NO774400L - Fremgangsmaate til fremstilling av farmasoeytiske sammensetninger - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en blanding samt

en fremgangsmåte, for dets. fremstilling.

Aspirin, indometacin, feny lbutazon, oksyfenbutazon

og blandinger av disse (i det etterfølgende kollektivt benevnt "de anti-inflammatoriske forbindelser"), er meget anvendt, ved behandling av inflammatoriske tilstander, men har den ulempe at

de kan frembringe irritasjon i tarmkanalen, smerter, kvalme, dår-lig fordøyelse og spesielt mikroblødning i tarmkanalen. Man har nå overraskende funnet at disse sideeffekter ved nevnte, anti-inf lammatoriske forbindelser kan hemmes ved at man anvender visse kromonf orbindelser i kombinasjon med de anti-inf lammatoriske for-bindelsene.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således et , farmasøytisk preparat bestående av en eller, flere av følgende forbindelser: 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)propan-2-ol;

5-(2-hydroksypropoksy)-8-propylkromon-2-karb oksylsyre, 6:,7,8,9-tetrahydro-4-oxo-10-propyl- 4H-naf to( 2 ,.3-b )pyran-2-karboksylsyre, 6 i 7 j 8,9-tetrahydro-5-hydroksy-4-oxo-10-propy 1-4H-nafto(2,.3-b )pyran-2-karb oksylsyre,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en av disse forbindelser (i det etterfølgende kollektivt benevnt "den aktive ingrediens") i kombinasjon med nevnte, ant i-£n f lammatoriske forbindelse.

Vi foretrekker å bruke di-natriumsalte.t av l,3-t>is(2-karboksykromon-5-yloksy)propan-2-ol, som vanligvis betegnes dinatriumkromglykåt eller kromolynnatrium.

Det er foretrukket at blandingen bare inneholder en

aktiv ingrediens og en anti-inflammatorisk. forbindelse.

Forholdet mellom de anti-inflammatoriske forbindelser til en vektdel av den aktive ingrediens (beregnet som mono-natriumsaltet eller i forbindelse med 1,3-bis (2-karboksykromon-5-yloksy)„-propan-2-ol som dinatriumsaltet): er følgende:

De daglige doser, for mennesker for de fleste anti-inf lammatoriske formål av de nevnte anti-inflammatoriske forbindelser er. følgende: (a) Aspirin'3 til 80, fortrinnsvis 3 til 40 mg/kg kroppsvekt .

Por en voksen pasient l80 mg til 4,8 g, fortrinnsvis l8o mg til 2,4 g, fortrinnsvis gitt. oppdelt i fra 3 til 8 doser, fortrinnsvis 3 til 4 ganger i døgnet. (b) Indometacin 0,33 til 8,33 og fortrinnsvis 0,83 til 2,5 mg/kg kroppsvekt.

For en voksen pasient fra 20 til 500, fortrinnsvis' 50 til 150 mg, fortrinnsvis gitt i fra 2 til 5 doser, fortrinns-. vis 2 til 3 ganger pr. døgn. (c) Fenylbutazon eller oksyfenbutazon 1,7 til 15, fortrinnsvis 333til 10 mg/kg kroppsvekt.

For en voksen pasient fra 100 til 900, fortrinnsvis 200 til 600 mg, fortrinnsvis gitt. i oppdelte doser fra 2 til 3 ganger pr. døgn.

Hver dose av den anti-inflammatoriske forbindelse kan bestå av en eller, flere enhetsdoser, f.eks. tabletter eller kapsler.

Den daglige dose av deri aktive ingrediens kan f.eks.

lett beregnes, ved enkel beregning.

Den enkelte, doseenhet for mennesker vil inneholde følgende mengder av den aktive ingrediens (beregnet på basis av mono-natriumsaltet og i forbindelse med 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy )propan-2-;ol, som di-natriumsaltet). og den anti-inf lammatoriske forbindelse:

(a) Aspirin 60 til 600 mg, fortrinnsvis l80 til 600. mg.

(b) Indometacin 10.til 100 mg, fortrinnsvis 25 til 50 mg.

