FI77024C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 2-/4-(difenylmetylen)-1-piperidinyl/-acetamider. - Google Patents

Description

1 77024

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia 2-[4-(dife-nyylimetyleeni)-l-piperidinyyli]-asetamideja - Förfarande för framställning av terapeutiskt verksamma 2-[4-(difenyl-metylen)-l-piperidinyl]-acetamider

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 812852 Avdelad ur patentansökningen 812852

Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia 2-[4-(difenyylimetyleeni)-l-piperidinyyli]-asetamideja, joiden yleiskaava on C=( N-t-(CH2)n-0-4lnCH2-C (I) O' w NR1R2 jossa

Rl ja R2 ovat toisistaan riippumatta vetyatomi tai fenyyli, X on vetyatomi, halogeeniatomi tai alempi alkoksiradikaali, m on 1 tai 2, ja n on 1 tai 2 sekä niiden toksittomia, farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.

Difenyylimetyleeni- tai fenyylibentsyylipiperidinyylijohdannaisia on kuvattu mm. julkaisussa GB 1 252 315, DOS 23 65 906, SE 382 455 sekä US 2 898 339. Piperidyylirenkaan N-atomiin liittynyt sivuketju näissä tunnetuissa yhdisteissä poikkeaa kuitenkin selvästi kaavan 1 mukaisista yhdisteistä, joiden farmakologiset ominaisuudet eivät myöskään ilmene mainituista julkaisuista. Lisäksi on todettu, että keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on erittäin vähäisiä ei-toivottuja sivuvaikutuksia.

Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ri ja R2 ovat 2 77024 vetyjä, ovat myös käyttökelpoisia lähtöaineita valmistettaessa vastaavia 2-[4-(difenyylimetyleeni)-l-piperidinyyli]-etikka-happoja FI-patenttihakemuksen 812852 mukaisella menetelmällä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että kaavan (II) mukainen 4-(difenyylimetyleeni)-piperidiini c =< N-H (II) <y ^ jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan inertissä liuottimessa ja happoakseptorin läsnäollessa kaavan (III) mukaisen omega-halogeeniasetamidin kanssa Z-f-(CH2)n-0--hhCH2-C (III) X NR]R2 jossa Ri, R2, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on halogeeniatomi ja mahdollisesti tämän jälkeen muunnetaan näin saatu 2-[4-(difenyylimetyleeni)-l-piperidinyyli]-asetamidi toksittomiksi, farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen.

Tämä reaktio suoritetaan yleensä kuumentamalla useita tunteja lämpötilassa 80 - 150°C:ssa inertissä liuottimessa, joka on valittu alifaattisista alkoholeista, bentseenistä, tolueenista ja ksyleenistä, kun mukana on happoakseptoria, kuten tertiääristä orgaanista emästä, esimerkiksi trietyyliamiinia, tai epäorgaanista emästä, esimerkiksi natriumkarbonaattia.

Kun 2-[4-(difenyylimetyleeni)-l-piperidinyyli]-asetamidit saadaan vapaan emäksen muodossa, ne voidaan tarpeen vaatiessa muuntaa myrkyttömiksi, farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi tunnetuilla menetelmillä.

3 77024

Seuraavat esimerkit on annettu keksinnön havainnollistamiseksi :

Esimerkki 1 1.1. 2-[2-[2-[4-(difenyylimetyleeni)-l-piperidinyyli]etoksi]-etoksi}-asetamidi (hydrokloridi

Seosta, joka sisältää 29,9 g 4-(difenyylimetyleeni)-piperi-diiniä, 36,3 g 2-[2-(2-kloorietoksi)etoksi]-asetamidia ja 18 g natriumkarbonaattia 80 ml:ssa ksyleeniä, kuumennetaan 20 tuntia lämpötilassa 90 - 110°C. Tämän jälkeen lisätään 80 ml bentseeniä. Saatu sakka erotetaan suodattamalla ja orgaaninen faasi uutetaan suolahapon laimealla liuoksella (20 ml väkevää suolahappoa ja 80 ml vettä). Lisätään 30 ml väkevää natriumhydroksidiliuosta ja uutetaan bentseenillä, minkä jälkeen näin saatu bentseeniliuos pestään, kuivataan vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja bentseeni haihdutetaan tyhjiössä. Saatu 2-[2-[2-[4-(difenyylimetyleeni)-l-piperi-dinyyli]etoksi]etoksi]-asetamidi liuotettiin dietyylieetteriin johon lisättiin stökiömetrinen määrä suolahapon eetteriliuosta emäksen muuttamiseksi hydrokloridiksi. Tämä uudelleen kiteytettiin asetonista ja asetonitriilistä ja näin saadaan 2-[2-[2-[4-(difenyylimetyleeni)-l-piperidinyyli]etoksi]-etoksi]-asetamidin hydrokloridi, sp. 145 - 146°C.

