CH665637A5 - 5-(3-n-butyloxalylaminophenyl)tetrazole comme agent antiasthmatique, composition le contenant et procede de preparation de la composition. - Google Patents

Description

DESCRIPTION

L'invention se rapporte à un agent antiasthmatique, à une composition pharmaceutique pour le traitement de l'asthme ainsi qu'à un procédé de préparation de cette composition pharmaceutique.

L'asthme est une affection caractérisée par une dyspnée et un Stridor paroxysmiques causés par une sténose des voies respiratoires.

Les causes spécifiques de la sténose des voies respiratoires sont: la constriction du muscle lisse des voies respiratoires, la formation d'un œdème dans la membrane muqueuse des voies respiratoires, une exaspération du refoulement des voies respiratoires et la formation de mucocèle dans les voies respiratoires, causes dont la plus importante est la constriction du muscle lisse des voies respiratoires.

Un sujet asthmatique présente généralement des voies respiratoires éléthitiques, ce qui est susceptible d'entraîner la production d'un .anticorps IgE contre de nombreux antigènes comprenant un aller-gène inhalé. En conséquence, des sujets asthmatiques sont porteurs, dans leur corps, d'une grande quantité d'anticorps IgE et, s'ils inhalent des antigènes, tels que le pollen et les autres allergènes, une réaction antigène-anticorps est susceptible de se produire à la surface des mastocytes («mast cells») existant en abondance dans les sous-muqueuses des voies respiratoires, cependant que l'histamine et la SRS-A (substance à réaction lente de l'anaphylaxie), dont la libération est déclenchée par la réaction, provoquent des symptômes de l'asthme, avec constriction du muscle lisse (Progress in Medicine, vol. 3, pages 655-656,1983, publié par Life Science K.K. Japon).

Le spasme du muscle lisse bronchique par l'histamine est très sensible, évanescent et fortement marqué, et un paroxysme sérieux prend fin après un temps relativement court (Allergy, vol. 7,

pages 93-104, 1958).

Par contre, la constriction du muscle lisse bronchique par la SRS-A s'effectue lentement, mais fortement, de façon continue, pendant une longue période de temps, provoquant de vives douleurs chez le sujet asthmatique. On a donc cherché à mettre au point un médicament capable d'inhiber efficacement la libération de la SRS-A (Progress in Medicine, vol. 3, pages 655-666, 1983).

La SRS-A est libérée des mastocytes («mast cells») ou analogues par réaction antigène-anticorps, à laquelle participe un anticorps IgE. A la différence de l'histamine qui appartient à un médiateur préformé, la SRS-A est synthétisée par stimulation de la réaction et appartient à un médiateur nouvellement produit, composé essentiellement de leucotriènes C4) D4, E4 (LTC4, LTD4, LTE4) qui sont formés par une série de réactions comprenant la réaction de l'acide arachidonique déclenchée par la 5-lipoxygénas, et dont les structures chimiques ont été clarifiées (Meneki Yakuri, Immunology and Phar-macology, vol. 2, N° 2, pages 207-213, 1984).

Comme exposé dans la description rendue publique du brevet japonais N° 11975/1982, le 5-(3-n-butyloxalylaminophényl) tétrazole (MTB) est un composé dont on a réalisé la synthèse à la Division Recherche de la société dans laquelle les inventeurs sont employés, composé qui s'avéra présenter une action antiallergique. Ce composé présente la formule chimique suivante:

N = N

N NH

NHC

Bien qu'il soit connu que le MTB a une action antiallergique, inhibant la libération de l'histamine, il n'était pas connu que le MTB présente une excellente action inhibant la libération de la SRS-A (Japanese Journal of Pharmacology, vol. 32, pages 689-697,1982).

L'invention a pour but de fournir un nouvel agent antiasthmatique.

Un autre but de l'invention est de fournir une nouvelle composition pharmaceutique pour le traitement de l'asthme.

L'invention a encore pour but de fournir un nouveau procédé de préparation de la composition pharmaceutique.