(c) Fenylbutazon eller oksyfenbutazon 70 til 200 mg, fortrinnsvis 100, til 200 mg. (d) 1, 3- bis-( 2- karboksykromon- 5- yloksy) propan- 2- ol 0,1 til 500 mg,

fortrinnsvis 1 til 200 mg, mer foretrukket 1 til 50 mg.

(e) 5~( 2- hydroksypropoksy)- 8- propyl- kromon- 2- karboksylsyre 25 mg til 2,5 g, fortrinnsvis 25 til 500 mg.

■ (f) 6, 7 , 8, 9- tetrahydro- 4- oxo- 10- propyi- 4H- nafto( 2, 3- b) pyran-2- karboksylsyre eller 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5- hydroksy- 4- oxo- 10-propyl- 4H- nafto( 2, 3~ bj pyran- 2-. karboksylsyre

0,5 til 200 mg, fortrinnsvis 0,5 til 100 mg.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte .f or behandling av en inflammatorisk og/eller smertefull tilstand, f.eks. såsom leddgikt f.eks. reumatisk leddgikt,, reumatisme eller andre lidelser, f.eks. inflammatoriske lidelser eller blodplatesamlinger, slike som normalt behandles med anti-inflammatoriske forbindelser av den type som er nevnt ovenfor, som innbefatter at man tilfører et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse til en individuell pasient som har en slik tilstand. Tilførselen er. fortrinnsvis per os, og mest. foretrukket" er enn tilførsel via munnen (oesofag tilførsel).

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en. fremgangsmåte for behandling av en inflammatorisk og/eller smertefull tilstand, f.eks. leddgikt såsom reumatisk leddgikt,, reumatisme eller andre lidelser, f.eks. inflammatoriske lidelser eller blodplatesamlinger av den type som normalt behandles med nevnte anti-inf lammat oriske forbindelser, som består i at man i rekkefølge eller samtidig tilfører den aktive ingrediens og en eller, flere av de anti-inflammatoriske. forbindelser til en individuell pasient som har en slik lidelse eller sykdom.

Den aktive ingrediens- blir fortrinnsvis- tilført på en slik måte. at den er tilgjengelig i tarmkanalen før man tilfører den anti-inf lammatoriske forbindelse, f.eks. kan den akti.ye ingrediens tilføres' før den anti-inf lammat oriske forbindelse. Alternativt kan den aktive ingrediens tilføres sammen med eller etter den anti-inflammatoriske forbindelse, men i slike tilfeller bør den anti-inflammatoriske forbindelse være tilført på en slik måte at man får en. forsinket eller meget langt virkende frigjøring.

Når man bruker en sekvensmessig eller samtidig til-førsel av den aktive ingrediens og den anti-inflammatoriske forbindelse så vil man bruke de forhold og doser som er tidligere beskrevet.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en far-masøytisk pakning som består av minst en doseenhet av den aktive ingrediens og minst en doseenhet av den anti-inflammatoriske forbindelsen. Enhetsdosen er fortrinnsvis plassert slik i pakken at de kommer i en spesiell rekkefølge sammen med en trykt eller skrevet angivelse på hvorledes pakningen skal brukes, f.eks. at de enkelte enheter skal tas i en spesiell rekkefølge. Pakningen er fortrinnsvis en lukket pakning og kan består av et rør, en boks eller en pappeske hvor enhetsdosene er pakket. Enhetsdosene er fortrinnsvis egnet for oesofag tilførsel og bør fortrinnsvis inneholde dosene av den aktive ingrediens og de anti-inflammatoriske forbindelser i de forhold som er angitt ovenfor.

En undertrykking av de ovennevnte, sideeffekter fra den anti-inflammatoriske forbindelsen kan ytterligere bedres ved at pasienten enten før eller etter dosetilførselen blir tilført ytterligere aktiv ingrediens.

