DE-fremlæggelsessskrift nr. 2.016.667 kendes med de omhandlede forbindelser nært beslægtede 4-(diphe-nylmethylen)-piperidiner, der er substitueret ved nitrogenatomet med en eventuelt forgrenet hydroxyalkyl·-, hydro-5 xyalkoxyalkyl-eller hydroxyalkoxyalkoxyalkylgruppe, hvor alkyl- og alkoxygrupperne indeholder 1-4 carbon-atomer. En typisk repræsentant for disse forbindelser er hydrochloridet af 2-[2-[2-[4-(diphenylmethylen)-1-pipe-ridinyl]ethoxy]ethoxy]ethanol, der i nævnte fremlæggel-10 sesskrift betegnes som forbindelse X. I dette fremlæggelsesskrift er der ligeledes beskrevet farmakologiske prøver, som viser disse forbindelsers bronchoddlatatoriske, antihistaminiske, vasodilatatoriske og koronardilatato-riske virkninger såvel som deres virkninger på central-15 nervesystemet. Man har konstateret, at disse kendte forbindelser har en ikke ubetydelig toksicitet samt · uønskede sekundære virkninger, bl.a. sedative virkninger, i forholdsvis lave doser. Disse ulemper har ført til, at man ikke vil anvende disse forbindelser i almin-20 delig human terapi.
Den foreliggende opfindelse har til formål at afhjælpe disse ulemper. Til opnåelse heraf tilvejebringes der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen hidtil ukendte piperidinderivater, som foruden en kraftigere 25 antihistaminisk virkning af længere varighed har en forbedret broncholytisk virkning. Overraskende adskiller de omhandlede forbindelser sig desuden fordelagtigt fra de ovenfor beskrevne kendte forbindelser ved deres ringe toksicitet og ved fraværelsen af uønskede sekundære 30 virkninger. Alt dette vil fremgå af de nedenstående forsøgsdata.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles 2-[4-(diphenylmethylen)-1-piperidinyl]-eddikesyrerne med formlen I ved, at man i vandigt eller vandigt-alkoho-35 lisk miljø ved hjælp af en uorganisk base hydrolyserer et funktionelt derivat af en 2-[4-(diphenylmethylen)-1-piperidinyl]-eddikesyre med formlen: 3 149133 ‘^Χλλ. . .
Μ f~t^ 11 5 // \y '—' 1 hvori X, m og η har de ovennævnte betydninger, og Y betegner gruppen-NI^ eller er en gruppe -OR', hvori R' betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, f.eks.
^ en methyl- eller ethylgruppe.
Denne hydrolyse udføres med en uorganisk base,som f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, i et vandigt eller vandigt-alkoholisk medium, idet alkohol f.eks. er methanol, ethanol eller lignende, ved en temperatur på fra 15 20°C til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
Esterne med formlen II, hvori Y' er -OR', og som anvendes som udgangsmaterialer til fremstilling af de omhandlede syrer med formlen I ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, kan fremstilles ved forskellige fremgangs-måder f.eks.
E.l Omsætning af en 4-(diphenylmethylen)-piperidin med formlen III med et lavere- alkyl-oj-halogenacetat med formlen IV efter følgende reaktionsskema: 25 \—7\ / \ _ ^jo , W-H + Z-tMCH9) -0-/--CH -C —II (Y = -OR') 2n -m 2
III IV
30 hvori R', X, mog n har de ovennævnte betydninger, og Z er et halogenatom.
R' kan således f.eks. være en methyl- eller ethyl- gruppe, og Z kan være et chlor- eller bromatom.
35 Denne omsætning udføres almindeligvis ved opvarm ning til en temperatur på fra 80 til 150°C i flere timer i et indifferent opløsningsmiddel valgt blandt alifati- 149133 4 ske alkoholer, benzen, toluen og xylen og i nærværelse af en syreacceptor, såsom en tertiær organisk base, f. eks. triethylamin, eller en uorganisk base, f.eks. na-triumcarbonat.
5 E.2 Omsætning af et alkalimetalsalt af en u)-[4-(di-phenylmethylen)-l-piperidinyl]-alkanol med formlen V med et lavere-alkyl-halogenacetat med formlen VI efter følgende reaktionsskema: X_
10 V^A
\-P(CH_) -<W—Me + Z-CH,-C^ —* II (Y « -OR') 2n " 2
V VI
15 hvori R*, X, m og n har de ovennævnte betydninger, Z er et halogenatom, og Me er et alkalimetal.
