CH629960A5 - Composition pharmaceutique. - Google Patents
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Description
La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique.
L'acide acétylsalicylique, l'indométhacine, la phénylbutazone, l'oxyphènebutazone et leurs mélanges (qu'on appelle ci-après collectivement l'anti-inflammatoire) sont beaucoup utilisés pour le traitement des états inflammatoires, mais présentent l'inconvénient qu'ils peuvent provoquer une irritation gastro-intestinale, de la douleur, des nausées, des indigestions et en particulier des microhémorragies gastro-intestinales. La titulaire a découvert à présent avec surprise que les effets secondaires de l'anti-inflammatoire atteignant le système gastro-intestinal peuvent être inhibés par utilisation de certaines chromones en combinaison avec l'anti-inflammatoire.
La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique comprenant un ou plusieurs composés choisis parmi le l,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)propane-2-ol; l'acide 5-(2-hydroxypropoxy)-8-propylchromone-2-carboxylique; l'acide 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique; l'acide 6,7,8,9-tétrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique et leurs sels pharmaceutiquement acceptables (qu'on appelle ci-après collectivement l'agent actif) en combinaison avec l'anti-inflammatoire.
La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique comprenant un ou plusieurs composés choisis parmi le s
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1,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)propane-2-ol; l'acide 5-(2-hydr-oxypropoxy)-8-propylchromone-2-carboxylique ; l'acide 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto[2,3-b]pyranne-2-carboxylique; l'acide 6,7,8,9-tétrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-pro-pyl-4H-naphto[2,3-b]pyranne-2-carboxylique et leurs sels pharmaceutiquement acceptables (qu'on appelle ci-après collectivement l'agent actif) en combinaison avec l'anti-inflammatoire.
La titulaire préfère prendre le sel disodique du l,3-bis-(2-carboxy-chromone-5-yloxy)propane-2-ol, appelé habituellement cromo-glycate disodique ou cromolyne sodique.
La titulaire préfère que le mélange ne contienne qu'un agent actif et qu'un anti-inflammatoire.
L'anti-inflammatoire est pris dans les quantités ci-après, par partie en poids d'agent actif (à exprimer en sel monosodique ou, dans le cas du l,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)propane-2-ol, en sel disodique):
Anti-inflammatoire (parties en poids)
Agent actif (1 partie en poids)
a) Acide acétylsalicylique 6000 à 0,12
de préférence 600 à 0,3 au mieux 600 à 1,2
b) Indomêthacine 1000 à 0,02
de préférence 100 à 0,05 au mieu 100 à 0,3
c) Phénylbutazone ou oxyphènebutazone
2000 à 0,14
de préférence 200 à 0,35 au mieux 200 à 1,4
d) Acide acétylsalicylique 24 à 0,024
de préférence 4,0 à 0,12
e) Indomêthacine 4,0 à 0,004
de préférence 4,0 à 0,01
f) Phénylbutazone ou oxyphènebutazone
8,0 à 0,028
de préférence 8,0 à 0,14
g) Acide acétylsalicylique 1200 à 0,3
de préférence 1200 à 0,6
h) Indomêthacine 200 à 0,05
de préférence 200 à 0,1
i) Phénylbutazone ou oxyphènebutazone
400 à 0,35
de préférence 400 à 0,7
l,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)-propane-2-ol ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables acide 5-(2-hydroxypropoxy)-8-propyl-chromone-2-carboxylique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables acide 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique ou acide 6,7,8,9-tétrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables
Les doses quotidiennes d'anti-inflammatoire administrées à l'homme pour la plupart des applications anti-inflammatoires sont les suivantes.
a) Acide acétylsalicylique: 3 à 80 mg et de préférence 3 à 5 40 mg/kg de poids du corps du patient traité.
Pour un homme adulte, la dose est de 180 mg à 4,8 g et de préférence de 180 mg à 2,4 g, de préférence administrée en plusieurs prises, à savoir 3 à 8 et de préférence 3 à 4 par jour.
b) Indomêthacine: 0,33 à 8,33 mg et de préférence 0,83 à 10 2,5 mg/kg de poids du corps du patient traité.