For å få fremstilt egnede'preparater av den aktive ingrediens og den anfei-inflammatoriske forbindelsen, enten de brukes separat eller i en blanding, så kan man bruke organiske eller uorganiske, farmasøytisk akseptable fortynningsmidler av forskjellige typer. Eksempler på slike midler er følgende: For tabletter og belagte kapsler: bindemidler, f.eks. celluloseholdige materialer,, f.eks. mikrokrystallinsk cellulose og metylcellulose, stivelser såsom maisstivelse, stabiliserende forbindelser, f.eks. mot hydrolyse av den aktive ingrediens, smaks-forbindelser,. f.eks. sukkere som lacto.se,. fyllstoffer, stearater og uorganiske f ortynningsmidler, f .eks-, talkum.

For siruper, suspensjoner eller, dispersjoner: en væske hvori den aktive ingrediens er oppløst eller suspendert,: f.eks--vann og suspenderingsmidler såsom cellulosederi<y>ater, forskjellige typer naturlige eller syntetiske gummier etc:.

For harde eller myke kapsler: Fortynningsstpffer såsom lactose, glidemidler såsom stearater, uorganiske, forbindelser, f.eks. silisiumdioksyd eller talkum, stabiliseringsmidler og dispergeringsmidler.

For suppositorier: Naturlige eller herdede oljer, vokser etc. Man kan bruke en lang rekke emulgerlngsbaser som

er egnet, for dette bruk. Disse innbefatter "Witepsol"-baser som består av hydrogenerte triglycerider av laurinsyre med tilsatte monoglycerider og "Massupol"-baser som består av glycerylestere av laurinsyre med en meget liten mengde glycery1-monostearat.

Videre kan mari bruke vann, natriumklorid, buffere etc. Det. er foretrukket å bruke preparater, som er utformet

slik at de kan'tilføres oesofagt.:

Sammensetningen kan videre inneholde andre fortynningsmidler, f.eks. en sammensetning som brukes i tabletter kan inneholde smøremidler for å lette: utpresningen av tabletter, f.eks. magnesiumstearat eller fuktemiddel for å lette, en granulering, f.eks. dioctylnatriumsulfosuccinat. Videre kan sammensetningen hvis det er ønskelig, inneholde et farmasøytisk akseptabelt farge-stoff, og hvis er er ønskelig kan det på vanlig måte belegges med et sukkerbelegg.

Hvis det er ønskelig, kan videre sammensetningen eller en eller flere .av dens komponenter formuleres slik at man får en sentfrigjørende form, f.eks. ved at man belegger noe eller hele partikkelen eller granulater av de enkelte ingredienser med f.eks. sucrose, i en størrelse på opptil 2 mm med et lag av bivoks, Carnuba-voks, stearin eller palmitinsyre, cetylalkohol eller lignende stoffer som bare langsomt blir oppløst eller, fordøyd, slik at man får semi-permeable membraner hvorigjennom de aktive ingredienser kan diffundere ut i tarmkanalen. Sammensetningen kan inneholde partikler eller granulater som er ubelagt i blanding med partikler eller granulater som h.ar et eller flere belegg .ay et beleggende medium, og kan, være i form av en kapsel som inne^holder partikler eller granulater, eller alternativt en tablett.. som kan være tilsatt andre fortynningsmidler og smøremidler. Blandingen kan tilføres som en belagt sammensetning slik. at de aktive ingredienser frigjøres i en spes.iell del ay tarmkanalen. Dette- kan oppnås ved å belegge tabletten med en kontinuerlig fi.lm av et materiale som er resistent og impermeabelt for de stoffer som utskilles i selve magesekken, men som blir oppløst i. den etterliggende tarmkanal. Typiske materialer for dette formål er shellakk og dets derivater samt celluloseacetatftalat.