Omsætningen mellem metalsaltet med fonalen V og halogenacetatet med formlen VI udføres i et indifferent 20 opløsningsmiddel ved en temperatur på fra 0°C op til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
Det ved denne omsætning anvendte alkalimetalsalt kan fremstilles in situ ved omsætning af en passende <j)-[4-(diphenylmethylen)-l-piperidinyl]-alkanol med et 25 alkalimetalhydrid, sædvanligvis natriumhydrid, i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. toluen, xylen eller dimethylformamid.
Fremstillingen af alkanolerne med formlen V, hvori Me er et hydrogenatom, er beskrevet i DE-fremlæggelses-30 skrift nr. 2.016.667.
Amiderne med formlen II, hvori Y er gruppen -NH2, og som anvendes som udgangsmaterialer til fremstilling af syrerne med formlen I ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, kan fremstilles ved forskellige fremgangs-35 måder, f.eks.: 5 149133 A.l. Omsætning åf en 4-(diphenylmethylen)-piperidin med formlen III med et ω-halogenacetamid med formlen VII efter følgende reaktionsskema: 5· x ^^0=/V-H + Z-KCHJ -0-3— O-> II (Y= -NH-) V_y 2 n m xnh2
III VII
hvori X, m og n har de ovennævnte betydninger, og Z er et halogenatom.
Denne omsætning udføres almindeligvis ved opvarm-15 ning af reaktionsblandingen til en temperatur på fra 80 til 150°C i flere timer i et indifferent opløsningsmiddel valgt blandt alifatiske alkoholer, benzen, toluen og xylen og i nærværelse af en syreacceptor, såsom en tertiær organisk base, f.eks. triethylamin, eller en uorga-20 nisk base, f.eks. natriumcarbonat.
A.2. Omsætning af et alkalimetalsalt af en ω-[4-(diphenylmethylen) -1-piperidinyl]-alkanol med formlen V med et 2-halogenacetamid med formlen VIII efter følgende reaktionsskema: - 0=/ Me + Z-CEL-C —> II (Y = -N.H9) f~y \_J 2 n m 2 2
30 V VIII
hvori X, m og n har de ovennævnte betydninger, Z er et halogenatom, og Me er et alkalimetal.
i Omsætningen mellem metalsaltet med formlen V og 3^ halogenacetamidet med formlen VIII udføres i et indifferent opløsningsmiddel ved en temperatur på fra 0°C op til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
6 149133
Udtrykket "ikke-toksiske, farmaceutisk acceptab-'le salte" som anvendt heri betyder ikke blot syreadditionssaltene af syrerne med formlen I med farmaceutisk acceptable syrer, såsom eddikesyre, citron-5 syre, ravsyre, ascorbinsyre, saltsyre, hydrogenbromid-syre, svovlsyre og phosphorsyre, men også de farmaceutide acceptable salte af syrerne med formlen I, såsom metalsalte, f.eks. natrium- og kaliumsaltene, ammoniumsaltene, aminsaltene og aminosyresaltene.
10 Disse farmaceutisk acceptable salte kan fremstil les ud fra forbindelser med formlen I ved kendte fremgangsmåder.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen og fremstillingen af udgangsmaterialerne belyses nærmere ved hjælp af 15 de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling af estere med formlen II.
1 .l.Ethyl-2- [2- [2- [4- (diphenylmethylen) -1-piperidinyl)-eth-20 oxy]ethoxy]-acetat fremgangsmåde E.2).
En opløsning af 207,6 g (0,616 mol) 2-[2-[4-(diphenylmethylen) -1-piperidinyl]ethoxy]-ethanol i 1,2 liter vandfrit toluen afkøles til ca. 10°C. Hertil sættes der portionsvis 17,5 g (0,729 mol) natriumhydrid (opnået 25 ud fra 35 g af en 50%’s suspension af natriumhydrid i paraffin, og som er blevet vasket 3 gange méd vandfrit toluen).
Reaktionsblandingen opvarmes langsomt til ca. 40¾ og holdes ved denne temperatur i 2 timer. Den afkøles 30 derefter til 0°C under en nitrogenatmosfære, og under opretholdelse af denne temperatur indføres der 122 g (0,73 mol) ethylbromacetat. Den indledende reaktion er voldsom. Efter endt tilsætning holdes reaktionsblandingen ved 40°C i 4 timer og afkøles derefter igen til stue-35 temperatur. Reaktionsblandingen filtreres, og bundfaldet vaskes med en lille mængde toluen. Efter inddampning af filtratet opnås 345,6 g remanens, der er ethyl-2-[2-[2-[4-(diphenylmethylen)-1-piperidinyl]ethoxy]ethoxy]-ace- 7 149133 tat. Dette anvendes derefter som sådant i eksempel 3.1 uden yderligere rensning.
