DE69212882T2 - Gallensäuresalze enthaltende magenstabile pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung - Google Patents

Gallensäuresalze enthaltende magenstabile pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung

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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die therapeutischen Wirksamkeiten einiger Gallensäuren, wie beispielsweise Ursodesoxychol-, Chenodesoxychol-, Chol- und Desoxycholsäuren, sind seit einiger Zeit wohlbekannt. Zunächst war ihre Verwendung auf die Auflösung der Cholesteringallensteine gerichtet, aufgrund ihrer Fähigkeit, der Inhibierung der Cholesterinsynthese, der Unterstützung bei der Cholesterinentfernung durch die Bildung von gemischten Micellen und der Inhibierung der Cholesterinabsorption im Darin. Später wurden die Gallensäuren zur Behandlung biliärer Dyspepsien, biliärer Leberzirrhosen und chronischen und Gallenfluß-hindernden Leberkrankheiten verwendet, wie in Digestive Diseases 8, (1), 12-22, (1990) von Leuschner U. und Kurz W. beschrieben ist.
  • Die orale Therapie mit Gallensäuren wird bis heute mittels der Verabreichung der Säuren in Form von Sofortiger- oder Verzögerter-Freigabe-Tabletten oder -Kapseln durchgeführt. All diese Formulierungen zeigen den Nachteil, daß sie eine unvollständige Absorption liefern aufgrund einer geringen Bioverfügbarkeit, wie durch Parquet M. et al., European Journal of Clinical Investigation. 15, (4), 171-8, (1985), Igimi H., Corey M.C., J. Lip. Res., 21, 72-90, (1980), und Roda A., Fini A., Hepatology, 4, 72-6, (1984), klar gezeigt wurde.
  • Diese spärliche Bioverfügbarkeit beruht auf der Tatsache, daß Gallensäuren, insbesondere Ursodesoxycholsäure, sich sehr langsam im Darm lösen, nachdem sie den Magen nicht resorbiert und nicht aufgelöst durchquert haben.
  • Die Wasserlöslichkeit der freien Gallensäuren, hauptsächlich der von Ursodesoxycholsäure, ist sehr niedrig (53 µM) und aufgrund ihrer verhaltenen Detergiereigenschaften (CMC = 14 µM) erhöht sich ihre Löslichkeit mit der Zunahme des pH-Wertes wenig und die vollständige Solubilisierung erfolgt erst bei pH 8,47.
  • Deshalb wird Ursodesoxycholsäure nur dann vollständig solubilisiert und absorbiert, wenn der intestinale pH den Wert von 8,4 überschreitet, während bei niedrigeren pH- Werten ein Teil der Ursodesoxycholsäure nicht absorbiert wird und einer Biotransformation zu Litocholsäure mittels der Darmbakterienflora unterliegt.
  • Daher ist es leicht verständlich, warum Formulierungen mit verzögerter Freigabe, die Ursodesoxycholsäure enthalten, tatsächlich eine geringere Bioverfügbarkeit verglichen mit Formulierungen mit sofortiger Freigabe aufweisen können, im Falle, daß die verzögerte Freigabe in den Darmzonen erfolgt, wo eine größere Metabolisierung gleichzeitig zusammen mit einer größeren Solubilisierung erfolgt.
  • Die EP-A-0 293 751 betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen für die Vorbeugung und Therapie von Steinleiden im Gallentrakt und von biliärer Dyspepsie, enthaltend als Wirkprinzip Taurohyodesoxycholsäure in Beimischung mit geeigneten Trägern oder Exzipientien.
  • Die Überwindung der Probleme der spärlichen Absorption bzw. Resorption der gegenwärtig verwendeten Gallensäurenenthaltenden Formulierungen mit sofortiger oder verzögerter Freigabe ist die erfindungsgemäße Aufgabe. Diese Ziele werden mittels darmlöslichen magenstabilen pharmazeutischen Formulierungen, enthaltend Salze von Gallensäuren mit Alkalimetallen oder mit organischen Basen, erreicht.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen müssen magenstabil sein, weil sonst die stark sauren Magensäfte die Gallensäuren aus ihren Salzen freisetzen würden, so daß erneut das Problem der langsamen und unvollständigen intestinalen Solubilisierung der Säuren ihrerseits vorhanden wäre, und sie müssen die Salze der Gallensäuren enthalten, so daß sie, einmal in den Darm freigesetzt, unverzüglich solubilisiert werden können und für die Absorption sofort verfügbar sind.
  • Dieses Ziel wird durch die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen erreicht, wie durch biologische Tests der Bioverfügbarkeit, die am Menschen ausgeführt worden sind, klar gezeigt wird, bei denen eine erfindungsgemäß hergestellte pharmazeutische Formulierung im Vergleich mit einer im Handel erhältlichen pharmazeutischen Formulierung von Ursodesoxycholsäure verwendet wurden.