Det er- foretrukket å bruke sammensetningen som er slik tilpasset at de. frigjør noe eller hele den aktive ingrediens først og siden, frigjør den anti-inf lammat oriske forbindelsen. Således kan et fast preparat bestå av en kjerne av den anti-inflammatoriske forbindelsen helt eller delvis omgitt av et ytre lag inneholdende den aktive ingrediens. Kjernen kan hvis det er ønskelig eller nødvendig, bli belagt med et materiale som er relativt langsomt å oppløse eller nedbryte- .av magesaften, f.eks. shellakk, bivoks, Carnuba-voks, stearin eller palmitinsyre eller cetylalko-hocbl eller lignende, og dette belegg kan så igjen belegges meå et materiale som inneholder den aktive ingrediens som relativt raskt og enkelt blir oppløst eller nedbrutt av magesaften, f.eks. sukker eller en celluloseeter såsom hydroksypropylmetylcellulose. Alternativt kan preparatet bestå av diskrete partikler av den aktive ingrediens som kan være belagt eller ubelagt,, og som er tilpasset slik at de lett løses seg eller dispergerer seg i tarmkanalen i blanding med diskrete partikler av den anti-inf lammat oriske. forbindelsen som fortrinnsvis er belagt eller behandlet på en slik måte at de langsomt løser seg eller dispgrgerer seg i tarmkanalen. Man foretrekker sammensetninger som er slik at den anti-inflammatoriske forbindelsen begynner å bli tilgjengelig i tarmkanalen fra 5 til 15 minutter etter at den aktive ingrediens er blitt tilgjengelig på samme sted.

Den aktive ingrediens og den anti-inflammatoriske forbindelsen kan hvis det er ønskelig, brukes i en spesifikk form, f.eks. ha en midlere diameter på mindre enn 10 mikron.

Den aktive ingrediens og den anti-inflammatoriske forbindelsen kan også opparbeides som en vandig oppløsning, f.eks. i en. vann-klorof orm-opp løsning (400:1) inneholdende, fra 0,001 til 10,.0 vektprosent av den aktive ingrediens- pluss den anti-inflam^matoriske. forbindelsen.

Det er, foretrukket å bruke preparater som inneholder aspirin.

Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan frem-stilles ved å tørrblande den aktive ingrediens og den eller de anti-inflammatoriske forbindelser eventuelt sammen med et farma-søytisk akseptabelt fortynningsmiddel, f.eks. i en vanlig pulver-blandingsmaskin. Blandingen kan utføres i to trinn, og hele eller deler av blandingen kan siktes gjennom en passende sikt (f.eks. 60 mesh, 250 mikron) ved slutten av første trinn for å skille ut,

større aggregater. Det siktede pulveret kan så blandes videre.

Den resulterende blanding kan så f.eks. presses til en tablett.,

og deretter fylles i en kapseå.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en, fremgangsmåte for fremstilling av enhetsdoseformer ifølge foreliggende oppfinnelse, som består i at man danner en blanding av den aktive ingrediens og den anti-inflammatoriske. forbindelsen, eventueltii blanding med et, farmasøytisk aksept abelt.. f ortynningsmiddel, til diskrete, eller separate enheter som hver inneholder den forønskede enhetsdose. Opparbeidelsen til diskrete enheter vil normalt bli utført ved å fylle et passende volum eller vekt av den finfordelte, granulerte aktive ingrediens og den anti-inflammatoriske forbindelsen, eventuelt 1 forbindelse med et fortynningsmiddel, i et definert rom, f.eks. en kapsel, eller i en form i en t ab lett maskin.

De. følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Hannlige Charles River CD rotter (150-250 g) fikk

5 )iCi<59>Fe-jernsitrat B.P. (Radi ocheéii cal Centre) intravenøst og

ble holdt på normal diett, i minst en uke. To til. tre døgn før dosering ble dyrene satt inn i enkle bur med nettingbunn og satt

på en diett på 15 g diett pr. døgn. ,En blodprøve ble tatt ut fra halevenen samtidig. Dyrene, fikk idæke mat den morgen de ble dosert. De ble dosert to ganger med et mellomrom på fire til fem timer med et anti-inflammatorisk middel (5 ml/kg i 0,1 % "Tween 80") som suspensjoner av den frie syre. Når- dinatriumkromoglycat ble til-ført, ble dette, gitt ■.sammen med den anti-inf lammat oriske forbin.-deisen. I noen eksperimenter ble en ytterligere dose med dinatrium- . kromoglycat gitt. alene to. timer før den første samlede dose. Trau med sagmugg under burene ble byttet den dagen doseringen foregikk,

og ekskrementprøver fra hver rotte ble oppsamlet fire døgn etter dosering.