1.2. Produktet ifølge eksempel 1.1 kan også opnås under 5 følgende betingelser (fremgangsmåde E.l):
En blanding af 24,93 g 4-(diphenylmethylen)-pipe-ridin, 32 g ethyl-[2-(2-chlorethoxy)ethoxy]-acetat og 18 g vandfrit natriumcarbonat i 80 ml xylen opvarmes i 20 timer til en temperatur på fra 90 til 110°C. Det opnåe-10 de bundfald frafiltreres. Filtratet ekstraheres med fortyndet vandig saltsyre, og den vandige fase gøres alkalisk med en koncentreret vandig opløsning af natriumhydroxid og ekstraheres med benzen. Benzenfasen inddampes i vakuum, og den opnåede esterremanens anvendes som 15 sådan i eksempel 3.2 uden yderligere rensning.
Det ved denne syntese anvendte ethyl-[2-(2-chlorethoxy) ethoxy] -acetat fremstilles på følgende måde: En kold opløsning af 100 g [2-(2-chlorethoxy)ethoxy]-aceto-nitril i 500 ml ethanol mættes med gasformigt hydrogen-20 chlorid. Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer, efterfulgt af destillation. Udbyttet er 81,2% af det teoretiske, og produktet har et kogepunkt på 146-148°C/20 mbar.
1.3. Ethyl-2-[2-[4-(diphenylmethylen)-1-piperidinyl]eth- 25 oxy]-acetat.
Denne ester fremstilles ved den i eksempel 1.2 beskrevne fremgangsmåde, idet man går ud fra ethyl-(2-chlorethoxy)-acetat og 4-(diphenylmethylen)-piperidin.
Den isoleres ikke, men anvendes som sådan, uden yderligere rensning, til fremstilling af den tilsvarende syre (se eksempel 3.31.
Eksempel 2
Fremstilling af amider med formel n.
3 5 2.1. 2-[2-[2-[4-(Diphenylmethylen)-1-piperidinyl]ethoxy] ethoxy]-acetamid (fremgangsmåde A.l).
En blanding af 29,9 g 4-(diphenylmethylen).-piperidin, 36,3 g 2-[2-(2-chlorethoxy)ethoxy]-acetamid og 18 8 149133 g natriumcarbonat i 80 ml xylen opvarmes i 20 timer til en temperatur på fra 90 til 110°C. Derefter sættes der 80 ml benzen dertil. Det opnåede bundfald frafiltreres, og den organiske fase ekstraheres med en fortyndet opløs-5 ning af saltsyre (20 ml koncentreret saltsyre og 80 ml vand). Efter tilsætning af 30 ml af en koncentreret opløsning af natriumhydroxid og ekstraktion med benzen vaskes den opnåede benzenopløsning og tørres over vandfrit kaliumcarbonat, og benzenet afdampes i vakuum. Det op-10 nåede 2-[2-[2-(4-(diphenylmethylen)-1-piperidinyl]ethoxy] ethoxy]-acetamid anvendes som sådant til fremstillingen af den tilsvarende syre (se eksempel 3.4).
Det ved denne syntese anvendte 2-[2-(2-chloreth-oxy)ethoxy]-acetamid fremstilles ved den i britisk pa-15 tentskrift nr. 1.357.547 beskrevne fremgangsmåde. Udbyttet er 77% af det teoretiske, smp. 51-53°C.
2*2. De følgende forbindelser fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 2.1: 20 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-acetamid-hydrochlorid.
Udbytte 65% af det teoretiske, smp. 166-169°C.
Analyse for C22H25C^N2^2*H^· ^ beregnet: C 62,74, H 6,22, N 6,65, Cl 8,42, 25 total Cl 16,83 fundet: C 61,22, H 6,40, N 6,47, Cl" 8,71, total Cl 16,51 2-[2-[2-[4-[(4— Chlorphenyl)phenylmethylen]-1-piperidinyl] ethoxy]ethoxy]-acetamid.
^ Udbytte 93% af det teoretiske.
Analyse for C24H29C^N2®3 i %: beregnet: N 6,53, Cl 8,63 fundet : 5,59, 8,74
Massespektrum: molekular ion M+. ved 428 m/e.
35 2-[2-[4-[(2-Chlorphenyl)phenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-acetamid-hydrochlorid.
Udbytte 86% af det teoretiske, smp. 240-241°C.
9 149133
Analyse for C22H25C1N2°2 ·Η<::1 1 beregnet: C 62,70, H 6,21, N 6,64, Cl 8,41, total Cl 16,82.
fundet : C 62,56, H 6,29, N 6,52, Cl" 8,17, 5 total Cl 16,79 2- [2-[4-[(4-Fluorphenyl)phenylmethylen]-1-piperidi-nyl]ethoxy]-acetamid.