D'autres objets, avantages et caractéristiques de l'invention res-sortiront de la description détaillée qui suit et des revendications.

En vue de mettre au point un agent antiasthmatique, les inventeurs ont observé que la substance jouant le rôle le plus imortant dans l'aggravation des symptômes de l'asthme était la SRS-A, et ont procédé à des essais de sélection approfondis, afin de trouver un composé capable d'inhiber efficacement la libération de la SRS-A. A la suite de ces recherches, ils ont trouvé que le MTB était un composé satisfaisant pour le but recherché.

Par la suite, ils ont procédé à des recherches en vue d'améliorer la préparation pharmaceutique de MTB en tant que médicament, et ont trouvé que, du fait qu'une poudre initiale de MTB est pratiquement insoluble dans l'eau, elle est très difficile à traiter durant la préparation pharmaceutique. Ils ont trouvé par ailleurs que lorsque la poudre initiale en tant que telle est préparée pharmaceutiquement de manière conventionnelle, les préparations pharmaceutiques obtenues sont inférieures en ce qui concerne les propriétés de désintégration et de dissolution, ce qui se traduit par une disponibilité biologique insuffisante du composé efficace. A la suite d'études approfondies pour résoudre ces problèmes, ils ont parachevé la présente invention par la mise au point d'un agent antiasthmatique et d'un procédé de préparation pharmaceutique de celui-ci.

L'invention a pour objet un agent antiasthmatique (désigné ci-après par «le présent médicament»), une composition pharmaceutique (désignée ci-après par «la présente composition») pour le traitement de l'asthme ainsi qu'un procédé de préparation de la composition pharmaceutique.

L'invention permet d'obtenir un agent antiasthmatique constitué du 5-(3-n-butyloxalylaminophényl) tétrazole (désigné ci-après par «MTB») et présentant une effet inhibant la libération de la SRS-A. Le MTB présente une excellente action d'inhibition de la libération de la SRS-A et d'inhibition de la libération de l'histamine. Administré à un sujet asthmatique, le MTB inhibe efficacement la libération des deux composés précités qui provoquent l'asthme, et présente des effets excellents en tant qu'agent antiasthmatique.

La présente invention est utilisée généralement en tant que préparation administrée oralement, se présentant sous forme de com5

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primés, granulés, poudre, capsules ou analogues, mais peut être également utilisée sous forme d'inhalations, suppositoires, cataplasmes, injections ou analogues.

Le présent médicament présente un excellent effet antiasthmatique, la dose unitaire normale étant d'environ 10 à environ 500 mg, de préférence d'environ 50 à environ 300 mg, pour un sujet adulte.

Dans la préparation de la présente composition, les techniques conventionnelles peuvent être employées. Toutefois, en vue d'accroître la disponibilité biologique, il est préférable d'employer un nouveau procédé consistant: (i) à mélanger uniformément le MTB et au moins un constituant choisi dans le groupe comprenant le poly-sorbate-80, la polyvinylpyrrolidone (désignée ci-après par «PVP»), l'huile de ricin durcie au polyoxyéthylène, le polyéthylèneglycol (désigné ci-après par «PEG»), l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et Fhydroxypropylméthylcellulose (les constituants choisis étant désignés ci-après par «dispersant spécifique») en coexistence avec un solvant non aqueux, puis à éliminer le solvant non aqueux du mélange, ou (ii) à dissoudre le MTB dans le PEG liquide, afin que le MTB soit inclus dans le PEG liquide. Si nécessaire, il peut être dilué avec une substance porteuse pharmaceutique-ment acceptable. Le solvant inverte utilisé dans ce procédé (désigné ci-après par «le nouveau procédé de préparation») peut être d'un type quelconque, dans la mesure où il dissout ou disperse à la fois le MTB et le dispersant spécifique simultanément et est facilement séparé par évaporation. Toutefois, on utilise habituellement des solvants tels que méthanol, éthanol, isopropanol, acétone et dichloro-méthane. Ceux-ci sont utilisés seuls ou en combinaison.

Le dispersant spécifique est composé d'un constituant d'un poids moléculaire relativement élevé, qui est dissous ou dispersé dans l'eau et un solvant non aqueux. Bien que la quantité du dispersant spécifique utilisé varie considérablement en fonction du type de ce dernier, on choisira habituellement des quantités comprises entre 0,01 et 10 parties en poids pour 1 partie en poids de MTB.

On utilisera de préférence un PEG ayant un poids moléculaire moyen d'environ 200 à environ 6000.

La substance porteuse inerte peut être d'un type quelconque, pour autant qu'elle soit pharmaceutiquement acceptable. De façon générale, la cellulose cristallisée, l'amidon de blé, le mannitol, l'anhydride silicique clair, le kaolin et analogues peuvent être utilisés.

Conformément au nouveau procédé de préparation, le constituant efficace MTB est dissous ou dispersé dans un solvant non aqueux, conjointement avec le dispersant spécifique, après quoi on évapore le solvant pour former une solution solide ou un copréci-pité, ce qui permet d'obtenir une préparation pharmaceutique. En variante, si le PEG est liquide, on obtient une préparation pharmaceutique dans laquelle le MTB est dissous dans le PEG. En conséquence, le présent médicament préparé suivant le nouveau procédé de préparation présente une disponibilité biologique élevée due à son excellente aptitude à la dispersion et à la dissolution.

Des mesures effectuées au moyen d'un calorimètre analyseur thermique différentiel (du type DSC 30, fabriqué par Shimadzu Corporation, Japon) ont permis de constater que le MTB présentait un pic d'absorption indiquant la structure cristallisée, tandis que le produit obtenu en mélangeant le MTB avec le dispersant spécifique, conjointement avec le solvant non aqueux, ne présentait pas un tel pic. Grâce à cette observation, on a pu confirmer que le traitement par le solvant non aqueux, dans le nouveau procédé de préparation, permettait non seulement d'accroître l'efficacité du mélange, mais également d'amener une modification de la structure cristalline elle-même du MTB.

Selon une variante du nouveau procédé de préparation, un pré-mélange contenant du MTB à haute concentration peut tout d'abord être préparé, sans employer de substance porteuse ou seulement une quantité limitée, le prémélange obtenu pouvant être ensuite dilué avec une substance porteuse, de façon conventionnelle, afin d'obtenir une préparation pharmaceutique de forme quelconque. En outre, on peut utiliser une plus grande quantité de dispersant spécifique servant également de substance porteuse.

Généralement, il est avantageux d'obtenir un produit en granulés, un produit en poudre ou analogue, par un procédé par voie humide où le MTB est mélangé simultanément avec un porteur,

liant, édulcorant et autres produits auxiliaires conventionnellement utilisés, conjointement avec un solvant non aqueux. Si nécessaire, le produit granulé, le produit en poudre ou analogue est placé avantageusement dans une capsule, de manière à obtenir un produit en capsule, ou encore comprimé, de manière à obtenir un produit sous forme de comprimés.

Même lorsque le MTB et le dispersant spécifique ne sont pas complètement dissous dans un solvant non aqueux, la préparation de MTB présente encore une aptitude à la dissolution à un degré élevé inattendu.

La présente invention sera maintenant décrite en référence aux exemples indiqués ci-après sans aucun caractère limitatif.

Exemple 1:

A un mélange renfermant 50 g de MTB, 44 g de cellulose cristallisée, 10 g d'amidon de blé et 10 g d'hydroxypropylcellulose à faible degré de substitution, on ajoute 6 g de PVP dissous dans 30 ml d'iso-propanol, et le mélange résultant est homogénéisé uniformément, après quoi on procède à une granulation, à un séchage à 40° C pendant 5 heures, suivi d'un tamisage, ce qui permet d'obtenir un produit finement granulé.