Pour l'homme adulte, la dose est de 20 à 500 mg et de préférence de 50 à 150 mg, de préférence administrée en plusieurs prises, à savoir 2 à 5 et de préférence 2 à 3 par jour.
c) Phénylbutazone ou oxyphènebutazone: 1,7 à 15 mg et de 15 préférence 3,3 à 10 mg/kg de poids du corps du patient traité.
Pour un homme adulte, la dose est de 100 à 900 mg et de préférence de 200 à 600 mg, de préférence administrée en plusieurs prises, à savoir 2 à 3 par jour.
Chaque dose de l'anti-inflammatoire peut comprendre une ou plusieurs doses unitaires, par exemple comprimés ou capsules.
Les doses quotidiennes d'agent actif peuvent, si la chose est désirée, être obtenues par simple calcul.
En médecine humaine, les compositions sous la forme de doses unitaires comprennent des quantités d'agent actif (à exprimer en sel monosodique ou, dans le cas du l,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)propane-2-ol, en sel disodique) et d'anti-inflammatoire ci-après:
a) Acide acétylsalicylique: 60-à 600 mg de préférence 180 à
30 600 mS
b) Indomêthacine: 10 à 100 mg et de préférence 25 à 50 mg c) Phénylbutazone ou oxyphènebutazone: 70 à 200 mg et de préférence 100 à 200 mg d) 1,3-Bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)propane-2-ol: 0,1 à 35 500 mg et de préférence 1 à 200 mg, et plus avantageusement 1 à
50 mg e) Acide 5-(2-hydroxypropoxy)-8-propylchromone-2-carboxylique: 25 mg à 2,5 g et de préférence 25 à 500 mg f) Acide 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-lQ-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-40 pyranne-2-carboxylique ou acide 6,7,8,9-tètrahydro-5-hydroxy-4-oxo-
10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique: 0,5 à 200 mg et de préférence 0,5 à 100 mg.
La composition selon l'invention peut être utilisée pour traiter un état inflammatoire et/ou douloureux, par exemple l'arthrite telle que 45 l'arthrite rhumatoïde, le rhumatisme et d'autre maladies telles que les maladies inflammatoires et l'agglutination des plaquettes, qui est normalement traité au moyen de l'anti-inflammatoire. L'administration de la composition se fait de préférence par voie orale et le plus avantageusement par la bouche (administration par l'œsophage), so Pour obtenir des compositions appropriées, il est possible de mélanger l'agent actif et l'anti-inflammatoire, isolément ou en mélange, avec des adjuvants, diluants ou excipients organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de tels adjuvants sont:
55 pour les comprimés et les dragées, les liants tels que les matières cellulosiques, comme la cellulose microcristalline et la méthyl-cellulose; des agents de désagrégation, comme les amidons tels que l'amidon de maïs; des stabilisants, par exemple, contre l'hydrolyse des constituants actifs; des aromatisants, par exemple des sucres tels 60 que le lactose; des charges, des stéarates et des diluants inorganiques, comme le talc;
pour les sirops, suspensions et dispersions, un véhicule liquide dans lequel les constituants actifs peuvent être mis en solution ou en suspension, par exemple l'eau, et des agents de mise en suspension, 65 par exemple des dérivés cellulosiques, des gommes et ainsi de suite;
pour les capsules dures ou molles, des diluants, comme le lactose; des agents de coulance, comme les stéarates; des matières inorganiques, comme la silice ou le talc; des stabilisants et des dispersants;
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pour les suppositoires, des huiles naturelles ou durcies, des cires et ainsi de suite, un grand nombre de bases émulsionnantes étant disponibles dans le commerce et convenant pour la préparation de suppositoires, notamment les bases vendues sous le nom de Witepsol, qui consistent en triglycérides hydrogénés de l'acide laurique avec des monoglycérides ajoutés, et les bases vendues sous le nom de Massupol, qui consistent en esters glycéryliques de l'acide laurique avec une très faible quantité de monostéarate de glycéryle;
pour les clystères, l'eau, le chlorure de sodium, les tampons, et ainsi de suite.
La titulaire préfère les compositions destinées à l'administration par la bouche (par l'œsophage).
La composition peut également contenir d'autres adjuvants et, par exemple, une composition utilisée sous la forme de comprimés peut contenir des lubrifiants et des agents de coulance favorisant la préparation de comprimés, comme du stéarate de magnésium, ou bien des mouillants favorisant la granulation, comme du dioctyl-sulfosuccinate de sodium. En outre, si la chose est désirée, la composition peut contenir un colorant pharmaceutiquement acceptable et peut être enrobée, suivant les techniques classiques d'enrobage, d'une pellicule ou de sucre.