Udbytte 65% af det teoretiske, smp. 118-119°C.
10 Analyse for C22H25FN202 i %: beregnet: C 71,71, H 6,84, N 7,60 fundet : 71,66, 6,93, 7,53 2-[2-[4-[(4-Methoxyphenyl)phenylmethylen]-l-piperidi-nyl]ethoxy]-acetamid-hydrochlorid.
15 Udbytte 47% af det teoretiske, smp. 196-198°C.
Analyse for C23H28N2°3'HC1 i %: beregnet: C 66,25, H 7,01, N 6,71, Cl” 8,50 fundet : 65,71, 7,29, 6,70, 8,40.
20 Eksempel 3
Fremstilling af syrer med formlen I.
3.1. 2-[2-[2-[4-(Diphenylmethylen)-l~piperidinyl]ethoxy ]-ethoxy]-eddikesyre-hydrochlorid.
345,6 g af den i eksempel 1.1 opnåede ester oplø-25 ses i 0,9 liter ethanol. Denne opløsning sættes ved 20°C til en opløsning indeholdende 288 g kaliumhydroxid i 1,5 liter vand. Alkoholen afdestilleres op til en temperatur på 98°C (kolonnetemperatur). Reaktionsblandingen inddampes derefter til tørhed, og remanensen omrøres i vandfrit 20 toluen. Der opnås to faser og en lille mængde fast stof. Toluenfasen isoleres og inddampes. Der opnås 291,5 g remanens. Denne opløses i 1,5 liter isopropylalkohol, hvortil der ved 20°C sættes 137 ml af en 4,91 N alkoholisk opløsning af saltsyre. Opløsningen inddampes til tørhed, 25 og remanensen omkrystalliseres af acetonitril og derefter af isopropylalkohol. På denne måde opnås der 104 g 2- [2- [2- [4- (diphenylmethylen) -l-piperidinyl]ethoxy] ethoxy]-eddikesyre-hydrochlorid.
149133 ίο
Udbytte 39% af det teoretiske, smp. 139-140°C.
Analyse for C24H29N®4*HC·*· i %: beregnet: C 66,7, N 6,95, N 3,24, Cl 8,40 fundet : 66,62, 6,95, 3,27, 8,21 5 3.2.Den i eksempel 3.1 opnåede syre kan også fremstilles ud fra den i eksempel 1.2 fremstillede tilsvarende ester.
Den i eksempel 1.2 opnåede esterremanens opløses, efter inddampning i vakuum, i 100 ml ethanol og 23 ml 3,95 N natriumhydroxidopløsning. Efter kogning under tilbagesvaling i 1,5 timer neutraliseres reaktionsblandin-dingen med 20,7 ml 4,38 N saltsyre, og ethanolet afdampes i vakuum. Remanensen ekstraheres med dichlormethan, og efter tørring over vandfrit natriumsulfat inddampes 15 den organiske fase til tørhed. Remanensen omrøres i 1 time i 100 ml ethylacetat og henstilles derefter til krystallisation. Der opnås 13,4 g 2-[2-[2-[4-(diphenyl-methylen)-1-piperidinyl]ethoxy]ethoxy]-eddikesyre.
Udbytte 67,5% af det teoretiske, smp. 120-123°C.
20 3.3. Den følgende forbindelse fremstilles ved den i eks-. empel 3.2 beskrevne fremgangsmåde.
2-[2-[4-(Diphenylmethylen)-1-piperidinyl]ethoxy]-eddikesyr e-hydrochlor id .
25 Denne forbindelse fremstilles ud fra den i eksem pel 1.3 opnåede ester.
Udbytte 71% af det teoretiske, smp. 193-194°C.
Analyse for C22H25N03'HC1 i %: beregnet: C 68,12, H 6,75, H 3,61, Cl“ 9,14 30 fundet : 67,37, 6,78, 3,56, 8,93 3.4. 2-[2-[2-[4-(Diphenylmethylen)-l-piperidinyl]eth-oxy]ethoxy]-eddikesyre.
Den i eksempel 2.1 opnåede amidremanens opløses i 120 ml ethanol. Dertil sættes 60 ml 3,95 N vandig na-35 triumhydroxidopløsning, og reaktionsblandingen koges i 1,5 timer. Efter afkøling neutraliseres den ved tilsætning af 54 ml 4,38 N saltsyre, hvorefter ethanolet af-dampes i vakuum. Den opnåede opløsning ekstraheres med 11 149133 dichlormethan, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen omrøres med 150 ml ethyl-acetat og henstilles til krystallisation. Der opnås 38 g 2-[2-[2-[4-(diphenylmethylen)-1-piperidinyl]ethoxy]eth-5 oxy]-eddikesyre. Det opnåede produkt er identisk med det i eksempel 3.2 fremstillede.