Exemple 2:

Un produit finement granulé est obtenu de la même manière que dans l'exemple 1, excepté qu'on utilise 4 g de PVP et 2 g de polysor-bate-80 à la place de 6 g de PVP. Le produit finement granulé obtenu est ensuite placé dans une capsule en gélatine dure, de manière à obtenir un produit en capsule.

Exemple 3:

A 100 g de MTB dissous dans 500 ml d'acétone, on ajoute 10 g de polysorbate-80 pour obtenir un mélange. Après avoir agité ce mélange, on y ajoute 400 g de cellulose cristallisée, 50 g d'hydroxypropylcellulose à faible degré de substitution et 440 g d'amidon de blé; on mélange ensuite uniformément, on sèche à 50°C pendant 5 heures et l'on tamise, ce qui permet d'obtenir un produit en poudre.

Exemple 4:

A un mélange renfermant 100 g de MTB, 420 g de cellulose cristallisée, 400 g d'amidon de blé et 30 g d'hydroxypropylcellulose à faible degré de substitution, on ajoute 50 g de PVP dissous dans 550 ml d'isopropanol, et le mélange résultant est malaxé et extrudé sur tamis de largeur de maille 0,7 mm 0, de manière à obtenir des granulés qui sont ensuite séchés à 50° C pendant 5 heures, et tamisés pour obtenir un produit granulé contenant 50 mg de MTB/500 mg de produit.

Exemple 5:

10 g de MTB et 20 g d'hydroxypropylméthylcellulose sont introduits dans 200 ml d'un mélange de dichloréthane et d'éthanol (1/1) et dissous dans ce mélange. Au mélange obtenu, on ajoute 20 g d'anhydride d'acide silicique clair, et le mélange résultant est homogénéisé uniformément et séché en séparant le solvant par distillation sous pression réduite, de manière à obtenir une poudre. Après passage sur un tamis de 40 mesh, la poudre est mélangée uniformément avec 50 g de mannitol afin d'obtenir un produit en poudre.

Exemple 6:

A 100 g de MTB dissous dans 300 ml d'un mélange de dichloréthane et d'éthanol (1/1), on ajoute 3 g de polysorbate-80. Une fois le polysorbate dissous, 167 g de cellulose cristallisée sont ajoutés et homogénéisés uniformément. Le mélange résultant est ensuite séché à 50° C pendant 4 heures pour obtenir une poudre, laquelle est ensuite mélangée uniformément avec 4 g de stéarate de magnésium.

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La poudre mélangée est chargée dans une capsule N° 4, à raison de 137 mg de poudre par capsule, de manière à obtenir un produit en capsule de gélatine dure contenant 50 mg de MTB par capsule.

Exemple 7 :

100 g de MTB sont dissous dans 400 g de PEG d'un poids moléculaire moyen de 400, de manière à obtenir une solution qui est mélangée avec 200 g d'anhydride d'acide silicique clair et 300 g de car-boxyméthylcellulose de calcium pour fournir une poudre. Cette poudre est passée sur tamis de 42 mesh, ce qui donne un produit en poudre contenant 50 mg de MTB pour 500 mg de produit.

Exemple 8:

A un mélange renfermant 100 g de MTB, 80 g de cellulose cristallisée, 20 g d'amidon de blé et 16 g d'hydroxypropylcellulose à faible degré de substitution, on ajoute 16 g de PVP et 4 g d'huile de ricin durcie au polyoxyéthylène dissous dans 120 ml d'éthanol. Le mélange résultant est malaxé uniformément, granulé, séché à 50° C pendant 4 heures et tamisé pour fournir des granulés. On ajoute à ces granulés 4 g de talc, et le mélange est uniformément homogénéisé, puis chargé dans une capsule N° 4 à raison de 120 mg par capsule, pour obtenir un produit en capsule de gélatine dure contenant 50 mg de MTB par capsule.

Exemple 9:

On dissout 100 g de MTB et 80 g de PEG d'un poids moléculaire moyen de 6000, dans 500 ml d'un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (1/1) pour obtenir une solution à laquelle on ajoute 20 g d'anhydride d'acide silicique clair, après quoi on mélange, on sèche à 50° C pendant 4 heures et on pulvérise. A la poudre obtenue, on ajoute 88 g de cellulose cristallisée, 10 g de carboxyméthylcellulose et 2 g de stéarate de magnésium, et le mélange résultant est comprimé de manière conventionnelle, de manière à obtenir un produit en comprimés contenant environ 50 mg de MTB par comprimé.

Exemple 10:

A un mélange renfermant 100 g de MTB, 80 g de cellulose cristallisée, 36 g d'amidon de blé et 10 g d'hydroxypropylcellulose à faible degré de substitution, on ajoute 10 g de PVP et 2 g de polysorbate-80 qui sont dissous dans 120 ml d'éthanol, puis on malaxe uniformément. Le produit malaxé est extrudé sur tamis de largeur de maille 0,7 mm 0 pour former des granulés qui sont ensuite séchés à 50° C pendant 5 heures et tamisés. Après addition de 2 g de stéarate de magnésium, les granulés sont transformés en comprimés de manière conventionnelle, de manière à obtenir un produit en comprimés ayant un diamètre de 7 mm et un poids de 120 mg.

Exemple 11:

A 2 g de MTB dissous dans 10 g d'acétone, on ajoute 0,2 g de polysorbate-80, puis on agite et on mélange. A la solution résultante, on ajoute 511,8 g de kaolin, puis on homogénéise uniformément et l'on sèche de manière à obtenir une poudre séchée. Séparément, on chauffe 440 g de glycérine à 100°C pour en éliminer l'eau, puis on ajoute 45 g d'acide borique à la glycérine pour le dissoudre. A cette solution de glycérine, on ajoute la poudre séchée précitée. Après refroidissement, on ajoute 0,5 g de thymol dissous dans 0,5 g d'essence de menthe poivrée, et l'ensemble du mélange est homogénéisé soigneusement de manière à obtenir un produit en cataplasme.

Le présent médicament est un agent antiasthmatique qui inhibe la libération d'histamine et de SRS-A très efficacement et empêche la sténose des voies respiratoires (diminution du volume respiratoire) durant le paroxysme d'asthme, cela également très efficacement.

Dans ce qui suit, on décrira l'effet du présent médicament en se référant à des exemples d'essais.

Exemple d'essai 1 :

Effet inhibiteur du MTB sur la libération d'histamine et de SRS-A à partir de tranches de poumons de cobayes

Mode opératoire de l'essai

Des cobayes mâles Hartley sont sensibilisés passivement par administration intraveineuse de 0,5 ml par tête de sérum sanguin de cobaye anti-BSA.

Après avoir saigné et tué les cobayes (cochons d'Inde), les poumons obtenus furent, après 2 jours, découpés en tranches, lesquelles furent traitées par les médicaments d'essai, à des concentrations fixes. Au bout de 5 minutes, on mesura les quantités d'histamine et de SRS-A libérées par action de l'antigène, et on calcula le taux d'inhibition de la libération (en %), comparativement à la quantité libérée du groupe témoin qui ne fut soumis à aucun traitement par le médicament d'essai.

Taux d'inhibition de la libération (%)

= ^ x 100 (%)

Ro

R„: quantité libérée du groupe témoin

R: quantité libérée du groupe traité par le médicament d'essai

On a utilisé comme médicament d'essai le présent médicament MTB et, comme médicaments de comparaison, du cromoglicate di-sodique (désigné ci-après par DSCG) et du tranilast (désigné ci-après par N-5')- L'essai a été effectué dans un intervalle de concentration de 10-8 à 10~4 g/ml. L'histamine a été mesurée suivant la méthode de fluorescence d'après la méthode de May, C.D. et ses collaborateurs décrite dans «Journal of Allergy», vol. 46, pages 12-20, 1970, cependant que le SRS-A a été mesuré suivant la méthode Magnus décrite dans le manuel japonais «Yakubutsugaku Jikken» (Experiments in Pharmacology) de Keijiro Takagi et Hikaru Ozawa, publié par Nanzando, Japon.

Résultats d'essai

Les résultats sont indiqués au tableau 1. Chacune des valeurs mesurées données dans le tableau a été obtenue en faisant la moyenne de trois mesures.

Tableau 1

Concentration du médicament (g/ml)

Taux d'inhibition de libération (%)

Histamine

SRS-A

MTB

DSCG

N-5'

MTB

DSCG

N-5'

10~4

37

2

16

64

13

54

10"5

30

0

5

66

9

11

10"6

14

49

10"7

6

28

10~8

8

2

Témoin

0

0

0

0

0

0

Comme cela ressort des résultats indiqués au tableau 1, le présent médicament, MTB, présente des taux d'inhibition de la libération d'histamine et de SRS-A remarquablement élevés comparativement à ceux du DSCG et du N-5'. Le MTB présente des taux élevés d'inhibition de la libération de SRS-A, compris entre 49 et 66%, à des concentrations se situant entre 10_ö et 10-4 g/ml.

Exemple d'essai 2:

Effet inhibiteur du MTB sur la libération d'histamine et de SRS-A à partir de tranches de poumons de singes rhésus

Mode opératoire de l'essai

Des poumons de singes rhésus furent découpés en tranches qui furent sensibilisées passivement par du sérum sanguin humain ato-pique.

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55

60

65

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L'essai a été ensuite effectué de la même manière que dans l'exemple d'essai 1, afin de comparer l'effet d'inhibition de la libération d'histamine et de SRS-A du présent médicament, MTB, avec celui du médicament connu DSCG.

Résultats d'essai

Les résultats sont indiqués au tableau 2. Chacune des valeurs mesurées données dans le tableau a été obtenue en faisant la moyenne de trois mesures.

Tableau 2

Concentration du médicament (g/ml)

Taux d'inhibition de libération (%)

Histamine

SRS-A

MTB

DSCG

MTB

DSCG

10"4

27

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16

2

10~5

2

0

17

0

10-6

12

18

10"7

0

0

Témoin

0

0

0

0

Exemple d'essai 3:

Effet inhibiteur du MTB sur la libération d'histamine et de SRS-A à partir de tranches de poumon humain

Mode opératoire de l'essai

Une portion macrographiquement normale a été échantillonnée à partir d'un poumon humain excisé lors d'une opération du cancer du poumon, et fut sensibilisée par du sérum sanguin humain atopi-que, d'une manière identique au cas des tranches de poumons de singes rhésus précités. On a ensuite mesuré, de la même manière que dans l'exemple d'essai 1, l'effet d'inhibition de la libération de l'histamine et de la SRS-A exercé par les médicaments d'essai.

Résultats d'essai

Les résultats sont indiqués au tableau 3. Chacune des valeurs mesurées données dans le tableau a été obtenue en faisant la moyenne de trois mesures.

Tableau 3

Concentration du médicament (g/ml)

Taux d'inhibition de libération (%)

Histamine

SRS-A

MTB

DSCG

N-5'

MTB

DSCG

N-5'

10"4

27

18

31

47

39

37

10"5

23

13

16

47

41

32

10"6

23

43

10"7

8

31

10~8

0

2

Témoin

0

0

0

0

0

Exemple d'essai 4:

Effet de prévention de l'asthme expérimental

Mode opératoire de l'essai

Des cobayes (cochons d'Inde), passivement sensibilisés avec un sérum sanguin anti-DNP-AS de cobaye, furent placés dans une boîte étanche à l'air, où on leur fit inhaler 2,5 mg/ml de DNP-BSA durant 15 secondes, par un nébuliseur, dans .des conditions de non-narcose et de non-confinement, cela afin de provoquer un asthme expérimental. Les fluctuations du thorax du cobaye furent enregistrées au moyen d'un enregistreur, par un transducteur de pression différentielle, afin de mesurer les volumes de respiration (ou d'afilux) unitaires en fonction du temps, ce qui permit d'obtenir le taux de diminution du volume de respiration, comparativement à une valeur mesurée avant que l'asthme soit provoqué.

Les médicaments d'essai furent le MTB et le N-5', chacun d'eux étant administré oralement, en une quantité de 250 mg/kg, 60 minutes avant de provoquer l'asthme.

Résultats d'essai

Les résultats sont indiqués au tableau 4. Chacune des valeurs mesurées données dans le tableau a été obtenue en faisant la moyenne de sept mesures.

Tableau 4

Temps (min)

Taux de diminution vol. d'afflux (%)

Témoin

MTB

N-5'

0

0

0

0

1

34

17

26

2

48

17

24

3

47

21

24

4

46

23

26

5

42

21

23

6

41

22

25

8

39

21

28

10

34

21

24

15

30

14

27

20

25

19

22

30

29

15

19

Comme cela ressort des résultats du tableau 4, le groupe auquel le présent médicament, MTB, fut administré présente un taux remarquablement faible de diminution du volume d'afilux unitaire comparativement à ceux du groupe témoin auquel aucun médicament ne fut administré, et du groupe auquel le médicament comparatif N-5' fut administré. En particulier, le présent médicament présente un excellent effet de contrôle de la diminution rapide du volume d'afflux unitaire, immédiatement après que l'asthme a été provoqué.

La toxicité aiguë du MTB sur des animaux à sang chaud est représentée au tableau 5.

Tableau 5

Toxicité aiguë LD 50 (mg/kg)

^\^Mode d'admi-^\jiistration Animale i.v.

i.p.

s.c.

p.o.

mâle

Souris femelle

1130

1120

>4000

>4000

1225

1160

>4000

>4000

mâle

Rat femelle

1110

1430

>4000

>4000

1160

1430

>4000

>4000

mâle

Chien femelle

—

—

—

>4000

—

—

—

>4000

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10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

665 637

Les animaux testés furent les suivants:

Souris: ddy, poids 20-23 g, 20 souris par groupe Rat: wistar, poids 110-130 g, 10 rats par groupe Chien: briquet, poids 8 kg, 3 chiens par groupe

Les exemples d'essais suivants sont spécifiés afin de montrer que le présent médicament préparé pharmaceutiquement selon la nouvelle méthode de préparation présente un taux de dissolution et une disponibilité biologique (concentration dans le sang) remarquablement élevés.

Exemple d'essai 5:

Essai de dissolution

Mode opératoire de l'essai

On a utilisé comme éluat 500 ml d'un suc gastrique artificiel (pharmacopée japonaise, le premier liquide). Ce suc gastrique artificiel a été maintenu à 37+0,5° C, et un médicament à tester, contenant 50 mg de MTB, a été placé au fond d'un récipient renfermant le suc gastrique. Un agitateur à palettes est entraîné en rotation à 100 tours/min et l'échantillonnage a été effectué à des intervalles d'un nombre déterminé de minutes, afin de mesurer, par spectropho-tométrie, la quantité de MTB dissoute dans le suc gastrique.

Médicaments testés

Echantillon A de la présente invention... produit en capsules de gélatine durcie de l'exemple 6

Echantillon B de la présente invention... produit en comprimés de l'exemple 10

Echantillon comparatif A... produit en capsules de gélatine durcie obtenu par une méthode conventionnelle

Echantillon comparatif B... produit en comprimés obtenu par une méthode conventionnelle.

Résultats de l'essai

Comme on le voit au tableau 6, les médicaments de la présente invention présentent un taux de dissolution élevé.

Tableau 6

Taux de \ dissolution \ (%)

Temps (min)

Capsule gélatine durcie

Comprimé

Echantillon A de l'invention

Echantillon comparatif A

Echantillon B de l'invention

Echantillon comparatif B

5

77,6

3,6

51,2

■ 2,1

10

87,8

6,2

60,0

3,7

20

98,0

12,3

84,3

6,8

30

99,8

17,6

93,6

9,5

40

101,4

22,5

97,8

10,9

60

98,7

31,7

98,4

12,0

Les médicaments comparatifs utilisés dans l'essai précité ont été préparés de la manière suivante.