Analyysi: C24H30N2O3·HC1, %:

Lask.: C 66,9, H 7,20, N 6,50, Cl“ 8,25 Saatu: 66,5, 7,21, 6,17, 8,08 Tässä synteesissä käytetty 2-[2-(2-kloorietoksi)]etoksi]-asetamidi valmistetaan englantilaisessa patenttijulkaisussa 1.357.547 kuvatulla menetelmällä.

Saanto on 77 % teoreettisesta; sp. 51 - 53°C.

* 77024 1.2. Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkin 1.1. menetelmällä: 2-[4-(difenyylimetyleeni)-l-piperidinyyli]-asetamidi

Saanto: 40 % teoreettisesta; sp. 220°C.

Analyysi: θ2θΗ22Ν2°'

Lask.: C 78,40, H 7,24, N 9,14

Saatu: 77,64 7,36 8,90 2 —[4 —[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyleeni]-1-piper idinyy1i)-asetamidi-hydrokloridi

Saanto: 77 % teoreettisesta; sp. 221 - 223°C.

Analyysi: C20H21CIN2O·HC1, %:

Lask.: C 63,66, H 5,87, N 7,42, Yhteensä Cl 18,79

Saatu: 63,38 6,13 7,63 18,76 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyleeni]-1-piperidinyyli]-etoksi]-asetamidi-hydrokloridi

Saanto: 65 % teoreettisesta; sp. 166 - 169°C.

Analyysi: C22H25CIN2O2*HC1, %:

Lask.: C 62,74, H 6,22, N 6,65, Cl“ 8,42, Yhteensä Cl 16,83

Saatu: 61,22 6,40 6,47 8,71 16,51 2—[2 — t2—[4—[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyleeni]-1-piperi-dinyyli]etoksi]etoksi1-asetamidi

Saanto: 93 % teoreettisesta.

Analyysi: C24H29CIN2O3, %:

Lask.: N 6,53, Cl 8,63

Saatu: 5,59 8,74

Massaspektri: molekyyli-ioni M+. 428 m/e 5 77024 2-[2-(4-[(2-kloorifenyyli)fenyylimetyleeni]-1-piperidinyyli]-etoksi]-asetamidi-hydrokloridi

Saanto: 86 % teoreettisesta; sp. 240 - 241°C.

Analyysi: C22H25C1N202*HC1,

Lask.: C 62,70, H 6,21, N 6,64, Cl” 8,41, Yhteensä Cl 16,82

Saatu: 62,59 6,29 6,52 8,17 16,79 2-[2-[4-[(4-fluorifenyyli)fenyylimetyleeni]-1-piperidinyyli]-etoksi]-asetamidi

Saanto: 65 % teoreettisesta? sp, 118 - 119°C,

Analyysi: C22^25^2^2·

Lask.: C 71,71, H 6,84, N 7,60

Saatu: 71,66 6,93 7,53 2-[2-[4-[(4-metoksifenyyli)fenyylimetyleeni]-1-piperidinyyli]-etoksi 3-asetamidi-hydrokloridi

Saanto: 47 % teoreettisesta; sp. 196 - 198°C.

Analyysi: C23H28N2°3’HC1' %!

Lask.: C 66,25, H 7,01, H 6,71, Cl" 8,50

Saatu: 65,71 7,29 6,70 8,40 2-[2-[2-[4-(difenyylimetyleeni)-1-piperidinyyli]etoksi]-etoksi]-N-fenyyliasetamidi-hydrokloridi

Saanto: 38 % teoreettisesta; sp. 133 - 134°C.