Udbytte 80% af det teoretiske, smp. 121-123°C.
Analyse for C24H29N04 i %: beregnet: C 72,88, H 7,39, N 3,54 fundet : 71,42, 7,45, 3,57 3.5. De følgende forbindelser fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 3.4 ved hydrolyse af det i eksempel 2.2 fremstillede tilsvarende amid: 15 2- [2- [4- [ (4-Chlorphenyl)jiienylmethylen]-1-piperidinyl]ethoxy]- eddikesyre-hydrochlorid.
Udbytte 70% af det teoretiske, smp. 166-168°C.
Analyse for C22H24C1N03.HC1 i %: beregnet: C 62,56, H 5,96, N 3,31 Cl" 8,39, total Cl 16,78 20 fundet : 62,51, 6,09, 3,43, 8,39, 16,54 2-[2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethylen]-1-piperidinyl ]ethoxy]ethoxy]-eddikesyre.
Udbytte 80% af det teoretiske, smp. 112-115°C.
Analyse for C24H28C1N04 1 25 beregnet: C 67,04, H 6,56, N 3,25, Cl 8,55 fundet : 66,13, 6,55, 2,82, 8,74
Massespektrum: molekular ion M+. ved 429 m/e.
Det tilsvarende hydrochlorid smelter ved 105-108°C (dekomponering).
30 Analyse for C24H2gClN04.HCl i %: beregnet: Cl" 7,60, total Cl 15,20 fundet : 6,99, 15,20 2-[2-[4-[(2-Chlorphenyl)phenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-eddikesyre-hydrochlorid.
Udbytte 94% af det teoretiske, smp. 198-200°C .
Analyse for C22H24ClN03.HCl i %: beregnet: C 62,56, H 5,96, N 3,31 Cl" 8,39, total Cl 16,78 fundet : 62,51, 5,80, 3,30, 8,35, 17,36 12 149133 2-[2-[4-[(4-Fluorphenyl)phenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-eddikesyre. <
Udbytte 96% af det teoretiske, smp. 72-74°C.
Analyse for C22H24FN03 1 5 beregnet: C 71,52, H 6,52, N 3,74 fundet : C 71,05, H 6,05, N 3,90
Massespektrum: molekular ion M+. ved 369 m/e.
2-[2-[4-[(4-méthoxyphenyl)phenylmethylen]-1-piperidi-10 nyl]ethoxy]-eddikesyre-hydrochlorid.
Udbytte 65% af det teoretiske, smp. 184-i87°C (dekomponer ing.
Analyse for C28H27N04*HC‘1' i %: beregnet: C 66,17, H 6,76, N 3,35, Cl“ 8,49 ^5 fundet : 66,27, 6,79, 3,51, 8,44.
B. Farmakologi.
De følgende forbindelser blandt de omhandlede underkastedes farmakologisk afprøvning og gav de nedenfor beskrevne resultater: 20 2- [2- [2- [4-(diphenylmethylen) -1-piperidinyl] ethoxy] ethoxy] -eddikesyre-hydrochlorid (forbindelse A, fremstillet i eksempel 3.1); 2-[2-[4-(diphenylmethylen)-1-piperidinyl]ethoxy]-eddikesyre-hydrochlorid (forbindelse B, fremstillet i eksempel 25 3.3); 2-[2-(4-[(4-fluorphenyl)phenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-eddikesyre (forbindelse C, fremstillet i eksempel 3.5).
Til sammenligning er der desuden angivet reulta-30 ter opnået med forbindelse X fra DE-fremlæggelsesskrift nr. 2.016.667, dvs. hydrochloridet af 2-[2-[2-[4-(di.phenyl-methylen)-1-piperidinyl]ethoxy]ethoxy]-ethanol.
Antihistaminisk virkning.
25 Denne virkning måltes på marsvin ved den metode, der er angivet af H. Konzett og R. Roessier (Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmakol., 195, (1940), 71-74), og sammenlignedes med virkningen af theophyllin 13 149133 samt af forbindelse X fra DE-fremlæggelsesskrift nr.
2.016.667.
Anæstetiserede og kurariserede marsvin underkastes kunstig ventilering. Det endotracheale tryk registreres.
5 Gentagne bronchiale spasmer fremkaldes ved successiye og progressive intravenøse injektioner af histamin.
Prøveforbindelserne administreres også intravenøst.