Si la chose est désirée, la composition (ou un ou plusieurs de ses constituants) peut être présentée sous une forme à libération étalée et, par exemple, il est possible d'enrober tout ou partie des particules du médicament lui-même ou de granules qui en sont faits au moyen, par exemple, de saccharose et dont le diamètre peut s'élever jusqu'à 2 mm, au moyen d'une couche, par exemple, de cire d'abeilles, de cire de carnauba, d'acide stéarique ou d'acide palmitique ou encore d'alcool cétylique ou d'une substance semblable dont on peut s'attendre qu'elle se dissoudra ou sera digérée lentement ou bien agira comme une membrane semi-perméable à travers laquelle le médicament peut diffuser lors de l'ingestion des compositions. La composition peut contenir des particules ou granules du médicament non enrobés en mélange avec des particules ou granules portant une ou plusieurs couches d'enrobage et peut se présenter sous la forme de capsules contenant les particules ou granules ou, en variante, sous la forme de comprimés pour lesquels d'autres adjuvants peuvent être nécessaires, comme des agents de coulance ou des lubrifiants. Le mélange peut être administré sous la forme d'une composition kératinisée de manière que le médicament soit disponible dans la partie convenable du système gastro-intestinal. Cela peut être assuré par enrobage des comprimés au moyen d'une pellicule continue faite d'une matière qui résiste et est imperméable aux sécrétions gastriques, mais qui est sensible aux sécrétions intestinales. Des exemples typiques de telles matières sont la gomme-laque et ses dérivés, ainsi que l'acétophtalate de cellulose.
La titulaire préfère les compositions permettant de dégager tout ou partie de l'agent actif, puis de dégager l'anti-inflammatoire. Ainsi, une composition solide peut comprendre un noyau d'anti-inflammatoire entouré, pour tout ou partie, par une couche extérieure contenant l'agent actif. Le noyau peut, si désiré ou nécessaire, être enrobé d'une matière qui se dissout ou se dégrade relativement lentement sous l'effet des sucs gastriques, comme il en est de la gomme-laque, de la cire d'abeilles, de la cire de carnauba, des acides stéarique et palmitique et de l'alcool cétylique, entre autres, cet enrobage pouvant à son tour être enrobé d'une matière contenant l'agent actif, qui se dissout ou se dégrade relativement vite sous l'effet des sucs gastriques, comme il en est du sucre ou d'un éther cellulosique tel que l'hydroxypropylméthylcellulose. En variante, la composition peut comprendre des particules distinctes d'agent actif, qui peuvent être enrobées ou non, mais qui sont propres à se dissoudre ou se disperser rapidement dans le système gastrointestinal, en mélange avec des particules distinctes d'anti-inflammatoire qui sont de préférence enrobées ou traitées de manière à ne se dissoudre ou se disperser que lentement dans le système gastro-intestinal. La titulaire préfère que la composition permette le début de la libération de l'anti-inflammatoire dans le système gastrointestinal environ 5 à 15 min après le début de la libération de l'agent actif dans le système gastro-intestinal.
L'agent actif et l'anti-inflammatoire peuvent, si désiré, être utilisés sous une forme spécifique, par exemple ayant un diamètre médian en masse de moins de 10 [x.
L'agent actif et l'anti-inflammatoire peuvent également être présentés sous la forme d'une solution aqueuse, par exemple dans un mélange 400:1 d'eau et de chloroforme contenant 0,001 à 10,0% en poids de l'agent actif et de l'anti-inflammatoire.
Les compositions contiennent de préférence de l'acide acétylsalicylique.
Les compositions de l'invention peuvent être obtenues par mélange à sec de l'agent actif et de l'anti-inflammatoire, éventuellement en présence d'un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable, par exemple dans une machine pour le mélange de poudres. L'incorporation peut être effectuée en deux stades, le mélange ou une partie de celui-ci étant tamisé(e) dans un tamis approprié, par exemple à mailles de 250 n, au terme du premier stade pour la dispersion des agrégats résiduels éventuels. La poudre tamisée peut alors être davantage mélangée. Le mélange résultant peut ensuite être pressé dans une machine à comprimés ou être introduit dans des capsules.