Radioaktiviteten i blod og ekskrementer ble bestemt ved hjelp av en Y-teller. Blodtapet i avføringen ble beregnet for hver rotte, og resultatene er angitt, som et gruppemiddel i ml blodtap pr. kg kroppsvekt. Statistisk behandling av resultatene ble utført ved hjelp av en Mann-Whitney U-prøve. Indometacin-plasmainnholdet ble bestemt spektrofluorimetrisk ved den fremgangsmåte som er beskrevet av Holt & Hawkins Brit, Med, J. I7

1354 (1965).

Resultatene er vist i tabellene 1 og 2.

P^og Pg er sannsynlighetsverdier utledet ved en Mann-Whitney U-prøve. Sannsynligheten er forbundet med en forskjell mellom kontroll og aspirin-behandlede grupper. P2~verdien er assosiert med forskjellen mellom aspirin og aspirin + dinatriumkromoglycat-. gruppene.

I eksemplene 2c, d, e og. f ble en ytterligere dose på 100 mg dinatriumkromoglycat alene gitt 2 timer, før den første kombinerte, dose.

P-verdien er sannsynligheten sassosiert med en. forskjell mellom indometacin og indometacin + dinatriumkromoglycat-gruppene.

I noen videre eksperimenter ble aspirin og dinatriumkromoglycat tilført på en subakutt basis. Dyrene ble gitt en enkelt dose aspirin med eller uten dinatriumkromoglyeat via munnen hver dag i fem påfølgende dager. Medisinen ble gitt. en time før maten. Avføring ble oppsamlet, under doseringsperioden og i tre døgn etterat tilførselen av preparatet, var avsluttet. Resultatene av disse eksperimenter er. vist i tabell 3-

Pl°s P2er sannsynliShe'tsverdier avledet fra en Mann-Whitney U-prøve. Sannsynligheten P^ er assosiert med en forskjell mellom kontroll og aspirinbehandlede grupper. Pg-verdien er assosiert med en forskjell mellom aspirin og aspirin + dinatriumkromoglycat-gruppene.

Eksempel 4

1. Sehtralkjernesammensetning

Aspirin BP 300 mg

MaisstiveIse BP 45 mg

Aspirinen ble siktet gjennom en 20 mesh sikt og mais-stivelsen gjennom en 40 mesh sikt. Ingrediensene ble blandet og presset til klumper. Klumpene ble siktet igjennom en 12 mesh sikt.

2. Sammensetning av ytre lag

Natriumbikarhonatet etter sikting gjennom en 100. mesh- sikt ble blandet i en trommelvalse med bis-kromonet som var siktet gjennom en 60 mesh sikt. Halvparten av stivelsen ble tilsatt .og trommelen ble rotert i ca.. 20. minutter. Det blandede pulver ble så .overført til en blandebolle og fuktet, med vannet (ca.: 120. ml pr. kg tørrpulver).' Det fuktige pulveret ble så ført gjennom en 8 mesh sikt og tørket ved 50°C i 2 timer, hvoretter det tørre produkt ble ført gjennom en 60 mesh sikt og blandet med talkum og den gjenværende del av stivelsen.

3. Intermediært lag

Et inert intermediært lag kan hvis det er ønskelig, brukes mellom kjernen og det ytre lag for å forsinke starten av nedbrytningenoog oppløsningen av den aspirinholdige kjernen. Dette, intermediære lag kan. f.eks. bestå av fyllstoffer, f.eks. lactose, dikalsiumfos fat, et polymerisk bindemiddel f.eks. gelatin, polyvinylpyrrolidon og et smøremiddel, f.eks. et metall stearat, talkum etc. En egnet sammensetning er følgende:

Lactose BP 120 mg

Dikalsiumfos fat USP XVII 30 mg

Gelatin BP 3 mg

Magnesiumstearat BP 1 mg

Lactosen og dikalsiumfos fatet etter sikting gjennom en 40- mesh sikt,, ble blandet i- 10 minutter og fuktet med en 12 % vekt/vekt vandig oppløsning av gelatinen (ca. 150 ml oppløsning pr. kg tørrpulver). Den. fuktede blanding ble så ført gjennom en 8 mesh sikt og tørket ved 60°C i 2 timer, hvoretter det tørre produkt ble siktet gjennom en 20 mesh sikt og blandet med magnesium-stearatet.