Nedenstående tabel viser de doser af forbindelser-10 ne (i yg/kg), der i gennemsnit for det totale antal dyr hindrer 50% af de fremkaldte bronchospasmer:·
Tabel
Prøveforbindelse Dosis i yg/kg 15 Theophyllin 2650 X 70 A 47 B 37 C 58 20 Det fremgår af denne tabel, at de omhandlede for bindelser i sammenligning med theophyllin og i sammenligning med forbindelse X har en bemærkelsesværdig virkning over for bronchospasmer fremkaldt af histamin.
Denne prøve har desuden vist, at nogle af forbin- 25 delserne administreret i en enkelt dosis har en antihi-staminisk virkning af lang varighed. Således har forbindelse A, administreret intravenøst til marsvin i en dosis på 0,1 mg/kg, endnu en antihistaminisk virkning på 61% efter 60 minutter. I modsætning hertil har forbindel-30 se X, administreret i den samme dosis, ikke mere nogen antihistaminisk virkning (0%) allerede efter 30 minutter.
Den antihistaminiske virkning af forbindelse A er således af længere varighed end virkningen af forbindelse X.
35 2. Broncholytisk virkning.
Denne virkning bestemmes på hunde ved hjælp af "pilocarpinhund"-prøven (se J. Mead og J.L. Whittenber- 14 149133 ger, J. appl. Physiol. 5, (1953), 779-796) og J. Lulling et al., Med. Pharmacol. Exp., 16 (1967), 481-495).
Anæstetiserede og kurariserede hunde underkastes kunstig ventilering. Det endotracheale tryk registreres.
5 En konstant respirationsspasme fremkaldes ved kontinuerlig intravenøs perfusion af pilocarpin. Prøveforbindelserne administreres også intravenøst.
I en dosis på 320 yg/kg bevirker forbindelse A, i gennemsnit for det totale antal dyr, der underkastes prø-10 ven, en formindskelse på 57% af intensiteten af den fremkaldte spasme.
Til sammenligning bevirker theophyllin injiceret i den tidobbelte dosis på 3200 yg/kg kun en formindskelse af intensiteten af den fremkaldte spasme på 35%.
15 Forbindelse X, i en dosis på 320 yg/kg, formindsker kun den fremkaldte spasme med 45%.
Det fremgår således, at forbindelse A har en broncholytisk virkning, der er virkningen af theophyllin og af forbindelse X klart overlegen.
20 3. Generel adfærd hos mus (Irwin's prøve).
Adfærden studeres ved hjælp af Irwin's prøve (se S. Irwin, "General philosophy and methodology of screening: a multidimensional approach"; Gordon Research 25 Conference on Medicinal Chemistry, August 3-7, 1959, på Colby Junior College, New London).
Progressive doser af prøveforbindelserne administreres intraperitonealt til grupper på 3 hanmus (legemsvægt 18 til 22 g), og dyrenes generelle adfærd ob-30 serveres efter kendte kriterier. De anvendte referenceforbindelser er følgende: - hydroxyzin = l-(p-chlor-a-phenylbenzyl)-4-(2-hydroxy- ethoxyethyl)-piperazin, - oxazepam = 7-chlor-l,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H- 35 l,4-benzodiazepin-2-on.
I nedenstående tabel er der .angivet de doser (i mg/kg), der fremkalder de første manifestationer af tran-quilisering hos dyrene: f 149133 15
Tabel
Prøveforbindelse "Tranquiliserende" dosis (i mg/kg)
Hydroxyzin 27
Oxazepam 2,6 5 X 19,5 A 130 B 105 C 110
Det fremgår af denne tabel, at de omhandlede 10 forbindelser kun har ringe sedativ virkning sammenlignet med referenceforbindelserne, og navnlig i forhold til forbindelse X.
Ved denne prøve viser toksiciteten af de omhandlede forbindelser sig endvidere at være meget lav. Denne 15 toksicitet, bestemt ved intraperitoneal administrering på mus (den dosis, der fremkalder døden hos to dyr ud af tre), er angivet i nedenstående tabel:
Tabel 20 Prøveforbindelse Toksicitet (i mg/kg) X 83,6 A 432 B 233 •C 369 25
Det fremgår klart, at de omhandlede forbindelser ved denne prøve er langt mindre toksiske end forbindelse X.
30 4. Toksicitet.