Pour produire des formes dosées unitaires de la composition conforme à l'invention, on peut mettre un mélange d'agent actif et de l'anti-inflammatoire, éventuellement en association avec un adjuvant, diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable, sous la forme d'unités distinctes comprenant chacune la dose unitaire requise. Les unités distinctes sont habituellement obtenues par remplissage d'un volume convenable (ou l'introduction d'un poids approprié) de l'agent actif et de l'anti-inflammatoire finement divisés ou granulés, éventuellement en association avec un adjuvant, diluant ou véhicule, dans un espace défini, comme une capsule ou la matrice d'une machine à comprimés.
L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants.
Test:
A des rats mâles de 150 à 250 g de souche Charles River CD, on administre par voie intraveineuse 5 jxCi de citrate ferrique marqué à l'isotope 59 de la Pharmacopée britannique (Radiochemical Center) et on maintient ces rats au régime normal pendant au moins 1 semaine. On introduit les animaux isolément dans des cages dont le fond est fait d'un treillis, 2 à 3 d avant d'administrer le médicament, et on les maintient à un régime limité de 15 g d'aliment par jour. A ce moment, on prélève un échantillon de sang à une veine de la queue. On ne nourrit pas les animaux le matin de l'administration du médicament. On administre aux animaux à deux reprises à intervalles de 4 à 5 h l'agent anti-inflammatoire à raison de 5 ml/kg sous la forme d'une suspension de l'acide libre dans une solution à 0,1 % du produit vendu sous le nom de Tween 80. Du cromoglycate disodique est administré conjointement avec l'anti-inflammatoire. Dans certaines expériences, on administre une dose supplémentaire de cromoglycate disodique seul, 2 h avant la première dose associée. On change les plateaux de sciure sous les cages le jour de l'administration et on collecte les matières fécales de chaque rat durant les 4 d après l'administration.
On mesure la radio-activité du sang et des matières fécales au moyen d'un compteur y. On calcule la perte de sang dans les selles pour chaque rat et on exprime les résultats par la valeur moyenne en ml/kg pour le groupe. On traite les résultats par voie statistique suivant le test U de Mann-Whitney. On évalue par spectrofluoromé-trie la teneur en indomêthacine dans le plasma suivant la technique de Holt et Hawkins, «Brit. Med. J.», 1,1354 (1965).
Les résultats sont rassemblés aux tableaux I et II.
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Tableau I
Effet du cromoglycate disodique sur la perte de sang dans les matières fécales induite par l'acide acétylsalicylique
Dose (mg/kg, 2 fois par jour)
Nombre de rats par groupe
Perte de sang (ml/kg)
Pj**
P2**
a) Témoin
6
0,41
Aspirine 300
7
0,55
0,07
Aspirine 300
0,08
+ cromoglycate
disodique
7
0,48
0,13
b) Témoin Aspirine 300 Aspirine 300 + cromoglycate disodique 100 Aspirine 300 + cromoglycate disodique 100 + première dose de chromoglycate disodique 100*
5 5
5 5
0,92 2,04
1,96 1,14
<0,01 <0,01
0,03
<0,01
* On administre une dose supplémentaire de cromoglycate disodique seul 2 h avant la première dose combinée.
** Les indices P j et P2 sont les valeurs de probabilités déterminées dans le test U de Mann-Whitney. La probabilité Pj est associée à une différence entre le groupe témoin et le groupe traité par l'acide acétylsalicylique, cependant que l'indice P2 est associé à une différence entre le groupe traité par l'acide acétylsalicylique et celui traité par l'acide acétylsalicylique et le cromoglycate disodique.