Exemple comparatif A:

On homogénéise uniformément 50 g de MTB cristallisé en poudre avec 68 g de lactose et 2 g de stéarate de magnésium, de manière à obtenir un mélange. On place 120 mg de ce mélange dans une capsule pour obtenir un produit en capsule de gélatine durcie contenant 50 mg de MTB par capsule.

Exemple comparatif B:

Un mélange renfermant 50 g de MTB cristallisé en poudre, 40 g de lactose, 15 g d'amidon de blé, 10 g de cellulose cristallisée en poudre et 3 g d'empois d'amidon est malaxé avec environ 40 ml d'eau et extradé à travers un tamis d'un diamètre de 7 mm, de façon à obtenir des granulés. A ces granulés, séchés et tamisés, on ajoute 2 g de stéarate de magnésium, et le mélange résultant est transformé en un produit en comprimés contenant 50 mg de MTB par comprimé.

Exemple d'essai 6:

Mesure de la concentration en MTB dans le sang

Un médicament test est administré oralement à un groupe de cinq chiens de race briquet, mâles, pesant environ 10 kg chacun, à jeun depuis 24 heures. A des intervalles déterminés, on prélève le sang des chiens, et la concentration en MTB dans le sang est déterminée par Chromatographie en phase liquide.

Médicaments testés

Les mêmes que dans l'exemple 5.

Résultats de l'essai

Les résultats sont indiqués au tableau 7.

Tableau 7

Concentration n. dans le sang (fig/ml)

Temps \ (min) n.

Capsule durcie

Comprimé

Echantillon A de l'invention

Echantillon comparatif A

Echantillon B de l'invention

Echantillon comparatif B

15

0,23

0,04

0,14

ND

30

0,36

0,08

0,28

0,03

45

0,44

0,12

0,39

0,05

60

0,57

0,14

0,56

0,07

90

0,62

0,30

0,64

0,13

120

0,47

0,18

0,56

0,09

180

0,23

0,08

0,31

0,04

240

0,16

0,05

0,22

0,03

360

0,09

0,03

0,10

ND

Remarques

1. Chacune des valeurs données dans le tableau est la moyenne obtenue sur 5 chiens.

2. ND signifie que le MTB n'a pas été détecté.

Comme cela ressort des exemples d'essais précités, l'invention permet d'obtenir un médicament antiasthmatique présentant un excellent effet inhibant la libération de la SRS-A.

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

R

Claims (3)

665 637

1. 5-(3-n-butyloxalylaminophényl) tétrazole, comme agent antiasthmatique présentant un effet d'inhibition de la libération de la SRS-A.

2. Composition pharmaceutique pour le traitement de l'asthme, caractérisée en ce qu'elle comprend (i) du 5-(3-n-butyloxalylamino-phényl) tétrazole, en une quantité présentant un effet d'inhibition de la libération de la SRS-A, et (ii) au moins un constituant choisi dans le groupe comprenant le polysorbate-80, la polyvinylpyrrolidone, l'huile de ricin durcie au polyoxyéthylène, le polyéthylèneglycol, l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et l'hydroxypro-pylméthylcellulose.

2

REVENDICATIONS

3. Procédé pour la préparation de la composition selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste (i) à mélanger uniformément du 5-(3-n-butyloxalylaminophényl) tétrazole, en une quantité présentant un effet d'inhibition de la libération de la SRS-A, avec au moins un dispersant choisi dans le groupe comprenant le polysorbate-80, la polyvinylpyrrolidone, l'huile de ricin durcie au polyoxyéthylène, le polyéthylèneglycol, l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulose, en coexistence avec un solvant non aqueux, et à éliminer ensuite le solvant non aqueux du mélange, ou (ii) à dissoudre le constituant efficace dans du polyéthylèneglycol liquide, de manière à inclure le constituant efficace dans le polyéthylèneglycol.