Przedmiotem wynalazku jest sposób-wytwarza¬ nia nowych kwasów 2-[4-dwufenylometyleno/-l- piperydynylo]octowych, ewentualnie w postaci ich soli nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczal¬ nych. Zwiazki te sa przydatne w lecznictwie.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku odpowiadaja wzorowi ogólnemu 1, w któ¬ rym X oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub nizszy rodnik alkoksylowy, m oznacza liczbe 0,1 lub 2 korzystnie 1 lub 2 a n oznacza liczbe 1 lub 2, korzystnie 2. Stosowane tutaj wyrazenie nizszy rodnik alkoksylowy oznacza rodniki takie jak me- toksy, etoksy, propoksy itd., zawierajace 1—4 ato¬ mów wegla. Atom chlorowca oznacza korzystnie atom chloru lub fluoru.Przez wyrazenie „nizszy rodnik alkilowy" rozu¬ mie sie rodniki weglowodorowe alifatyczne o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajace 1—4 atomów wegla, takie jak metyl, etyl, propyl, izo¬ propyl i butyl.Szczególnie korzystne sa nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 1: kwas 2-[2-[2-(4-/dwufenylome- tyleno/-l-piperydynylo]-etoksy]etoksy]óctowy; kwas 2-[2-([4-/dwufenylometyleno/-l-piperydynylo]etoksy] ]octowy; kwas 2-i[2-[4-[/4-fluorofenylo/fenylomety- leno]-l-piperydynylo]octowy; kwas 2-i[2-[4-[/2-chlo- rofenylo/fenylometyleno]-l-piperydynylo]etoksy]oc- towy oraz kwas 2-/2-i[/4-metoksyfenylo/fenylomety- leno]-l-piperydynylo]etoksy]octowy.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja interesujace wla- 10 15 20 anosci farmakologiczne i sa szczególnie uzyteczne jako srodki przeciwalergenne, przeciwhistaminowe, rozszerzajace oskrzela i przeciwskurczowe. Ponad¬ to, drugorzedowe efekty stymulacji lub depresji centralnego ukladu nerwowego, charakterystyczne czesto dla znanych leków przeciwhistaminowych, sa dla zwiazków o wzorze 1 minimalne. Poza tym zwiazki te sa interesujace jako srodki znieczulaja¬ ce i przeciwzapalne oraz wykazuja aktywnosc przy niewydolnosci mózgowej lub sercowonaczyniowej.Sposobem wedlug wynalazku kwasy 2H[4-/dwu- fenylo-metyleno/-l-piperydynylo/octowe o wzorze ogólnym 1, zdefiniowanym powyzej otrzymuje sie przez hydrolize, w srodowisku wodnym lub wod- noalkoholowym, pochodnej funkcyjnej kwasu 2-£4- -/dwufenylometyleno/-l-piperydynylo]octowego o wzorze ogólnym 2, w którym X, m i n maja zna¬ czenie podane powyzej a Y oznacza grupe —NH* lub grupe —OR* w której R* oznacza nizszy rod¬ nik alkilowy, za pomoca zasady nieorganicznej.Hydrolize prowadzi sie za pomoca zasady nie¬ organicznej, takiej jak wodorotlenek sodu lub po¬ tasu, w srodowisku wodnym lub wodnoalkoholó- wym (metanol, etanol itp.) i w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej pod chlodnica zwrotna. Estry o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Y = OR\ stosowane jako su¬ rowce do wytwarzania kwasów o wzorze 1 opisa¬ nym wyzej sposobem, moga byc otrzymywane róz¬ nymi metodami, na przyklad: 128 505m 3 E. 1. przez reakcje 4-/dwufenyiometyleno/pipery- dyny o wzorze 3 z omega-chlorowcooctanem niz¬ szego alkilu o wzorze 4, wedlug reakcji przeciw¬ stawionej schematem lv gdzie Xt m i n maja zna¬ czenie podane powyzej^ EJ oznaj^a^ nizsza zynfeik 5 alkilowy a Z atom cfilorowca, przykladowo, R' moze oznaczac rodnik metylowy lub etylowy a Z atom chloru lub bromu. Reakcje te prowadzi si% zazwyczaj przez ogrzewanie, w temperaturze 80— 150°C w ciagu kilku godzin, w rozpuszczalniku obojetnym tafjum jafc alkohol alifatyczny, benzen %gtaef* i, k?j$lan i w obecnosci akceptora kwasu ta¬ kiego jak zasada