Analyysi: C3oH34N203*HC1, %:

Lask.: C 71,07, H 6,91, N 5,53

Saatu: 70,90 7,03 5,29

Farmakologia

Seuraavat oheisen keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet 6 77024 testattiin farmakologisesti, jolloin saatiin jäljempänä kuvatut tulokset: 2-[2-[2-[4-(difenyylimetyleeni)-l-piperidinyyli]etoksi]- etoksi]-asetamidi-hydrokloridi (yhdiste A, valmistettu esimerkissä 1.1.); 2-[2-[4-I(4-kloorifenyyli)fenyylimetyleeni]-1-piperidinyyli]- etoksi]-asetamidi-hydrokloridi (yhdiste B, valmistettu esimerkissä 1.2.); 2—[2—[2—[4—[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyleeni)-1-piperi- dinyyli]etoksi]etoksi]-asetamidi (yhdiste C, valmistettu esimerkissä 1.2.); 2-[2-[4-[(2-kloorifenyyli)fenyylimetyleeni]-1-piperidinyyl i] etoksi]-asetamidi-hydrokloridi (yhdiste D, valmistettu esimerkissä 1.2.); 2-{2-[4-[(4-fluorifenyyli)fenyylimetyleeni]-1-piperidinyyli]-etoksi]-asetamidi (yhdiste E, valmistettu esimerkissä 1.2.); 2-[2-f 4-[(4-metoksifenyyli)fenyylimetyleeni]-1-piperidinyyli]- etoksi]-asetamidi-hydrokloridi (yhdiste F, valmistettu esimerkissä 1.2.); 2-[2-[2-[4-(difenyylimetyleeni)-l-piperidinyyli]etoksi]-etoks i]-N-fenyyliasetamidi-hydrokloridi (yhdiste G, valmistettu esimerkissä 1.2.).

1. Antiallergeeninen aktiivisuus Tämä aktiivisuus määritellään rotilla passiivisen ihonalaisen 7 77024 anafylaksiatestin (PCA) avulla (kts. J. Goose ja A.M.J.N. Blairs, Immunology, 1J5, (1969), 749-760; ja U. Martin ja D. Poemer, Arzneimittel-Forschung, 2iB, (5), (1978), 770 - 782.

Käytetään naarasrottia, joiden kyljet on osittain ajeltu puhtaaksi. Eläinten herkistämiseksi passiivisesti injisoidaan näin ajeltuun vyöhykkeeseen intradermaalisesti 0,05 ml IGE-antiovalbumiiniseerumia sellaisena laimennuksena, että PCA-testin hetkellä injektiokohtaan tulee selvä täplä, jonka pinta-ala on noin 100 mm2.

72 tunnin kuluttua injektiosta annetaan intravenöösisti 0,25 ml allergeeniliuosta, joka sisältää värjäysainetta (5 mg ovalbumiinia ja 6 mg Evans Blue-väriä 0,25 ml:ssa natriumkloridin 0,9 S vesiliuosta). Intradermaalisen injektion kohtaan ilmestyy selvä sininen täplä, jonka pinta-ala mitataan.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuuden testaamiseksi suoritetaan menettely samalla tavoin; kuitenkin: - testiyhdiste annetaan oraalisesti 72 tunnin seerumin inj isoinnin jälkeen; - 15 minuuttia tämän antamisen jälkeen injisoitiin itra-venöösisti 0,25 ml allergeeniliuosta; - 30 minuuttia allergeenin antamisen jälkeen mitataan sininen täplän pinta-ala.

Seuraavassa taulukossa on annettu immunologiset annokset (ID 50, pnol/kg), jotka pienentävät 50 % värillisen täplän pinta-alaa laskettuna kokeessa käytettyjen eläinten kokonaismäärän keskiarvosta.

Tästä taulukosta voidaan havaita, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia annettaessa per os, kun taas β 77024 natriumkromoglykaatti ei ole aktiivinen tässä antamistavassa, vaikka sen antiastmaattinen aktiivisuus on yleisesti tunnettu intravenöösissä antamistavassa.

