WO1990009977A1 - Complexe d'ion calcium avec au moins un acide insature, composition pharmaceutique l'incorporant - Google Patents

Complexe d'ion calcium avec au moins un acide insature, composition pharmaceutique l'incorporant Download PDF

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WO1990009977A1
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calcium
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Jean-Pierre Masse
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Laboratoires Natura Medica
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    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
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    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C57/03—Monocarboxylic acids

Definitions

  • the present invention relates essentially to a complex of the calcium ion with at least one unsaturated fatty acid, a biomedical agent comprising such a complex, a pharmaceutical composition incorporating it and extracts of plants and animal organs.
  • calcium homeostasis is regulated by calcium migrations between five compartments: extracellular fluids, the intracellular complex itself subdivided into several sectors, bones and related fluids, intestinal lumen, and renal tubules.
  • extracellular fluids the intracellular complex itself subdivided into several sectors, bones and related fluids, intestinal lumen, and renal tubules.
  • the transport between these various compartments is controlled by three hormones: cholecalciferol, parathyroid hormone (PTH) and calcitonin.
  • PTH parathyroid hormone
  • At least three different membrane systems of the cell are involved in the various regulatory processes by changes in concentrations of cytosolic or extracellular Ca 2+ . This is how cytoplasmic Ca 2+ concentrations are capable of simultaneously regulating several different activities within the same cell, which gives an idea of the subtlety of the mechanisms involved.
  • the biochemical processes which allow excess calcium to be discharged from the cell, to convey it into the extracellular fluids and then to mineralize it in the urine before excretion are also quite remarkable.
  • the intakes of intracellular calcium intended for example for the constitution or reconstitution of bone tissues, are relatively controlled and the practitioner has two axes of prescription: the supplementation of food intake by taking assimilable salts such as gluconate or calcium glycerophosphate and stimulation of calcium fixation by polypeptide complexes such as calcitonin associated with vitamin D factors.
  • Calcium biomediator the one whose local variation of concentration is active on biological processes, is on the other hand modulated, in influx or in reflux, by indirect actions; the best known biological intermediates being the calmodulins (see 1 - Calcium Transport in Contraction and Secretion Editors: E. CARAFOLI et al. North Holland Amsterdam 1975 2 - Calcium Regulation and Bone Metabolism vol. 9 Editors: DU COHN et al. Excerpta Medica Amsterdam 1986).
  • the present invention therefore aims to solve the new technical problem consisting in the supply of a new calcium ion complex capable of constituting a biomediating agent of remarkable quality by allowing a calcium supply in situ thanks to a significant bioavailability.
  • the present invention also aims to solve the new technical problem consisting in the supply of a new biomediating agent having a significant bioavailability, achieving a calcium supply in situ, thanks to the combination of the effects of at least the following two factors, to know :
  • Another object of the present invention is to solve the new technical problem consisting in the supply of a calcium ion biomediating agent of very high bioavailability, combining the two aforementioned factors, as well as a third factor consisting in obtaining of an additional chelating effect of the calcium ion by the combination with functional peptide groups.
  • the present invention also aims to solve the new technical problem consisting in the supply of a pharmaceutical composition carrying out a calcium supply in situ, making it possible to treat all pathologies due to the biomediation of calcium, preferably making it possible to carry out therapeutic treatments. following:
  • analgesic treatment for example dental neuralgia or headache
  • erythema for example erythema, or rheumatoid arthritis
  • - myotonic treatment for example rheumatoid arthritis.
  • the present invention also aims to solve the new technical problem consisting in the supply of plant extracts or parts of plants, and extracts of animal organs comprising new complexes of calcium ion with effect remarkable biomediator.
  • the present invention makes it possible to solve the aforementioned new technical problems for the first time, in a particularly simple manner, usable on an industrial scale.
  • the present invention provides a calcium ion complex, characterized in that it comprises the calcium ion combined with at least one unsaturated fatty acid, preferably having from 14 to 26 carbon atoms, more preferably from 16 to 24 carbon atoms.
  • This unsaturated fatty acid can be linear or branched.
  • this complex is characterized in that the unsaturated fatty acid is a polyunsaturated fatty acid, preferably without conjugation of the ethylenic bonds.
  • this polyunsaturated fatty acid without conjugation of the ethylenic bonds is chosen from 9,12-linoleic acid, 9,12,15-linolenic acid, 5,8,11,14-arachidonic acid.
  • the aforementioned calcium ion complex further comprises at least one calcium chelating agent with peptide or pseudopeptide structure, one of the amino acids of which is proline, preferably of molecular weight less than about 1000. Preferably, it is a di- or tripeptide.
  • the di- or tripeptide is chosen from the group consisting of cysteyl-proline, p-glutamyl-proline and glycyl-p-glutamylproline.
  • the present invention also provides a biomediating agent, characterized in that it comprises a calcium ion complex in which the calcium ion is combined with at least one unsaturated fatty acid, preferably having from 14 to 26 carbon atoms, more preferably from 16 to 24 carbon atoms.
  • This unsaturated fatty acid can be linear or branched.
  • the abovementioned unsaturated fatty acid is a polyunsaturated fatty acid, preferably without conjugation of the ethylenic bonds.
  • the aforementioned polyunsaturated fatty acid without conjugation of the ethylenic bonds is chosen from the group consisting of 9,12-linoleic acid, 9,12,15-linolenic acid, 5,8,11,14-arachidonic acid.
  • the abovementioned biomediating agent is further characterized in that it comprises at least one calcium chelating agent with peptide or pseudopeptide structure, one of the amino acids of which is proline.
  • this chelating agent is a di- or tripeptide.
  • this chelating agent is chosen from the group consisting of cysteylproline, p-glutamyl-proline and glycyl-p-glutamyl-proline.
  • this complex calcium ion is contained in phospholipid or glycophospholipid form in an extract of plants or parts of plants, preferably belonging to the families of cruciferous, Lineae or Resedaceae.
  • the aforementioned complex calcium ion is contained in phospholipid or glycophospholipid form in an extract from animal organs, these animals preferably being fish belonging to the families of Clupeidae, Gadidae, Salmonidae or Scombridae.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition, characterized in that it comprises, as active principle, an ion complex calcium as previously defined or a biomediating agent as previously defined.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is characterized in that it comprises a concentration of the abovementioned calcium ion complex of between 0.1 and 5%, in percentage by weight relative to the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the latter is characterized in that it is a pharmaceutical composition with analgesic activity preferably formulated for pernasal administration.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is characterized in that it is a pharmaceutical composition with antipyretic activity, preferably formulated for oral administration.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is characterized in that it is a pharmaceutical composition with anti-inflammatory activity, preferably formulated for oral administration.
  • composition according to the invention is characterized in that it is a composition with myotonic activity, preferably formulated for topical administration, in particular in the form of 'a gel.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is characterized in that it is a pharmaceutical composition with cardiotonic activity, having a positive inotropic activity without associated positive chronotropic effect, preferably formulated for percutaneous administration.
  • the invention makes it possible to prepare pharmaceutical compositions which are particularly advantageous, in particular in the treatment of pain, fever, inflammation and muscular atony, which represents a determining technical advantage, unexpected for those skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition is in the form of capsules dosed from 20 to 100 mg, in particular 50 mg of extract, or of active principle, these capsules being preferably made gorresistant.
  • compositions according to the invention can be presented in various galenical forms, the route of administration and the dosage being adapted to the desired therapeutic activity.
  • the route of administration will be pernasal and the dosage will be 5 mg per spray.
  • the route of administration will be oral and the dosage will be 2 capsules dosed at 50 mg per day.
  • the route of administration will be oral and the dosage will be 3 capsules of 50 mg per day.
  • the route of administration will be percutaneous and the dosage will be 5 mg per day.
  • the route of administration will be topical and the dosage will be 4 applications per day of a small amount of gel corresponding to 5 mg.
  • the present invention also covers a pharmaceutical composition, characterized in that it comprises, as active principle, a natural extract derived from animal or plant organisms, preferably respectively chosen from extracts of fish belonging to the families of Clupeidae, Gadidae, Salmonidae or Scombridae, or extracts of plants belonging to the Cruciferae, Lineae or Resedaceae families.