  • Die experimentellen Ergebnisse zeigten eine bemerkenswerte Zunahme der Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäß hergestellten Formulierung im Vergleich zu der im Handel erhältlichen Formulierung. Die durchschnittliche Zunahme der Bioverfügbarkeit (AUC) entspricht etwa 40%. Des weiteren erreicht die maximale Blutkonzentration (C max) durchschnittliche Werte, die etwa dreimal höher sind, und es wird auch ein schnellerer Erhalt des maximalen Blutpeaks (T max) beobachtet; tatsächlich erreichte die erfindungsgemäße Formulierung diesen Peak nach durchschnittlich etwa 3 1/2 Stunden, während die im Handel erhältliche Formulierung ihn nach etwa 4 1/2 Stunden erreichte.
  • Diese experimentellen Daten am Menschen zeigen klar die volle Erreichung der erfindungsgemäßen Ziele und deshalb sind die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen in perfekter Weise für die therapeutischen Anwendungen der Gallensäuren, hauptsächlich für die Behandlung von Gallensteinen, biliären Dyspepsien, biliärer Leberzirrhose und chronischen und Gallenfluß-hindernden Leberkrankheiten geeignet.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Formulierungen zur oralen Anwendung, beschichtet mit einen darmlöslichen magenstabilen Film, enthaltend therapeutisch wirksame Mengen an Salzen von Gallensäuren mit Alkalimetallen oder organischen Basen.
  • Weitere Gegenstände der Erfindung sind das Verfahren zur Herstellung besagter pharmazeutischer Formulierungen und ihre therapeutische Verwendung bei der Behandlung von Gallensteinen, biliären Dyspepsien, biliärer Leberzirrhose und chronischen und Gallenfluß-hindernden Lebererkrankungen.
  • Jede Art von magenstabilen pharmazeutischen Formulierungen zur oralen Anwendung ist für die Aufgabenerfüllung geeignet. Die bevorzugten Formen sind magenstabile Granulate, magenstabile Tabletten, magenstabile Hartgelatinekapseln, enthaltend Pulver oder Granulate oder zwei oder mehrere Tabletten oder ölige Suspensionen, magenstabile Weichgelatinekapseln, enthaltend ölige Suspensionen und Hartgelatinekapseln, enthaltend magenstabile Granulate oder zwei oder mehrere magenstabile Tabletten, die eine therapeutisch wirksame Menge an Salzen von Gallensäuren mit Alkalimetallen oder organischen Base enthalten.
  • Das charakteristische Merkmal dieser pharmazeutischen Formulierungen liegt darin, daß sie mit einen darmlöslichen magenstabilen Film beschichtet sind, der es den Salzen der Gallensäuren erlaubt, die Magensäfte unverändert zu durchqueren und im Darm gelöst zu werden, wo die Absorption erfolgt. Diese pharmazeutischen Formulierungen enthalten eine Menge an besagten Salzen, von 50 und 750 mg und sie können einmal oder mehrmals am Tag verabreicht werden, in Abhängigkeit von den Dosierungen und den individuellen therapeutischen Bedürfnissen.
  • Bei der Aufgabenerfüllung der Erfindung können all die Gallensäuren, die mit therapeutischer Wirksamkeit ausgestattet sind, vorteilhaft verwendet werden.
  • Bei der Realisierung der Erfindung sind Chol-, Desoxychol-, Chenodesoxychol-, Iochol-, Iodesoxychol- und Ursodesoxycholsäuren bevorzugt.
  • Bei der Durchführung der Erfindung können all die Salze von Gallensäuren, die einen adäquaten Grad an Löslichkeit in wäßrigem Medium oder in einem Medium, das das Darmfluid nachbildet, vorteilhaft verwendet werden. Die Salze von den Gallensäuren mit Alkalimetallen und mit organischen Basen sind wegen ihrer Löslichkeitseigenschaften bevorzugt. Unter diesen sind die Salze mit Natrium, Lithium, Kalium, mit tertiären aliphatischen Aminen, wie Triethylamin, Triethanolamin und Trimethanolamin, mit heterocyclischen Aminen, wie N-Methylpiperidin, Piperazin, Morpholin, N-Methylmorpholin und 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin, mit basischen Aminosäuren, wie L-Arginin, L-Lysin und L-Ornithin, mit Aminozuckern, wie D-Glucamin, N-Methyl-D-glucamin und Glucosamin und mit quarternären Ammoniumderivaten, wie Cholin, bevorzugt.
  • All die darmlöslichen magenstabilen pharmazeutischen Formulierungen für die orale Anwendung können bei der Realisierung der Erfindung vorteilhaft verwendet werden. Die bevorzugten Formulierungen sind die magenstabilen Tabletten, die magenstabilen sowohl Hart- als auch Weichkapseln, und die Kapseln, die zwei oder mehrere magenstabile Tabletten enthalten. In diesem letzteren Fall kann der magenstabile Film für jede Art von Tabletten unterschiedlich sein, so daß jede Tablette in einem unterschiedlichen Darmtrakt solubilisiert werden kann, um die Absorption des Medikaments in höchster Weise zu unterstützen.
  • Zur Durchführung der Erfindung wurden magenstabile Beschichtungen ausgewählt, die bei pH-Werten von größer als 5, 6 bzw. 7 solubilisiert werden können, so daß die Solubilisierung auf einem gewünschten Weg erfolgt.