Kompresjon

Kjernematerialet kan presses til en fast kjerne og hvoretter1 det intermediære lag og det ytre lag kan presses omkring denne kjernen idet man bruker en egnet roterende kompresjonsbeleg-gende maskin, f.eks. en "manesty", "Drycota" eller "Bicota"-maskin.

Claims (22)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk preparat inneholdende en eller flere av de følgende forbindelser:

1. 3-bis- (2-karboksykromon-5-y loksy )propan-2-ol, 5- (2-hydroksy-propoksy)-8-propy1-kromon-2-karboksylsyre, 6,7,8jf-tetrahydro-^oxo-lO-propy 1- 4H-naf to- [2 ,.3-b) pyran-2-karb oksy lsyre, 6,7,8,9-tetrahydro-5-hydroksy-4-oxo-10-propyl-4H-nafto(2,3-b) pyran-2-karboksylsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt av enhver av disse forbindelser som en aktiv ingrediens, i kombinasjon med en eller, flere av følgende forbindelser: aspirin, indometacin,

fenylbutazon eller oksyfenbutazon som et anti-inflammatorisk middel, karakterisert ved at'man blander den aktive ingrediens og det anti-inflammatoriske middel.

2. Fremgangsmåte, ifølge krav 1, kar akk ter i — sert .ved at den aktive ingrediens er dinatriumkromoglycat..

3. Fremgangsmåte- ifølge krav 1, karakterisert ved at preparatet inneholder fra 6000 til 0,12 vektdeler aspirin for hver vektdel (beregnet som dinatriumsaltet) av 1,3-bis-(2-karboksykromon-5-yloksy)propan-2-ol eller et farma-søytisk akseptabelt salt av denne forbindelse.

4.. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at preparatet inneholder fra 1000 til 0,02 vektdeler indometacin for hver. vektdel (beregnet som dinatriumsaltet) av 1,3-bis-(2-karboksykromon-5-yloksy)propan-2-ol eller et farma-søytisk akseptabelt salt av denne forbindelse.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at preparatet inneholder, fra 2000 til 0,14 vektdeler fenylbutazon eller oksyfenbutazon for hver. vektdel (beregnet som dinatriumsaltet) av 1,3-bis-(2-karboksykromon-5-yloksy)propan-2-ol eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denre forbindelse.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert , ved at preparatet inneholder fra 24 til 0,024 deler aspirin for hver. vektdel (beregnet som natriumsaltet) av 5~ (2-hydroksypropoksy)-8-pro <p> yl -kromon- 2-karb .oksyisyre eller et farma-søytisk akseptabelt salt av denne syre..