Tableau II
Effet du cromoglycate disodique sur la perte de sang dans les matières fécales induite par l'indométhacine
Dose (mg/kg, 2 fois par jour)
Nombre de rats par groupe
P
a) Indomêthacine 5 Indomêthacine 5 + cromoglycate disodique 100
6
7
2,72 0,75
0,03
b) Indomêthacine 5 Indomêthacine 5 + cromoglycate disodique 100
5
6
.32,2 14,8
0,06
c) Indomêthacine 5 Indomêthacine 5 + cromoglycate disodique 100 Indomêthacine 5 + cromoglycate disodique 50
5 5 5
18,5 3,9 3,7
0,02 0,02
Tableau II (suite)
Dose (mg/kg, 2 fois par jour)
Nombre de rats par groupe
*)
P
d) Indomêthacine 5 Indomêthacine 5 + cromoglycate disodique 50 Indomêthacine 5 + cromoglycate disodique 20 Indomêthacine 5 + cromoglycate disodique 10
5
4
5 5
4,0 1,3 3,0 2,5
0,14
>0,2
0,1 <p >0,2
e) Indomêthacine 5 Indomêthacine 5 + cromoglycate disodique 20
5 5
3,23 1,01
0,08
f) Indomêthacine 5 Indomêthacine 5 + cromoglycate disodique 100
5 5
7,8 4,6
0,11
Notes: ') Augmentation de la perte de sang dans les matières fécales après le traitement (ml/kg).
- Dans les expériences c), d), e) et f). on administre une dose supplémentaire de 100 mg de cromoglycate disodique seul 2 h avant la première dose combinée.
- L'indice P est la probabilité associée à une différence entre le groupe traité par l'indométhacine et celui traité par l'indométhacine et le cromoglycate disodique.
Au cours de certaines autres expériences, on administre de manière subaiguë de l'acide acétylsalicylique et du cromoglycate disodique. On administre aux animaux une seule dose d'acide acétylsalicylique avec ou sans cromoglycate disodique par la bouche, tous les jours pendant 5 d consécutifs. On administre les médicaments 1 h avant de nourrir les animaux. On collecte les matières fécales durant la période d'administration, ainsi que pendant les 3 d qui suivent. Les résultats des expériences sont mentionnés au tableau III.
Tableau III
Effet du cromoglycate disodique sur la perte de sang dans les matières fécales induite par administration subaiguë d'acide acétylsalicylique
Dose (mg/kg/d)
Nombre de rats par groupe
Perte de sang (ml/kg)
Pi**
P2**
a) Aspirine 100
7
1,79
Aspirine 100
4- cromoglycate
disodique 100
7
1,16
0,08
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tableau III (suite)
Nombre
Perte
Dose (mg/kg/d)
de rats par groupe de sang (ml/kg)
Pi**
P2**
b) Témoin*
10
0,99
Aspirine 100
9
1,97
<0,001
Aspirine 100
+ cromoglycate
disodique 25
10
1,74
<0,001
>0,1
Aspirine 100
+ cromoglycate
disodique 50
10
1,59
<0,001
>0,1
Aspirine 100
+ cromoglycate
disodique 100
10
1,29
<0,05
0,05 <p <0,1
* Pour cette expérience, on administre le cromoglycate disodique sous la forme d'une suspension de l'acide libre.
** Les indices Pj et P2 sont les probabilités déterminées dans le test U de Mann-Whitney. La probabilité P! est associée à une différence entre le groupe témoin et le groupe traité par l'acide acétylsalicylique. L'indice P2 est associé à une différence entre le groupe traité par l'acide acétylsalicylique et le cromoglycate disodique.
Exemple I:
On prépare des comprimés ayant la constitution ci-après:
Constituant mg
Acide acétylsalicylique 300
Cromoglycate disodique 100 Amidon de maïs de la Pharmacopée britannique comme liant 15
Amidon de maïs comme agent de désagrégation 45 Cellulose microcristalline du Codex de la
Pharmacopée britannique 80
Talc 10
550
Exemple 2:
On prépare des comprimés ayant la constitution suivante:
Constituant mg
Indomêthacine 25
Cromoglycate disodique 100 Amidon de maïs de la Pharmacopée britannique comme liant 7
Amidon de maïs comme agent de désagrégation 25
Lactose de la Pharmacopée britannique 100
Stéarate de magnésium de la Pharmacopée britannique 5
262
Exemple 3:
1. Préparation du noyau
On prépare des noyaux comprenant 300 mg d'acide acétylsalicylique de la Pharmacopée britannique et 45 mg d'amidon de maïs de la Pharmacopée britannique.
629960
On tamise l'acide acétylsalicylique dans un tamis à mailles de 0,77 mm et l'amidon de maïs dans un tamis à mailles de 0,39 mm. On mélange les constituants et on les presse en petits blocs. On granule ceux-ci au moyen d'un tamis à mailles de 1,405 mm.
