DE2756802A1

DE2756802A1 - Pharmazeutische mischung

Info

Publication number: DE2756802A1
Application number: DE19772756802
Authority: DE
Inventors: David Edward Hall; John Mann; Thomas Samuel Campbell Orr
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1977-01-25
Filing date: 1977-12-20
Publication date: 1978-07-27
Also published as: FI773882A; AU522148B2; US4232012A; CA1099641A; JPS5394038A; SE7714692L; AU3193977A; GB1557082A; BE862310A; FR2377804A1; FR2377804B1; CH629960A5; US4151292A; NO774400L; LU78775A1; NL7800016A; DK576077A; IL53693A; IL53693A0

Description

PATENTANWÄLTE

CHpWn₀. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dipl-lno. G. DANNGNBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDHL

335024 TELEFON: COM) „_{0()0 MÜNCHCN} ₄₀

Rof. ^8935/75

Fisons Limited

Fioon House, 9 Grosvonor Street

London / England

Phormazeutischn [lischung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pru*.rrcazuutiuchc Mischung und auf ein Verfahren zu ihrar Uerntnllunt}»

.y.
Aspirin, Indornothacin, Phonylbutazun, Oxyphcnbutazon und Mir.chungen derselben (die irn folgenden kollektiv als "cnt2ündungshnnmctides Mittol" bezeichnet u»erdon), uierdnn uioitgehond bni dor f3ch;ncilung entzündlicher Erkrankungen verwendet, haben Jedoch den Hechteil, daß sie gastro-intostinale Störungen, Schmerzen, Übclhr.it, V/ordauunrjystörungen und insbesondere gastro-intostinalo Mikroblutungen hervorrufen können. Üborraschenderweise u/urdo erfindungsgemäß nun festgestellt, daß die gastro-intostinalen Nebenujirkunricn dos entzündungshemmenden Mittels inhibiert uierdon können, wenn man bestimmte Chromonvorbindungon in Kombination mit dem entzündungshemmenden Mittol verwendet.

♦ Warenzeichen der Firma Bayer AG für Acetylsalicylsüurs

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Die vorliegende Erfindung schafft daher ein pharmazouticchcs Präparat aus einer oder mehrerer der Verbindungen aus der Gruppr; von 1 , 3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol, 5-(2-Hydroxypropoxy)-B-propylenromon-2-carbonsaure, 6,7,8, 9-TetΓahydΓO-4-oί;cJ-1 O-propyl^H-naphtho-/?, 3-b7-pyran-2-carbon3äuro, 6,7,0,9-Tetrahydro-5-hyd ro xy-4-oxo-1 0-propyl-4H-naphtho-^2~, 3-t>7-pyran-2-carbonsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben (im folgenden kollektiv als "aktiver Bestandteil" bezeichnat) in Kombination mit dem entzündungshemmenden Mittel.

ErfindungsgemäG wird vorzugsweise das DinatriumoaIz von 1,3-Bis-(Z-carboxychromon-^-yloxy)-propan-2-o] verwendet, das gewöhnlich als Dinatriumcromoglycat oder Cromolynnatrium bezeichnet wird.

Die Mischung enthält vorzugsweise nur einen aktiven Bestandteil und nur ein entzündungshemmendes Mittel.

Die Verhältnisse von entzündungshemmendem Mittel zu 1 Gem. -% aktivem Bestandteil (berechnet als Mononatriumsalz oder, im Fall von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol, als Dinatriuinsalz) sind wie folgt:

entzündungshemmendes Mittel aktiver Bestandteil

(Gew.-Teile) ( Ϊ Geui .-Teil)

(a) Aspirin

6000-0,12 1, 3-Bis-(2-carboxy,chromon-5-

vorzugsu/eise 600-0,3 oyloxy)-propan-2-ol oder ein

insbesondere 600-1,2 pharmazeutisch annehmbares

Salz desselben

(b) Indomethacin

10Up-O,02

vorzugsweise 100-0,05 "

insbesondere 100-0,3

(c) Phenylbutazon oder Qxyphcnbutazon

2000-0,14

vorzugsweise 200-0,35 "

insbesondere 200-1,4

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(d) Aspirin

24-0,024 vorzugsweise 4,0-0,12

5-(2-Hydroxypropoxy)-0-propylchromon-2-carbonsäurc oder ein pharmazeutisch annehmbares 5a.Iz dorselbon

(e) Indomethacin

4,0-0,004 vorzugsweise 4,0-0,01

(f) PhGnylbutazon oder Oxyphcnbutazon

8,0-0,020 vorzugsweise 8,0-0,14 "

(q) Aspirin

1200-0,5 6,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-10-propyl-

vorzugsweise 1200-0,6 4H-naphtho-/2 , 3-b/~pyran-2-carbon-

säure oder 6,7,8,9-Tetrahydro-5-lrydrox^-4-οχο-ίO-propyl-üH-naphtho-0., 3-b_/-pyran-2-carbonsäurc oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben

(h) Indomethacin

200-0,05 vprzugstueise 200-Q,1 "

(i) Phenylbutazon oder Oxyphenbutazon

400-0,35 vorzugsweise 400-0,7 "

Die täglichen Dosen für den Menschen für die meisten entzündungshemmenden Zwecke der entzündungshemmenden Mittel sind uiie folgt:

(a) Aspirin

3-80, vorzugsweise 3-40, mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten. Für einen erwachsenen Menschen werden 180 mg-4,8 g, vorzugsweise 180 mg-2,4 g, zweckmäßig in 3-8, insbesondere 3-4 Einzeldosen pro Tag verabreicht.