7. Fremgangsmåte, ifølge kra <y> 1, karakter i> sert ved at preparatet inneholder fra 4,0 til 0,004 vektdeler indometacin for hver vektdel (beregnet som natriumsaltet). av 5-(2-hydroksypropoksy)-8-propylkromon-2-karboksylsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne syre.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at preparatet inneholder fra 8,0 til 0,028 vektdeler, fenylbutazon eller oksyfenbutazon for hver vektdel (beregnet som natriumsaltet) av 5-(2-hydroksypropoksy)-8-propyl-kromon-2-karboksylsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne syre.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert , ved at preparatet inneholder, fra 1200 til 0,3 vektdeler aspirin for hver vektdel (beregnet som natriumsaltet) av 6,7,8,9-tetrahydro-4-oxo-10-propy1-4H-nafto{2,3-bJ pyran-2-kar-ta oksylsyre eller 6,7,8,9_tetrahydro-5-hydroksy-4-oxo-10-propy1-4H-nafto.(2,.3-b) pyran-2-karb oksy lsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en av disse syrene.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert , ved at preparatet inneholder fra 20.0 tii 0,05 vektdeler indometacin for hver vektdel (beregnet som natriumsaltet) av 6, 7, 8,9-tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-nafto(2,.3-b}pyran-2-karboksylsyre eller 6,7,8,9-tetrahydro-5-hydroksy-4-oxo-10-propy1-4H-nafto.(2,.3-b) pyran-2-karboksylsyre eller et. farmasøytisk akseptabelt salt av en av disse syrene.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at preparatet inneholder fra 400 tii 0,35 vektdeler fenylbutazon eller oksyfenbutazon for hver vektdel (beregnet som natriumsaltet) av 6,7,8,9-tetrahydro-4-oxo-10-propy1-4H-nafto(2,3-b) pyran-2-karboksylsyre eller 6,7,8,9-tetrahydro-5-hydroksy-4-oxo-10-propyl-4H-nafto(2 ,.3-b) py r an-2-karb oksy lsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse syrer.

12. Fremgangsmåte, ifølge krav 1, karakterisert ved at preparatet inneholder fra 60 tii 600 mg aspirin i enhetsdoseform.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at preparatet inneholder fra 10 tii 10.0 mg indometacin i enhetsdoseform.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakter i- sert ved at preparatet inneholder fra 70 til 20.0. mg fenylbutazon eller oksyfenbutazon i enhets.d ose form-

15. Fremgangsmåte, ifølge ethvert av kravene 12 til 14,. karakterisert : ved at preparatet, inneholder, fra 0,1 til 500 mg 1,3-bis(2-karboksykromon-5-1yloksy)-propan-2-ol eller et. farmasøytisk akseptabelt salt av denne forbindelsen, beregnet som di-natriumsaltet,. i enhetsdosef orm.

16. ' Fremgangsmåte, ifølge ethvert av kravene 12 til 14, karakterisert ved at preparatet inneholder fra 25. mg tii 2,5 g av 5-(2-hydroksypropoksy)-8-propylkromon-2-karta oksy lsyre eller et. farmasøytisk akseptabelt salt av denne syre, beregnet som natriumsaltet, i enhetsdoseform.

17. Fremgangsmåte, ifølge ethvert av kravene 12 tii 14, karakterisert ved at preparatet inneholder fra 0,5 tii 20.0 mg 6,7s8,9-tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-nafto:C2,3-bJ - pyran-2-karboksylsyre eller 6,7,8,9-tetrahydro-5~ hydroksy-4-oxo-10-propyl-4H-nafto.(2,3-b3 pyran-2-karboksylsyre eller et. farmasøy-tisk akseptabelt salt av disse syrene, beregnet som natriumsaltet, i enhetsdoseform.

18. Fremgangsmåte, ifølge ethvert av de foregående krav,- karakterisert ved at preparatet er tilpasset slik at det frigjør noe eller all aktiv ingrediens først .og senere frigjør den anti-inflammatoriske forbindelsen.

19. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de. foregående krav, karakterisert ved at preparatet består av en kjerne av den anti-inf lammat oriske. forbindelsen omgitt' helt eller delvis av et lag som inneholder den aktive ingrediens.

20. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert , ved at preparatet er tilpasset slik at den anti-inflammatoriske forbindelsen er tilgjengelig i tarmkanalen i fra 5 til 15 minutter etter at den aktive ingrediens begynner å bli tilgjengelig samme sted.

. :

21. Farmasøytisk pakning, karakterisert .

.ved- å inneholde minst en enhetsdose av den aktive ingrediens og minst en enhetsdose av den anti-inflammatoriske ingrediens.

22. Pakning ifølge krav 21, karakterisert ved at enhetsdosene er plassert i en spesiell rekkefølge sammen med trykt eller skrevet forklaring som er slik at den letter inntaket av en enhetsdose av den aktive ingrediens og en

enhetsdose av den anti-inflammatoriske forbindelsen i en spesiell rekkefølge.