2. Formation de la couche extérieure
On prépare la couche extérieure à partir des constituants suivants:
Constituant mg %
Sel disodique du l,3-bis-(2-carboxy-
chromone-5-yloxy)propane-2-ol
100
49,8
Bicarbonate de sodium de la
Pharmacopée britannique
75
37,3
Amidon de maïs de la Pharmacopée
britannique
17,8
8,9
Talc de la Pharmacopée britannique
(stérilisé)
8,0
4,0
Eau purifiée de la Pharmacopée britannique, q.s.
200,8 100,0
On mélange le bicarbonate de sodium, après passage à travers un tamis à mailles de 152 (/., dans un mélangeur à tambour avec la bischromone qu'on a d'abord fait passer à travers un tamis à mailles de 251 [x. On ajoute alors la moitié de l'amidon et on fait tourner le tambour pendant environ 20 min. On transfère ensuite la poudre mixte dans un bol de mélange où on l'humecte avec l'eau (environ 120 ml/kg de poudre sèche). On fait ensuite passer la poudre humide dans un tamis à mailles de 2,06 mm et on sèche le produit à 50° C pendant 2 h, après quoi on fait passer le produit sec dans un tamis à mailles de 1,003 mm et on le mélange avec le talc et le reste de l'amidon.
3. Couche intermédiaire
Si la chose est désirée, il est possible de former une couche intermédiaire inerte entre le noyau et la couche extérieure en vue de différer le début de la désagrégation et de la dissolution du noyau contenant l'acide acétylsalicylique. Cette couche intermédiaire peut être faite de charges, par exemple de lactose, de phosphate dicalcique, d'un liant polymère, comme la gélatine ou la polyvinylpyrrolidone, et d'un lubrifiant, comme un stéarate métallique ou le talc, entre autres. Une composition appropriée comprend, par dose unitaire: 120 mg de lactose de la Pharmacopée britannique, 30 mg de phosphate dicalcique de la Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique N° XVII, 3 mg de gélatine de la Pharmacopée britannique et 1 mg de stéarate de magnésium de la Pharmacopée britannique.
On mélange le lactose et le phosphate dicalcique, après passage dans un tamis à mailles de 0,39 mm, dans un mélangeur planétaire pendant 10 min, puis on humecte le mélange avec une solution aqueuse à 12% en poids de la gélatine (environ 150 ml de solution par kilo de poudre sèche). On fait ensuite passer le mélange humide dans un tamis à mailles de 2,06 mm et on sèche le produit à 60°C pendant 2 h, après quoi on fait passer le produit sec dans un tamis à mailles de 0,77 mm avant de le mélanger avec le stéarate de magnésium.
Compression
On presse la composition pour le noyau de manière à former des noyaux massifs et on presse la couche intermédiaire et la couche extérieure autour de ce noyau au moyen d'une machine à enrober par compression rotative, par exemple vendue sous le nom de Manesty, Drycota ou Bicota.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Claims (56)
1. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs composés choisis parmi le l,3-bis-(2-carboxy-chrome-5-yloxy)propane-2-ol, l'acide 5-(2-hydroxypropoxy)-8-propylchromone-2-carboxylique, l'acide 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique, l'acide 6,7,8,9-tétrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. comme agent actif, en association avec un ou plusieurs composés choisis parmi l'acide acétylsalicylique, l'indométhacine, la Phenylbutazone et l'oxyphènebutazone, comme anti-inflammatoire.
2-carboxylique ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent actif est le l,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)propanol-2-ol ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
2
REVENDICATIONS
3
629960
3. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent actif est le cromoglycate disodique.
4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
4. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent actif est l'acide 5-(2-hydroxypropoxy)-8-propylchromone-2-carboxylique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
5-yloxy)propane-2-ol ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à exprimer en sel disodique.
5. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent actif est l'acide 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
6. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent actif est l'acide 6,7,8,9-tétrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
7. Composition suivant l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'anti-inflammatoire est l'acide acétylsalicylique.
8. Composition suivant l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que l'anti-inflammatoire est l'indométhacine.
9. Composition suivant l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que l'anti-inflammatoire est la Phenylbutazone.
10. Composition suivant l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que l'anti-inflammatoire est l'oxyphènebutazone.
11. Composition suivant l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle ne contient qu'un agent actif et qu'un antiinflammatoire.
12. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend 6000 à 0,12 partie en poids d'acide acétylsalicylique par partie en poids, à exprimer en sel disodique, de 1,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)propane-2-ol ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
13. Composition suivant la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle comprend 600 à 0,3 partie en poids d'acide acétylsalicylique par partie en poids de l,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)propane-2-ol ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
14. Composition suivant la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle comprend 600 à 1,2 partie en poids d'acide acétylsalicylique par partie en poids de l,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)propane-2-ol ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
15. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend 1000 à 0,02 partie en poids d'indométhacine par partie en poids, à exprimer en sel disodique, de l,3-bis-(2-carboxy-chromone-5-yloxy)propane-2-ol ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
16. Composition suivant la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle comprend 100 à 0,05 partie en poids d'indométhacine par partie en poids de l,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)-propane-2-ol ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
17. Composition suivant la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle comprend 100 à 0,3 partie en poids d'indométhacine par partie en poids de l,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)propane-2-ol ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
18. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend 2000 à 0,14 partie en poids de phénylbutazone ou d'oxyphènebutazone par partie en poids, à exprimer en sel disodique, de l,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)propane-2-ol ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
19. Composition suivant la.revendication 18, caractérisée en ce 5 qu'elle comprend 200 à 0,35 partie en poids de phénylbutazone ou d'oxyphènebutazone par partie en poids de l,3-bis-(2-carboxy-chromone-5-yloxy)propane-2-ol ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
20. Composition suivant la revendication 19, caractérisée en ce io qu'elle comprend 200 à 1,4 partie en poids de phénylbutazone ou d'oxyphènebutazone par partie en poids de l,3-bis-(2-carboxy-chromone-5-yloxy)propane-2-ol ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
21. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce 15 qu'elle comprend 24 à 0,024 partie d'acide acétylsalicylique par partie en poids, à exprimer en sel sodique, d'acide 5-(2-hydroxy-propoxy)-8-propylchromone-2-carboxylique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
22. Composition suivant la revendication 21, caractérisée en ce 20 qu'elle comprend 24 à 0,12 partie en poids d'acide acétylsalicylique par partie en poids d'acide 5-(2-hydroxypropoxy)-8-propylchromone-2-carboxylique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
23. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce 25 qu'elle comprend 4,0 à 0,004 partie en poids d'indométhacine par partie en poids, à exprimer en sel sodique, d'acide 5-(2-hydroxy-propoxy)-8-propylchromone-2-carboxylique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
24. Composition suivant la revendication 23, caractérisée en ce 30 qu'elle comprend 4,0 à 0,01 partie en poids d'indométhacine par partie en poids d'acide 5-(2-hydroxypropoxy)-8-propylchromone-2-carboxylique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
25. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend 8,0 à 0,028 partie en poids de phénylbutazone ou
26. Composition suivant la revendication 25, caractérisée en ce qu'elle comprend 8,0 à 0,14 partie en poids de phénylbutazone ou
« d'oxyphènebutazone par partie en poids d'acide 5-(2-hydropropoxy)-8-propylchromone-2-carboxylique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
27. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend 1200 à 0,3 partie en poids d'acide acétylsalicylique
« par partie en poids, à exprimer en sel sodique, d'acide 6,7,8,9-tétra-hydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique ou d'acide 6,7,8,9-tétrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
so
28. Composition suivant la revendication 27, caractérisée en ce qu'elle comprend 1200 à 0,6 partie en poids d'acide acétylsalicylique par partie en poids d'acide 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique ou d'acide 6,7,8,9-tétra-hydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-55 2-carboxylique ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
29. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend 200 à 0,05 partie en poids d'indométhacine par partie en poids, à exprimer en sel sodique, d'acide 6,7,8,9-tétrahydro-
60 4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique ou d'acide 6,7,8,9-tétrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
30. Composition suivant la revendication 29, caractérisée en ce 65 qu'elle comprend 200 à 0,1 partie en poids d'indométhacine par partie en poids d'acide 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique ou d'acide 6,7,8,9-tétra-hydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-
31. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend 400 à 0,35 partie en poids de phénylbutazone ou d'oxyphènebutazone par partie en poids, à exprimer en sel sodique, d'acide 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-py-ranne-2-carboxylique ou d'acide 6,7,8,9-tétrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxyliqueoud'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
32. Composition suivant la revendication 31, caractérisée en ce qu'elle comprend 400 à 0,7 partie en poids de phénylbutazone ou d'oxyphènebutazone par partie en poids, à exprimer en sel sodique, d'acide 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-py-ranne-2-carboxylique ou d'acide 6,7,8,9-têtrahydro-5-hydroxy-
33. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de doses unitaires comprenant 60 à 600 mg d'acide acétylsalicylique.