(b) Indomethacin

0,33-8,33, vorzugsweise 0,83-2,5, mg/kg Körpergewicht des Patienten. Für einen erwachsenen Menschen werden 20-500, vorzugsweise 50-150, mg, vorzugsweise in 2.-5, insbesondere 2-3 Einzeldosen am Tag verabreicht.

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(c) Phenylbutazon oder Oxyphenbutazon

1,7-15, vorzugsweise 3,3-10, mg/kg Körpergewicht rior, Patienfcnn. Für einen erwachsenen Menschen worden 10Ü-900, vorzugsweise 200-600, mg, vorzugsweise in 2-3 Einzeldosen pro Tag, verabreicht.

Dede Dosis dos entzündungshemmenden Mittels kann eine oder mehrore Einzelriosen, z.B. Tabletten oder Kapseln, umfassen*

Die täglichen Dosen an aktivem Bestandteil können gegebenenfalls durch einfache Berechnung erhalten werden.

Für die Verwendung beim Menschen umfassen Präparate in Dosierungsform die Menge an aktivem Bestandteil (berechnet als Kononatriunsalz oder, im Fall von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol, als Dinatriurnsalz) und des im folgenden spezifizierten sntzürriJngshemmenden Mittels:

(a) Aspirin: 60-600 mg, vorzugsweise 180-600 mg;

(b) Indomethacin: 10-100 mg, vorzugsweise 25-50 mg;

(c) Phenylbutazon oder Oxyphenbutazon: 70-200 mg, vorzugsweise 100-200 mg;

(d) 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol: ü,1-500 mg, vorzugsweise 1-200 mg, und insbesondere 1-50 mg;

(e) 5-(2-Hydroxypropoxy)-8-propyl-chromon-2-carbonsäure: 25 mg bis 2,5 g, vorzugsweise 25-500 mg;

(f) 6,7,8,9«Tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/2~, 3-b7-pyran-2-carbonsa'ure oder 6,7 , 8,9-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-1 0-propyl-AH-naphtho-/2,3-b7-pyran-2-carbonsäure: 0,5-200 mg

vorzugsweise 0,5-100 mg.

Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Behandlung entzündlicher und/oder schmerzhafter Erkrankungen, wie

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Arthritis, z.B. rheumatoide Arthritis, Rheumatismus, odor ander« Störungen, wie solche entzündlicher Art oder eine Thrombozytnnaggregation, die normalerweise mit einem entzündungshommendon Mittel behandelt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einem Patienten, z.B. einem Menschen, der an einer solchen Erkrankung leidet, ein erfindungsgemäOes Präparat verabreicht. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise per os (oesophageale Verabreichung).

Weiter schafft dia vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung entzündlicher und/oder schmerzhafter Erkrankungen, wie Arthritis, z.B. rheumatoide Arthritis, Rheumatismus, und andere Störungen, u/ie solcher entzündlicher Art oder eine Thrombozytenaggregation, die normalerweise mit einem entzündungshemmenden Mittel behandelt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man nacheinander oder gleichzeitig den aktiven Bestandteil und das entzündungshemmende Mittel einem erkrankten Patienten verabreicht.

Der aktive Bestandteil wird vorzugsweise in solcher Weise verabreicht, daß er vor dem entzündungshemmenden Mittel im gastrointestinalen Trakt verfügbar ist; er kann z.B. vor dem entzündungshemmenden Mittel verabreicht werden. 0er aktive Bestandteil kann auch zusammen mit oder nach dem entzündungshemmenden Mittel verabreicht werden, in diesem Fall wird letzteres jedoch vorzugsweise in Depotform verwendet.

Bei aufeinanderfolgender oder gleichzeitiger Verabreichung von aktivem Bestandteil und entzündugshemmenden Mittel sind deren Verhältniese und Dosen wie oben mit Bezug auf die Mischungen beschrieben.