  • a natural extract derived from animal or plant organisms preferably respectively chosen from extracts of fish belonging to the families of Clupeidae, Gadidae, Salmonidae or Scombridae, or extracts of plants belonging to the Cruciferae, Lineae or Resedaceae families.
  • the present invention also relates to a method for the therapeutic treatment of a mammal, including a human being, characterized in that this mammal is administered a therapeutically effective amount of a calcium ion complex in which the calcium ion is combined with at least one unsaturated fatty acid, linear or branched, preferably having 14 to 26 carbon atoms, more preferably 16 to 24 carbon atoms.
  • an analgesic treatment is carried out, preferably by pernasal administration;
  • an antipyretic treatment is carried out, preferably by oral administration;
  • an anti-inflammatory treatment is carried out, preferably by oral administration;
  • a myotonic treatment is carried out, preferably by topical administration, in particular in the form of a gel;
  • cardiotonic treatment is carried out, preferably by percutaneous administration.
  • the calcium ion complex according to the invention, the biomedical agent according to the invention containing it and the pharmaceutical compositions containing it make it possible to treat all the pathological conditions which regress or give way by activation of calcium bioregulation.
  • the mode of action of this calcium ion complex has not yet been elucidated. It is believed that it could fall under the kinin system and involve in particular bradykinin, this being given simply as an indication as being a possible scientific explanation of the mechanism of action.
  • the plant and fish extracts are produced according to general methods allowing preferably the simultaneous extraction of lipids and peptides of low molecular mass.
  • the conditions are optimized to favor the extraction of the unsaturated fatty acids according to the invention either in esterified form, or in free or salified form, as well as very small peptides, that is to say those whose molecular weight is less than 1,000.
  • the raw material can be the whole fish or the only lipid storage organs. Freezing prior to extraction seems advantageous.
  • aqueous extract advantageously results from the exhaustion with water of a ground material, then from the recovery by an appropriate means of the dry solute, such as lyophilization or nebulization with which may be associated a preconcentration such as reverse osmosis.
  • lyophilization or nebulization it may be advantageous to use a physiologically inert support agent, for example with a viscosifying or absorbing or dehydrating effect, such as hydroxypropylmethylcellulose or HPMC, silicic acid, a maltodextrin or a dextran.
  • An extraction can also be carried out with an organic solvent and the extract obtained can then be concentrated to remove all or part of the organic solvent used. We can possibly end with a chromatographic fractionation of this extract.
  • the organic extract advantageously results from exhaustion with an organic solvent, such as ether, hexane, methanol, ethanol or liquid CO 2 in the supercritical phase, of a ground material, then recovery by evaporation of the dry solute.
  • organic solvent such as ether, hexane, methanol, ethanol or liquid CO 2 in the supercritical phase, of a ground material.
  • solvent ether, hexane or petroleum ether and more preferably methyltertiobutylether, or liquid CO 2 in the supercritical phase, in the pure state or possibly with traces of water or d, are preferred. ethanol or the like.
  • the aqueous solvent and the organic solvent are preferably alcoholic, in particular ethanol.
  • the extracts resulting from the extractive phase are subsequently subjected to calcification.
  • This treatment of the extracts is carried out in two stages, a hydrolysis of their fatty acid esters according to the general saponification processes, this being preferably carried out by a sodium hydroxide solution in an alcoholic medium, then a lime milk calcification in the same medium. Direct calcification is also possible.
  • the extracts before saponification or after calcification, can be discolored and / or deodorized by adsorbents such as active carbon used in continuous columns, or batchwise by addition to the medium and then separation on inert filter media.
  • adsorbents such as active carbon used in continuous columns, or batchwise by addition to the medium and then separation on inert filter media.
  • the invention also covers the extracts of plants or parts of plants characterized in that they are obtained from plants belonging to the families of the Cruciferae, Lineas or Resedaceae; as well as extracts from animal organs, characterized in that they are obtained from fish belonging to the families of Clupeidae, Gadidae, Salmonidae or Scombridae.
  • these extracts are obtained by the general methods previously described.
  • Example of synthesis of the calcium complex For example, the methyl ester of ⁇ -linolenic acid is dissolved in 100 times its weight of methanol and then treated with 3 times its weight of 10% potassium hydroxide solution with stirring. reflux for 1 h; the whole is then poured into an aqueous solution of the same volume of 5% calcium chloride and the whole is brought to reflux for 5 min before being concentrated to a residual volume of less than one tenth of the initial methanolic solution.
  • the precipitate is separated on sintered glass, wrung, washed with 2 times its volume of water and then dried.
  • the calcium complex of 9,12-linoleic acid in the form of a whitish-colored powder having the physical and spectral characteristics of a calcium linoleate hydrate, the three components being identified as in example 1.
  • the calcium complex of 5,8,11,14-arachido acid is prepared pic in the form of a whitish-colored powder having the physical and spectral characteristics of a calcium arachidonate hydrate, the three components being identified as in Example 1.
  • the plant belonging to the Resedaceae family namely the Reseda alba L plant, picked whole at the maturity of the seeds and then dried in the rules of the art is coarsely ground and then mechanically agitated for 48 h in a mixture at 60 ° C. of 10 times its weight of water and once its weight of 95% alcohol by volume.
  • the liquid phase is separated from the marc, calcified with lime milk to pH 8, filtered at 0.40 ⁇ m, then concentrated 5 times in vacuo below 50 C.
  • the concentrate is stirred gently for 15 h, left to stand for 48 h then filtered under vacuum.
  • the recovered precipitate taken up in twice its weight of cold water then re-filtered, dried, homogenized and conditioned.
  • Salmonidae namely Salmo rubor salmon
  • Salmonidae is mechanically shredded Only in 5 times its fresh weight of cold water, the liquid phase is separated and the pulp exhausted by 3 times its weight of cold water and then separated.
  • the liquid phases are joined, filtered to 0.40 ⁇ m and then concentrated. 3 times under vacuum.
  • the concentrate is possibly enriched at this stage with fish oil obtained elsewhere if no fatty substance has been released to the surface.
  • the concentrate is then treated with stirring with 0.1 times its volume of 95% alcohol by volume and then with sodium hydroxide solution to pH 9 and it is brought to reflux for 1 h.
  • This precipitate is in the form of a beige-colored powder having physical and spectral characteristics similar to those of Example 4.
  • a biomediation agent according to the invention is formed by the product obtained directly in the raw state in any one of the above examples 1 to 5.
  • the crude extract obtained in Example 1, 2 or 3, in the form of a dry product is mixed with 5% of its weight of glycyl-p-glutamyl-proline until perfect homogeneity , then stored.
  • This mixture constitutes the active principle of a pharmaceutical composition according to the invention as formulated for example in the following examples.
  • the product obtained according to any one of the above examples 1 to 6 is added with its weight of magnesium stearate and 10 times its weight of microcrystalline cellulose then intimately homogenized, the mixture obtained is distributed using suitable equipment for distributing gelatin capsules, module 2, at a rate of 240 mg / unit.
  • the capsules thus dosed with 20 mg of extract are coated using an apparatus of gum arabic, cellulose ester and titanium oxide. After drying. the capsules obtained are gastro-resistant and packaged in blister packs in blister packs of 15 grouped in cases of 2.
  • composition according to the invention Specialty of dermal gel
  • the product obtained according to any one of Examples 1 to 6 is dissolved in a mixture of its weight of alcohol at 95% by volume, of its weight of glycerol, of its weight of monoethylene ether of diethylene glycol and of 7 times its weight d 'purified water ; carbopol at a rate of 1% is dispersed in the cold solution by non-turbulent mechanical stirring then triethanolamine is added in successive fractions so as to adjust the pH to 6.
  • the gel obtained is then packaged in a 30 g polyethylene tube.
  • Example 10 The product obtained in any one of Examples 1 to 6 is dissolved in an amount of 5 mg / ml in an excipient for nasal nebulization based on physiological saline, glycerin and monoethylene ether of diethylene glycol.
  • the preparation is packaged in a 30 ml polyethylene bottle fitted with a nasal spray cannula delivering 0.1 ml by pressure.