34. Composition suivant la revendication 33, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de doses unitaires comprenant 180 à 600 mg d'acide acétylsalicylique.
35. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de doses unitaires comprenant 10 à 100 mg d'indométhacine.
35 d'oxyphènebutazone par partie en poids, à exprimer en sel sodique, d'acide 5-(2-hydroxypropoxy)-8-propylchromone-2-carboxylique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
36. Composition suivant la revendication 35, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de doses unitaires comprenant 25 à 50 mg d'indométhacine.
37. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de doses unitaires comprenant 70 à 200 mg de phénylbutazone ou d'oxyphènebutazone.
38. Composition suivant la revendication 37, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de doses unitaires comprenant 100 à 200 mg de phénylbutazone ou d'oxyphènebutazone.
39. Composition suivant l'une des revendications 33 à 38, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de doses unitaires comprenant 0,1 à 500 mg de l,3-bis-(2-carboxychromone-
40. Composition suivant la revendication 39, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de doses unitaires comprenant 1 à 200 mg de 1,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)propane-2-ol ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à exprimer en sel disodique.
41. Composition suivant l'une des revendications 33 à 38, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de doses unitaires comprenant 25 mg à 2,5 g d'acide 5-(2-hydroxypropoxy)-8-propyl-chromone-2-carboxylique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à exprimer en sel de sodium.
42. Composition suivant la revendication 41, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de doses unitaires comprenant 25 à 500 mg d'acide 5-(2-hydroxypropoxy)-8-propylchromone-2-carboxylique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à exprimer en sel de sodium.
43. Composition suivant l'une des revendications 33 à 38, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de doses unitaires comprenant 0,5 à 200 mg d'acide 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-bis]-pyranne-2-carboxylique ou d'acide 6,7,8,9-tétrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à exprimer en sel de sodium.
44. Composition suivant la revendication 43, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de doses unitaires comprenant 0,5 à 100 mg d'acide 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-l 0-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique ou d'acide 6,7,8,9-tétrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]-pyranne-2-carboxylique ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à exprimer en sel de sodium.
45. Composition suivant l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme permettant l'administration par l'œsophage.
46. Composition suivant l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de comprimés ou de dragées.
47. Composition suivant l'une des revendications 1 à 45, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un sirop, d'une suspension ou d'une dispersion.
48. Composition suivant l'une des revendications 1 à 45, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de capsules dures ou molles.
49. Composition suivant l'une des revendications 1 à 44, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de suppositoires ou de clystères.
50. Composition suivant l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition ou un ou plusieurs de ses constituants sont présentés sous une forme à libération étalée.
51. Composition suivant l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle permet de dégager tout ou partie de l'agent actif, puis de dégager l'anti-inflammatoire.
52. Composition solide suivant l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un noyau de l'anti-inflammatoire entouré pour tout ou partie d'une couche contenant l'agent actif.
53. Composition suivant la revendication 52, caractérisée en ce que le noyau est enrobé d'une matière qui se dissout ou se dégrade lentement sous l'effet des sucs gastro-intestinaux.
54. Composition suivant la revendication 53, caractérisée en ce que l'enrobage porte un second enrobage qui se dissout ou se dégrade rapidement sous l'effet des sucs gastro-intestinaux et qui contient l'agent actif.
55. Composition suivant l'une des revendications 1 à 51, caractérisée en ce qu'elle comprend des particules distinctes d'agent actif propres à se dissoudre ou se disperser rapidement dans le système gastro-intestinal, en mélange avec des particules distinctes de l'anti-inflammatoire propres à se dissoudre ou se disperser lentement dans le système gastro-intestinal.
56. Composition suivant l'une des revendications 52 à 55, caractérisée en ce qu'elle est propre à rendre l'anti-inflammatoire disponible dans le système gastro-intestinal 5 à 15 min après que l'agent actif commence à être disponible dans le système gastrointestinal.
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