organiczna ttracaa^edowa. (na przyklad trójetyloamina) lub zasada nieorganiczna (na przyklad weglan sodu); E.2. w przypadku gdy we wzorze ogólnym 2 m równa sie 1 lub 2, przez reakcje soli metalu alka¬ licznego omega-{4-/dwufenylometyleno/-l-pipery- dynylo]alkanolu o wzorze 6 z chlorowcooctanem nizszego alkilu o wzorce 7, wedlug reakcji prze¬ ciwstawionej schematem* 2; gdzie R*; X r n maja znaczenia podane powyzej, m równa sie 1 lub 2 a Z oznacza atom metalu alkalicznego. Reakcje po¬ miedzy sola metaliczna o wzorze 6 i chlorowcooc¬ tanem o wzorze 7 prowadzi sie w obojetnym rpz- puszczalniku, w temperaturze od (PO5 do tempe¬ ratury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodni¬ ca, zwxoina.Sól metalu alkalicznego stosowana w tej reakcji sporzadza sie in situ przez reakcje odpowiedniego omega-[4-/dwufenylometyleno/-l-pipery kanolu z wodorkiem melaju* alfeaiicznegp, zazwy¬ czaj wodorkiem sodu, w obojetnym rozpuszczalni¬ ku takim jak toluen, ksylen lub dwumetyloforma- mid. Sposób wytwarzania alkanoli o wzorze 6 .. 35 (&fo = B$t podano w opisie belgijskim patentowym 746668.Hl Amidy o wzorze ogólnym 2 w którym Y oznacza grupa —* NE^. i które stosuje sie jako suth* straty, do otrzymywania kwasów sposobem wedlug wynalazku otazymuje sie nastepujaco: A, 1. przez reakcje 4-/dwufenylometyleno/pipery- dyny o* wzorze^ 3: z; omega^chlorowcoaceiamidem o. wzorze 8, wedlug reakcji przedstawionej schema¬ tem 3; gdzie X, Tl, m i n maja: znaczenie podane powyzej. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj przez ogrzewanie w temperaturze SH^ISO^C, w ciagu kilku, godzin, w rozpuszczalniku obojetnym takim jak alkoholi alifatyczny, benzen, toluen, i ksylen, w obecnosci, akceptora* kwasu* takiego jalc zasada or- ganiczna- trzeciorzedowa (na przyklad; trójetyloami¬ na) lub- zasada nieorganiczna (na* przyklad weglan sodu); A. 2. w przypadku gdy we wzorze 2 m równa sie 1- lub 2, przez reakcje soli metalu alkalicznego 55 omega-[4-/dwufenylometyleno/^l-piperydynyloja*- kanolu o wzorze 6 z 2*-chlorowcoacetamiden* o wzorze 10; wedlug reakcji przedstawionej schema¬ tem 4; gdzie X, Z, Me in maja znaczenie poda¬ ne powyzej, a m równa sie 1 lub 2; Reakcje po- ^ miedzy sola metalonu o^ wzorze 6 i chloroweoace- tamidem o wzorze 10 prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze od* 0°O do tempe¬ ratury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod' chlodni¬ cazwrotna; tt 4 Przez sole nietoksyczne farmeceutycznip dopusz¬ czalne nalezy tu rozumiec nie tylko- sote addycyj¬ ne kwasów o wzorze 1 z kwasami, farmatcuty-cz- nie dopuszczalnymi takimi jak kwas octowy, cy- tcynowy, bursztynowy, askorbinowy, chlorowodo¬ rowy, bramowodorowy, siarkowy lub fosforowy, lec* takze sole farmaceutycznie dopusjzczjriSife Jedra¬ sów- o tKsorze li, jak sole metali (na ptfejatehui sodu lub potasu), sole amonowe, sole amin luj* amino- l^as4w. Wyjnienione, sole: farmaceutyczna dopu¬ szczalne moga byc sporzadzone ze zwiazków o wzorze 1 znanymi metodami. • "farmakologia. Nastepujace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku poddano próbom far- l^a&plp^ipznym, którjech rezultaty przytoczono) po¬ nizej: — chlorowodorek kwasu 2^2-[2-[4-/dli¥ufen$lome- ' t^ieno/-l-piper3wiynylo]etoksy]octowego (produkt A, sporzadzony w przykladzie III.1); — chlorowodorek kwasu 2-[2-[4-/dwufenylometyle- noy-piperydynyloletoksyjoctowego (produkt B, spo¬ rzadzony w przykladzie III.3); — chlorowodorek;. kroas*^ M^^^^rchlorofenylo/ /fenylometyleno]-1-piperydynylo]etoksy]octowego (produkt Q, sporzadzony w przykladzie III.5); — chlorowodorek kwasu 2-[2-[2-{4-[/4-chlorofenylo/ /fenylometyleno]-lipiperydynylo]etoksyletaksylocto- wego (produkt D, sporzadzony, w przykladzie LLLS); — chlorowodorek kwasu 2^2-[4-f/2-chlorofenylo/fe- nylometylenol-l-piperydynylo]etoksy]octowego (pro¬ dukt B; sporzadzony w przykladzie III.5); -=* to^aft 242M[4-[/4*-fluorotorylo/fenylometyleno]-1- -piperydynylo]-etoksy]octowy (produkt F, sporza¬ dzony w przykladzie III.5); — chlorowodorek kwasu 2-[2^{4-[/4-metoksyfenylo/ /Ien34ome^len«]^l^paperydynylo]^toks^y]oc1zowego (produkt G, sporzadzonym w przykladzie Hf;5). 1. Aktywnosc przeciwuczuleniowa. Aktywnosc te okreslono u szczura za pomoca testu „Passiva Cu- tansous Anaphylaxis (PGA)" (patrz J. Goose i A.M: I. Ni Blair, Immunology, 16, 740 — 60 (1969) oraz IL Martin i D. Roemer, Arzneimittel — For- schung; 28, (5)\ 770—782 (1978). Uzyto samice szczu¬ rów, których boki zostaly czesciowo wygolone. Do tak wygolonej^ strefy wstrzyknieto drogav sródskór- na celem biernego uczulenia zwierzat, O^OS ml su¬ rowicy „IGE antiovalbumineM w takim rozciencze¬ niu, by wedlug testu PCA, wyraznie plamka o po¬ wierzchni okolo IDO- mm* pojawila sie w miejscu wstrzykniecia. Po 72 godzinach od wstrzykniecia podano droga dozylna 0,25 ml roztworu alergenu zawierajacego barwnik (5 mg owalbuminy i 6 mg blekitu Evansa w 0;25 ml roztworu chlorku sodu o stezeniu 0,9%)» W miejscu wstrzykniecia sród^ skórnego pojawila sie wyrazna niebieska plamka* której, powierzchnie mierzono* Dla testowania ak¬ tywnosci produktów otrzymanych sposobeim wedlug wynalazku postepowana w ten sam sposób, jed* nakze: — produkt do testowania podawano per os po 72* godzinach po wstrzyknieciu serum; — pa, L5 minutach, po podaniu zwiazku wstrzyk¬ nieto droga dozylna 0*2& ml roztworu alergenu; — po 30 minutach? po podaniu alergem* mierzono* powierzchnie niebieskiej- plamy.tz»m 6 W tabeli 1, ponizej, podano dawki immunologicz¬ ne (Ol 50 w |jbmol/kg) powodujace, u sredniej ze wszystkich zwierzat poddanych testowi, redukcje © 50% powierzchni barwnej plamy. Z tabeli tej wy¬ nika, ze przeciwnie do cromoglikatu sodu, produk¬ tu, którego aktywnosc antyastmatyczna droga do¬ zylna jest dobrze znana, produkty otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku sa aktywne per os.Tabela 1 Produkty Cromoglikat sodu 1 A B 1 C 1 D | £ P G DI 50 per os w pjnol/kg nieaktywny 133 | 39 | 100 | 100 | 100 34 1 208 1 2. Aktywnosc przeciwskurczowa i przeciwhista- minowa. Aktywnosci te zmierzono u swinki mor¬ skiej metoda H. Konzeitta i R. Roesslera (Naukiym — Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmakol. 195, 71—74 (1940) i porównano z aktywnoscia teofiliny.Uspiona i kuraryzowana swinke morska sztucznie wentylowano. Rejestrowano cisnienie wewnatrz- tchawiczne. Powtarzajace sie skurcze oskrzeli wy¬ wolywano przez kolejne i stopniowane wstrzyknie¬ cia dozylne odpowiednio acetylocholiny, histaminy i serotoniny. Substancje testowane wprowadzano równiez droga dozylna. W tabeli 7, ponizej, poda¬ no dawki produktów (w ^g/kg) inhibitujace o 50%, srednio dla calosci zwierzat wywolano skur¬ cze oskrzeli.Tabela 2 Produkty Teofilina 1 A 1 B I c 1 D 1 E 1 F 1 G Serotonina 2 560 41 206 1177 796 430 198 893 Histamina 2 650 47 37 413 283 104 1 58 j 181 Acetylo¬ cholina 4130 1030 82 500 13 500 ] 46 600 39 457 11 810 41750 1 M 15 35 40 45 50 56 ciwskurczowa w odniesieniu, do skurczów oskrzeli wywolanych acetylocholina, lecz znaczna w odnie¬ sieniu do skurczów oskrzeli wywolanych odpowied¬ nio serotonina i histamina. Ponadto, test ten wy¬ kazal, ze niektóre zwiazki podane w dawce poje¬ dynczej wykazuja dlugotrwala aktywnosc przeciw- histominowa. I tak, na przyklad, produkt A poda¬ ny swince morskiej w dawce 1 mg/kg droga do¬ zylna, posiadajacy jeszcze 100% aktywnosc przeciw- histaminowa po 90 minutach, zachowuje te sama aktywnosc po 4 godzinach od wstrzykniecia. 