  • Example 10
  • mice The intraperitoneal injection of acetic acid in mice causes a pain syndrome, which can be reduced or eliminated by the prior injection of an analgesic substance.
  • the pain syndrome results in a twisting of the dorso-abdominal musculature and the stretching of the hind legs of the mouse.
  • mice Male EOPS strain mice (10 per batch) from the Jardin breeding center were used in this study. The animals are kept under observation for 4 days before the start of the tests. At the start of the test, the animals weigh an average of 20 g. During the observation period, the animals, distributed in cages of 10, receive food and drinking water ad libitum and are subjected to a temperature between 21 and 23 ° C and to a day / dark cycle of 12 h.
  • mice are fasted for food 18 h before the test.
  • Acetic acid is injected 30 min after administration of the substance to be tested (time to).
  • a batch of control animals receives the vehicle.
  • the counting of contractions begins at t 5 min and continues for 15 min.
  • the effective dose 50 (ED 50 ) is considered to be the dose of analgesic which reduces the number of contractions by 50%.
  • Example 4 The efficacy of the product of Example 4 was evaluated with respect to paracetamol and aspegic.
  • the product of Example 4 and paracetamol were the subject of a DE 50 determination; 4 - DOSES USED
  • Example 4 Product of Example 4 - 10, 20, 50 and 100 mg / kg.
  • the number of contractions is noted for each animal and is compared between the different lots by the F tests of SNEDECOR and Student t.
  • the percentage of protection of the treated animals is calculated relative to the number of colics obtained in the controls.
  • mice Male rats of Wistar strain (12 per batch), coming from the Jardin breeding center were used in this study. The animals are kept under observation for 4 days before the start of the tests. At the start of the test, the animals weigh an average of 90 g. During the observation period, the animals divided into cages of 5 receive food and drinking water ad libitum and are subjected to a temperature between 21 and 23 ° C and to a day / dark cycle of 12 h.
  • the rats are fasted on food the day before the test.
  • Carrageenan (0.05 ml - 1 g% solution in physiological saline) is injected into the plantar pad of the right hind paw 1/2 h after intraperitoneal administration of the test substance.
  • a batch of control animals serves as a control and receives the excipient.
  • concentrations of the suspensions used are adjusted so as to administer exactly 1 ml per 100 g of body weight.
  • the plethysmographic measurements (2) are made before and 1 h, 2 h, 3 h and 4 h after the administration of the carrageenan.
  • the swelling percentages are analyzed by F tests from SNEDECOR and t from STUDENT (3).
  • Lammatoi re anti-inf activity is expressed by The percentage reduction in edema in the treated rats compared to the controls according to the following formula:
  • mice Male rats of Wistar strain (12 per batch), coming from the Jardin breeding center were used in this study. The animals are kept under observation for 4 days before the start of the tests. At the start of the test, the animals weigh an average of 200 g. During the observation period, the animals, divided into cages of 5, receive food and drinking water ad li bi tum and are subjected to a temperature between 21 and 23 ° C and to a day / dark cycle of 12 h.
  • the homogeneity of the temperatures before and after induction of the hyperthermic was verified by an analysis of variance.
  • the basic measured difference, measured after 1 h, 2 h and 4 h of treatment was calculated for each animal and then compared between the control batch and the batches treated by an analysis of variance.
  • Example 4 reduces the hyperthermia induced by brewer's yeast significantly compared to the controls.
  • Example 4 Although its effectiveness is less than that of paracetamol, the product of Example 4, because of its low toxicity, has a significant therapeutic benefit.
  • the cardiac activity of the sample of the product of Example 4 was sought by the method of isolated rat atria.
  • Rats of both sexes with an average weight of 300 g are knocked out, then the heart is quickly removed and placed in a beaker containing oxygenated solution of CHEN0WETH-K0ELLE (SCK) of the following composition (mM): NaCl, 1.20 ; KCl, 5.63; Cad 2 , 2.0; dextrose, 9.7; MgCl 2 , 2.0; NaHCO 3 , 26.0.
  • SCK oxygenated solution of CHEN0WETH-K0ELLE
  • the right and left atria are detached from the heart and placed in an insulated organ tank containing SCK permanently oxygenated and maintained at a temperature of 37 ° C using a circulation pump.
  • the free portion of the headset is attached to a Plexiglas electrode, while the other end (detached from the heart) is pinched by a clip which is then connected to an isometric recorder.
  • the right atrium beats spontaneously and allows you to follow the chronotropic effect by recording the rhythm.
  • the left atrium electrically driven at the frequency of 1.6 Hz, with a pulse duration of 5 ms and a voltage double the threshold using of a Grass stimulator, allows to measure the inotropic effect by evaluation of the variations of tension.
  • Inotropic chronotropic (right atrium) responses (left atrium) are recorded on Physiograph (Narco-bio Systems). The basal values are 195 beats / minute (right atrium) and 0.5 g (left atrium), respectively.
  • the earpieces thus arranged are only used after 45 minutes of waiting. During this period, the bath liquid is replaced every 15 min.
  • Example 4 The product of Example 4 was added directly to the insulated organ tank in the form of a concentrated solution 100 times.
  • the concentrations indicated correspond to the cumulative concentrations present in the tank.
  • the results are expressed as a percentage change compared to the basal values measured before any administration.
  • Example 4 The product of Example 4 has a positive inotropic activity without positive chronotropic activity.

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Abstract

L'invention concerne un complexe de calcium. Ce complexe de calcium est caractérisé en ce qu'il comprend l'ion calcium combiné à au moins un acide gras insaturé, de préférence polyinsaturé, encore de préférence sans conjugaison des liaisons éthyléniques. Des exemples de tels acides gras polyinsaturés sont l'acide 9,12-linoléique, l'acide 9,12,15-linolénique et l'acide 5,8,11,14-arachidonique. Ce complexe de calcium permet de former un agent biomédiateur particulièrement efficace pour délivrer in situ du calcium grâce à une biodisponibilité importante de sorte que l'on peut préparer des compositions pharmaceutiques particulièrement intéressantes, notamment dans le traitement de la douleur, de la fièvre, de l'inflammation et de l'atonie musculaire.

Description

COMPLEXE D'ION CALCIUM AVEC AU MOINS UN ACIDE
INSATURE, COMPOSITION PHARMACEUTIQUE L' INCORPORANT.
La présente invention concerne essentiellement un complexe de l'ion calcium avec au moins un acide gras insaturé, un agent biomédiateur comprenant un tel complexe, une composition pharmaceutique l'incorporant et des extraits de plantes et d'organes animaux.
On sait que le calcium est aujourd'hui considéré comme un bioélément majeur.
Il y a seulement une génération, l'ion Ca était, à peu de chose près, connu des physiologiques comme un constituant minéral de l'os et un élément du plasma sanguin nécessaire au fonctionnement du coeur et à la coagulation du sang. Puis, on a découvert le rôle de l'ion calcium dans le mécanisme de contraction-relâchement du muscle strié, suivi de la mise en évidence des pompes à calcium dont l'efficacité est directement dépendante de la concentration en ion Ca (voir The Role of Calcium in Biological Systems L.J. ANGHILERI et al. vol. 1, 2, 3 C.R.C. Press Boca Raton/Florida 1982).
Aujourd'hui, on sait que l'ion calcium participe à de très nombreuses fonctions biologiques. Les processus dépendant du calcium les plus connus sont la transmission de l'influx nerveux et la libération de neuromédiateurs, les mécanismes de contraction des muscles striés, cardiaques et lisses, et les mécanismes de sécrétion des glandes exocrines et endocrines (voir Endocrinology of Calcium Metabolism J.A. PARSONS Editor Raven Press New York 1982).
On sait ainsi que le calcium interagit sur les récepteurs hormonaux et régule les effets des hormones soit en agissant directement sur les enzymes, soit indirectement en modifiant le pH intracellulaire, la concentration en phosphate et en sodium et la disponibilité du magnésium. Le calcium est également un constituant essentiel des membranes plasmatiques qui influence leurs structures, leur déformabilité, et leur perméabilité. Son aptitude à se lier aux mucroprotéines affecte leurs propriétés de surface, et ses effets sur les microtubules s'étendent à une large gamme de fonctions.