TAULUKKO

Testattu yhdiste ID 50 per os, pmol/kg

Natriumkromoglykaatti ei aktiivinen A 76 B 67,4 C 34 D 66 E 5,5 F 31,4 G 15,2 2. Spasmolyyttinen ja antihistamiininen aktiivisuus Nämä aktiivisuudet mitattiin marsulla H. Konzett'in ja R. Roessler'in menetelmällä (Naunyn-Schmiedebergs Arch, exp.Path.Pharmakol., 195, (1940), 71 - 74) ja näitä aktiivisuuksia verrattiin teofylliinin aktiivisuuksiin.

Anestetisoituja ja kurarisoituja marsuja ventiloidaan keinotekoisesti. Endotrakeaalinen paine otetaan muistiin.

Injisoimalla intravenöösisti peräkkäin ja progressiivisesti vastaavasti asetyylikoliinia, histamiinia ja serotoniinia aiheutetaan toistuvia keuhkoputken kouristuksia.

Myös testattavat yhdisteet annetaan intravenöösisti.

Seuraavassa taulukossa on annettu ne yhdisteiden annokset (pfj/kg), jotka estävät 50 %:sti indusoidut bronkospasmat laskettuna eläinten kokonaismäärän keskiarvosta: 77024

TAULUKKO

Testattu yhdiste Serotiini Histamiini Asetyylikoliini Teofylli ini 2560 2650 4130 A 9 31 470 C 85 348 > 4285 D 55 551 > 1347 E 23 93 >11776 F 180 26 >41650 G 86 192 1347 Tästä taulukosta voidaan havaita, että teofylliiniin verrattuna on oheisena keksinnön mukaisilla yhdisteillä kohtalainen spasmolyyttinen aktiivisuus, joka kohdistuu asetyylikoliinilla indusoituihin bronkospasmoihin, mutta huomattava vaikutus bronkospasmoihin, jotka on vastaavasti indusoitu serotinii-nilla ja histamiinilla.

Tämä testi on lisäksi osoittanut, että eräillä yksittäisan-noksena annetuilla yhdisteillä kestää antihistamiininen aktiivisuus kauan.

3. Yleiskäyttäytyminen hiirillä (Irwin*in testi) Käyttäytymistä tutkitaan Irwin'in testin avulla (kts.

S. Irwin, "General philosophy and methodology of schreening: a multidimensional approach"; Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, August 3-7, 1959, Golby Junior College, New London).

Testattavia yhdisteitä annetaan kasvavat annokset intraperi-toneaalisesti kolmen koirashiiren (paino 18 - 22 g) muodostamille ryhmille ja eläinten yleiskäyttäytymistä seurataan 10 77024 tunnetuilla kriteereillä. Käytetyt vertailuyhdisteet ovat seuraavat: - hydroksitsiini = l-(£-kloori-alfa-fenyylibentsyyli)-4- (2-hydroksietoksietyyli)-piperatsi ini (trankvilloiva annos: 27 mg/kg), - oksatsepam = 7-kloori-l,3-dihydro-3-hydroksi-5- fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (trankvilloiva annos: 2,6 mg/kg).

Kokeet osoittavat, että oheisen keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on vähäinen sedatiivinen vaikutus verrattuna vertailuyhdisteisiin.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden toksisuus näyttää lisäksi tässä testissä olevan hyvin alhainen. Seuraavassa taulukossa on annettu tämä toksisuus määritettynä antamalla yhdisteet intraperitoneaalisesti hiirille (annos, joka aiheuttaa kahden eläimen kuoleman kolmesta):

TAULUKKO

Testattava yhdiste Toksisuus (mg/kg) A 258 B 126 C 128 D 421 E 368 F 416 4. Posologia ja antamistapa

Kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset seokset voidaan antaa oraalisesti, parenteraalisesti tai rektaali-sesti. Ne voidaan antaa myös nenän kautta (aerosolina) tai n 77024 voiteina tai kennoina. Farmaseuttiset seokset, jotka voidaan käyttää oraaliseen antamistapaan, voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä, esimerkiksi päällystämättömiä tai päällystettyjä tabletteja, pillereitä, lääkerakeita, gelatiinikapseleita, liuoksia, siirappeja ja vastaavia. Seokset, joita voidaan käyttää parenteraaliseen antamiseen, voivat olla mitä tahansa tässä antamistavassa tunnettuja farmaseuttisia seoksia, esimerkiksi vesipitoisia tai öljypitoisia liuoksia, suspensioita tai emulsioita. Rektaalista tietä tapahtuvaa antamista varten käytetään oheisen keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä sisältäviä seoksia tavallisesti lääkepuikkoina.