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Dio vorliegende Erfindung schafft daher auch eine pharmazeutische¹ Packung au3 mindestens einer Dosierungseinheit von aktivem Bestandteil und mindestens einor Docicrungseinheit des entzündungshemmendem Mittels. Die Dosierungseinhoiten sind in dor Packung zweckmäßig in einer besonderon Reihenfolge zusammen mit einer schriftlichen Gebrauchsanweisung zur leichten uns sicheren Einnahme derselben in der besonderen Reihenfolge, z.B. der Einzeldosis des aktiven Bestandteils vor dir Einzeldosis des entzündungshemmenden Mittels. Die Packung ist zweckmäßig verschlossen und kann aus einem Röhrchen, einer Schachtel oder einer Folie bestehen, in oder auf die die Einzeldosen verpackt sind. Die Einzeldosen eignen sich zu/eckmäOig zur oesophagealen Verabreichung und enthalten die Dosen an aktivem Bestandteil und entzündungshemmendem Kittel vorzugsweise in den oben für die Kombinationen angegebenen Verhältnissen.

Die Inhibierung der Nebenwirkungen des entzündungshemmenden Mittels kann weiter verstärkt werden, indem man dem Patienten nach-

en
her oder vorzugsweise vorher ein/zusätzlichen aktiven Bestandteil

verabreicht.

Zur Herstellung zweckmäßiger Präparate können der aktive Bestandteil und das entzündungshemmende Mittel getrennt oder als Mischung mit einem organischen oder anorganischen, pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Streckmittel gemischt werden. Solche Hilfsmittel sind z.B.:

Für Tabletten und Drages: Binder, wie Cellulosematerialien, z.B. mikrokristalline Cellulose und Methylcellulosej Disintegrierungsmittel, wie Stärken, z.B. Maisstärke} Stabilisatoren, z.B. gegen

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Hydrolyse des aktiven Bestandteils) Geschroacksmittel, u/ie Zucker, z.B. Lactose; Füllmittel; Gtuarate und anorganische Vordijnnunrjsmittel, wie Talkum.

Für Sirups, Suspensionen oder Dispersionen: ein.on flüssigen Träger* in welchem der aktive Bestandteil gelöst odor suspendiert werden kann, uiie Wasser^ und Suspendierumjsroittel, z.B. Cellulose·' derivate, Gums usu».

Für harte oder weiche Kapseint Verdünnungsmittel, wie Lactose; Gleitmittel, z.B. Stearate; anorganische Materialion, tuie KtRcelsäure oder Talkum; Stabilisatoren und Üispergierungsmitte}_r

Für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle, 'Jachse usw. Zur Verwendung in Strppositorien steht- eine große Anzahl ernulginrender Basen auf dem Markt zur Verfügung, u/ie "Witepsol" Gasen» die aus hydrierten Triglyceridcn der LauTinsäure mit zugefügten Mcnoglyceriden bestehen, und "Massupol" Basen, die aus Glycerylestern der Laurinsäure mit einer sehr geringen Menge Glycerylmonostearat bestehen.

Für Klistiere: Wasser, Natriumchlorid, Puffer usiu. Bevorzugt werden Präparate für die Verabreichung per os.

Da3 Präparat kann auch weitere Hilfsmittel enthalten; zur Verwendung in Tablettenformi kann es Schmier- und Gleitmittel zum besseren Tablettieren, wie Magnesiumstearat, oder Benetzungsmittel zum besseren Granulieren, wie Dioctylnatriumsulfosuccinat, enthalten. Weiter kann das Präparat auch ein pharmazeutisch annehmbaren Färbemittel enthalten und u.U. nach oinetn üblichen Filmoder Zuckerüborzugsverfahren überzogen werden.

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Das Präparat oder eine: oder mehrere seiner Kompononton können gegebenenfalls auch in ÜepotruriTi formuliert werden, indem man ζ.Π. einen Teil oder deis qnsamte Arznoimittelteilchen selbst oder die daraus hergestellten Kürner z.B. mit Sucrose und bis zu einer Größe von 2 mm Durchmesser mit einer Schicht z.B. aus Bienenwachs, Carnaubawachs, Stearin- oder Palmitinsäure, Cetylalkohol oder ähnlichenSubstanzen, überzieht, die langsam gelöst oder abgebaut ujird und als halb-permeable Membran wirkt, durch welche das Arzneimittel nach dc?r Finnahrne diffundieren kann. Das Präparat kann auch nicht überzogene Arzneimittelteilchen oder -körner in Mischung mit Teilchen oder Körnern enthalten, die einen oder mehrere Üborzüge cud einem Überzugsmedium enthalten; weiter kann es in Form einer Knpnpl vorliegen, die die Teilchen oder Körner enthalt, oder aln Tablette, für dio andere Hilfsmittel, wie Gleitoder Schmiermittel, notwendig sein können. Die Mischung kann als entsprechend überzogenes Präparat verabreicht werden, um die

(erst)

Arzneirnittßl/im entsprechenden Teil des gastro-intestinalen Traktes verfügbar zu machen. Dies erreicht man durch Überziehen der Tablette mit einem kontinuierlichen Film aus einem gegenüber den Magensäften beständigen und undurchlässigen Material, das jedoch durch die intestinale Sekretion angegriffen wird. Typische Filmmaterialien sind Schellak und se,Lne Derivate und Celluloseacetatphthalat.

Bevorzugt worden Präparate, die einen Teil oder das gesamte aktive Mittel zuerst und das entzündungshemmende Mittel später freisetzen. So kann ein festes Präparat einen Kern aus dem entzündungshemmenden Mittel umfassen, der teilweise oder ganz von einer äußeren, den aktiven Bestandteil enthaltenden Schicht umgeben ist. Der

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Kern kann gegebenen- oder notwendigenfalls mit einom Material überzogen sein, das relativ langsam durch die Magenr.jif t<? gelöst oder abgebaut wird, wie Schellak, Bienenwachs, L'arnouba-V.'achs, Stearin- oder Palmitinsüuro oder Cetylalkohol usw.; dieser 'überzug kann seinerseits mit einem den aktiven Bestandteil enthaltenden Material überzogen sein, das relativ schnell durch die Magensäfte gelöst oder abgebaut wird, wie z.B. Zucker oder ein Π elIuloseäther, z.B. Hydroxypropylmethylcelluloso. Außerdem kann das Präparat diskrete Teilchen des aktiven Bestandteils umfassen, die überzogen oder nicht überzogen sind, sich jedoch im gastro-intostinalon Trakt schnell lösen oder dispergieren, und zwar in Mischung mit diskreten Teilchen des entzündungshemmenden Mitteln, das vorzugsweise so überzogen oder behandelt ist, riaö es sich ip gastro-intestinalen Trakt langsam löst oder dispergicrt. Bevorzugt wird ein Präparat, bei welchem das entzündungshemmende Mittel im gastro-intostinalen Trakt etwa 5-1 if Minuten, nachdem der aktive Bestandteil dort verfügbar wird, freizuwerden beginnt.

Der aktive Bestandteil und das entzündungshemmende Mittel können gegebenenfalls in besonderer Form, z.B. mit einem durchschnittlichen Massendurchmesser unter 10 Micron, vertuendet werden.

Der aktive Bestandteil und das entzündungshemmende Mittel können auch als wässrige Lösung (z.B. 400:i)WassertChloroform, formu liert werden, die 0,001-10,0 Geui.-ji aktiven Bestandteil plus das entzündungshemmende Mittel enthält.

Bevorgzujt werden aspirinhaltige Präparate.

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Dia erfindungsgemäßen Präparats können durch trockc-nor. Mischen dos aktiven Oestnndteils und entzündungshemmenden Mittols, wahlujeisa zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfs-, Uerdünnungs- oder Streckmittel, z.B. in einer Puluerm !Honmaschine, hergestellt u/erden. Das Mischen kann in zwei Stufen erfolgen, wobei din Mischung oder Teile derselben durch ein entsprechendes Sieb (z.B. 60 mesh, 250 Micron) am Ende der ersten Stufe gesiebt u/erden, um noch vorliegende Aggregate zu trennen. Dann kann das gesiebte Pulver lueiter gemischt werden. Die erhaltene Mischung kann dann z.B. in einer Tablettiermaschine komprimiert oder in eine Kapnel gefüllt ujerden.

Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Uorfahren zur Herstellung der erfin dungs gemäßen Einzeldosisformnn, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Mischung aus aktivem Bestandteil und entzündungshemmendem Mittel, wahlweise in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfs-, Verdünnungsmittel oder Träger, zu diskreten und getrennten Einheiten formt, die jeweils die notwendige Dosis umfassen. Die Uerformung zu diskreten Einheiten erfolgt gewöhnlich durch Einfüllen eines entsprechenden Uolumens (oder Gewichtes) des fein zerteilten oder granulierten, aktiven Bestandteils und das entzündungshemmenden Mittols, wahlweise in Kombination mit einem Hilfs-, Uerdünnungsmittol oder Träger, in einen definierton Raum,z.B. eine Kapsel, oder in die Düse einer Tablettiermaschine.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

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Beispiel I^

Männliche Charier. River CD Rattsn von 150-250 g erhielten intinvenös 5 /U Ci Ferricitrat B.P. (Radiochemicol Contro) und uiurden mindestens eine 'Joche bei normaler Dint gehalten. 2-3 Tago vor der Dosierung wurden die Tiere einzeln in Käfigen mit Drahtboden untergebracht und auf eine eingeschränkte Diät von 15 g/Tag gesetzt./Die Tiere u/aren am Morgen der Dosierung nicht gefüttert worden. Sie erhielten eine zweimalige Dosis im Abstand von 4-5 Stunden des entzündungshemmenden Mittels (5 ccm/!<g in 0,1 % "Tiueen 80") als Suspension der freien Säure. Bei Verabreichung von Dinatriumcromoglycat wird dieses zusammen mit dem entzündungshemmenden Arzneimittel gegeben. In einigen Versuchen wurde eine zusätzliche Dosis an Dinatriumcromoglycat allein 2 Stunden vor der ersten gemeinsamen Dosis gegeben. Die Srigemehlböoor unter den Käfigen wurden einen Tag nach der Dosierung gewechselt und die fäkalen Proben jeder Ratte 4 Tago lang nach der Dosierung gesammelt.

Die Radioaktivität von Blut und Faeces wurden in einem Y-Zähler bestimmt. Der Blutverlust im Stuhlgang wurde für jede Ratte berechnet und die Ergebnisse als Gruppendurchschnitt ccm/kg Blutverlust ausgedrückt. Die statistische Verarbeitung der Ergebnisse erfolgte durch einen Mann-Whitney U-Tost. Die Indomethacinplasmawerte wurden spektrofluorimetrisch nach dem Verfahren von Holt 4 Hauikins, Brit. Med.3. ±, 1354 (1965) bestimmt. Dio Ergebnisse sind in Tabelle 1 und 2 aufgeführt.

' Es wurde nun eine Blutprobe aus der Schwanzvene entnommen.

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Tabelle 1

Wirkung von Dinatriumcromoglycat aun den durch Aspirin induzierten Blutverlust in don Faeces

Anzahl an Ratten in d. tiruppe	mg/kg Blut verlust	0,07	^P2
6	0,41	O₁IS
7	0,55
7	0,48	<0,01
5	0,92	<Ό,01
5	2,01	0,03
5	1 «9G
5		<0,01

Dosis; mg/kg b.i.d.

(β) Kontrolle

Aspirin 300

Aspirin 300 +
Dinatriumcromoglycat

(b) Kontrolle
Aspirin 3CO

Aspirin 300 +
Dinatriumcromoglycat 100

Aspirin 300 +
Dinatriumcromoglycat 100 +

* Dinatriumcromoglycat 100
(Vordosis)

* eine zusätzliche Dinatriumcromoglycatdosis wurde allein std vor der ersten kombinierten Dosis verabreicht

P₁ und P_ sind Wahrscheinlichkeitsiuerte, hergeleitet aus einer Mann-Whitney U-Test. Die Wahrscheinlichkeit P₁ ist verbunden mit einer Differenz zwischen Kontrolle und aspirinbehandelter Gruppe, P2 ist der Wert in Verbindung mit einer Differenz zwischen der mit Aspirin und mit Aspirin + Dinatriumcromoglycat behandeltem Gruppe.

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Tabelle 2

Wirkung von Dinatriumcromoglycat auf den durch Indomethacin induzierten Blutverlust in don FaectT.

	IndociCt'iricin 5	I	100	Anzahl an	fapkol.Blijtuor-	-	0,75	P	■ ·
	Indomethacin 5 + Di			Rntten in	lust; ecm/kg	32,2
Dosis; mq/kq b.i.d.	natr ium-crocnoglyca t	ϊ		ilnipno	Erhöh.n.nqhanrf
	Indomctliacin 5		100	6	2,72	14,8	0,03
(a)	Indonietliacin S + Di				18,5
	natr iuiP-croroijlycat		7
	Indomethacin 5	100	5	3,9	0,06
(b)	Indomethacin 5 + Di
	natr ium-crcsnoglycat	50	6	3,7
	Indomethacin 5 + ⁿi~		5 .	4,0	0,02
(C)	η a t r i um-i:ro;iJOf;lycat.
	Indomethacin 5	50	5		0,02
	Indomethacin 5 + Di-
	n a tr ium-croneoglycat	20	5	3,0
	Indomethacin 5 + Di		5		0,14
(d)	natr ium-crcnoglycat	10		2,5
	Indomethacin 5 + Di		4	3,23	►0,2
	natr ium-cronioglycat				Al₁.
	Indomethacin 5	20	5	1,01	^ϋι^Α<1 >0,2
	IndomctJiacin 5 + Di-			7,8
	natrium-cj axoglycat		S
	Indomethacin 5	100	5	4,6	O₁OS
(e)	Indomethacin 5 + Di
	natr ium -cromoglycat	S
	5	0,11
(f)
	5

In Versuch 2c, d, e und f wurde eine zusätzliche Dosis von 100 ■g Dinatr iuncroinoglycat allein 2 std vor dar ersten kombinierten Dosis gegeben.

P ist der Wahrscheinlichkeitswert in Verbindung mit einar Differenz 2«lachen den Indomethacin und Indomethacin + Dinatriumcromoglycat behandelten Gruppen.

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In einigen weiteren Versuchen wurden Aspirin und Dinatriutncromoglycat auf subakuter Basis verabrciicht. Die Tiere erhielten eine Einzeldosis Aspirin mit oder ohne Dinatriumcromogiycat per os jeden Tag an 5 aufeinander folgenden Tagen. Die Arzneimittel wurden 1 Stunde vor dem Füttern gegeben. Die während der Dosierungsdauer und 3 Tage nach beendeter Verabreichung der Verbindung gesammelten Fäkalien lieferten die in Tabelle 3 aufgeführten Ergebnisse.

Tabelle 3

Wirkung von Dinatriumcromogiycat auf den durch subakute Verabreichung von Aspirin induzierten Blutverlust in den Fäkalien

Dosis; mg/kg tägl.	Anzahl d. Ratten	com/kg Blut verlust	•	1,29	Pi	^p2
(a) Aspirin 1(X)	7	1,79
Aspirin 100 +
Dinatrium-
crciTiop,lycat 100	7	1,16	—	0,03
0>)* Kontrolle	10	O_v99
Aspirin 100	9	1,97	<0,001
Aspirin 100 +
Dinatrium
cromogiycat 25	10	1,74	<0,001	>0,l
Aspirin 100 +
Dinatrium-
croiuoglycut 50	10	1,59	<0,001	>0,l
Aspirin 100 +
Dinatrium cromogiycat 100	10	<0,0S	0_t05cp <0,l

In diesem Versuch wurde Dinatriumcromogiycat als Suspension der freien Säure gegeben,

P₁ und P₂ siehe Tabelle 1

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- VS -

B e i s ρ i e 1

Aspirin

Dinatriumcromoglycat Maisstärke BP als Binder

" als Disintegrierungsmittel mikrokristalline Cellulse BPC Talkum

Beispiel _3

Indomethacin Dinatriumcromoglycat Maisstärke BP als Binder

¹¹ als Disintegrierungsmittel Lactose BP Magnesiumstearat BP

Beispiel 4

mn/Tabletto 300 100

15

00

10 550

mg/Tablette

25

100

25 100

262

1. Bildung eines zentralen Kernes

300 mg Aspirin BP wurden durch ein 20 mesh Gieb und 45 mg Maisstärke BP wurden durch ein 40 mesh Sieb gesiebt. Diese Bestandteile wurden gemischt und zu "Brocken" ("slugs") komprimiert, die mittels eines 12 mesh Siebes granuliert wurden.

2. Bildung der äuOeren Schicht

,3-Bi8-(2-caΓboxychΓcmon-5-yloxy)-hd Dinatriumsalz

mg

Natriumbicarbonat BP Maisstärke BP Talkum BP (sterilisiert) gereinigtes Wasser BP

200,8 100,0

Das Natriumbicarbonat wurde nach Indurchführen durch ein 1Π0 mesh Sieb in einer Trommelwalze mit dem Bis-chromon gemischt, das durch

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100	,8	49,8
75	,0	37,3
17	.S.	8,9
8	4,0
Q	q.s.

ein 60 mesh Sieb goführt worden war. Die Hälfte der Stärke wurde zugefügt und die Trommel etwa 20 Minuten betrieben. Dann wurde dan gemischte Pulver in einen Mischbehälter übergeführt und mit Wasser befeuchtet (etwa 12 0 ecm pro kg trockenes Pulver). Dann uurde das befeuchtete Pulver durch ein 8 mesh Sieb geleitet, 2 Stunden bei 50⁰C. getrocknet und das trockene Produkt dann durch ein 16 mesh Sieb geführt und mit dem Talkum und der restlichen Stärke gemischt. 3. Mittelschicht

Gegebenenfalls kann zwischen dem Kern und der äußeren Schicht eine inerte Mittelschicht verwendet u/erden, um den Deginn von Disintegrieren und Lösen des aspirinhaltigen Kernes zu verzögern. Diese Mittelschicht kann aus Füllern, wie Lactose, Dicalciumphosphat, einem polymeren Binder, ιυίο Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, und oinom Schmiermittel, z.B. einem metallischen Stearat, Talkum usw., bestehen. Eine geeignete Formulierung umfaßt:

mg

Lactose BP 120

Dicalciumphosphat USP XuII 30

Gelatine BP 3

Magnesiumstearat BP 1

Lactose und Dicalciumphosphat wurden nach Hinduichführung durch ein 40 mesh Sieb in einem Planetarmischor 10 Minuten gemischt und mit einer 12 % Gew./Gew. wässrigen Gelatinelösung (etwa 150 ecm Lösung pro kg trockenes Pulver) angefeuchtet. Dann wurde die angefeuchtete Mischung durch ein 8 mesh Sieb geführt und 2 Stunden bei 60 C. getrocknet, worauf das trockane Produkt durch ein 20 mesh Sieb geführt und mit dom Magnesiumstearat gemischt wurde.

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Komprimierung

Die Kornformulierung wurde zu oinem festen Kern komprimiert und die Zwischen- und AuOenschicht um diesen Kern gepreßt, tuobei man eine Rotationskomprossions-Überzugsmaschine, z.B. eine "Manesty", "Drycota" oder ^uBicota"-Maschine verwendete.

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Claims

J NACKCrKr —A-T ι

Patontannprüchii

1.- Pharroazoutir-chon Präparat, um fa;,rend einr; odor mchvoAτ; \/·..·γ' indungen MULi dor Gruppn von 1 , 3-ί)ί.:;-·(/!-cm-box yeiinnrun-'."—yj.c ·:·/)■-prop on-2-ü 1 , 5-(2-llydroxyprupoxy)-;i -profj^^rhrci^nn-? -n.irh.JM;;;'!.'*. :■, 6,7,0,9-T(itrahydro-A-oxo-1U-propyl-''iH-njp!ith:i ■■/?, ?-b7--;ryj.v:n-2~ cnrbonijriuro, 6,7 ,Π , 9-T(it):r>hydro-5-hyr.lruxy ··>'(- oxo-1 n~pru;;y 1-ΛΗ- -^?, 3-b/-pyriin-2-carbc)nsüuro ndnr nin plmrr!;r«inuLi;:r.h c-vw:^ ;i:^

baren Ljnlz derunlbon als aktiven fleclnndtoil in KonbAnation mit

salicylsäur einer oder mohrrrun Verbindungen aus dor Gruppe von Acetyl-/ Tik'cjrnethücin, Phenylbutazon odor Oxyphcnbut,n^r.n aln en t/iJruunr>:.!ir;(!ii.'i ndeo Mittel.

2,- Präparat nach Anspruch 1 , dadurch gckonnrnirhnot , d:i.^rt Ov.r ti<tivo Boütandtuil Dinatriumcromoglyoat ist.

3.- Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es CuH

-salicylsäure
bis P,1? Kern.-Toile Acetyl/pro Grw.-Toil (bMcchnot r>.l £·. DinntrJMr salz) 1 , >-Ui s-(2-ciirboxychrc;r.nf»-5-ylo;iy)-pi-Opan-2-ol oi't.i- oifir.:; pharmazeutisch annuhmbaron Salzes donr.Klbt'n umfoQt.

/| _{- Präparat nach Anspruch 1, dadurch rjcktinnzei chnot, f!ni> es 1OuC-U,02 Gem.-Teile Indomethacin pro Geiu.-Tcil (berechnet als Dinntriumsalz) 1 , }-nis--(2-carboxychrniron-5-yloxy)"prop;in-2~ol oder eines pharmazeutischen Salzos dieselben urnfaOt.

ϊ>*- Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dcß es 2000-0,14 Gem.-Teile» Phenylbutazon α dor Gxyphonbutazon pro Gern,-Tail (borechnot air. Üinatriumsalz) 1,3-His-(2-carboxychronion-5-yl oxy)-propan-2-o) odnr oinos pharmazoutischen Snlzos uuscolben umfaßt.

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ORIGINAL INSPECTED

11.- Präparat nach Anspruch 1, dadurch opknnnznichnr.'t, daft or. /|OO-O,35 Ggiu.-Tnlle Phenylbutazon odnr Oxyphenbuta/on pm fji'w,-Tnil (borochnnt air. Uatriumcal /) 6 ,7 , Π , 9-Trjl>:ahydn.i.-4~oxo-10 ρ ropy] -4M-na phtho-/2 , i-lj/^-py ran-2-carbon«; üurn otJor 6,7,0, 9-Ί c.·Lr;:·· hydrü-5-hydroxy-^/ι-oxo-1 l)-propy 1-«ΊΗ-ηαρΙ"ΐΙ:Ικ)·-/7 , 3-u/-pyri;n~/?"Ctrrbitn· säure odnr eines pharmazeutisch annuhiubaj en Salzes iJorco] heu uiii ί ΐ:Γ: L ·

17.- Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß «.τ,

i-filicyl.'uiure
60-6(H) mg Acetyl-/ 10-1130 mg Indomethacin odnr 70··?00 ng Phcnylbutijztin odnr Oxyphonhutnron somit; 0,1-SOP ini-j 1 , 3-B.i ^r.~(?-cgr!'(:xychromon-5-ylt)xy) -propan-7-ol odnr ein pharmazeutisch annriiiriboriv·. Gt)Iz dossrjllu π , burnchncit a^s Di na tr iuinEül;:, in iTinzLlriooin Cn rr.i uiiif'i'.P.t.

13.- Präparat nach Anspruch 1, dadurch yr.-knnnzni chru.l, daH tr. 60-600 mg Aspirin, 10-100 mg Incbcinthacin u-lar 7ⁿ»?ny mg Πι-.-,ν)-butiixon odnr lixyphnnbut ·ι:'.οη und 25 \wc\ bir ? ,5 g b- {'?. -llydroxypmpo >cy) -O- ρ ropy] chromo η-2-carbon säure? odor π inns phartnaxcuti sch Hnnoh i-tiarnn [lalzus dcjsclbnn, bnrcclinot ίι.Ί.« IJatriui:!sr'l ζ, in Ein zu] dosis ftu m umfaßt.

Vi.- Präparat nach Anspruch 1, dadurch go!:rnn::eichncl, dafl <_■:; 60--6(JO mg Aupirin, 10-100 mg Indoinothacin oclur 70-2(JO tng Plienylbutuzon udur Oxyphnnbutazon sou;ic 0,5-200 rncj 6,7,0, i?-Tcti^%iihyiJrri-A-oxo-IO-propyl-AII-naphtlio-^?, 3-b_7"pyran-2-carbons;.iuro odnr 6,7,{3,9-Totrί^ydΓO-^t.■>-hyrlΓnxy-A-oxo-10-pΓopy]"/^l!-nnphtho-/2, 3-I)/-pyran-2-carbonsiiuro oder uincs pharmazeutisch aiinühmbaron Gülzos dorsnlhun, bornchnut als fJatri umr.al z, in Linzcldouir.rorm ur.ifaOt.

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BAD ORIGINAL CX)PY

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6,- Prjipnrut ,nach Anspruch 1, dadurch (jrjkonnzoichnnt, dt:tt uz

salicylsäure
24-0,026 Grui.-ToilnAcotyl-/prn Gou/.-Tcil (bnrnchiiot nln IJntr.i

) 5-(2-!lydroxyprnpoxy) -fl-prqpy) -chrnmoii·· 2~cyrbonsi!uri' oJneo pharmazeutisch nnnohmbaron Salzt;!> ιIurobben umfant.

7,- Präptirot noch Anspruch 1, dadurch qi/kcnnzoichnnt, d;jß c;ii /1,0-0,006 Πϋΐιι.-Toil ο InrJoinotl'Kicin pro Grn,-Toil^: (bornchru¹'·. «] G fJotr JLMncn3 x) 5- (?-llydrcixypropoxy) -n-prupyu cfD^ocMiM-^-curijtuvjliur odor nines pharmazeutisch annnhrnbaroo Calzno dcrolbcn u:ii Γ:ιί> t.

ö,- Präparat noch Anspruch 1, dndurch tir.-ktinnznichunt, riaO er; 0,0-0,020 Gcw.-Trilci Phenylbutnzon odor OxyplicnbD'oci^on pm Gcvi.-Teil (horeclinut al3 Natr iunsclz) 5-(2-Hydroy.yprt:poxy ) -0-p;.;-py 1-chromön-2~Ciirbonsäurt: odor eines pharm^-i;'(jf;';icnh 't.iuu!h:.ihnr;:n la 1;:r-r ilcrcolbon uinTaOt.

9,- Prüpnrut nach Anspruch 1, cindureh grkcnnzDichnet, drib er:

salicylsäure
1200-0,3 Gr-ui.-Tuilo Acetyl-/pro Geu>..-Tciil (bcrnr.hnr;!; air, K;itriun>· Bolz) 6,7,0,9-Totruhydro-/»-oxo- 10-propy 1-ΛΙΙ-naphtlio-/?, 3-\{}-pyran-2~carbons;iure oder 6,7 , 0,9-Tcitrohydi:o-5-hydroxy-4~o>:o-1 0~ propyl-AII"Hnphtho-/2 , 3-b7-pyriin-2-carbon.'^:uru odur rinon ρ hurt:: azoutisch onnohinborun Salzen dcrcolben uuifaOt. <

10,- Präparat nach Anspruch 1, dadurch nclcbnnzoichnot, dai'i er, 200-0,05 Gew,-Toi].G Indomothacin pro Gou».-Toil (bcrochnot als Natriumsalz) 6,7 ,0 ,9-Totrahydro-/»-oxo-10-propyl-4H-naphthu/i>_f 3-b,⁷· pyran-2-carbunsäuro oder 6,7,8_t9-Totrahydro-5-hydroxy-4-oxü-10-propyl-/iH-naphtho-/2,3-b7-pyran-2-carboinJüuro odsr einoc pharmazeutisch annohmbarcn Salzes dersolben u

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ORlGt¹AL COPY

15.- Präparat nach Anspruch 1 bis 1/4, dadurch gekennzeichnet, daß es in oosnphageal verahrnichbarer Fnrm vorliegt.

16,- Präparat nach Anspruch 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß es in solcher Form vorliegt, so daß ein Teil oder dnr gesamte
aktive Bestandteil zuerst und dar» entzündungshemmende Mittel r.piitor Freigesetzt wird.

17,- Präparat nach Anspruch 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß es 5n solcher Forr.i vorliegt, daß der Kern aus dem entzündungshemmenden Mittel besteht, der ganz oder teilweise von einer den
aktiven Bestandteil enthaltenden Schicht ungeben ist.

10,- Präparat nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, d-jG et: das entzündungshemmende Kittel im gnctrointestinclen Trakt ^l.>-1f> Minuten, nachdem dor aktive Bestandteil dort verfügbar u/irri,
verfügbar macht.

19.-Verwendung von mindestens einer Dosierungseinheit des
aktiven Bestandteils gemäß Anspruch 1 in Kombination mit mindestens einer Dosierungcoinheit des entzündungshemmenden Mittels gemäß Anspruch 1, bei der Behandlung von Entzündungen.

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