Chez les vertébrés, l'homéostase calcique est régulée par des migrations de calcium entre cinq compartiments : les fluides extracellulaires, l'ensemble intracellulaire lui-même subdivisé en plusieurs secteurs, les os et les fluides connexes, le lumen intestinal, et le fluide des tubules rénaux. Le transport entre ces divers compartiments est piloté par trois hormones : le cholécalciférol, l'hormone parathyroïdienne (PTH) et la calcitonine.
Dans les différents processus de régulation par les changements de concentrations de Ca2+ cytosolique ou extracellulaire interviennent au moins trois systèmes membranaires différents de la cellule. C'est ainsi que les concentrations cytoplasmiques en Ca2+ sont capables de réguler simultanément plusieurs activités différentes au sein d'une même cellule, ce qui donne une idée de la subtilité des mécanismes impliqués. Les processus biochimiques qui permettent de rejeter hors de la cellule le calcium devenu excédentaire, de le convoyer dans les fluides extracellulaires puis de le minéraliser dans l'urine avant excrétion sont également tout à fait remarquables.
Or, face à la finesse de ces processus biochimiques, les moyens thérapeutiques de correction des concentrations en calcium ou d'inflexion de leurs dérivés restent tout à fait grossiers.
Les apports en quantité de calcium intracellulaire, destinés par exemple à la constitution ou reconstitution des tissus osseux, sont relativement maîtrisés et le praticien dispose de deux axes de prescription : la supplémentation de l'apport alimentaire par la prise de sels assimilables comme le gluconate ou le glycérophosphate de calcium et la stimulation de la fixation calcique par complexes polypeptidiques comme la calcitonine associés à des facteurs vitaminiques D.
Le calcium biomédiateur, celui dont la variation locale de concentration est active sur les processus biologiques, est en revanche modulé, en influx ou en reflux, par des actions indirectes ; les intermédiaires biologiques les plus connus étant les calmodulines (voir 1 - Calcium Transport in Contraction and Sécrétion Editors : E. CARAFOLI et al. North Holland Amsterdam 1975 2 - Calcium Regulation and Bone Metabolism vol. 9 Editors : D.U. COHN et al. Excerpta Medica Amsterdam 1986).
La présente invention a donc pour but de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'un nouveau complexe d'ion calcium capable de constituer un agent biomédiateur de qualité remarquable en permettant un apport calcique in situ grâce à une biodisponibilité importante.
La présente invention a encore pour but de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'un nouvel agent biomédiateur présentant une biodisponibilité importante, réalisant un apport calcique in situ, grâce à la conjuguaison des effets d'au moins les deux facteurs suivants, à savoir :
a) une ampiphilie moléculaire propice au passage des membranes cellulaires ;
b) une insaturation de chaîne propice à la mobilité dans les fluides biologiques.
La présente invention a encore pour but de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'un agent biomédiateur à base d'ion calcium de très grande biodisponibilité, conjuguant les deux facteurs précités, ainsi qu'un troisième facteur consistant en l'obtention d'un effet chélatant additionnel de l'ion calcium par la combinaison avec des groupes fonctionnels peptidiques.
La présente invention a encore pour but de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'une composition pharmaceutique réalisant un apport calcique in situ, permettant de traiter toutes les pathologiques dues à la biomédiation du calcium, permettant de préférence de réaliser les traitements thérapeutiques suivants :
- traitement antalgique, par exemple névralgie dentaire ou céphalée,
- traitement anti-inf lammatoire, par exemple érythème, ou polyarthrite rhumatoïde,
- traitement anti-pyrétique, - traitement cardiotonique,
- traitement myotonique, par exemple polyarthrite rhumatoïde.
Enfin, la présente invention a encore pour but de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'extraits de plantes ou de parties de plantes, et d'extraits d'organes d'animaux comprenant de nouveaux complexes d'ion calcium à effet biomédiateur remarquable.
La présente invention permet de résoudre les nouveaux problèmes techniques précités pour la première fois, d'une manière particulièrement simple, utilisable à l'échelle industrielle.
Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention fournit un complexe de l'ion calcium, caractérisé en ce qu'il comprend l'ion calcium combiné à au moins un acide gras insaturé, de préférence ayant de 14 à 26 atomes de carbone, encore de préférence de 16 à 24 atomes de carbone. Cet acide gras insaturé peut être linéaire ou ramifié.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, ce complexe est caractérisé en ce que l'acide gras insaturé est un acide gras polyinsaturé, de préférence sans conjugaison des liaisons éthyléniques. De préférence, cet acide gras polyinsaturé sans conjugaison des liaisons éthyléniques est choisi parmi l'acide 9,12-linoléique, l'acide 9,12,15-linolénique, l'acide 5,8,11,14-arachidonique.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention, le complexe d'ion calcium précité comprend en outre au moins un agent de chélation du calcium à structure peptidique ou pseudopeptidique dont l'un des aminoacides est la proline, de préférence de poids moléculaire inférieur à environ 1 000. De préférence, il s'agit d'un di- ou tripeptide.
Selon une caractéristique encore davantage préférée, le di- ou tripeptide est choisi parmi le groupe consistant de la cystéyl-proline, la p-glutamyl-proline et la glycyl-p-glutamylproline.
Selon un deuxième aspect, la présente invention fournit encore un agent biomédiateur, caractérisé en ce qu'il comprend un complexe de l'ion calcium dans lequel l'ion calcium est combiné à au moins un acide gras insaturé, de préférence ayant de 14 à 26 atomes de carbone, encore de préférence de 16 à 24 atomes de carbone. Cet acide gras insaturé peut être linéaire ou ramifié.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'acide gras insaturé précité est un acide gras polyinsaturé, de préférence sans conjugaison des liaisons éthyléniques.
Selon encore un mode de réalisation préféré de l'invention, l'acide gras polyinsaturé précité sans conjugaison des liaisons éthyléniques est choisi parmi le groupe consistant de l'acide 9,12-linoléique, l'acide 9,12,15-linolénique, l'acide 5,8, 11,14-arachidonique.
Selon encore un autre mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention, l'agent biomédiateur précité est en outre caractérisé en ce qu'il comprend au moins un agent de chélation du calcium à structure peptidique ou pseudopeptidique dont l'un des aminoacides est la proline. De préférence, cet agent de chélation est un di- ou tripeptide.
Selon une caractéristique encore préférée, cet agent de chélation est choisi parmi le groupe consistant de la cystéylproline, la p-glutamyl-proline et la glycyl-p-glutamyl-proline.
Selon encore une autre variante de réalisation de l'invention, cet ion complexe de calcium est contenu sous forme phospholipidique ou glycophospholipidique dans un extrait de plantes ou de parties de plantes, de préférence appartenant aux familles des crucifères, des Linées ou des Résédacées.
Selon encore une autre variante de réalisation de l'invention, l'ion complexe du calcium précité est contenu sous forme phospholipidique ou glycophospholipidique dans un extrait d'organes d'animaux, ces animaux étant de préférence des poissons appartenant aux familles des Clupéidés, des Gadidés, des Salmonidés ou des Scombridés.
Selon un troisième aspect, la présente invention concerne également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif un complexe de l'ion calcium tel que précédemment défini ou un agent biomédiateur tel que précédemment défini.
Selon une autre caractéristique avantageuse de la composition pharmaceutique selon l'invention, celle-ci est caractérisée en ce qu'elle comprend une concentration en complexe d'ion calcium précitée comprise entre 0,1 et 5 %, en pourcentage en poids par rapport au poids total de la composition pharmaceutique.
Selon un mode de réalisation particulier de la composition pharmaceutique selon l'invention, celle-ci est caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition pharmaceutique à activité antalgique de préférence formulée pour une administration pernasale.
Selon un autre mode de réalisation particulier de la composition pharmaceutique selon l'invention, celle-ci est caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition pharmaceutique à activité antipyrétique, de préférence formulée pour une administration orale.
Selon un autre mode de réalisation particulier de la composition pharmaceutique selon l'invention, celle-ci est caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire, de préférence formulée pour une administration orale.
Selon un autre mode de réalisation particulier de la composition pharmaceutique selon l'invention, celle-ci est caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition à activité myotonique, de préférence formulée pour une administration topique, en particulier sous forme d'un gel.
Selon encore un autre mode de réalisation particulier de la composition pharmaceutique selon l'invention, celle-ci est caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition pharmaceutique à activité cardiotonique, présentant une activité inotrope positive sans effet chronotrope positif associé, de préférence formulée pour une administration percutanée.
On peut ainsi constater que l'invention permet de préparer des compositions pharmaceutiques particulièrement intéressantés notamment dans le traitement de la douleur, de la fièvre, de l'inflammation et de l'atonie musculaire, ce qui représente un avantage technique déterminant, inattendu pour l'homme de l'art.
Selon une variante de réalisation, la composition pharmaceutique se présente sous forme de gélules dosées de 20 à 100 mg, en particulier à 50 mg d'extrait, ou de principe actif, ces gélules étant de préférence rendues gast rorésistantes.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous diverses formes galéniques, la voie d'administration et le dosage étant adaptés à l'activité thérapeutique recherchée.
Par exemple, pour un traitement antalgique, la voie d'administration sera pernasale et la posologie sera de 5 mg par pulvérisation.
Par ailleurs, dans le cas d'un traitement anti-inflammatoire, la voie d'administration sera orale et la posologie sera de 2 gélules dosées à 50 mg par jour.
Dans le cas d'un traitement antipyrétique, la voie d'administration sera orale et la posologie sera de 3 gélules à 50 mg par jour.
Dans le cas d'un traitement cardiotonique, la voie d'administration sera percutanée et la posologie sera de 5 mg par jour.
Dans le cas d'un traitement myotonique, la voie d'administration sera topique et la posologie sera de 4 applications par jour d'une noisette de gel correspondant à 5 mg.
La présente invention couvre encore une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif un extrait naturel issu d'organismes animaux, végétaux, de préférence respectivement choisis parmi des extraits de poissons appartenant aux familles des Clupéidés, des Gadidés, des Salmonidés ou des Scombridés, ou des extraits de plantes appartenant aux familles des Crucifères, des Linées ou des Résédacées.
La présente invention concerne encore un procédé de traitement thérapeutique d'un mammifère, incluant un être humain, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'un complexe de l'ion calcium dans lequel l'ion calcium est combiné à au moins un acide gras insaturé, linéaire ou ramifié, de préférence ayant de 14 à 26 atomes de carbone, encore de préférence de 16 à 24 atomes de carbone. Selon des variantes de réalisation particulières de ce procédé de traitement thérapeutique, on réalise un traitement antalgique, de préférence par administration pernasale ; selon une autre variante, on réalise un traitement antipyrétique, de préférence par une administration orale ; selon encore une autre variante, on réalise un traitement anti-inf lammatoire, de préférence par une administration orale ; encore selon une autre variante, on réalise un traitement myotonique, de préférence par une administration topique, en particulier sous forme d'un gel ; encore selon une autre variante, on réalise un traitement cardiotonique, de préférence par une administration percutanée.
On peut dire de manière générale que le complexe d'ion calcium selon l'invention, l'agent biomédiateur selon l'invention le contenant ainsi que les compositions pharmaceutiques le contenant permettent de traiter tous les états pathologiques qui régressent ou cèdent par une activation de la biorégulation calcique. Le mode d'action de ce complexe d'ion calcium n'est pas encore élucidé. On pense qu'il pourrait relever du système des kinines et faire intervenir en particulier la bradykinine, ceci étant donné simplement à titre indicatif comme étant une explication scientifique possible du mécanisme d'action.
Selon encore un autre aspect de la présente invention. les extraits de plantes et de poissons sont réalisés selon des procédés généraux permettant l'extraction de préférence simultanée des lipides et des peptides de faibles masses moléculaires. Les conditions sont optimisées pour privilégier l'extraction des acides gras insaturés selon l'invention soit sous forme estérifiée, soit sous forme libre ou salifiée, ainsi que les très petits peptides, c'est-à-dire dont le poids moléculaire est inférieur à 1 000.
Parmi les plantes, toutes les Crucifères, les Linées et les Résédacées, sont utilisables, en particulier les :
- Reseda Alba L., R. Lutea L., R. Luteola L., R. Odorata L. et R. Phyteuma L.
- Oligomeris Subulata (Del) Boiss. - Ochrademus Baccatus Del.
- Asterocarpus Sesamoides Gay., Clusii Gay.
- Sinapis Alba L. et S. Arvensis L.
- Linum glandulosum Moench, L.Narbonense L., L.Carthaticum L. et L. Usitatisimum L.
On peut utiliser les plantes entières récoltées en fleurs ou en fruits ou des graines. On les sèche ensuite à l'abri de la lumière sous courant d'air.
Parmi les poissons, toutes les espèces riches en lipides insaturés peuvent être utilisées, notamment celles des familles des Cupléidés, des Galidés, des Salmonidés et des Scombridés. La matière première peut être le poisson entier ou les seuls organes de stockage des lipides. La congélation préalable à l'extraction paraît avantageuse.
II peut s'agir d'un extrait aqueux ou organique qui résulte de l'action d'un solvant aqueux ou organique ou d'un mélange de tels solvants sur le broyât de plantes ou de chairs. Il s'agit donc bien de l'extraction des produits solubles ou miscibles dans l'un ou l'autre de ces solvants ou dans les deux.
L'extrait aqueux résulte avantageusement de l'épuisement par de l'eau d'un broyât des tissus, puis de la récupération par un moyen approprié du soluté sec, comme la lyophilisation ou la nébulisation auxquelles peut éventuellement être associée une préconcentration telle qu'une osmose inverse. Dans le cas d'une lyophilisation ou d'une nébulisation, il peut être avantageux d'utiliser un agent support physiologiquement inerte, par exemple à effet viscosifiant ou absorbant ou déshydratant, tel que l'hydroxypropylméthylcellulose ou HPMC, l'acide silicique, une maltodextrine ou un dextran.
On peut également procéder à une extraction par solvant organique et l'extrait obtenu peut ensuite être concentré pour éliminer tout ou partie du solvant organique utilisé. On peut éventuellement terminer par un fractionnement chromatographique de cet extrait.
L'extrait organique résulte avantageusement de l'épuisement par un solvant organique, tel que l'éther, l'hexane, le méthanol, l'éthanol ou du CO2 liquide en phase supercritique, d'un broyât des tissus, puis de la récupération par évaporation du soluté sec. Comme solvant, on préférera toutefois l'éther, l'hexane ou l'éther de pétrole et encore de préférence le méthyltertiobutyléther, ou le CO2 liquide en phase supercritique, à l'état pur ou éventuellement avec des traces d'eau ou d'éthanol ou similaire.
On peut également réaliser une extraction par une action simultanée du solvant aqueux et du solvant organique ; dans ce cas, ce dernier est de préférence alcoolique, notamment l'éthanol.
Les extraits résultant de la phase extractive sont ultérieurement soumis à une calcification. Ce traitement des extraits est conduit en deux temps, une hydrolyse de leurs esters d'acides gras selon les procédés généraux de saponification, celle-ci étant opérée de préférence par une lessive de soude en milieu alcoolique, puis une calcification au lait de chaux dans le même milieu. La calcification directe est également possible.
Les extraits, avant saponification ou après calcification, peuvent être décolorés et/ou désodorisés par des adsorbants comme les charbons actifs employés en colonnes continues, ou en discontinu par addition au milieu puis séparation sur média filtrants inertes.
Enfin, l'invention couvre également les extraits de plantes ou de parties de plantes caractérisés en ce qu'ils sont obtenus à partir de plantes appartenant aux familles des Crucifères, des Linées ou des Résédacées ; ainsi que les extraits d'organes animaux, caractérisés en ce qu'ils sont obtenus à partir de poissons appartenant aux familles des Clupéidés, des Gadidés, des Salmonidés ou des Scombridés. De préférence ces extraits sont obtenus par les procédés généraux précédemment décrits.