Farmaseuttiset muodot, kuten injisoitavat liuokset, injisoi-tavat suspensiot, tabletit, tipat, lääkepuikot ja vastaavat valmistetaan tavanomaisilla farmaseuttisilla menetelmillä. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet sekoitetaan toksittoman ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kiinteä tai nestemäisen kantoaineen kanssa ja mahdollisesti myös dispergoitiaineen, hajotusaineen, stabilointiaineen ja vastaavan kanssa. Tarvittaessa on myös mahdollista lisätä säilytysaineita, makeutusaineita, värjäysaineita ja vastaavia. Aktiivisen aineen prosentuaalinen määrä farmaseuttisissa seoksissa voi vaihdella laajoissa rajoissa riippuen potilaasta ja antamistavasta ja erityisesti antamistaajuudesta.

Annostus voi vaihdella laajalla annostusyksikköalueella, esimerkiksi 0,5 - 500 mg aktiivista yhdistettä. Halutut vaikutukset voidaan siten saavuttaa antamalla intravenöösisti yksi 30 mg suuruinen annos tai oraalisesti 100 mg gelatiini-kapseli kerran tai kaksi kertaa päivässä.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat farmaseuttisia seoksia, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä: 12 77024

Esimerkki A

Intravenöösiin antamiseen tarkoitetun ampullin formulaatio

Yhdiste E 50 mg

Natriumkloridi 90 mg

Natriumasetaatti 20 mg

Natriumhydroksidi pH säädetään arvoon 5,5

Tislattu vesi 10 ml

Samalla tavoin voidaan käyttää 10 ml ampulleja, jotka sisältävät vastaavasti 4, 20, 30 tai 200 mg aktiivista yhdistettä.

Esimerkki B

Oraaliseen antamiseen tarkoitettu gelatiinikapseli

Yhdiste E 100 mg

Laktoosi 344 mg

Selluloosa (Avidel) 50 mg

Piidioksidi (Aerosil) 1 mg

Magnesiumstearaatti 5 mg

Samalla tavoin voidaan käyttää gelatiinikapseleita, jotka sisältävät 10 tai 50 mg aktiivista yhdistettä.

Claims (1)

1. 77024 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia 2-[4-(di-fenyylimetyleeni]-l-piperidinyyli]-asetamideja, joiden yleiskaava on c =/ N-H(CH2)n-0-hnCH2-C (I) ^ XNR!R2 jossa Rl ja R2 ovat toisistaan riippumatta vetyatomi tai fenyyli, X on vetyatomi, halogeeniatomi tai alempi alkoksiradikaali, m on 1 tai 2, ja n on 1 tai 2 sekä niiden toksittomia, farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen 4-(difenyylimetyleeni)-piperidiini C =/ N-H (II) O' ^ jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan inertissä liuottimessa ja happoakseptorin läsnäollessa kaavan (III) mukaisen omega-halogeeniasetamidin kanssa 77024 Z-4-(CH2)n-0^1hCH2-c. (III) ^ NR!R2 jossa R^r r2 t m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on halogeeniatomi ja mahdollisesti tämän jälkeen muunnetaan näin saatu 2-[4-(difenyylimetyleeni)-l-piperidinyyli]-aset-amidi toksittomiksi, farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen. 77024 Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande 2—[4— (difenylmetylen)-l-piperidinyl]-acetamider med den allmänna formeln C=( N-£-(CH2)n-0-hmCH2-C (I) <y w NRiR2 där Rl och R2 är oberoende av varandra en väteatom eller en fenyl, X är en väteatom, en halogenatom eller en lägre alkoxiradikal, m är 1 eller 2, och n är 1 eller 2 samt deras icke toxiska, farmaceutiskt godtagbara salter, kännetecknat därav, att 4-[difenylmetylen]-piperidin med formeln (II) C =( N-H (II) O ^ där X avser samma som ovan, omsätts i ett inert lösningsmedel och i närvaro av en syraacceptor med omega-halogenacetamid med formeln (III)