De omhandlede forbindelser har en meget lav toksicitet. Toksiciteten LD^q (i mg/kg) bestemmes ved oral administrering til rotter og mus. I tilfælde af forbinr delse A er denne toksicitet således henholdsvis 1903 35 mg/kg hos rotter og 959 mg/kg hos mus. I modsætning hertil er denne toksicitet for forbindelse X henholdsvis 431 mg/kg hos rotter og 246 mg/kg hos mus. Forbindelse X er således ca. 4 gange mere toksisk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK43485A DK149844C (da) | 1980-09-18 | 1985-01-31 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenyl-methylen)-1-piperidinyl)-acetamider eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8030194 | 1980-09-18 | ||
| GB8030194 | 1980-09-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK408781A DK408781A (da) | 1982-03-19 |
| DK149133B true DK149133B (da) | 1986-02-10 |
| DK149133C DK149133C (da) | 1986-09-08 |
Family
ID=10516149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK408781A DK149133C (da) | 1980-09-18 | 1981-09-14 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4443460A (da) |
| EP (1) | EP0048705B1 (da) |
| JP (1) | JPS5782369A (da) |
| AT (1) | ATE8388T1 (da) |
| AU (1) | AU539568B2 (da) |
| CA (1) | CA1167446A (da) |
| CY (1) | CY1312A (da) |
| DE (1) | DE3164741D1 (da) |
| DK (1) | DK149133C (da) |
| ES (2) | ES8301213A1 (da) |
| FI (1) | FI74950C (da) |
| HK (1) | HK14086A (da) |
| HU (1) | HU185313B (da) |
| MY (1) | MY8600341A (da) |
| NO (1) | NO157931C (da) |
| PL (2) | PL128505B1 (da) |
| SU (3) | SU1176836A3 (da) |
| YU (1) | YU43038B (da) |
| ZA (1) | ZA816462B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2170403B (en) * | 1984-12-24 | 1989-08-09 | Wakamoto Pharma Co Ltd | Medicament for treatment of asthma and preparation thereof |
| US4810713A (en) * | 1985-12-20 | 1989-03-07 | A. H. Robins Company, Incorporated | Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl groups used in a method for allergy treatment |
| EP0235463A3 (en) * | 1985-12-20 | 1990-01-17 | A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) | N-substituted-arylalkyl and arylalkylene piperidines as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents |
| JPS6344570A (ja) * | 1986-08-12 | 1988-02-25 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | ３−（１ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）オキサニリツクアシツド及びその製造法 |
| FR2603583B1 (fr) * | 1986-09-05 | 1988-12-09 | Andre Buzas | Derives de la benzhydryloxyethyl-piperidine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US5095022A (en) * | 1989-07-04 | 1992-03-10 | Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US5000436A (en) * | 1990-02-26 | 1991-03-19 | Paper Converting Machine Company | Rotary stacker and method |
| US5631375A (en) * | 1992-04-10 | 1997-05-20 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Process for piperidine derivatives |
| US5654433A (en) * | 1993-01-26 | 1997-08-05 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for piperidine derivatives |
| CZ168896A3 (en) * | 1995-06-27 | 1997-01-15 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Oxaindene derivatives and process for preparing thereof |
| WO2004103972A1 (ja) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Ajinomoto Co.,Inc. | 新規ピペリジン誘導体 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2898339A (en) * | 1957-07-29 | 1959-08-04 | Wm S Merrell Co | N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine |
| US3221018A (en) * | 1964-04-07 | 1965-11-30 | Aldrich Chem Co Inc | N-cyclopropyl amides of 4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridino alkanoic acids and intermediates thereof |
| US3221017A (en) * | 1964-04-07 | 1965-11-30 | Aldrich Chem Co Inc | Aralkoxyamides of 4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridino alkanoic acids and intermediates thereof |
| US3576810A (en) * | 1968-06-20 | 1971-04-27 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines |
| GB1242169A (en) * | 1969-04-09 | 1971-08-11 | Ucb Sa | Piperidine derivatives |
| US3806526A (en) * | 1972-01-28 | 1974-04-23 | Richardson Merrell Inc | 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines |
| US3922276A (en) * | 1974-12-11 | 1975-11-25 | Robins Co Inc A H | 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines |
| US4251655A (en) * | 1978-03-29 | 1981-02-17 | Mcneilab, Inc. | Substituted N-iminomethylpiperidines |
| US4285958A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof |
| CH647235A5 (de) * | 1980-02-13 | 1985-01-15 | Sandoz Ag | 4-(2,2-dialkylindan-1-yliden)piperidin derivate, ihre herstellung und verwendung. |
-
1981
- 1981-09-14 DK DK408781A patent/DK149133C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-14 NO NO813119A patent/NO157931C/no unknown