  • Die nicht-beschichteten pharmazeutischen Formen wurden gemäß bekannten Verfahren unter Verwendung herkömmlicher Excipentien, beispielsweise Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose, mikrogranuläre Cellulose, Lactose, Saccharose oder Mannit, Sprengmitteln, wie vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Stärken, Natriumstärkeglykolat oder Alginate, Gleitmitteln, wie Talk, Magnesiumstearat oder Stearinsäure, hergestellt.
  • Die nicht-beschichteten pharmazeutischen Formen, die gemäß bekannten Verfahren erhalten worden sind, werden in die erfindungsgemäßen darmlöslichen magenstabilen pharmazeutischen Formulierungen mittels einer Doppelbeschichtung überführt.
  • Die erste Beschichtung, welche nicht-schützend ist, wird unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol 6000, Titandioxid, Talk und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbaren Farbstoffen, wie beispielsweise die Eisenoxide, durchgeführt. Diese Beschichtung schafft einen Film, welcher als Träger zum Erhalt eines optimalen Fixierens bzw. Anbringens des anschließenden darmlöslichen magenstabilen Schutzfilms auf der phamazeutischen Form wirkt. Viele Beschichtungssubstanzen können vorteilhaft zum Erhalt einer darmlöslichen magenstabilen Beschichtung verwendet werden, wie Celluloseacetat, die Copolymeren der Methacrylsäure und der Methacrylsäureester in unterschiedlichen Verhältnissen, im Handel erhältlich unter der Warenbezeichnung EUDRAGIT , hauptsächlich EUDRAGIT L und EUDRAGIT S, Polyvinylacetophthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat.
  • Es werden Weichmacher in einer Menge, umfassend zwischen 5 Gew.-% und 15 Gew.-%, bezogen auf die Menge an Beschichtungsmittel, dem magenstabilen Film zur Gewährung von optimaler Flexibilität und Elastizität zugesetzt.
  • Die bei der erfindungsgemäßen Durchführung bevorzugten Weichmacher sind Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Triacetin, Polyethylenglykole und acetylierte Monoglyceride.
  • Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen umfaßt die nach bekannten Verfahren erfolgende Herstellung der verschiedenen pharmazeutischen Formen für die orale Anwendung, die nicht mit dem Schutzfilm beschichtet sind. Beispielsweise werden die Tabletten durch trockene Granulierung des Salzes der Gallensäure, durch seine Vermischung mit den herkömmlichen Exzipientien, wie beispielsweise vernetztes Polyvinylpyrrolidon, mikrogranuläre Cellulose, Magnesiumstearat und Talk, und Tablettierung des resultierenden Gemisches hergestellt.
  • Die Hartgelatinekapseln können entweder mit einem Pulver, das aus dem alleinigen Wirkprinzip oder aus einem Gemisch des Wirkprinzips zusammen mit einem oder mehreren Excipentien hergestellt ist, entweder mit einem Granulat, enthaltend das Wirkprinzip alleine oder zusammen mit einem oder mehreren Exzipientien, oder mit einer Suspension des Wirkprinzips in einem geeigneten Dispergiermittel gefüllt werden.
  • Danach werden die Kapseln versiegelt, beispielsweise mit einer wäßrigen oder hydroalkoholischen Lösung von Gelatine.
  • Die Weichgelatinekapseln können mit einer Suspension des Wirkprinzips in einem geeigneten Dispergiermittel gefüllt werden und anschließend werden sie versiegelt.
  • Die Tabletten oder die Kapseln, die mittels der bekannten Verfahren so erhalten werden, werden dann der Gastroschützung überführt. Als erstes wird eine nicht-schützende Beschichtung, die als Träger zum Erhalt eines optimalen Fixierens des schützenden darmlöslichen magenstabilen Films auf der pharmazeutischen Form nützlich ist, vor der Ausführung der Beschichtung mit dem darmlöslichen magenstabilen Films durchgeführt.
  • Diese nicht-schützende Beschichtung wird durch Aufspritzen auf die pharmazeutischen Formen in einem Dragierkessel (- trommel, -trog) einer Suspension, gebildet aus Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol 6000, Titandioxid, Talk und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbaren Farbstoffen, wie beispielsweise die Eisenoxide in einem 22:1- Gemisch von Ethylalkohol und Wasser. Das Gewicht dieses ersten Films beträgt zwischen 1 Gew.-% und 5 Gew.-% der nicht-beschichteten pharmazeutischen Form.
  • Die Auftragung des darmlöslichen magenstabilen Films wird durchgeführt durch Solubilisierung einer oder mehrerer Beschichtungssubstanzen zusammen mit einem oder mehreren Weichmachern in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Methyl-, Ethyl- oder Isopropylalkohol, Aceton oder Gemischen davon mit Wasser und Aufspritzen dieser Lösung in einem Dragierkessel auf die pharmazeutischen Formulierungen, die zuvor mit der nicht-schützenden Beschichtung beschichtet worden sind, in solch einer Menge, daß das Gewicht des darmlöslichen magenstabilen Films zwischen 2% und 10%, bezogen auf das Gewicht der nicht-beschichteten pharmazeutischen Form, beträgt.
  • Die so erhaltenen darmlöslichen magenstabilen pharmazeutischen Formulierungen sind zur Freisetzung der Salze der Gallensäuren im Darm fähig. Auf diesem Weg werden die Salze ihrerseits, die die Möglichkeit einer sofortigen Solubilisierung besitzen, auf einem schnelleren und vollständigeren Weg aus dem Darmtrakt absorbiert, wie es durch die experimentellen Ergebnisse eines pharmakokinetischen Tests, der am Menschen durchgeführt wurde, klar gezeigt wird.
  • Eine erfindungsgemäße magenstabile Tablette, enthaltend 475,2 ing Natriumsalz von Ursodesoxycholsäure, und hergestellt gemäß dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, wurde jeweils 10 gesunden Personen, 5 Männern und 5 Frauen, mit einem normalen Körpergewicht, die über 8 Stunden nüchtern waren, verabreicht. Nach einer Woche wurde den gleichen Personen unter den gleichen Umständen eine Tablette verabreicht, die aus einer im Handel erhältlichen pharmazeutischen Formulierung, enthaltend 450 mg Ursodesoxycholsäure, herrührt.
  • Die Blutspiegel an Ursodesoxycholsäure wurden über eine Zeitdauer von 8 Stunden, beginnend von der Verabreichung des Medikaments, untersucht. Sie wurden mittels einer immunoenzymatischen Methode, die spezifische Antikörper auf die freie Ursodesoxycholsäure, gewonnen von Neuseeland-Kaninchen gemäß der Beschreibung in den Aufsätzen von Roda A. et al. in Talanta, 31, 895, (1984) und in Analytical Biochemistry, 156, (2), 267-73, (1986), verwendet, untersucht.
  • Die experimentellen Ergebnisse der Absorption während 8 Stunden, die als die unterhalb von der Blutkurve (AUC) enthaltene Fläche, berechnet als µmol/l/8h, als die maximal erhaltene Blutkonzentration (C max), ausgedrückt als µmol/l, und als die Zeit, in der die Maximalkonzentration nach Verabreichung des Medikaments (T max) erhalten worden ist, ausgedrückt in Stunden, ausgedrückt sind, sind in Tabelle 1 berichtet. Tabelle 1 Absorptionstest am Menschen
  • Die in Tabelle 1 berichteten experimentellen Daten zeigen, daß die Absorption beim Menschen (ausgedrückt als AUC) bei Verabreichung der gleichen Menge an Wirkprinzip, d.h. an Ursodesoxycholsäure sich um einen Wert von etwa 40% für die pharmazeutische Formulierung gemäß Beispiel 4 im Vergleich zu der im Handel erhältichen pharmazeutischen Formulierung erhöht. Des weiteren sind die maximalen Blutkonzentrationen (C max), die nach Verabreichung der in Beispiel 4 beschriebenen Formulierung erreicht werden, im Durchschnitt dreimal höher als die Maximalblutkonzentrationen, die nach Verabreichung der im Handel erhältlichen Formulierung erreicht werden. Letztendlich ist auch die Geschwindigkeit der Absorption höher, weil die Erreichung des maximalen Blutpeaks (T max) im Durchschnitt nach etwa 3 1/2 Stunden nach der Behandlung mit der Formulierung gemäß Beispiel 4 erfolgt, d.h. etwa 1 Stunde, bevor dieses Erreichen mit der im Handel erhältlichen Formulierung von Ursodesoxycholsäure erfolgt.
  • Deshalb ist die erfindungsgemäße Aufgabe der Herstellung oraler pharmazeutischer Formulierungen, die eine Gallensäure als das Wirkprinzip enthalten und die mit einer besseren Bioverfügbarkeit im Vergleich zu den gegenwärtig angewendeten pharmazeutischen Formen ausgestattet sind bzw. ist, vollständig erreicht worden.
  • Die oralen magenstabilen pharmazeutischen Formen enthalten therapeutisch wirksame Mengen an Salzen von Gallensäuren, vorzugsweise enthaltend 50 und 750 mg und können einmal oder mehrmals täglich verabreicht werden, in Abhängigkeit von den Dosierungen und den individuellen therapeutischen Bedürfnissen bei der Behandlung von Gallensteinen, biliären Dyspepsien, biliärer Leberzirrhose und chronischen und Gallenfluß-hindernden Leberkrankheiten.
  • Die Salze von Gallensäuren, die bei der erfindungsgemäßen Durchführung angewendet werden, können auf vielen und wohlbekannten Wegen erhalten werden, beispielsweise durch Salzbildung der Gallensäure in einem wäßrigen oder einem alkoholischen Medium mit einer organischen oder anorganischen Base, gefolgt von der Isolierung durch Gefriertrocknung oder Kristallisation oder Ausfällung mit geeigneten Lösungsmitteln oder Verdampfung des Lösungsmittels unter Vakuum.
  • Die berichteten Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
    • Beispiel 1 Lithiumsalz der Ursodesoxycholsäure
  • Eine Lösung, enthaltend 3,92 g (10 mmol) Ursodesoxycholsäure in 50 ml Ethylalkohol, wird unter Rühren mit einer Lösung, enthaltend 0,24 g (10 mmol) Lithiumhydroxid in 5 ml destilliertem Wasser, vermischt, und das Gemisch wird unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird mit Ethylether behandelt und filtriert, wobei mit quantitativer Ausbeute ein weißes Pulver, das dem gewünschten Salz entspricht, erhalten wird.
  • Eine 1%-ige (Gew./Vol.) wäßrige Lösung des Salzes zeigt einen pH-Wert von gleich 8,13.
  • Die Natrium- und Kaliumsalze der Ursodesoxycholsäure, deren 1%-ige (Gew./Vol.) wäßrige Lösungen pH-Werte von gleich 7,80 bzw. 7,90 zeigen, werden in einer ähnlichen Weise hergestellt.
    • Beispiel 2 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidinsalz der Ursodesoxycholsäure
  • 20 ml einer 0,5 M wäßrigen Lösung (10 mmol) von 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin werden unter Rühren zu einer Suspension, enthaltend 3,92 g (10 mmol) Ursodesoxycholsäure in 50 ml Wasser, zugesetzt, wobei das Rühren bis zur vollständigen Solubilisierung fortgesetzt wird. Die erhaltene Lösung wird dann gefriergetrocknet, wobei mit quantitativer Ausbeute ein weißes Pulver, das dein gewünschten Salz entspricht, erhalten wird. Eine 1%-ige (Gew./Vol.) wäßrige Lösung des Salzes zeigt einen pH-Wert von gleich 7,90.
  • Die N-Methyl-D-glucamin- und L-Argininsalze der Ursodesoxycholsäure, deren 1%-ige (Gew./Vol.) wäßrige Lösungen pH-Werte von gleich 8,06 bzw. 7,75 zeigen, werden in ähnlicher Weise hergestellt.
    • Beispiel 3 Cholinsalz der Ursodesoxycholsäure
  • 10 ml einer 1 M wäßrigen Lösung (10 mmol) von Cholinbicarbonat werden unter Rühren zu einer Suspension, enthaltend 3,92 g (10 mmol) Ursodesoxycholsäure in 50 ml Wasser, zugesetzt, wobei das Rühren bis zur vollständigen Solubilisierung verlängert wird. Die erhaltene Lösung wird dann gefriergetrocknet, wobei mit quantitativer Ausbeute ein weißes Pulver, das dem gewünschten Salz entspricht, erhalten wird. Eine 1%-ige (Gew./Vol.) wäßrige Lösung des Salzes zeigt einen pH-wert von gleich 7,40.
    • Beispiel 4 Magenstabile Tabletten, enthaltend das Natriumsalz der Ursodesoxycholsäure Zusammensetzung jeder Tablette
  • - Natriumsalz der Ursodesoxycholsäure 475,2 mg
  • - Vernetztes Polyvinylpyrrolidon 21 mg
  • - Mikrogranuläre Cellulose 210 mg
  • - Magnesiumstearat 12 mg
  • - Talk 6 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulose 14 mg
  • - Polyethylenglykol 6000 0,4 mg
  • - Titandioxid 3,2 mg
  • - Talk 3,2 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 32 mg
  • - Acetylierte Monoglyceride 3,2 mg
  • Das Natriumsalz der Ursodesoxycholsäure wird trocken kompaktiert und auf einem 0,8 mm Sieb granuliert. Das Granulat wird über 15 Minuten mit vernetztem Polyvinylpyrrolidon, mikrogranulärer Cellulose, Magnesiumstearat und Talk vermischt, und dann wird das Gemisch tablettiert. Die Tabletten werden in einem Dragierkessel als erstes mit einer Dispersion von Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol 6000, Titandioxid und Talk in einem 22:1-Gemisch von Ethylalkohol und Wasser beschichtet und dann mit einer Lösung von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und acetylierten Monoglyceriden in einem 89:11-Gemisch von Ethylalkohol und Wasser beschichtet.
    • Beispiel 5 Magenstabile Tabletten, enthaltend das Natriumsalz der Chenodesoxycholsäure Zusammensetzung jeder Tablette
  • - Natriumsalz der Chenodesoxycholsäure 316,8 mg
  • - Vernetztes Polyvinylpyrrolidon 14 mg
  • - Mikrogranuläre Cellulose 140 mg
  • - Magnesiumstearat 8 mg
  • - Talk 4 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulose 10 mg
  • - Polyethylenglykol 6000 0,3 mg
  • - Titandioxid 2,1 mg
  • - Talk 2,1 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 21 mg
  • - Acetylierte Monoglyceride 2,1 mg
  • Die Tabletten werden gemäß der in Beispiel 4 beschriebenen Art und Weise hergestellt und beschichtet.
    • Beispiel 6 Magenstabile Tabletten, enthaltend das 1-(2- Hydroxyethyl)pyrrolidinsalz der Ursodesoxycholsäure Zusammensetzung jeder Tablette
  • - 1-(2-Hydroxyethyl) pyrrolidinsalz der Ursodesoxycholsäure 582 mg
  • - Vernetztes Polyvinylpyrrolidon 21 mg
  • - Mikrogranuläre Cellulose 210 mg
  • - Magnesiumstearat 12 mg
  • - Talk 6 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulose 14 mg
  • - Polyethylenglykol 6000 0,4 mg
  • - Titandioxid 3,2 mg
  • - Talk 3,2 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 32 mg
  • - Acetylierte Monoglyceride 3,2 mg
  • Die Tabletten werden gemäß der in Beispiel 4 beschriebenen Art und Weise hergestellt und beschichtet.
    • Beispiel 7 Magenstabile Tabletten, enthaltend die Natriumsalze der Ursodesoxychol- und Chenodesoxycholsäure Zusammensetzung jeder Tablette
  • - Natriumsalz der Ursodesoxycholsäure 211,2 mg
  • - Natriumsalz der Chenodesoxycholsäure 264 mg
  • - Vernetztes Polyvinylpyrrolidon 21 mg
  • - Mikrogranuläre Cellulose 210 mg
  • - Magnesiumstearat 12 mg
  • - Talk 6 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulose 14 mg
  • - Polyethylenglykol 6000 0,4 mg
  • - Titandioxid 3,2 mg
  • - Talk 3,2 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 32 mg
  • - Acetylierte Monoglyceride 3,2 mg
  • Die Tabletten werden gemäß der in Beispiel 4 beschriebenen Art und Weise hergestellt und beschichtet unter Verwendung eines Gemisches der Natriumsalze der Ursodesoxychol- und der Chenodesoxycholsäure anstelle des Natriumsalzes der Ursodesoxycholsäure.
    • Beispiel 8 Magenstabile Tabletten, enthaltend das Natriumsalz der Ursodesoxycholsäure Zusammensetzung jeder Tablette
  • - Natriumsalz der Ursodesoxycholsäure 158,4 mg
  • - Vernetztes Polyvinylpyrrolidon 7 mg
  • - Mikrogranuläre Cellulose 70 mg
  • - Magnesiumstearat 4 mg
  • - Talk 2 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulose 4,7 mg
  • - Polyethylenglykol 6000 0,13 mg
  • - Titandioxid 1,1 mg
  • - Talk 1,1 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 10,7 mg
  • - Acetylierte Monoglyceride 1,1 mg
  • Die Tabletten werden gemäß der in Beispiel 4 beschriebenen Art und Weise hergestellt und beschichtet.
    • Beispiel 9 Magenstabile Hartgelatinekapseln, enthaltend das Natriumsalz der Ursodesoxycholsäure Zusammensetzung jeder Kapsel
  • - Natriumsalz der Ursodesoxycholsäure 316,8 mg
  • - Vernetztes Polyvinylpyrrolidon 15 mg
  • - Maisstärke 10 mg
  • - Magnesiuinstearat 10 mg
  • - Talk 7 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulose 5 mg
  • - Polyethylenglykol 6000 0,2 mg
  • - Titandioxid 1,2 mg
  • - Talk 1,2 mg
  • - EUDRAGIT L 20,7 mg
  • - Dibutylphthalat 2 mg
  • Das Natriumsalz der Ursodesoxycholsäure wird mit der Maisstärke während 30 Minuten vermischt, und dann wird das Gemisch trocken kompaktiert und auf einem 1-mm-Sieb granuliert. Das Granulat wird über 15 Minuten mit vernetztem Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat und Talk vermischt, und das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln aufgeteilt, welche mit einer 31%-igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Gelatine versiegelt werden und die dann in einem Dragierkessel zunächst mit einer Dispersion von Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol 6000, Titandioxid und Talk in einem 22:1-Gemisch von Ethylalkohol und Wasser beschichtet werden und dann mit einer Lösung von EUDRAGIT L und Dibutylphthalat in Isopropylalkohol beschichtet werden.
    • Beispiel 10 Magenstabile Kapseln aus Weichgelatine, enthaltend das Natriumsalz der Ursodesoxycholsäure Zusammensetzung jeder Kapsel
  • - Natriumsalz der Ursodesoxycholsäure 237,6 mg
  • - Kieselgallerte 3 mg
  • - Capryl-Caprinsäure-Glyceride 380 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulose 10,5 mg
  • - Polyethylenglykol 6000 0,6 mg
  • - Titandioxid 2,4 mg
  • - Talk 2,4 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 24 mg
  • - Acetylierte Monoglyceride 2,4 mg
  • Ein Gemisch des Natriumsalzes der Ursodesoxycholsäure, der Kieselgallerte und der Capryl-Caprinsäure-Glyceride wird in einer Walzenmühle homogenisiert und dann in ovale Weichgelatinekapseln vom Typ 10 aufgeteilt. Diese Kapseln werden zunächst in einem Dragierkessel mit einem ersten Film, hergestellt aus einer Suspension von Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol 6000, Titandioxid und Talk in einem 22:1-Gemisch von 95%-igem Ethylalkohol und Wasser, beschichtet. Anschließend wird eine darmlösliche magenstabile Beschichtung durchgeführt, indem in einem Dragierkessel eine Lösung von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und acetylierten Monoglyceriden in einem 80:1-Gemisch von Ethylalkohol und Wasser auf die Kapseln, die mit dem ersten Film beschichtet worden sind, aufgespritzt wird.
    • Beispiel 11 Hartgelatinekapseln, enthaltend drei magenstabile Tabletten des Natriumsalzes der Ursodesoxycholsäure Zusammensetzung leder nicht-geschützten Tablette
  • - Natriumsalz der Ursodesoxycholsäure 158,4 mg
  • - Vernetztes Polyvinylpyrrolidon 7 mg
  • - Mikrogranuläre Cellulose 55 mg
  • - Magnesiumstearat 4 mg
  • - Talk 2 mg
  • Das Natriumsalz der Ursodesoxycholsäure wird trocken kompaktiert und auf einem 0,8-mm-Sieb granuliert. Das Granulat wird während 15 Minuten mit vernetztem Polyvinylpyrrolidon, mikrogranulärer Cellulose, Magnesiumstearat und Talk vermischt, und dann wird das Gemisch tablettiert. Die erhaltenen Tabletten werden in drei identische Portionen aufgeteilt, wobei jede von ihnen einer unterschiedlichen Art von Magengeschütztheit, bezeichnet mit den Buchstaben A, B und C, überführt wird.
    • Beschichtung jeder Typ-A-Tablette
  • - Hydroxypropylmethylcellulose 4,6 mg
  • - Polyethylenglykol 6000 0,13 mg
  • - Titandioxid 1,06 mg
  • - Talk 1,06 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 10,6 mg
  • - Acetylierte Monoglyceride 1,06 mg
  • Die Tabletten werden zunächst in einem Dragierkessel mit einer Dispersion aus Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol 6000, Titandioxid und Talk in einem 22: 1-Gemisch von Ethylalkohol und Wasser beschichtet und dann mit einer Lösung aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und acetylierten Monoglyceriden in einem 89:11-Gemisch von Ethylalkohol und Wasser beschichtet.
  • Die magengeschützten Tabletten vom Typ A werden bei einem pH-Wert von größer als 5 solubilisiert.
    • Beschichtung jeder Typ-B-Tablette
  • - Hydroxypropylmethylcellulose 4,6 mg
  • - Polyethylenglykol 6000 0,13 mg
  • - Titandioxid 1,06 mg
  • - Talk 1,06 mg
  • - Gelbes Eisenoxid 0,5 mg
  • - EUDRAGIT L 10 mg
  • - Dibutylphthalat 1 mg
  • Die Tabletten werden in einem Dragierkessel zunächst mit einer Dispersion aus Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol 6000, Titandioxid, Talk und gelbem Eisenoxid in einem 22:1-Gemisch von Ethylalkohol und Wasser beschichtet und dann mit einer Lösung aus EUDRAGIT L und Dibutylphthalat in Isopropylalkohol beschichtet. Die magengeschützten Tabletten vom Typ B werden bei einem pHWert von größer als 6 solubilisiert.
    • Beschichtung jeder Typ-C-Tablette
  • - Hydroxypropylmethylcellulose 4,6 mg
  • - Polyethylenglykol 6000 0,13 mg
  • - Titandioxid 1,06 mg
  • - Talk 1,06 mg
  • - Rotes Eisenoxid 0,5 mg
  • - EUDRAGIT S 10 mg
  • - Dibutylphthalat 1 mg
  • Die Tabletten werden in einem Dragierkessel zunächst mit einer Dispersion aus Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol 6000, Titandioxid, Talk und rotem Eisenoxid in einem 22:1-Gemisch von Ethylalkohol und Wasser beschichtet und dann mit einer Lösung aus EUDRAGT S und Dibutylphthalat in Isopropylalkohol beschichtet. Die magengeschützten Tabletten vom Typ C werden bei einem pH Wert von größer als 7 solubilisiert.
  • Die Hartgelatinekapseln werden dann mit drei magenstabilen Tabletten, jeweils eine vom Typ A, B und C, gefüllt.
    • Beispiel 12 Hartgelatinekapseln, enthaltend zwei magenstabile Tabletten des Natriumsalzes der Chenodesoxycholsäure Zusammensetzung jeder nicht-geschützten Tablette
  • - Natriumsalz der Chenodesoxycholsäure 158,4 mg
  • - Vernetztes Polyvinylpyrrolidon 7 mg
  • - Mikrogranuläre Cellulose 55 mg
  • - Magnesiumstearat 4 mg
  • - Talk 2 mg
  • Das Natriumsalz der Chenodesoxycholsäure wird trocken kompaktiert und auf einem 0,8-mm-Sieb granuliert. Das Granulat wird während 15 Minuten mit vernetztem Polyvinylpyrrolidon, mikrogranulärer Cellulose, Magnesiumstearat und Talk vermischt, und dann wird das Gemisch tablettiert. Die erhaltenen Tabletten werden in zwei identische Portionen aufgeteilt, wobei jede von ihnen einer unterschiedlichen Art von Magengeschütztheit, die mit den Buchstaben A und B gekennzeichnet ist, überführt wird.
    • Beschichtung jeder Typ-A-Tablette
  • - Hydroxypropylmethylcellulose 4,6 mg
  • - Polyethylenglykol 6000 0,13 mg
  • - Titandioxid 1,06 mg
  • - Talk 1,06 mg
  • - Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 10,6 mg
  • - Acetylierte Monoglyceride 1,06 mg
  • Die Tabletten werden gemäß der Beschreibung für die Typ-A- Tabletten aus Beispiel 11 beschichtet.
    • Beschichtung jeder Typ-B-Tablette
  • - Hydroxypropylmethylcellulose 4,6 mg
  • - Polyethylenglykol 6000 0,13 mg
  • - Titandioxid 1,06 mg
  • - Talk 1,06 mg
  • - Rotes Eisenoxid 0,5 mg
  • - EUDRAGIT S 10 mg
  • - Dibutylphthalat 1 mg
  • Die Tabletten werden gemäß der Beschreibung für die Typ-C- Tabletten aus Beispiel 11 beschichtet.
  • Die Hartgelatinekapseln werden dann mit einer Typ-A-Tablette und mit einer Typ-B-Tablette gefüllt.
    • Beispiel 13 Hartgelatinekapseln, enthaltend zwei magenstabile Tabletten des Lithiumsalzes der Ursodesoxycholsäure
  • Die Kapseln werden gemäß der Beschreibung in Beispiel 12 hergestellt, indem für jede Tablette 76,1 mg des Lithiumsalzes des Ursodesoxycholsäure und die Hälfte der in Beispiel 12 beschriebenen Menge an Exzipientien und Beschichtungsmitteln verwendet werden.
    • Beispiel 14 Hartgelatinekapseln, enthaltend zwei magenstabile Tabletten des Cholinsalzes der Ursodesoxycholsäure
  • Die Kapseln werden wie in Beispiel 12 beschrieben hergestellt, indem für jede Tablette 94,9 mg des Cholinsalzes der Ursodesoxycholsäure und die Hälfte der in Beispiel 12 beschriebenen Menge an Exzipientien und Beschichtungsmitteln verwendet werden.

Claims (8)

1. Pharmazeutische Formulierungen zur oralen Anwendung, beschichtet mit einem darmlöslichen magenstabilen Film, enthaltend therapeutisch wirksame Mengen an Salzen von Gallensäuren mit Alkalimetallen oder organischen Basen.
2. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus magenstabilen Granulaten, magenstabilen Tabletten, magenstabilen Hartgelatinekapseln, enthaltend Pulver oder Granulate oder zwei oder mehrere Tabletten oder ölige Suspensionen, magenstabilen Weichgelatinekapseln, enthaltend ölige Suspensionen, und Hartgelatinekapseln, enthaltend magenstabile Granulate oder zwei oder mehrere magenstabile Tabletten, ausgewählt sind.
3. Pharmazeutische Formulierungen nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 50 bis 750 ing Salze von Gallensäuren enthalten.
4. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gallensäuren aus Chol-, Desoxychol-, Chenodesoxychol-, Iochol-, Iodesoxychol- und Ursodesoxycholsäure ausgewählt sind.
5. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze der Gallensäuren aus den Salzen mit Natrium, Lithium, Kalium, Triethylamin, Triethanolamin, Trimethanolamin, N-Methylpiperidin, Piperazin, Morpholin, N-Methylmorpholin, 1- (2-Hydroxyethyl)pyrrolidin, L-Arginin, L-Lysin, L-Ornithin, D-Glucamin, N-Methyl-D-glucamin, Glucosamin und Cholin ausgewählt sind.
6. Pharmazeutische Formulierungen nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der darmlösliche magenstabile Film durch Beschichten von Substanzen, ausgewählt aus Celluloseacetat, Copolymeren der Methacrylsäure und der Methacrylsäureester in unterschiedlichen Verhältnissen, Polyvinylacetophthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, und Weichmachern, ausgewählt aus Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Triacetin, Polyethylenglykolen und acetylierten Monoglyceriden, hergestellt worden ist und sein Gewicht zwischen 2% und 10% des Gewichts der nicht-beschichteten pharmazeutischen Form beträgt.
7. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen nach den Ansprüchen 1 bis 6, umfassend Beschichten der nicht-beschichteten pharmazeutischen Formen, die gemäß bekannten Verfahren hergestellt worden sind, mit einem ersten nicht-schützenden Film durch Aufspritzen in einem Dragierkessel einer Suspension, gebildet aus Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol 6000, Titandioxid, Talk und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbaren Farbstoffen in einem 22:1-Gemisch von Ethylalkohol und Wasser, auf die pharmazeutischen Formen in einer solchen Menge, daß das Gewicht dieses ersten Films zwischen 1% und 5%, bezogen auf das Gewicht der nicht-beschichteten pharmazeutischen Form, beträgt, anschließend die Durchführung des Beschichtens mit dem darmlöslichen magenstabilen Film durch Aufspritzen in einem Dragierkessel einer Lösung, enthaltend eine oder mehrere Beschichtungssubstanzen und einen oder mehrere Weichmacher, die in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Methyl-, Ethyl- oder Isopropylalkohol, Aceton oder Gemischen davon mit Wasser, solubilisiert worden sind, auf die pharmazeutischen Formulierungen in einer solchen Menge, daß das Gewicht des darmlöslichen magenstabilen Films zwischen 2% und 10%, bezogen auf das Gewicht der nicht-beschichteten pharmazeutischen Form, beträgt.
8. Verwendung der pharmazeutischen Formulierungen nach den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Gallensteinen, biliären Dyspepsien, biliärer Leberzirrhose und chronischen und Gallenfluß-hindernden Leberkrankheiten.
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