La présente invention sera maintenant illustrée à partir de plusieurs exemples de l'invention donnés simplement à titre d'illustration et qui ne sauraient donc en aucune façon limiter la portée de l'invention. Dans les exemples, comme dans le texte et les revendications, tous les pourcentages sont donnés en poids, sauf indication contraire. Exemple 1 selon L'invention
Exemple de synthèse du complexe de caLcium On met par exemple en solution l'ester méthylique de l'acide α-linolénique dans 100 fois son .poids de méthanol puis on traite par 3 fois son poids de lessive de potasse à 10 % sous agitation au reflux pendant 1 h ; le tout est ensuite versé dans une solution aqueuse de même volume de chlorure de calcium à 5 % et l'ensemble est porté au reflux pendant 5 min avant d'être concentré jusqu'à un volume résiduel inférieur au dixième de la solution méthanolique initiale.
Le précipité est séparé sur verre fritte, essoré, lavé par 2 fois son volume d'eau puis séché.
On obtient ainsi ce complexe de calcium de l'acide α-linolénique selon l'invention, qui se présente sous la forme d'une poudre de couleur blanc cassé ; son point de fusion n'est pas net, on observe une perte d'eau puis une décomposition ; sa faible solubilité dans l'eau et les solvants usuels ont conduit à l'identification séparée de trois constituants : de l'eau, du calcium et de l'acide alpha linolénique correspondant à un polyhydrate d'alpha- linoleate de calcium, le spectre UV présente deux maxima d'absorption à 252 et 320 nm et, dans le spectre infrarouge, des bandes caractéristiques de l'acide pur, à 1681 et 1651 cm-1 sont associées à une forte absorption diffuse dans la zone de 3000 à 3500 cm-1 Exemple 2 selon l'invention
En procédant d'une manière similaire à l'exemple 1, on peut préparer :
Le complexe de calcium de l'acide 9,12-linoléique, se présentant sous la forme d'une poudre de couleur blanchâtre présentant les caractéristiques physiques et spectrales d'un hydrate de linoleate de calcium, les trois composants étant identifiés comme dans l'exemple 1.
Exemple 3 selon L'invention
En procédant également d'une manière similaire à l'exemple
1, on prépare le complexe de calcium de l'acide 5,8,11,14-arachido nique se présentant sous la forme d'une poudre de couleur blanchâtre présentant les caractéristiques physiques et spectrales d'un hydrate d'arachidonate de calcium, le trois composants étant identifiés comme dans l'exemple 1.
Exemple 4
Préparation d'un extrait selon L'invention d'origine végétale
La plante appartenant à la famille des Résédacées, à savoir la plante Réséda alba L, ceuillie entière à la maturité des graines puis séchée dans les règles de l'art est grossièrement broyée puis agitée mécaniquement pendant 48 h dans un mélange à 60 C de 10 fois son poids d'eau et une fois son poids d'alcool à 95 % en volume.
Après refroidissement à la température ambiante, la phase liquide est séparée du marc, calcifiée au lait de chaux jusqu'à pH 8, filtré à 0,40 μm, puis concentrée 5 fois sous vide au-dessous de 50 C. Le concentrât est agité doucement pendant 15 h, abandonné au repos 48 h puis filtré sous vide. Le précipité récupéré repris par deux fois son poids d'eau froide puis refiltré, séché, homogénéisé et conditionné.
Ce précipité se présente sous la forme d'une poudre beige, sans point de fusion net ; la caractérisation de ses constituants est difficile en l'état, en raison de sa faible solubilité dans les solvants usuels. Néanmoins, les fractions solubilisées indiquent en U.V., en I.R., en R.M.N. et en spectrométrie de masse la présence d'eau, de calcium, d'acides gras et de dérivés peptidiques. Les acides gras observés sont notamment ceux des exemples 1 à 3 mais, par chromatographie en phase gazeuse de leurs dérivés décalcifiés puis estérifiés, il apparaît en sus pour environ 30 % des acides gras saturés du type palmitique. Les dérivés peptidiques donnent par hydrolyse essentiellement de la proline.
Exemple 5
Extrait d'origine animale selon L'invention
La chair décongelée d'un poisson frais de la famille des
Salmonidés, à savoir le saumon Salmo rubor, est dilacérée mécani quement dans 5 fois son poids frais d'eau froide, la phase liquide est séparée et la pulpe réépuisée par 3 fois son poids d'eau froide puis reséparée. Les phases liquides sont rejointes, filtrées à 0,40 μm puis concentrées. 3 fois sous vide. Le concentrât est éventuellement enrichi à ce stade en huile du poisson obtenue par ailleurs si aucun corps gras n'a relargué à la surface.
Le concentrât est alors traité sous agitation par 0,1 fois son volume d'alcool à 95 % en volume puis à la lessive de soude jusqu'à pH 9 et on le fait porter au reflux pendant 1 h.
Après ajout de lait de chaux pour élever le pH au-dessus de 11, un reflux complémentaire de 5.min, l'ensemble est concentré 3 fois puis refroidi, le précipité est isolé par centrifugat ion, séché, homogénéisé puis stocké.
Ce précipité se présente sous la forme d'une poudre de couleur beige présentant des caractéristiques physiques et spectrales analogues à celles de l'exemple 4.
Exemple 6
Exemple de formulation d'agent biomédiateur selon l'invention
Selon une première variante de réalisation, un agent biomédiateur selon l'invention est formé par le produit obtenu directement à l'état brut dans l'un quelconque des exemples 1 à 5 précités.
Selon une autre variante de réalisation avantageuse, l'extrait brut obtenu à l'exemple 1, 2 ou 3, sous forme de produit sec, est mélangé avec 5 % de son poids de glycyl-p-glutamyl-proline jusqu'à parfaite homogénéité, puis stocké. Ce mélange constitue le principe actif d'une composition pharmaceutique selon l'invention telle que formulée par exemple dans les exemples suivants.
Exemple 7
Composition pharmaceutique selon l'invention
Exemple de spécialité de gélules
Le produit obtenu selon l'un quelconque des exemples 1 à 6 précités est additionné de son poids de stéarate de magnésium et de 10 fois son poids de cellulose microcristalline puis intimement homogénéisé, le mélange obtenu est réparti au moyen d'un équipement adapté de répartition en gélules de gélatine module 2 à raison de 240 mg/unité.
Les gélules ainsi dosées à 20 mg d'extrait sont enrobées au moyen d'un appareil de gomme arabique, d'ester de cellulose et d'oxyde de titane. Après séchage. les gélules obtenues sont gastrorésistantes et conditionnées sous blister en plaquettes de 15 regroupées en étuis de 2.
Exemple 8
Composition pharmaceutique selon l'invention Spécialité de gel dermique
Le produit obtenu selon l'un quelconque des exemples 1 à 6 est dissous dans un mélange de son poids d'alcool à 95 % en volume, de son poids de glycérol, de son poids de monoéthylether de diéthylèneglycol et de 7 fois son poids d'eau purifiée ; du carbopol à raison de 1 % est dispersé dans la solution à froid par agitation mécanique non turubulente puis de la trîéthanolamine est ajoutée par fractions sucessives de façon à ajuster le pH à 6.
Le gel obtenu est alors conditionné en tube polyéthylène de 30 g.
Exemple 9
Composition pharmaceutique selon l'invention
Spécialité de soluté nasal
Le produit obtenu à l'un quelconque des exemples 1 à 6 est dissous à raison de 5 mg/ml dans un excipient à usage de nébulisation nasale à base de sérum physiologique, de glycérine et de monoéthylether de diéthylèneglycol. La préparation est conditionnée en flacon polyéthylène de 30 ml équipé d'une canule de pulvérisation nasale délivrant 0,1 ml par pression. Exemple 10
ESSAIS PHARMACOLOGIQUES
A - Recherche d'une activité antalgique
PRINCIPE
L'injection intra-péritonéale d'acide acétique chez la souris provoque un syndrome douloureux, qui peut être diminué ou aboli par l'injection préalable d'une substance analgésique.
Le syndrome douloureux se traduit par une torsion de la musculature dorso-abdominale et l'étirement des pattes postérieures de la souris. MATERIEL ET METHODE
1 - ANIMAUX
Des souris mâles de souche EOPS (10 par lot) provenant du centre d'élevage de Montpellier ont été utilisées dans cette étude. Les animaux sont maintenus en observation pendant 4 jours avant le début des essais. En début d'essai, les animaux pèsent en moyenne 20 g. Pendant la période d'observation les animaux, répartis par cage de 10, reçoivent nourriture et eau de boisson ad libitum et sont soumis à une température comprise entre 21 et 23°C et à un cycle jour/obscurité de 12 h.
2 - PRODUITS
- Produit de l'exemple 4
- Acétylsalicylate de lysine (ASPEGIC® injectable 0,5 g). - Paracétamol (DAFALGAN®)
- Solution à 1 % d'acide acétique.
3 - PROTOCOLE
Les souris sont mises à jeun de nourriture 18 h avant le test. L'acide acétique est injecté 30 min après l'administration de la substance à tester (temps to). Un lot d'animaux témoins reçoit le véhicule.
Le décomptage des contractions débute à t 5 min et se poursuit durant 15 min.
On considère comme étant la dose efficace 50 (DE50), la dose d'analgésique qui réduit le nombre de contractions de 50 %.
L'efficacité de produit de l'exemple 4 a été évaluée par rapport au paracétamol et à l'aspégic. Le produit de l'exemple 4 et le paracétamol ont fait l'objet d'une détermination de DE50; 4 - DOSES UTILISEES
- Produit de l'exemple 4 - 10, 20, 50 et 100 mg/kg.
- ASPEGIC® 300 mg/kg.
- PARACETAMOL 100, 160, 200, 320.
Les dilutions sont ajustées de façon à administrer
10 ml/kg.
5 - EXPRESSION DES RESULTATS
Le nombre de contractions est relevé pour chaque animal et est comparé entre les différents lots par les tests F de SNEDECOR et t de Student.
Le pourcentage de protection des animaux traités est calculé par rapport au nombre de coliques obtenus chez les témoins.
Les résultats sont exprimés aux figures 1, 2 et 3.
B - Recherche d'une activité anti-inflammatoire
(Produit de L'exemple 4)
OEDEME A LA CARRAGENINE - TECHNIQUE DE WINTER (1)
INTRODUCTION
L'injection de carragénine sous l'aponévrose plantaire de la patte postérieure du rat provoque une réaction inflammatoire aiguë qui peut être réduite par les substances anti-inflammatoires. MATERIEL ET METHODES
1 - ANIMAUX
Des rats mâles de souche Wistar (12 par lot), provenant du centre d'élevage de Montpellier ont été utilisés dans cette étude. Les animaux sont maintenus en observation pendant 4 jours avant le début des essais. En début d'essai, les animaux pèsent en moyenne 90 g. Pendant la période d'observation, les animaux répartis par cage de 5 reçoivent nourriture et eau de boisson ad libitum et sont soumis à une température comprise entre 21 et 23°C et à un cycle jour/obscurité de 12 h.
2 - PRODUITS
- Produit de l'exemple 4
- Carragénine type lambda SATIA. CECA S.A.
- Excipients.
- sérum physiologique
- eau gommeuse 3 %. 3 - PROTOCOLE
Les rats sont mis à jeun de nourriture la veille du test. La carragénine (0,05 ml - solution 1 g% dans le sérum physiologique) est injectée dans le coussinet plantaire de la patte postérieure droite 1/2 h après l'administration intrapéritonéale de la substance à l'étude. Un lot d'animaux témoins sert de contrôle et reçoit l'excipient. Pour chaque dose de substance. les concentrations des suspensions utilisées sont ajustées de manière à administrer exactement 1 ml par 100 g de poids corporel.
Les mesures pléthysmographiques (2) sont faites avant et 1 h, 2 h, 3 h et 4 h après l'administration de la carragénine.
4 - DOSES UTILISEES
- Produit de l'exemple 4
- 100, 200, 400 mg/kg voie intrapéritonéale. 5 - EXPRESSION DES RESULTATS
Le pourcentage d'augmentation du volume de la patte est obtenu pour chaque animal selon La formule suivante :
Figure imgf000020_0001
Les pourcentages d'enflure sont analysés par Les tests F de SNEDECOR et t de STUDENT (3).
L'acitvité anti-inf Lammatoi re est exprimée par Le pourcentage de réduction de l'oedème chez les rats traités par rapport aux témoins selon la formule suivante :
Figure imgf000020_0002
RESULTATS
Les résultats sont consignés dans Les tableaux I, II et graphiques des figures 4 et 5.
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
C - Recherche d'une activité antipyrétique
INTRODUCTION
L'administration de levure de bière chez le rat provoque une hyperthermie qui peut être réduite par les substances antipyrétiques. MATERIEL ET METHODES
1 - ANIMAUX
Des rats mâles de souche Wistar (12 par lot), provenant du centre d'élevage de Montpellier ont été utilisés dans cette étude. Les animaux sont maintenus en observation pendant 4 jours avant le début des essais. En début d'essai, les animaux pèsent en moyenne 200 g. Pendant la période d'observation les animaux, répartis par cage de 5, reçoivent nourriture et eau de boisson ad li bi tum et sont soumis à une température comprise entre 21 et 23°C et à un cycle jour/obscurité de 12 h.
2 - PRODUITS
- Produit de l'exemple 4
- Paracétamol (DAFALGAN®)
- Excipients
- sérum physiologique
- levure de bière
3 - PROTOCOLE
Les animaux (10 par lot) sont mis à jeun de nourriture
16 h avant le test. Le jour du test, les rats sont pesés et reçoivent une injection de levure de bière (2 g/kg) par voie sous- cutanée. 3 h après, les substances à l'étude sont administrées par voie intrapéritonéale. La température de chaque animal est relevée avant et après l'induction de l'hypertermie par la levure de bière ainsi qu'après traitement toutes les heures pendant 4 h à l'aide d'un thermocouple constitué d'une sonde rectale et d'un appareil de Lecture.
4 - DOSES UTILISEES
- Produits de l'exemple 4
- 50 et 100 mg/kg par voie intrapéritonéale en suspension dans l'eau pour préparation injectable.
- Paracétamol
- 200 et 400 mg/kg par voie intrapéritonéale en suspension dans L'eau gommeuse à 3 %.
5 - EXPRESSION DES RESULTATS
L'homogénéité des températures avant et après induction de l'hyperthermique a été vérifiée par une analyse de variance.
La signif icativité de L ' hyperthermie après injection de La
Levure de bière a été confirmée, pour chaque lot par un test t de STUDENT.
La différence mesurée de de base, mesurée après 1 h, 2 h et 4 h de traitement (température différentielle) a été calculée pour chaque animal puis comparée entre le Lot témoin et Les lots traités par une analyse de variance.
RESULTATS
Moyenne des écarts à la température de base
Témoins 1,08 ±09 1,18±09 1,24±04 1,07±13
Produit de l'exemple 4
50 mg/kg 0,43±12* 0,57±13* 0,54±14* 0,59±09
Produit de l'exemple 4
100 mg/kg -0,80±12* -0,70±15* -0,36±38* 0,21±16
Paracétamol 200 mg/kg -1,02±23* -1,60±26* -1,63±38* -1,13±44*
Paracétamol 400 mg/kg -1,52±25* -1,75±27* -1,87±35* 1,43±46* * Différence significative par rapport aux témoins CONCLUSION
L'examen des résultats montre que, dans nos conditions expérimentales, le produit de l'exemple 4 réduit l'hyperthermie induite par la levure de bière de façon significative par rapport aux témoins.
Bien que son efficacité soit moindre que celle au paracétamol, le produit de l'exemple 4, du fait de sa faible toxicité, présente un bénéfice thérapeutique important.
D - Recherche d'une activité cardiaque (cardiotonique)
L'activité cardiaque de l'échantillon du produit de l'exemple 4 a été recherchée par la méthode des oreillettes isolées de rat.
A - MATERIEL ET METHODES
1 - MONTAGES DE LA PREPARATION
Des rats des deux sexes d'un poids moyen de 300 g sont assommés puis le coeur est rapidement prélevé et placé dans un bêcher contenant de la solution oxygénée de CHEN0WETH-K0ELLE (SCK) de composition suivante (mM) : NaCl, 1,20 ; KCl, 5,63 ; Cad2, 2,0 ; dextrose, 9,7 ; MgCl2, 2,0 ; NaHCO3, 26,0.
Les oreillettes droite et gauche sont détachées du coeur et placées dans une cuve à organe isolé contenant de la SCK oxygénée de façon permanente et maintenue à une température de 37°C à l'aide d'une pompe à circulation. La portion libre de l'oreillette est accrochée à une électrode de Plexiglas, alors que l'autre extrémité (détachée du coeur) est pincée par un clip qui est ensuite connecté à un enregistreur isométrique.
L'oreillette droite bat spontanément et permet de suivre l'effet chronotrope par enregistrement du rythme. L'oreillette gauche, entraînée électriquement à la fréquence de 1,6 Hz, avec une durée de l'impulsion de 5 ms et un voltage double du seuil à l'aide d'un stimulateur Grass, permet de mesurer l'effet inotrope par évaluation des variations de tension.
Les réponses chronotrope (oreillette droite) inotrope (oreillette gauche) sont enregistrées sur Physiograph (Narco-bio Systems). Les valeurs basales sont respectivement 195 battements/minute (oreillette droite) et 0,5 g (oreillette gauche).
Les oreillettes ainsi disposées ne sont utilisées qu'après 45 min d'attente. Pendant cette période, le liquide du bain est remplacé toutes les 15 min.
2 - PROTOCOLE D'ETUDE
Le produit de l'exemple 4 a été rajouté directement dans la cuve à organe isolé sous la forme d'une solution concentrée 100 fois.
Après obtention de la tension maximale induite, par l'administration d'une première dose de produit de l'exemple 4, la dose suivante est rajoutée sans lavage et ainsi de suite.
Les concentrations indiquées correspondent aux concentrations cumulées présentes dans la cuve.
Les résultats sont exprimés en pourcentage de variation par rapport aux valeurs basales mesurées avant toute administration.
B - RESULTATS
Les résultats d'une expérimentation typique sont illustrés à la figure 7.
Ces résultats indiquent que le produit de l'exemple 4 possède une activité inotrope positive sans activité chronotrope positive.
La valeur moyenne, sur trois expériences, de l'augmentation de tension induite par 0,30 mg de produit de l'exemple 4 par ml est de 90 + 5 %. Elle est de 50 + 5 % pour 0,15 mg/ml. Dans des conditions similaires, l 'isoprénaline (10-6M) induit une augmentation de tension de 200 %, mais également une augmentation de rythme de 100 % environ. C - CONCLUSION
Le produit de l'exemple 4 possède une activité inotrope positive sans activité chronotrope positive.
Ces propriétés pharmacologiques apparaissent potentiellement très intéressantes dans le cadre du traitement de l'insuffisance cardiaque.

Claims

REVENDICATIONS
1. Complexe de calcium, caractérisé en ce qu'il comprend l'ion calcium combiné à au moins un acide gras insaturé, de préférence ayant de 14 à 26 atomes de carbone, encore de préférence de 16 à 24 atomes de carbone. linéaire ou ramifié.
2. Complexe selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide gras insaturé précité est un acide gras polyinsaturé, de préférence sans conjuguaison des liaisons éthyléniques.
3. Complexe selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide gras polyinsaturé précité est choisi parmi le groupe consistant de l'acide 9,12-linoléique, l'acide 9,12,15-linolénique et l'acide 5,8,11,14-arachidonique.
4. Complexe selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un agent de chélation du calcium à structure peptidique ou pseudopeptidique dont l'un des aminoacides est la proline, de préférence de poids moléculaire inférieur à environ 1 000.
5. Complexe selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'agent de chélation comprend un di- ou un tripeptide.
6. Complexe selon la revendication 5, caractérisé en ce que le di- ou tripeptide précité est choisi parmi le groupe consistant de la cystéyl-proline, la p-glutamyl-proline et la glycyl-p-glutamyl-proline.
7. Agent biomédiateur, caractérisé en ce qu'il comprend l'ion calcium combiné à au moins un acide gras insaturé, de préférence ayant de 14 à 26 atomes de carbone, encore de préférence de 16 à 24 atomes de carbone, linéaire ou ramifié.
8. Agent biomédiateur selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'acide gras insaturé précité est un acide gras polyinsaturé, de préférence sans conjuguaison des liaisons éthyléniques.
9. Agent biomédiateur selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'acide gras polyinsaturé précité est choisi parmi le groupe consistant de l'acide 9,12-linoléique, l'acide 9,12,15-linolénique, l'acide 5,8,11,14-arachidonique.
10. Agent biomédiateur selon l'une des revendications 7 à 9, caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un agent de chélation du calcium à structure peptidique ou pseudopeptidique dont l'un des aminoacides est la proline, de préférence de poids moléculaire inférieur à environ 1 000.
11. Agent biomédiateur selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'agent de chélation est un di- ou un tripeptide.
12. Agent biomédiateur selon la revendication 11, caractérisé en ce que le di- ou tripeptide précité est choisi parmi le groupe consistant de la cystéyl-proline, la p-glutamyl-proline et la glycyl-p-glutamyl-proline.
13. Agent biomédiateur selon l'une des revendications 7 à 12, caractérisé en ce que le complexe de calcium précité est contenu sous forme phospholipidique ou glycophospholipidique dans un extrait naturel issu d'organismes animaux ou végétaux.
14. Agent biomédiateur selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'extrait naturel végétal est un extrait de plantes appartenant aux familles des Crucifères, des Linées ou des Résédacées.
15. Agent biomédiateur selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'extrait d'organe animal précité est un extrait de poissons appartenant aux familles des Clupéidés, des Gadidés, des Salmonidés ou des Scombridés.
16. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif un complexe de calcium tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un agent biomédiateur tel que défini à l'une quelconque des revendications 7 à 15.
17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16, caractérisée en ce que le complexe de calcium est présent à une concentration de 0,1 à 5 en pourcentage en poids par rapport au poids total de la composition.
18. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif un extrait naturel issu d'orga nismes animaux ou végétaux, de préférence respectivement choisi parmi des extraits de poissons appartenant aux familles des Clupéidés, des Gadidés, des Salmonidés ou des Scombridés, ou des extraits de plantes appartenant aux familles des crucifères, des Linées ou de Résédacées, ledit extrait naturel issu d'organismes animaux ou végétaux, contenant un complexe de calcium tel que défni selon l'une quelconque des revendications 1 à 6.
19. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 16 à 18, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition pharmaceutique à activité antalgique, de préférence formulée pour une administration pernasale.
20. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 16 à 18, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition pharmaceutique à activité antipyrétique, de préférence formulée pour une administration orale.
21. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 16 à 18, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire, de préférence formulée pour une administration orale.
22. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 16 à 18, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition à activité myotonique, de préférence formulée pour une administration topique, en particulier sous forme de gel.
23. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 16 à 18, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition pharmaceutique à activité cardiotonique, présentant une activité inotrope positive sans effet chronotrope positif associé, de préférence formulée pour une administration percutanée.
24. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 16 à 18, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gellules dosées à 50 mg d'extrait ou de principe actif, ces gellules étant de préférence rendues gastrorésistantes.
25. Extrait de plantes ou de parties de plantes, caractérisé en ce qu'il est obtenu à partir de plantes appartenant aux familles des Crucifères, des Linées ou des Résédacées et en ce qu'il contient un complexe de calcium tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 6.
26. Extrait d'organes d'animaux, caractérisé en ce qu'il est obtenu à partir de poissons appartenant aux familles des Clupéidés, des Gadidés, des Salmonidés ou des Scombridés et en ce qu'il contient un complexe de calcium tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 6.
27. Procédé de préparation d'extrait de plantes ou de parties de plantes ou d'organes d'animaux, en particulier tel que défini à la revendication 25 ou 26, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un extrait aqueux ou organique qui résulte de l'action d'un solvant aqueux ou organique ou d'un mélange de tels solvants sur un broyât de plantes ou de chairs, éventuellement suivi d'une concentration et d'une récupération par un moyen approprié du soluté sec, comme par exemple par lyophilisation ou nébulisation, et en ce qu'on soumet les extraits ayant de préférence été décolorés et/ou désodorisés.
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