3. Aktywnosc bronchplityczna. Aktywnosc te wy¬ kazano u psa za pomoca testu „Chien Pilocarpine" (J. Mead i J. L. Uhittenberger, I. appl. Physiól. 5, 779—796 (1953) oraz. J. Lulling i wspólprac, Med.Pharmacol. Exp. 16, 481-495 (1967).Uspionego i kuraryzowanego psa sztucznie wen-, tylowano. Rejestrowano cisnienie wewnatrztcha- wiczne. Skurcz oddechowy staly wywolano przez ciagly wlew dozylny pilokarpiny. Substancje te^ stowane podawano droga dozylna. W dawce 320 p^/kg produkt A redukowal o 50%, srednio dla wszystkich zwierzat poddanych testowi, intensyw¬ nosc wywolanego skurczu. Dla porównania, teofili* na wstrzyknieta w dawce dziesieciokrotnie wyz^ szej, 3200 |ig/kg, redukowala tylko 35% intensyw¬ nosci wywolanego skurczu. Okazalo sie wiec, ze produkt A wytwarzany sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuje znacznie wyzsza aktywnosc broncho- lityczna od aktywnosci teofiliny. 4. Zachowanie ogólne myszy (test Irwina). Ba¬ dano je za pomoca testu Irwina (S. Irwin „Gene¬ ral philosophy and methodology of screening: a multidimensional approach". Gorson Research Con- ference on Medicinal Chemistry, Aug. 3—7 (1959) at Colby Junior College — New London).Progresywne dawki produktu poddanego testowi wprowadzono droga dootrzewnowa grupie trzech samców myszy (o wadze 18—22 g) i obserwowano zachowanie ogólne zwierzat wedlug kryteriów kla¬ sycznych. Jako substancje odniesienia zastosowano nastepujace produkty: — Hydroxyzinum l-/p-chloro-a-fenylo-benzylo/-4-/ /2-hydroksyetoksyetyleno/piperazyne; — oxazepam: 7-chloro-l,3-dihydro-3-hydroksy-5-fe- nylo-2H-l,4-benzodiazepinon-2.W tabeli 3, ponizej, podano dawki (w mg/kg) wy¬ wolujace pierwsze objawy uspokojenia u zwierzat.Tabela 3 Z tabeli tej wynika, ze w porównaniu z teofi¬ lina substancje wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja umiarkowana aktywnosc prze- m Produkty 1 A \ ®_ C ' D ' E "~F : ¦ ~^ i Hydroxyzinum ~ | Oxazepam " ¦ j Dawka „uspokajajaca (w mg/kg) j 130 1 105 47 47 126 110 125 27 2,6 Imsos 8 Z tabeli tej wynika, ze produkty wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja niewielkie dzia¬ lanie uspakajajace w porównaniu z substancjami odniesienia (dawki wyraznie nizsze).Ponadto w tekscie tym toksycznosc produktów wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku okaza¬ la sie bardzo mala. Toksycznosc dla myszy przy podaniu droga dootrzewowa (dawka powodujaca smierc dwóch z trzech zwierzat) podano w tabeli 4, ponizej.Tabela 4 Produkty A 1 B C 1 D E F 1. G Toksycznosc (w mg/kg) 432 | 233 844 1 140 422 369 418 1 5. Toksycznosc. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa malotoksyczne. Ich toksycz¬ nosc ostra LO50 (w mg/kg) przy podaniu per os oznaczono dla szczura i myszy. I tak, dla produktu A toksycznosc ta wynosila odpowiednio 1903 mg/kg dla szczura i 959 mg/kg dla myszy. 