- 1981-09-14 FI FI812852A patent/FI74950C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-16 JP JP56146044A patent/JPS5782369A/ja active Granted
- 1981-09-16 AT AT81870037T patent/ATE8388T1/de active
- 1981-09-16 CY CY1312A patent/CY1312A/xx unknown
- 1981-09-16 DE DE8181870037T patent/DE3164741D1/de not_active Expired
- 1981-09-16 SU SU813331800A patent/SU1176836A3/ru active
- 1981-09-16 EP EP81870037A patent/EP0048705B1/fr not_active Expired
- 1981-09-16 YU YU2224/81A patent/YU43038B/xx unknown
- 1981-09-17 PL PL1981233059A patent/PL128505B1/pl unknown
- 1981-09-17 ES ES505568A patent/ES8301213A1/es not_active Expired
- 1981-09-17 AU AU75436/81A patent/AU539568B2/en not_active Ceased
- 1981-09-17 PL PL1981236692A patent/PL128590B1/pl unknown
- 1981-09-17 HU HU812684A patent/HU185313B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-17 CA CA000386145A patent/CA1167446A/en not_active Expired
- 1981-09-17 US US06/303,522 patent/US4443460A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-17 ZA ZA816462A patent/ZA816462B/xx unknown
-
1982
- 1982-03-18 SU SU823406384A patent/SU1108090A1/ru active
- 1982-07-09 ES ES513867A patent/ES8305750A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-07-29 SU SU833622785A patent/SU1179922A3/ru active
-
1986
- 1986-02-27 HK HK140/86A patent/HK14086A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY341/86A patent/MY8600341A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI812852L (fi) | 1982-03-19 |
| NO157931B (no) | 1988-03-07 |
| ES505568A0 (es) | 1982-11-16 |
| ES513867A0 (es) | 1983-04-16 |
| MY8600341A (en) | 1986-12-31 |
| NO157931C (no) | 1988-06-15 |
| EP0048705A1 (fr) | 1982-03-31 |
| AU539568B2 (en) | 1984-10-04 |
| NO813119L (no) | 1982-03-19 |
| CY1312A (en) | 1986-03-28 |
| CA1167446A (en) | 1984-05-15 |
| DK149133C (da) | 1986-09-08 |
| US4443460A (en) | 1984-04-17 |
| DK408781A (da) | 1982-03-19 |
| ES8305750A1 (es) | 1983-04-16 |
| JPH0121144B2 (da) | 1989-04-19 |
| SU1176836A3 (ru) | 1985-08-30 |
| SU1179922A3 (ru) | 1985-09-15 |
| DE3164741D1 (en) | 1984-08-16 |
| PL128590B1 (en) | 1984-02-29 |
| PL233059A1 (da) | 1982-10-11 |
| HK14086A (en) | 1986-03-07 |
| PL128505B1 (en) | 1984-02-29 |
| FI74950B (fi) | 1987-12-31 |
| YU222481A (en) | 1984-02-29 |
| YU43038B (en) | 1989-02-28 |
| ZA816462B (en) | 1982-09-29 |
| JPS5782369A (en) | 1982-05-22 |
| ATE8388T1 (de) | 1984-07-15 |
| ES8301213A1 (es) | 1982-11-16 |
| SU1108090A1 (ru) | 1984-08-15 |
| FI74950C (fi) | 1988-04-11 |
| HU185313B (en) | 1985-01-28 |
| EP0048705B1 (fr) | 1984-07-11 |
| AU7543681A (en) | 1982-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81567C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade 4-oxipiperidinfoereningar. | |
| DK154078B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf | |
| US4929618A (en) | Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| US4908365A (en) | Benzhydryloxyethylpiperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| US3974158A (en) | 2-(Substituted anilino)methylmorpholines | |
| DK148688B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer | |
| DK149133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| JPH0245629B2 (da) | ||
| EP0399414B1 (en) | Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| IE912492A1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| US5095022A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US4021564A (en) | Neuroleptic piperidine compounds | |
| US4529730A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4983614A (en) | Benzhydryloxyethylpiperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions, in which they are present | |
| DE69300296T2 (de) | Thiochromanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. | |
| US4853387A (en) | Piperidine derivatives, and their application in therapy | |
| US3686187A (en) | 4-anilino-1-(4-p-fluorophenyl-1-butyl) piperidine compounds | |
| US3963727A (en) | 1,2 Disubstituted benzimidazole derivatives | |
| US3484446A (en) | 1-(3-(4-fluorobenzoyl)propyl) - and 1 - (1,1-ethylenedioxy - 1 - (4 - fluorophenyl)-4-butyl)-4-piperidyl carbamates | |
| US3591593A (en) | 1-phenylalkyl-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenyl substituted piperidines | |
| US3691176A (en) | 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines | |
| US4029786A (en) | Morpholine derivatives for treating depression | |
| US3539579A (en) | 1 - (3 - cyano - 3,3 - diphenyl - propyl) - 4- phenyl - piperidine - 4 - carboxylic acid esters | |
| EP0451772A1 (en) | Piperidine compounds, method for preparation thereof, and a pharamceutical composition comprising the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |