DE2551280A1

DE2551280A1 - L-dopa-zubereitung

Info

Publication number: DE2551280A1
Application number: DE19752551280
Authority: DE
Inventors: Mikio Arai; Kenji Nishimura; Takashi Nitanai; Kunihiro Sasahara; Kanagawa Yokohama
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1974-11-14
Filing date: 1975-11-14
Publication date: 1976-05-20
Also published as: GB1485676A; SE7512740L; JPS5157813A; FR2290912A1; FR2290912B1; IT1069069B; JPS5436645B2; ES442579A1; NL7513370A; CA1047928A; US3961041A

Description

Priorität : 14. November 1974, Japan , Nr. 131 304

L-DOPA-Zub er eitun g

•~JS inn mmini—η li m Γ "ιπιγι uierwma*rrtnn.-^n m Kit**

Die Erfindung betrifft neue und verbesserte ArzneiroittelEubereiturj gen, welche 3 »4-Dihy droxy-L-phenylalan.tr» (nachstehend auch als L-DOPA bezeichnet) oder dessen Derivate enthalten.

Die Erfindung betrifft speziell eine neue, schäumende, mit einem im Darm löslichen Überzug versehene Zubereitung, speziell Tabletten oder Kapseln, v/eiche L-DOPA oder ein L-DCPA-ODerivat, welches in vivo im menschlichen Organismus enzymatisch unter Freisetzung oder Umwandlung in L-DOPA gespalten werden kann, enthalten.

L-DOPA ist das Arzneimittel der Wahl zur Behandlung der Parkinson' sehen Krankheit. En wurde jedoch berichtet, daß dieses Arzneimittel nur dann therapeutisch wirksam ist, wenn es oral in hohen Dosen, wie 2 biß 3 g pro Tag oder sogar in Dosen von 8 g pro Tag, in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung, verabreicht wird. Es ist außerdem bekannt, daß therapeutische Ergebnisse erreicht werden können, wenn 50 bis 100 mg des Mittels durch intravenöse Injektion pro Tag verabreicht v/erden.

Andererseits verursacht Ι-ΌΟΡΛ ausgeprägte i(eb.:i:wiri:ai^iii;, wgi:u derart hohe Dosen verabreicht werden, insbesondere Nausea und Er-

ORIGINAL INSPECTED

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brechen. Bei manchen Patienten kann daher keine Heilwirkung erzielt werden, weil die Nebenwirkungen von L-DOPA ein therapeutisches Ansprechen des Patienten ausschalten.

Es wurde ferner berichtet, daß selbst dann, wenn ein Patient die hohe Dosierung von L-DOPA toleriert, wegen der langdauernden Verabreichung des Mittels bei der Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit häufig ETausea und Erbrechen verursacht werden. Infolgedessen muß die Behandlung der Krankheit durch Verabreichung von L-DOPA unterbrochen werden.

Es wurde bisher wenigstens ein Versuch unternommen, die vorstehend erläuterten Nebenwirkungen auszuschalten, die bei der Verabreichung von L-DOPA beobachtet werden, indem im wesentlichen die direkte Einwirkung des Mittels auf die Magenwände verhindert wurde. Gewöhnlich v/erden zwei Gründe dafür· angegeben, daß L-DOPA nicht in hohen Dosen oral verabreicht werden sollte :

1) L-DOPA ist im Gastrointestinaltrakt, insbesondere im Magen, instabil und

2) L-DOPA wird aus dem Gastrointestinaltrakt schlecht resorbiert. Im Hinblick auf Grund l) wurde bestätigt, daß im Magen eine merkliche Zersetzung von L-DOPA stattfindet, wie in zahlreichen früheren Veröffentlichungen gezeigt wird. Was Grund 2) betrifft, wurde durch der Erfindung zugrundeliegende Untersuchungen nach umfangreicher! experimentellen Studien klargestellt, daß die Resorption von L-DOPA sich bei oraler Verabreichung des Mittels nicht merklich von der unterscheidet, wenn das Mittel intravenös verabreicht wird. Erfindungsgemäß wurde-festgestellt, daß L-DOPA aus den Gastrointestinaltrakt "fast vollständig resorbiert wird.

Aufgrund der vorstehend erläuterten Ergebnisse wurde eine liehe Standarddosierungsform von L-DOPA entwickelt und durch die Erfinder der vorliegenden Anmeldung sowie auch durch andere Forscher klinisch geprüft. Die Ergebnisse dieser Prüfung zeigten jedoch, daß zwar die Nebenwirkungen (Erbrechen und Nausea) von L-DOPA vermindert waren, daß jedoch die therapeutische Wirkung des Mittelö merklich verschlechtert v/aiv Ims bedeutet, äafö sv&r nil; der Standardzubereitung mit einem ^Magensaft resistenteri, darnuös-

G 0 9 « 2 1 / 1 0 0 2

ORIGINAL INSPECTED

lichen bzw. enteral löslichen Überzug die gewöhnlich bei der Verabreichung von L-DOPA beobachteten Nebenwirkungen, wie Nausea und Erbrechen, überwunden werden konnten, daß jedoch das gewünschte therapeutische Ergebnis nicht erzielt wurde.

Nach verschiedenen weiteren Untersuchungen wurde durch die Erfinder festgestellt, daß der Ort der optimalen Resorption von L-DOPA sich im Dünndarm, speziell im oberen Teil des Dünndarms befindet und daß eine übliche I-DOPA enthaltende, mit einem darmlöslichen Überzug versehene Tablette im oberen Teil des Dünndarms nicht vollständig zerfällt. Infolgedessen wird eine völlig unvollständige Resorption des Arzneimittels erzielt.

Es ist inzwischen bekannt geworden, daß L-DOPA der Decarboxylierung durch Deearboxylaseenzyme, die im Darm vorkommen, unterliegt. Durch diese Decarboxylierung wird L-DOPA in Dopamin, einen Metaboliten von L-DOPA im Verlauf des ResorptionsVorgangs im Darm, umgewandelt. Es ist außerdem bekannt, daß Dopamin die Gehirn-Blut-Schranke nicht überschreiten kann und daher keinerlei therapeutische Wirkung bei der Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit hat. Aus diesem Grund war es erforderlich, mit allen Mitteln die Umwandlung von L-DOPA in Dopamin im Intestinaltrakt zu verhindern.

Aufgrund der vorstehend erläuterten Untersuchungsergebnisse ist ersichtlich, daß die angestrebte völlige Resorption von L-DOPA, die erforderlich ist, um einen wesentlichen therapeutischen Effekt zu erzielen, nicht erreicht v/erden kann, wenn L-DOPA in die Zubereitung einer üblichen, mit einem enteral löslichen Überzug versehenen Tablette gebracht wird.

Es ist aufgrund der vorstehenden Tatsachen ersichtlich, daß ein großes Bedürfnis nach einer oral verabreichbaren Zubereitung von L-DOPA besteht, die ermöglicht, mit Hilfe von L-DOPA oder irgendeinem seiner Derivate, das in vivo in L-DOPA umgewandelt wird, eine wesentliche therapeutische Wirkung zu erzielen, ohne daß Nebenwirkungen, wie Kausea und Erbrechen, verursacht verderi.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine enteral re-

r η 9 R τ 1 / ι Π fl ?

sorbierbare L-DOPA-Zubereitung zur Verfügung zu stellen, für die es kennzeichnend ist, daß sie 1) im Magen nicht zersetzt wird, 2) im Intestinaltrakt nicht decarboxyliert wird und 3) durch den Gastrointestinaltrakt weitgehend resorbiert wird. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß L-DOPA oder irgendein Derivat von L-DOPA, welches in vivo der enzymatischen Abspaltung von L-DOPA oder Umwandlung in L-DOPA unterliegt, mit Hilfe eines schäumenden, mit einem enteral löslichen Überzug versehenen Präparats, in typischer V/eise einer Tablette, verabreicht wird.

Wenn eine solche -Zubereitung angewendet wird, ermöglicht das Schäumen des Präparats einen völligen Zerfall und das Freisetzen des gesamten L-DOPA auf einmal, sobald L-DOPA oder irgendein geeignetes Derivat von L-DOPA, das vorstehend charakterisiert wurde, den Darm erreicht. Das bedeutet, daß die erfindungsgeraäße schäumende mit einem enteral löslichen Überzug versehene Zubereitung ermöglicht, daß L-DOPA nach der oralen Verabreichung den Dünndarm erreicht, ohne im Magen zersetzt zu v/erden.

Anschließend löst sich der darmlösliche Film rasch im oberen Teil des Dünndarms, d. h. an der Stelle der optimalen Resorption. Beim Kontakt des schäumenden, mit einem enteralen Überzug versehenen Präparats mit dem Darmsekret wird eine große Menge an L-DOPA oder irgendeines geeigneten L-DOPA-Derivats mit den angegebenen Eigenschaften daraus freigesetzt und wird in seiner gesamten Menge im Intestinalsekret gelöst. Das gelöste L-DOPA wird als solches von der Stelle der optimalen Resorption resorbiert und die Umwandlung von L-DOPA in Dopamin wird merklich verhindert. Als Ergebnis davon ist die maximale Blutkonzentration an unverändertem L-DOPA, die mit Hilfe dieser Zubereitung erreichbar ist, 3-bis 7-mal höher· als die Blutkonzentration, die bei Verabreiclmng von L-DOPA mit Hilfe einer üblichen, mit einem enteralen Überzug versehenen Zubereitung erzielt wird. Darüber hinaus wird die Gesamtresorption von L-DOPA (als unverändertes L-DOPA) wesentlich verbessert.

Es ist völlig überraschend, daß die Umwandln?:!?: von L-I)OPA in Dcpamin, die gewöhnlich durch Decarboxylierung im Darm verursacht wird, merklich gehemmt wird, wenn L-DOPA in einer schäumenden, mit

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einem enteral.löslichen Überzug versehenen Zubereitung verabreicht wird. Es wird angenommen, daß diese Tatsache durch das sogenannte Sättigungsphänomen von enzymatischen Reaktionen zustandekommt, welches verursacht wird, indem das gesamte L-DOPA auf einmal durch das Zerfallen des Präparats freigesetzt wird. Mit Hilfe der erfindungsgemäß erzielten Ergebnisse wurde es möglich, L-DOPA oder irgendein geeignetes Derivat von L-DOPA, das die vorstehend angegebenen Bedingungen erfüllt, in einer weit geringeren Dosis anzuwenden, als der bisher bei der üblichen oralen Verabreichung erforderlichen hohen Dosis. Darüber hinaus wird mit Hilfe der schäumenden, mit einem enteralen Überzug versehenen Zubereitung eine merkliche Verminderung der Nebenwirkungen beobachtet.

Als magensaftresistentes, enteral lösliches Überzugsmaterial, das für die Zwecke der Erfindung eingesetzt wird, eignet sich jedes übliche darmlösliche Überzugsmaterial. So können beispielsweise ohne ,jede Beschränkung Celluloseacetatphthalat (CAP) oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (EPMCP) und ähnliche Materialien verwendet werden. Andere darmlösliche Überzugsmaterial.ien. die sich für die Zwecke der Erfindung eignen, sind in "Remington¹?. Pharmaceutical Sciences", 4. Auflage (1970) beschrieben. Eb wird bevorzugt, solche darralösliche Überaugsmaterialiett einzusetzen, die sich in einem pH-Bereich von 4>5 bis 5,0 lösen, damit L-DOPA oder ein Derivat von L-DOPA am Ort der optimalen Resorption ira Dünndarm zerfallen kann. Repräsentative Beispiele, au;:' die jedoch die Erfindung nicht beschränkt ist, für solche Materialien sind HFMCP-50 und HPMCP-45.

Tür die schäumende Zubereitung ist natürlich ein nicht-toxisches, pharmazeutisch geeignetes Kohlendioxid freisetzendes Mittel in Kombination mit einem nicht-toxischen pharmazeutisch geeigneten schäumenden Kittelnotwendig. Repräsentative, jedoch nicht ausschließliche Beispiele für das Kohlendioxid freisetzende Mittel sind pharmazeutisch geeignete Säuren und ihre Anhydride, wie Weinsäure, Zitronensäure, Zitronensäureanhydrid, Phthalsäure und dergleichen. Weitere geeignete Kehl er-ri.toxic xi■=■-:; ^et?zr:ap Kxttel linden sich in Remington's Pharmaceutical Science;?, 14. Auflage (1970). Als schäumendes Mittel kann jede übliche pharmazeutisch

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geeignete Substanz, aus der Kohlendioxid freigesetzt werden kann eingesetzt werden. So eignet sich beispielsweise Natriumbicarbonat oder jede ähnlich wirkende Substanz. Weitere beispielhafte Kohlendioxid abspaltende Mittel sind in der vorstehend genannten Literaturstelle "Remington's Pharmaceutical Sciences" beschrieben.

Außer L-DOPA können verschiedene L-DOPΑ-Derivate verwendet werden, die dafür bekannt sind, daß sie in vivo enzymatisch L-DOPA abspalten oder sich in L-DOPA umwandeln. Geeignete Beispiele für derartige Derivate, auf die jedoch die Erfindung nicht beschränkt sein soll, sind die nachstehend angegebenen Derivate. Alle diese nachstehenden Derivate und v/eitere Verbindungen, welche die vorstehenden Forderungen erfüllen, sind in der US-Patentanmeldung 412 vom 2. November 1973 und der US-Patentanmeldung 5 891 696 vom 24. Juni 1975 beschrieben. Die dort angegebenen Derivate eignen sich für die Zwecke der Erfindung.

(l) 3,4-Diacetyloxy~L-phenylälanin~hydrochlorid

OCOCH

1ICI-KH₂-CH-COOk

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2B5128Q

(2) 3,4-Dipivalyloxy-I-pheriylalaTiiT3-perchlorat

OCOC(CK,)

OCOC (CH₃)

CH.

HClO₄·NH₂-CH-COOH

(l) 3,4-Dihydroxy-I-phenylalanirj~methylester"'hydrochlorid

OH

CH,

KCl·NH₂-CH-COOCH₃

(2) 3,4-Diacetyloxy~L~pheTiylalariin~methylester-hydroclilorid

OCOCH.

CIL

IIC1«NH₂-CK-COOCH₃

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(3) 3,4~Dihydroxy-L-phenylalanin-benzylester-hydrochlorid

OH

CH,

HCl·NH₂-CH-COOCH₂

(4) 3,4-Diacetoxy-L-phenylalanin-benzylester~hydrochlorid

OCOCH.

OCOCH,

CH,

HCl·NH₀-CH-COOCH

(5) Glycyl-S^-diacetyloxy-l-phenylalanin-methylester-hydrochlorid

OCOCK.

OCOCH.

CH,

KCl-NH₂CK₂CO-TiH-CH-COOCK₃

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III. ^aminderivate_von_L-50PA_oder_von_3j_L4-Diac2lderiyaten_von L₁DOPA

(1) 3,4-Dipivalyloxy-N(l~methyl-2~acetylvinyl)~L-phenylalaninpivalyloxymethylester

CH₃CO

pcoc(CH₃)

} OCOC(CK )

CH -CCOCk₂OCOC (CK₃)

(2) Kaliumsalz von 3,4-Dipivalyloxy-!T(l-inethyl-2~acetylvir(yl)-lpheny!alanin

COC(CH₃)

—OCOC(CH₃J₃

CH₃COCH=C-Xh-CH-COOK

(3) Kaliumealz von 3,4-Diacetyloxy-N(l-raethyl~2-acetylvirjyl)-L-phenylalanin

OCOCH,

OCOCH₃

cn

CH₃

CH₃COCH=C-NH-CH-COOk

6 O 9 B 2 1 / 1 ⁿ 01

L-DOPA

(1) N-Formyl-3> 4-dipivalyloxy-l-phenylalanin

OCOC(CH₃J₃

OCOC (CH₃)

HOC-NH-CH-COOCH

(2) F-ForE2yl~3,4~dipivalyloxy~L-phenylalanin-pivalyloxyinethyl·· ester

ococ(CK₃)₃

-OCOC(CH-) ,

KOC-KH-CH-COOCk₂OCO(CH₃)

(3) ■N-Pormyl-3,4-öiacetyloxy-L-pheny!alanin

COCH.

OCOCH.

HOC-NH-CH-COOIi

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(4) Kaliumsalz; von N-Formyl~3,4-diacetyloxy-L-pheny!alanin

OCOCH₃

COCH₃

HOC-NH-CH-COOK

(5) Glycyl-3,4-diacetyloxy-L-phenylalanin-hydrochlorid

OCOCH

COCH₃

HCl·NH₂CH₂CO-NH-Ch-COOH

(6) 3,4-Diaeetyloxy-L-phenylalanylglycin-hydrochlorid

OCOCH₃

OCOCK₃

HCl·NH₂-CK-CO-NHCH₂COOh

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(1) 3»4-Dihydroxy-I-phenylalanyl-3 _f 4-dihydroxy-I-phenylalaninhydrochlorid

HCl·ΝΗ₂ - CH - CO - NH - CH - COOH

(2) 3,4-Diacetyloxy-L-phenylalanyl-3,4-diacetyloxy-L~phenylalanin-metliylester-hydrochlorid

OCOCK.

OCOCH.

COCH

3 f

-OCOCH.

^CH2

HCl-NH₂ - CH - CO - NH - CH - COOCH₃

(3) 3,4-Diacetyloxy~I-phenylalanyl-3,4-diacetyloxy--L-pherjylalanin-benzylester-hydroehlorid

OCOCH.

CH,

HCl · NK, - CK - CO - NH ~ CH- COOCrL

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2 b 51 2 B O

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen, insbesondere Tabletten, können im Hinblick auf die mechanische Festigkeit etwas zerbrechlicher sein als übliche Zubereitungen, weil sie ein schäumendes Mittel enthalten. Es kann aus diesem Grund wünschenswert sein, ihnen ein Trockenbindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, einzuverleiben. Außerdem hat die Zugabe der mikrokristallinen Cellulose den Vorteil, daß das unmittelbare Freisetzen von L-DOPA oder eines geeigneten Derivats von L-DOPA, wie es vorstehend charakterisiert wurde, am Ort der optimalen Resorption verbessert wird. Gewünsehtenfalls können selbstverständlich auch andere übliche Zusätze, wie Stabilisatoren, Zerfallhilfsmittel und Gleitmittel, zugesetzt werden. Es sei darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen übliche Zusätze enthalten können, wie sie in der vorstehend erwähnten Literaturstelle "Remington's Pharmaceutical Sciences" beschrieben sind.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen wurden zwar speziell unter Bezugnahme auf eine brausende, mit einem enteral löslichen Überzug versehene Tablette beschrieben; grundsätzlich umfaßt die Erfindung auch andere Zubereitungen, wie eine mit einem enteral löslichen Überzug versehene Kapsel.

Bei ggl el,_ 1

Die nachstehend angegebenen Bestandteile werden unter Bildung einer schäumenden, mit einem enteral löslichen Überzug versehenen Tablette vorarbeitet, die ein Gewicht von 264 mc pro Tablette hat.

L-DOPA	insgesamt :	100 mg
Weinsäure	50
!•latriumbicarbonat	56
Carboxymethylcellulose	20
mikrokristalline Cellulose	30
Talkum	6
Magnesiumstearat
264 mg

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Auf diese Tablette wird eine lösung von IO Gew.-# (Gewicht/Gewicht) HPMCP-50 in einem Gemisch aus 1 Gew.-Teil Methylenchlorid und 1 Gew.-Teil Äthanol aufgesprüht. Die Tablette wird beschichtet, bis das Gesamtgewicht sich um 10 Gew.-jS (Gewicht/Gewicht), bezogen auf die nicht überzogene Tablette, erhöht hat. Auf diese Weise wird das Endprodukt erhalten.

Die so zubereitete Tablette wird einem lösungstest unterworfen, dessen Ergebnisse in Tabelle 1-A gezeigt sind. Der lösungstest wird nach der Vorschrift des Zerfallstest entsprechend der japanischen Pharmacopoeia durchgeführt, wobei als lösungsmedium die Lösung Nr. 2 der japanischen Pharmacopoeia verwendet wird.

Beispiel 2

Die nachstehende Zubereitung wird zu einer schäumenden, beschichteten Tablette mit einem Gewicht von 2?6 mg pro Tablette, verarbeitet .

L-DOPA 100 mg

Zitroneneäureanhydrid 62

Katriumbicarbonat 56

Carboxymethylcellulose 20

Mikrokristalline Cellulose 30 Talkum 6

Magnesiumstearat 2

insgesamt : 276 mg

Diese Tablette wird in gleicher V/eise wie die Tablette gemäß Beispiel 1 beschichtet, wobei das endgültige, schäumende, mit eineiü enteral lösliehen Überzug versehene Produkt erhalten wird. Die Ergebnisse des Lösungstests für die so hergestellte Zubereitung sind in Tabelle 1 - B gezeigt.

Eine in gleicher Weise wie die Tablette in Beispiel 1 hergestellte Tablette wird mit einer Lösung von 8 % (Gewicht/Gewicht) CeIIuIo--

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seacetatphthalat und 2 # (Gewicht/Gewicht) Polyäthylenglycol 6000 in Aceton besprüht. Die Tablette wird beschichtet, bis ihre Gesamtgewicht sich um 10 $ (Gewicht/Gewicht), bezogen auf die nicht beschichtete Tablette, erhöht hat. Die Ergebnisse des Lösungstests für diese Zubereitung sind in Tabelle 1 - C gezeigt.

Beispiel 5
Yergleichsbei^sßiel

Die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise wird wiederholt, wobei jedoch Lactose anstelle von Natriumbicarbonat und Vieinsäur verwendet wird. Die Ergebnisse des Lösungstests für die so erhal tene Zubereitung sind in Tabelle 1 - D gezeigt.

3LAJLJLJÜLJL.I

Ergebnisse

Verstrichene Zeit bi3 zum Be ginn der Auflösung (Minuten)	Geprüfte Zubereitungen
Erforderliche Zeit zur Auflösung von SO f des L-DOPA nach Beginn des Aufllcsens (Minuten)	ABCD
4 4,5 6,5 5
2 2 2,5 >60

Wie in Tabelle 1 gezeigt wird, ist ersichtlich, daß die zum Auflösen der erfindungsgemäßen Präparate (A, B und C) erforderliche Zeit wesentlich kurzer ist als die Zeit, die zum Auflösen des Vergleichs- oder Kontrollpräparats (D)notwendig ist. Darüber hinaus ist die sofortige Freisetzung bei den erfindungsgPioäSen Präparaten im Darm wesentlich besser als bei dem zuletzt Präparat.

c η 9 R 2 1 / 1 ⁿ 0 2

- ie - 25512

Beispiel 4 (Vergleichsbeispiel)

Die erfindungsgemäß erhaltene Zubereitung und die Vergleichs-Zubereitung wurden oral Beagle-Hunden verabreicht und die erreichten Blutkonzentrationen wurden gemessen.

In der beiliegenden Fig. 1 ist die durchschnittliche Blutkonzentration von L-DOPA bei Beagle-Hunden gezeigt, die bestimmt wurde, indem Jedem der sechs geprüften Beagle-Hunde 100 mg L-DOPA verabreicht wurden, das L-DOPA im Plasma nach d.er Entfernung des Eiweißes mit einem Ionenaustauscherharz abgetrennt wurde und danach die Blutkonzentration mit Hilfe der Trihydroxyindol-Methode (THI-Methode) fluorometrisch bestimmt wurde. In Pig. 1 (1) ist die Blutkonzentration dargestellt, die durch Verabreichung der brausenden, mit enteralem Überzug versehenen Tablette gemäß Beispiel 1 der Erfindung erreicht wurde, Kurve (2) zeigt die Blutkonzentration, die durch Verabreichung der Tablette mit einem entera,len Standardüberzug gemäß Beispiel 3 erhalten wurde, und Kurve (3) zeigt die Blutkonzentration, die durch Verabreichung einer handelsüblichen L-DOPA-Kapsel ohne enteralen Überzug erreicht wird. Aus Pig. 1 ist klar ersichtlich, daß die erfindungsgemäße brausende L-DOPA-Zubereitung zu einer weit höheren Blutkonzentration und einer größeren Fläche unter der Kurve (1) der Blutkonzentration führt. Dies zeigt eine verbesserte L-DOPA-Resorption gegenüber den üblichen L-DOPA-Zubereitungen an.

Beispiel 5

Die nachstehende Zubereitung wird zu schäumenden, mit einem enteral löslichen Überzug versehenen Tabletten mit einem Gewicht von 314>8 mg pro Tablette, verarbeitet.

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255128Q

3,4-Diacetyloxy-L-phenylalanyl-3,4-diacetyloxy-L-phenylalanin-methylester-

hydrochlorid	insgesamt :	150,8 * mg
Weinsäure	50,0
Natriumbicarbonat	56,0
Carboxymethylcellulose	20,0
Mikrokristalline Cellulose	30,0
Talkum	6,0
Magnesiumstearat	2,0
314,8 mg

* 100 mg als L-DOPA

Auf diese Tablette wird eine lösung von 10 tfo (Gewicht/Gewicht) HPMCP-50 in einem Geraisch aus Methylenchlorid und 1"thanöl im Ge-Wichtsverhältnis 1 : 1 gesprüht. Die Tablette wird beschichtet, bis ihr Gesamtgewicht um 10 Gev;.-^ (Gewicht/Gewicht), (bezogen auf die nicht überzogene Tablette) angestiegen ist. Auf diese V/eise wird das Endprodukt erhalten.

Außerdem v/erden 150,8 mg 3,4-Diacetyloxy~L-phenylalanyX~-3>4~<liacetyloxy-L-phenylalanin-methylester-hyärochlorid (100,0 mg als L-DOPA) in eine Gelatinekapsel gefüllt, und diese Zubereitung wird als Vergleichssubereitung verwendet.

Beispiel 6

Die erfindungsgemäße Zubereitung und die Yergleichs-Subereitung, die gemäß Beispiel 5 erhalten wurde, wurde oral Heagle-Hunden verabreicht und .ihre Blutkonscntration wurde in güe.5.eher■ V/eiee v/5 e in Beispiel 4 gemessen*

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Die beigefügte Pig. 2 zeigt die durchschnittliche Blutkonzentration von L-DOPA in Beagle-Hunden, die gemessen wurde, indem das Hydrochlorid in einer Menge entsprechend 100 mg L-DOPA jedem der fünf getesteten Beagle-Hunde verabreicht wurde, das L-DOPA nach der Eiweißentfernung mit Hilfe eines Ionenaustauscherharzes aus dem Plasma abgetrennt wurde und danach die Blutkonzentration mit Hilfe der Irihydroxyindol-Methode (THI-Methode) fluorometrisch bestimmt wurde. In Pig. 2 zeigt Kurve 1 die Blutkonzentration, die durch Verabreichung der schäumenden, mit enteralem Überzug versehenen Tablette gemäß Beispiel 5 der Erfindung erreicht wurde und Kurve 2 zeigt die Blutkonzentration, die bei Verabreichung der Kapsel gemäß Beispiel 5 erhalten wurde. Aus Pig. 2 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße schäumende L-DOPA-Zubereitung zu einer weit höheren Blutkonzentration und einem wesentlich größeren Bereich unter der Kurve der Blutkonzentration (1) führt. Dies zeigt an, daß eine verbesserte L-DOPA-Resorption gegeirüber üblichen L-DOPA-Präparaten erzielt wird.

Aus den vorstehenden Angaben der Beschreibung iet ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Präparate leicht verschiedenen Modifikationen und Abänderungen unterworfen werden können, solange die e wesentlichen Merkmale eingehalten werden.

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Claims

Patentansprüche

1. Schäumende, mit einem enteral löslichen Überzug versehene Arzneimittelzubereitung auf Basis von L-DOPA, dadurch gekennzeichnet , daß sie

a) L-DOPA oder ein L-DOPA-Derivat, welches in vivo L-DOPA abspaltet und freisetzt,

b) ein nicht-toxisches, pharmazeutisch geeignetes inertes Verdünnungsmittel ,

c) ein nicht-toxisches, pharmazeutisch geeignetes, Kohlendioxid freisetzendes Mittel,

d) ein nicht-toxisches, pharmazeutisch geeignetes schaumbildendes Mittel und

e) einen nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten, enteral löslichen Überzug enthält.

2. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Kohlendioxid freisetzendes Mittel Weinsäure, Zitronensäure, Zitronensäureanhydrid und/oder Phthalsäure enthält.

3. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß sie als schaumbildendes Mittel Ratriumbicarbonat enthält.

4. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß sie als enteroi löslichen Überzug einen Überzug aus Celluloseacetatphthalat oder Hydroxy-

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propylmethylcelluXosephthalat enthält.

5. Arzneiniittelzubereitung nach Anspruch 4, dadurch g e k e η η-

zeichnet , daß sie als enteral löslichen Überzug einen

Überzug aus Hydroxypropylinethylcellulosephthalat-50 oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat-45 enthält.

6. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß sie als L-DOPA-Derivat mindestens eine der Verbindungen

3,4-Diacetoxy-l-pheijy lalanin, 3,4~Dipivaloyloxy-L~phenylalanin, 3,4-Dihydroxy-Ij--phenylalanin»inethylester, 3,4~Diacetyloxy-L-phenylalanin-methylester, 3,4-'-Dihydroxy~l-phenylalaniri-ber«zylester, 3,4-Diacetyloxy-l-pher!ylalanin-benzyle8ter, G-lycyl-^^-äiacetyloxy-L-pherjylalariin-iBethyiester,

valyloxymethylester

das Kaliumeal« von 3_t4-I⁾ipivalyloxy-I(l-ii]ethyl~2-acetylvinyl)-I phenylalanin,

das Kaliumsalz von 3,4-Diacetyloxy-N(l--Kethyl-2~acetylvinyl)»L~ phenylalanin,

N-i'ormy 1-3,4-dipivalyloxy-L-pheny !alanin, N-Formy1-3,4-dipivalyloxy~L~phenylalanin-pivalyloxyinethylester, N-Foriayl-3»Ί -diac e ty 1 oxy~I.-p} cnylair-. κ in , das KaliuiDsalz von K"Forinyl-3,i1-diacetyloxy~L-pbenylalanin_f

R Π Q R 7 1 / 1 Π Π 2

Glycyl-3,4-diaeetyloxy-L-phenylalanin,

3,4-Diacetyloxy-L-phenylalanylglycin,

3,4-Difeydroxy-I—phenylalanyl-3,4-dihydroxy-I;-phenylalanIn,' 3,4^Diacetyloxy-L-phenylalanyl~3,4-diacetyloxy-L-phenylalaninmethylester,

3,4-Biacetyloxy-L-phenylalanyl-3,4~diacetyloxy~I-phenyla.laninbenzyleater

ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz eines dieser Derivate enthält.

7. Arzneiraittelziibereituiis nach einem der Ansprüche 1 bis 6> dadurch gekenraeic h net, daß sie a J s 1··.Τ)ΟΡ7ι-Derivat

niethylester-hydrocblorid enthält.

8. Arzneimittelzubereltung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß sie in Form c-ir-er Tabli. ■ te vorliegt.

9. Arsneimittelsubereiturjf; nach Anopruch S, dadurch g e k e η ji zeichnet , daß sie außerdem mikrokristalline Cellulose al. Treckenbindeciittel enthält.

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