6. Dawkowanie i podawanie. Kompozycje farma¬ ceutyczne zawierajace zwiazki wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku moga byc podawane dro¬ ga doustna, pozajelitowa lub doodbytnicza. Moga byc takze stosowane przez wkraplanie do nosa (aerozole) lub w postaci masci badz kremów. Kom¬ pozycje farmaceutyczne stosowane do podawania doustnego moga byc stale lub ciekle, na przyklad w postaci tabletek (zaprawionych lub nie), pigulek, drazetek, kapsulek w zelatynie, roztworów, syro¬ pów itp. Preparaty do podawania droga pozajeli¬ towa sa formami farmaceutycznymi znanymi dla tego typu podawania, na przyklad roztworami, za¬ wiesinami lub emulsjami wodnymi badz olejowy¬ mi.Do podawania doodbytniczego preparaty maja zazwyczaj postac czopków. Formy farmaceutyczne takie jak roztwory do wstrzykniec, zawiesiny do wstrzykniec, tabletki, krople, czopki itp. sporzadza sie metodami stosowanymi powszechnie w far¬ macji. Miesza sie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku ze stalym lub cieklym nosni¬ kiem, nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczal¬ nymi i ewentualnie ze srodkiem dyspergujacym, dezintegrujacym, stabilizujacym itp. W razie po¬ trzeby mozna tam dodac srodki ochronne, osladza¬ jace, barwiace itp. Zawartosc procentowa produk¬ tu aktywnego w kompozycjach farmaceutycznych moze zmieniac sie w bardzo szerokich granicach, w zaleznosci od pacjenta i od sposobu podawa¬ lo 15 20 as 30 35 40 45 50 55 60 65 nia, a zwlaszcza od czestotliwosci podawania.Jesli idzie o dawkowanie, moze ono zmieniac sie w szerokim zakresie dawek jednostkowych, na przyklad od 0,5 mg do 500 mg produktu aktyw¬ nego. I tak, dla uzyskania pozadanych efektów nalezy podac droga dozylna dawke jednostkowa 30 mg lub droga per os kapsulka 100 mg, 1—2 razy dziennie.Ponizej podano przyklady preparatów zawiera¬ jacych zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku. a) przyklad skladu ampulki do stosowania dozyl¬ nego: produkt A 50 mg chlorek sodu 90 mg octan sodu 20 mg wodorotlenek sodu do doprowadzenia PH do 5,£ woda destylowana 10 ml Ponadto mozna stosowac ampulki po 10 ml za¬ wierajace odpowiednio 4, 20, 30 lub 200 mg pro¬ duktu aktywnego. b) przyklad skladu kapsulki do stosowania doust¬ nego: produktA 100 mg laktoza 344 mg celuloza (ayicel) 50 mg dwutlenek krzemu (aerosil) 1 mg stearynian magnezu 5 mg Ponadto mozna stosowac kapsulki zawierajace 10 lub 50 mg. produktu aktywnego. Ponizsze przy¬ klady ilustruja sposób wedlug wynalazku, nie ogra¬ niczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie estrów o wzorze 2. 1.1. Ester etylowy kwasu 2-[2-[-2,[4-/dwufenylo- metyleno-l-piperydynylo]etoksy]etoksy]octowego (metoda E.2). Roztwór 207,6 g (0,616 mola) 2-[2-[4-/ /dwufenylo-metyleno/-l-piperydynylo]etoksy]etano- lu w 1,2 1 bezwodnego toluenu oziebiono do tempe¬ ratury 18°C. Do roztworu tego dodano porcjami 17,5 g (0,729 mola) wodorku sodu (uzyskanego z 35 g zawiesiny o stezeniu 50% wodorku sodu w parafinie, przemytej 3 razy bezwodnym toluenem).Mieszanine ogrzewano powoli do temperatury 40°C i utrzymywano w tej temperaturze w ciagu 2 go¬ dzin. Nastepnie oziebiono do temperatury 0°C w atmosferze azotu i wprowadzono, utrzymujac te temperature, 122 g (0,73 mola) bromooctanu etylu.Na poczatku reakcje byly gwaltowne. Po zakoncze¬ niu dodawania mase reakcyjna utrzymywano w temperaturze 40°C w ciagu 4 godzin, po czym doprowadzono do temperatury pokojowej. Osad od¬ saczono i przemyto toluenem. Po zatezeniu prze¬ saczu uzyskano 345,6 g pozostalosci (ester etylowy kwasu 2-[2-[2^[4-/dwufenylometyleno/-l-piperydy- nylo]etoksy]etoksy]octowego), która zastasowano w tej postaci w przykladzie III.l, bez oczyszczania. 1.2. Produkt z przykladu 1.1 mozna bylo otrzy¬ mac w nastepujacych warunkach (metoda E.l).Mieszanine 24,93 g 4-/dwufenylometyleno/pipery- dyny, 32 g J[2-/2-chloroetoksy/etoksy]ootanu etylu i 18 g bezwodnego weglanu sodu w 80 ml ksyla- n.u-ogrzewano w ciagu 20 godzin w temperaturze 9p—110°C. Odsaczono osad. Przesacz ekstrahowano rozcienczonym roztworem kwasu solnego, a war-128 505 10 stwe wodna pó«zalkalizowaniu stezonym roztworem wodofotitenfcu sodu, Ekstrahowano, benzenem. Faze benzenowa odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem a otrzymana pozostalosc, (eister) uzyto w nie¬ zmienionej postaci w przykladzie III.2, bez oczy¬ szczania. [^/ehloxo^tokSy/etoksy]octan etylu uzyty do tej syntezy sporzadzono w sposób nastepujacy.Roztwór 100 g (!2-/2-chloroetoksy/etoksy]acetoni- trylu w 500 ml. etanolu nasycono na zimno gazo¬ wym chlorowodorem. Mieszanine ogrzewano w itemr peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu L godzin/ po czym destylowano. Wydajnosc 81,2%.Temperatura wrzenia 146—il48°C (20 mbar). 1.3. Ester etylowy kwasu *2-[2H[4-/dwufenylome- tyleno/-l-piperydynylo]octowego.Ester ten sporzadzono, metoda opisana w przykla¬ dzie 1.2, z (2-chloroetoksy) octanu etylu i 4-/dwu- fenylometyleno/piperydyny. Nie wydzielano go i uzyto bez oczyszczania do sporzaidzenia odpowied¬ niego kwasu (patrz przyklad 000.3).Przyklad II. Wytwarzanie substratów to jest amidów o wzorze 2. 11.1. 2^[2-1[!2'-[4-/dwuifenylometyleno/-l-piperydyny- ló]etoksy]etóksy]acetamid (metoda A.I.). Mieszanine 29,9 -,[2-/2^chloroetoksy/etoksy]acetamidu i 18 g wegla¬ nu sodu w 80 ml ksylenu ogrzewana w ciagu 20 godzin w temperaturze 90—ilil0°G. ^Nastepnie doda¬ no 80 ml benzenu, odsaczono osad i ekstrahowano warstwe organiczna rozcienczonym roztworem kwa¬ su solnego (20 ml stezonego kwasu solnego plus 80 ml wody). Po dodaniu 30 ml stezonego roztwo¬ ru wodorotlenku sodu i ekstrakcji benzenem prze¬ myto roztwór benzenowy, wysuszono go nad wegla¬ nem potasu (i odparowano benzen pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymany 2-[2-i[2-[4-dwufenylome- tyleno/-l-piperydynylo]etoksy]-etoksy]-acetamid uzyto w tej postaci do sporzadzenia odpowiedniego kwasu (patrz przyklad III.4).Uzyty do tej syntezy 2-[2-/chloroetoksy/etoksy]- -acetamid sporzadzono metoda podana w brytyj¬ skim opisie patentowym nr 1357 547. Wydajnosc 77%, temperatura topnienia 51—53°C. 11.2, Nastepujace zwiazki otrzymano metoda z przykladu II. 1: — 2H[4-/dwufenylometyleno/-l-piperydynylo]aceta- mid. Wydajnosc 40%, temperatura topnienia 220°C.Analiza dla wzoru C20H22N2O, %: obliczono: C 78,40 H 7,24 N 9,14 znaleziono: 77,64 7,36 8,90 — chlorowodorek 2-i[4i[/4-chlorofenylo/fenylomety- leno]-lnpiperydynylo]acetamidu.Wydajnosc 77%, temperatura topnienia 221—223°C.Analiza dla wzoru C2oH2iCIN2O.HCl, %: obliczono: C 63,66 H 5,87 N 7,42 Clcalk. 18,79 znaleziono: 63,38 6,13 7,69 18,79 — chlorowodorek 2-[2-i[4-[4-ehlorofenylo/fenylome- tyleno-l-]piperydynylo]etoksy]acetamidu. Wydajnosc 65%, temperatura topnienia 166—169°C.Analiza dla wzoru C22H25CIN2O2.HCI, %: obliczono: C 62,74 H 6,22 N 6,65 Cl-8,42 Clcalk.16,83 znaleziono: 61,22 6,40 6,47 8,71 16.51 -2-[2-[2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylometyleno]-l-pipe- rydynylo]etoksy]acetamid. 19 15 29 25 30 35 40 45 50 55 60 91 -T 2-[2-[2-[4-[/4Tchlorpfenylo/fenylornetylo/-l-pipe- rydynyloj-etoksyjetoksy]acetamid.; Wydajnosc 93%.'¦.•Analiza dla wzoru.C24H29CIN2O* %: obliczono N 6,53 CI 8,63 znaleziono: .5,59. 8,74.Widmo masowe: jon molekularny M.+ przy m/o == 428. ..... , — chlorowodorek 2-[2^[4-[/2-chlorofenylo/fenylo- metyleno]-l-piperydynylo]etoksy]acetamidu. Wy¬ dajnosc 86%, temperatura topnienia 240—241°C.Analiza dla wzoru C22HZ5CIN2O2.HCI, %: obliczono: C 62,70 H6,21 N 6,64 Cl-8,41 Clcalfc,i682 zrlaleziono: 62,56 6,29 6,52 8,17 16,79. -2-[2-*[4-{/4-fluorofenyld/feriylometyleno]-l-pipery- dynylojetoksy]acetamid. Wydajnosc 65%, tempera¬ tura topnienia 118—119°C.Analiza dla wzoru C22H25FN2O2, %: obliczono: C 71,71 H 6,84 N 7,60 znaleziono: 71,66 6,93 7,53. — chlorowodorek 2h[2-[4-[/4-metoksyfenylo/fenylo- metyleno]-l-piperydynylo]etoksy]acetamidu. Wydaj¬ nosc 47%, temperatura topnienia 196—198°C.Analiza dla wzoru C23H28N2O3.HCI, %: obliczono: C 66,25 N 7,81 N 6,71 Cl-8,50 znaleziono: 65,71 7,29 6,70 8,40.Przyklad III. Wytwarzanie kwasów o wzorze 1. III.l. Chlorowodorek kwasu 2-f2-i[2-[4-dwufeny- lometyleno]-l-l-piperydynylo]etoksy]etoksy]octo- wego. 345,6 g estru otrzymanego w przykladzie 1.1 roz¬ puszczono w 0,9 1 etanolu. Roztwór ten dodano w temperaturze 20°C do roztworu zawierajacego 288 g wodorotlenku potasu w 1,5 1 wody. Oddesty¬ lowano alkohol do temperatury 98°C (temperatu¬ ra kolumny). Mase reakcyjna odparowano nastep¬ nie do sucha a pozostalosc mieszano z bezwodnym toluenem, otrzymano dwie fazy i nieco ciala sta¬ lego. Faze toluenowa oddzielono i odparowano, otrzymujac 291,5 g pozostalosci. Rozpuszczono ja w 1,5 1 alkoholu izopropylowego, do którego doda¬ no w temperaturze 20°C 137 ml alkoholowego roz¬ tworu kwasu chlorowodorowego (4,91 n). Odparo¬ wano do sucha i pozostalosc przekrystalizowano z acetonitrylu a nastepnie z alkoholu izopropylowe* go. Utrzymano 104 g chlorowodorku kwasu 2-[2- ^[2-[4-/dwufenylornetyleno/-l-piperydynylo]-l-pi- perydynylo]etoksy]etoksy]octowego. Wydajnosc 39%, temperatura topnienia 139—140°C.Analiza dla wzoru C^I^gNO^HCl, %: obliczono: C 66,7 H 6,95 N 3,24 Cl- 8,40 znaleziono: 66,62 6,95 3,27 8,21.III.2. Kwas otrzymany w przykladzie III.l moze byc takze sporzadzony z odpowiedniego estru otrzymanego w przykladzie 1.2.Pozostalosc (ester) otrzymany w przykladzie 1.2 po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem roz¬ puszczono w 100 ml etanolu i 23 ml wodorotlen¬ ku sodu (3,95 n). Po 1,5 godz. ogrzewania w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna miesza¬ nine reakcyjna zobojetniono 20,7 ml kwasu sol¬ nego (4,38 n) i odparowano etanol pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahowano dwu-128 505 ir 12 chlorometanolem i faze organiczna po wysuszeniu nad siarczanem sodu odparowano do sucha. Poza* stalosc mieszano w ciagu 1 godziny w 100 ml ec- tanu etylu i pozostawiono do krystalizacji. Otrzy¬ mano 13,4 g kwasu i-[2^[2n[4-/dwufenylometyleno/- -l^piperydynylo]etoksy]etoksy]octowego. Wydajnosc 67,5%, temperatura topnienia 120—123°C. ffi.3.- Nastepujacy produkt otrzymano metoda opisana w przykladzie 111*2: — chlorowodorek kwasu 2-[2-[4-/dwufenylomety- leno/-l-piperydynylo]etoksy]octowego z estru otrzy¬ manego w przykladzie 1.3.Wydajnosc 71%, temperatura topnienia 193—194dG.Analiza dla wzoru C^H^Os-HCl, %: obliczono: C 68,12 H 6,75 N 3,61 Cl- 9,14 znaleziono: 67,36 6,78 3,56 8,93. 111.4. Kwas 2-{2^[2-[4^/dwufenylometyleno/-l-pi- perydynylo]-etoksy]etoksy]octowy.Pozostalosc (amid otrzymany w przykladzie II.1) rozpuszczono w 120 ml etanolu. Dodano 60 ml wodnego roztworu wodorotlenku sodu (3,95n) i ogrzewano mieszanine w temperaturze wrzenia w ciagu 1,5 godz. Po oziebieniu zobojetniono przez do¬ danie 54 ml kwasu solnego (4,38 n) i odparowano etanol pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany roztwór ekstrahowano dwuchlorometanem, suszo¬ no nad siarczanem sodu i odparowano do sucha.Pozostalosc mieszano z 150 ml octanu etylu i pozo¬ stawiono do krystalizacji. Otrzymano 38 g kwa¬ su 2-[2H[2-[4-/dwufenylometyleno/-l-piperydynylo] ]etoksy]etoksy]octowego. Otrzymany produkt z pro¬ duktem otrzymanym w przykladzie III.2. Wydaj¬ nosc 80%. Temperatura topnienia 121—123°C.Analiza dla wzoru C^^NO^ %: obliczono: C 72,88 H 7,39 N 3,54 znaleziono: 71,42 7,45 3,57. 111.5. Nastepujace produkty sporzadzono metoda z przykladu III.4, przez hydrolize odpowiedniego amidu otrzymanego w przykladzie II.2.Chlorowodorek kwasu 2-[4-/dwufenylometyleno/- rl-piperydynylo]octowego. Temperatura topnienia: 264—265°C.Analiza dla wzoru C*HMN02, Hel, : : obliczono: C 69,85 H 6,15 N 4,07 Cl 10,30 znaleziono: 69,71 6,20 4,03 10,46.—Kwas 2^[4^4^hlorofenylo/fenylometyleno]-l- -piperydynyló]octowy. Wydajnosc 71%, temperatu¬ ra topnienia 190—192°C.Analiza dla wzoru CfoHjoClNO* 2: obliczono: C 70,27 H 5,90 N 4,09 Cl 10,37 znaleziono: 69,42 5,98 4,08 10,99. — chlorowodorek kwasu 2-[2-i[4-[/4-chlorofenylo/fe- nylometyleno]-l-pdperydynyLo]etoksy]octowego. Wy¬ dajnosc 70%, temperatura topnienia 166—168°C.Analiza dla wzoru CaHuClNO* HC1, %: obliczono: C 67,04 H 6,56 N 3,2& Cl 8£5 5 znaleziono: 66,13 6,55 2,82 8,74.Widmo masowe: jon molekularny M+ przy m/e — 429. Odpowiedni chlorowodorek topnial w tempe¬ raturze 105—108°C (rozklad).Analiza dla wzoru C24H2SCINO4.HCI, %: lt obliczono: Cl- 7,60 Clcaik. 15,20 znaleziono: 6,99 15,20. — chlorowodorek kwasu 2-[2-t4-{/2-chlorofeny- lo/fenylometyleno]-l-piperydynylo]etoksy]octowego* Wydajnosc 94%, temperatura topnienia 198—200°C. w Analiza dla wzoru C^Hs^ClNO^HCl, %: obliczono: C 62,56 H 5,96 N 3,31 CT-8,39 Clcalk. 16,78: znaleziono: 62,51 5,80 3,30 8,35 17,36. — kwas 2-[2-i[4-[/4-fluorofenylo/fenylometyleho]-l* -piperydynylo]etoksy]octowy. Wydajnosc 96%, tem- *° peratura topnienia 72—74°C.Analiza dla wzoru C^H^FNOs, %: obliczono: C 71,52 H 6,52 N 3,74 znaleziono: 71,05 6,05 3,90. 25 Widmo masowe: jon molekularny M+ przy m/e ==- 369. — chlorowodorek kwasu 2-[2-i[4-[/4-metoksyfeny- lo/fenylometyleno]-lHpiperydynylo]etoksy]octowego~ Wydajnosc 65%, temperatura topnienia 184—187°C (rozklad).Analiza dla wzoru C^H^NO^HCl, %: obliczono: C 66,17 H 6,76 N 3,35 Cl- 8,49 znaleziono: 66,27 6,79 3,51 8,44. 35 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych kwasów 2-[4-/dwu- fenylometyleno/-l-piperydynyloJoctowych o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym X oznacza atom wodo- 40 ru, atom chlorowca lub nizszy rodnik alkoksylo- wy, m oznacza liczbe 0,1 lub 2, zas n oznacza liczbe 1 lub 2, ewentualnie w postaci ich nietok¬ sycznych farmaceutycznie dopuszczalnych soli, zna¬ mienny tym, ze hydrolizuje sie w srodowisku wod- 45 nym lub wodnoalkoholowym pochodna funkcyjna kwasu 2-[4-/dwufenylometyleno/-l^piperydynylo]oc- towego o wzorze ogólnym 2, w którym X, m i n maja wyzej podane znaczenie a Y oznacza grupe —NH2 lub grupe o wzorze OR\ w którym R' 50 oznacza nizszy rodnik alkilowy, za pomoca zasady nieorganicznej, po czym ewentualnie przeksztalca sie tak otrzymany kwas 2-i[4-/dwufenylometyle- no/-l-piperydynylo]octowy w jego nietoksyczna*, farmaceutycznie dopuszczalna sól.128 505 X $w t y\ o ^C<3l-H + Z^)-0]-CH2-C^ — Hzof 3 4 nzor, 4* yzor $ Schemal / 0 XK^ uzor i y2or e Schemat 2 . Schernal 3 xv^, PV .o ^cO-[{CH^0LMe+Z-CH2Cx^Tc Schemal 4 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL