DE3915150A1 - Lang-wirkende diclofenac-natrium-praeparation - Google Patents

Lang-wirkende diclofenac-natrium-praeparation

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine lang-wirkende Diclofenac-natrium-Präparation und insbesondere eine lang-wirkende Diclofenac-natrium-Präparation, welche eine Diclofenac-natrium-Komponente mit verzögerter Wirkstoffabgabe umfaßt, hergestellt durch Aufbringen einer die Wirkstoffabgabe verzögernden Beschichtung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche Diclofenac-natrium und eine organische Säure umfaßt.
Diclofenac-natrium, ein nicht-steroides, entzündungshemmendes Arzneimittel, wird wegen seiner starken entzündungshemmenden und schmerzlindernden Wirkung sehr geschätzt. Diclofenac-natrium wird daher in weitem Umfang klinisch eingesetzt. Die Blutkonzentrations-Halbwertszeit dieser Verbindung ist jedoch sehr kurz. Dadurch ist es erforderlich, die Verbindung dreimal am Tag zu verabreichen, und zwar jeweils nach den Mahlzeiten. Diese Unannehmlichkeit führt zu einer mangelhaften Mitwirkung des Patienten, wie zur Nicht-Einnahme der Verbindung. Eine derartige Situation ist im Hinblick auf eine zweckentsprechende klinische Kontrolle unerwünscht. Ein weiteres Problem bei der Diclofenac-natrium-Verabreichung ist ein signifikanter Nebeneffekt auf Grund eines raschen Anstiegs der Wirkstoffkonzentration im Blut. Es besteht daher ein Bedarf hinsichtlich der Entwicklung einer lang-wirkenden Diclofenac-natrium-Präparation, die in der Lage ist, den Effekt von Diclofenac-natrium auf äußerst sichere und wirksame Weise über einen langen Zeitraum zu gewährleisten.
Ausgehend von diesem Sachverhalt, haben die Erfinder Forschungen durchgeführt bezüglich einer Diclofenac-natrium-Komponente mit verzögerter Wirkstoffabgabe. Dabei wurde von den Erfindern festgestellt, daß eine Diclofenac-natrium-Komponente mit verzögerter Wirkstoffabgabe, welche hergestellt wurde durch Aufbringen einer die Wirkstoffabgabe verzögernden Beschichtung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Diclofenac-natrium und eine organische Säure, in der Lage ist, die Diclofenac-natrium-Konzentration im Blut niedrig zu halten und die Konzentration über einen längeren Zeitraum konstant zu halten.
Es ist somit Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine lang-wirkende Diclofenac-natrium-Präparation zu schaffen, umfassend eine Diclofenac-natrium-Komponente mit verzögerter Wirkstoffabgabe, welche hergestellt wurde durch Aufbringen einer die Wirkstoffabgabe verzögernden Beschichtung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche Diclofenac-natrium und eine organische Säure umfaßt.
Weitere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der Erfindung werden an Hand der nachfolgenden Beschreibung noch deutlicher. In den Zeichnungen zeigt
Fig. 1 eine graphische Darstellung der Ergebnisse, die bei den Auflösungstests von Testbeispiel 1 erhalten wurden, wobei die Änderung der Auflösungsrate von Diclofenac-natrium gegenüber der Zeit dargestellt ist;
Fig. 2 eine graphische Darstellung der Ergebnisse, die in Testbeispiel 2 erhalten wurden, wobei die Änderung bei der Auflösungsrate von Diclofenac-natrium gegenüber der Zeit dargestellt ist;
Fig. 3 eine graphische Darstellung der Ergebnisse, die in dem Auflösungstest von Testbeispiel 3 erhalten wurden, wobei die Änderung bei der Plasma-Diclofenac-Konzentration gegenüber der Zeit dargestellt ist;
Fig. 4 eine graphische Darstellung ähnlich der von Fig. 3, wobei die im Testbeispiel 4 erhaltenen Ergebnisse dargestellt sind.
Erfindungsgemäß enthält die pharmazeutische Zusammensetzung, welche Diclofenac-natrium und eine organische Säure umfaßt, mindestens 2 Gew.-Teile, speziell bevorzugt 2 bis 50 Gew.-Teile, organische Säure/100 Gew.-Teile Diclofenac-natrium. Als Beispiele für organische Säuren, welche eingesetzt werden können, seien genannt: Citronensäure, Ascorbinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure und Adipinsäure sowie Mischungen von zwei oder mehreren dieser Säuren.
Eine organische Säure und Diclofenac-natrium können gemischt werden oder jede dieser Komponenten kann gesonderte Schichten bilden. Die Formulierung einer organischen Säure und Diclofenac-natrium in gesonderten Schichten kann beispielsweise erreicht werden, indem man eine Schicht von feinpulverisierter, organischer Säure auf Tabletten, Granulate, Feingranulat, Kügelchen oder dergl. mit einem Gehalt an Diclofenac-natrium aufbringt und das Ganze preßformt. Alternativ kann man ein feines Pulver von organischer Säure auf den Oberflächen von Diclofenac-natrium-Tabletten, -Granulaten, -Feingranulat, -Kügelchen oder dergl. anheften.
Beliebige der Verbindungen, die herkömmlicherweise als die Wirkstoffabgabe verzögernde Beschichtung eingesetzt werden, können für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Als spezielle Beispiele seien erwähnt wasserunlösliche Polymerisate, wie Ethylcellulose, Aminoalkyl-methacrylat-Copolymerisate, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyethylen und dergl.; intestinal lösliche Polymerisate, wie Celluloseacetat-phthalat, Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetat-succinat, Carboxymethylethylcellulose, Styrol-Acrylsäure-Copolymerisat, Methacrylsäure-Copolymerisat, Maleinsäureanhydrid-Copolymerisat, Schellack und dergl.; Paraffinwachse, wie Paraffin, mikrokristallines Wachs und dergl.; höhere Alkohole, wie Stearylalkohol, Cetylalkohol und dergl.; höhere Fettsäureester, wie Glycerinfettsäureester, hydrierte Öle, Karnaubawachs, Bienenwachs, Japan(haze)wachs und dergl.; sowie höhere Fettsäuren, wie Stearinsäure, Palmitinsäure, Myristinsäure, Behensäure und dergl. (oder die Natrium-, Calcium- oder Magnesiumsalze dieser höheren Fettsäuren). Bevorzugte Verbindungen unter den genannten sind wasserunlösliche Polymerisate und intestinal lösliche Polymerisate, welche in Wasser bei einem Säurepegel im Bereich von etwa pH 5,5 bis 7, insbesondere etwa 7, löslich sind.
Die obigen Verbindungen können als die Wirkstoffabgabe verzögernde Beschichtung entweder einzeln oder in Kombination verwendet werden. Andere Verbindungen können ebenfalls zu die Wirkstoffabgabe verzögernden Beschichtungen formuliert werden. Als Beispiele idealer, die Wirkstoffabgabe verzögernder Beschichtungen seien erwähnt: eine intestinal lösliche Beschichtung, umfassend 1 Gew.-Teil Methacrylsäure-Copolymerisat S (Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymerisat, enthaltend 25,0 bis 34,5% Methacrylsäure auf Trockenbasis; Handelsbezeichnung: Eudragit S), 0,03 bis 0,3 Gew.-Teile Glycerinfettsäureester und 0,01 bis 1,5 Gew.-Teile Talkum, sowie eine wasserunlösliche Beschichtung, umfassend 1 Gew.-Teil wasserunlösliches Polymerisat, 0,2 bis 0,5 Gew.-Teile Polyvinylpyrrolidon und 0,01 bis 1,5 Gew.-Teile Talkum.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Diclofenac-natrium-Komponente mit verzögerter Wirkstoffabgabe wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Diclofenac-natrium und eine organische Säure sowie gegebenenfalls zweckentsprechende Additive, auf herkömmliche Weise einer Mikroverkapselung unterzogen. Alternativ wird diese pharmazeutische Zusammensetzung so, wie sie ist, oder nach Addition von geeigneten Additiven, wie Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Träger, Zerfallverzögerungsmittel, Weichmacher, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und dergl., zu Tabletten, Granulaten, Feingranulat, Kügelchen oder dergl. auf herkömmliche Weise geformt. Anschließend wird eine die Wirkstofffreigabe verzögernde Beschichtung aufgebracht.
Die Menge der zu verwendenden die Wirkstofffreigabe verzögernden Beschichtung variiert in Abhängigkeit von dem Typ der Präparation. Im allgemeinen ist eine Menge im Bereich von 1 bis 80 Gew.-%, bezogen auf die Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung, anwendbar. Im Falle der intestinal löslichen Beschichtungen wird eine Menge von 10 bis 80 Gew.-%, speziell 10 bis 60 Gew.-%, bevorzugt. Eine Menge von 1 bis 80 Gew.-%, speziell 3 bis 60 Gew.-%, ist bei wasserunlöslichen Beschichtungen bevorzugt.
Eine so hergestellte Diclofenac-natrium-Komponente mit verzögerter Wirkstoffabgabe kann so, wie sie ist, als lang-wirkende Diclofenac-natrium-Präparation verwendet werden. Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird diese Diclofenac-natrium-Komponente mit verzögerter Wirkstofffreigabe kombiniert mit einer Diclofenac-natrium-Komponente, bei der keine die Wirkstofffreigabe verzögernde Behandlung angewandt wurde, wobei ebenfalls eine lang-wirkende Diclofenac-natrium-Präparation erhalten wird.
Die zuletzt erwähnte Präparation, bei der die Diclofenac-natrium-Komponente mit verzögerter Wirkstofffreigabe und die Diclofenac-natrium-Komponente mit rascher Wirkstofffreigabe formuliert sind, kann hergestellt werden, indem man beide Komponenten miteinander vermischt oder indem man Schichten der jeweiligen Diclofenac-natrium-Komponente ausbildet. Die Mengenanteile der Diclofenac-natrium-Komponente mit verzögerter Wirkstofffreigabe und der Diclofenac-natrium-Komponente mit rascher Wirkstoffabgabe in der Präparation variieren in Abhängigkeit von der angestrebten Diclofenac-Konzentration im Blut und der gewünschten Wirkungsdauer. Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß die Menge an Diclofenac-natrium in der Diclofenac-natrium-Komponente mit rascher Wirkstofffreigabe in der Gesamtmenge an Diclofenac-natrium in der Präparation 10 bis 50 Gew.-% ausmacht, wobei ein speziell bevorzugter Bereich 20 bis 40 Gew.-% beträgt.
Hinsichtlich der Typen der lang-wirkenden Diclofenac-natrium-Präparation der vorliegenden Erfindung bestehen keine speziellen Beschränkungen. Es kann sich dabei um Pulver, Feingranulat, Granulate, Kügelchen, Kapseln, Tabletten oder dergl. handeln.
Die erfindungsgemäße, lang-wirkende Diclofenac-natrium-Präparation, welche auf die oben beschriebene Weise hergestellt wurde, kann die Maximal-Blutkonzentration an Diclofenac senken durch Unterdrückung und Steuerung der Rate, mit der Diclofenac-natrium aus der Präparation freigesetzt wird. Mit der Präparation kann die Blutkonzentration an Diclofenac über einen beträchtlich langen Zeitraum konstant gehalten werden. Dadurch werden die Risiken des Auftretens von Nebeneffekten reduziert, und es kann gleichzeitig eine einmal am Tag zu verabreichende Dosis gewährleistet werden.
Im folgenden wird die Erfindung an Hand von beispielhaften Ausführungsformen erläutert.
Beispiele Beispiel 1 (1) Herstellung von nicht-beschichtetem Granulat A
800 g Diclofenac-natrium, 200 g Citronensäure und 200 g Maisstärke werden vermischt und pulverisiert. Das so hergestellte, feine Pulver wird zu sphärischem Granulat verarbeitet, wobei als Kern 600 g gereinigte Saccharose, erhalten durch Sieben durch 20 bis 28 Maschen/Zoll, verwendet werden und wobei man eine Lösung von 25 g Hydroxypropylcellulose in 475 g Ethylalkohol aufsprüht. Das erhaltene Granulat wird dann 3 h bei 55°C getrocknet. Dieses getrocknete Granulat wird dann durch ein 14 Maschen/Zoll-Sieb passiert und anschließend durch ein 28 Maschen/Zoll-Sieb. Das Granulat, das durch das 28 Maschen/Zoll-Sieb nicht hindurchgeht, wird als nicht-beschichtetes Granulat A verwendet. Die Formulierung dieses nicht-beschichteten Granulats A ist wie folgt:
Komponente
Gew.-%
Diclofenac-natrium
43,7
Citronensäure 11,0
Maisstärke 11,0
gereinigte Saccharose 32,9
Hydroxypropylcellulose 1,4
insgesamt 100,0
(2) Herstellung von erfindungsgemäßem, lang-wirkendem Granulat A-1
600 g nicht-beschichtetes Granulat A wird in eine Beschichtungsvorrichtung mit einem Fließbett placiert. Das Granulat wird mit 1263 g einer Beschichtungsflüssigkeit der folgenden Zusammensetzung auf herkömmliche Weise sprühbeschichtet, wobei man ein lang-wirkendes Granulat A-1 erhält. Das Gewicht der Beschichtung beträgt etwa 8% des Gewichts des nicht-beschichteten Granulats.
Komponente
Gew.-%
Ethylcellulose
2,7
Polyvinylpyrrolidon K30 0,9
Talkum 0,2
Ethylalkohol 96,2
insgesamt 100,0
Beispiel 2 Herstellung von erfindungsgemäßem, lang-wirkendem Granulat A-2 mit einer äußeren, den Wirkstoff schnell abgebenden Schicht
50,7 g Diclofenac-natrium und 149,3 g Maisstärke werden vermischt und pulverisiert. Das so hergestellte, feine Pulver wird zu sphärischem Granulat verarbeitet, wobei man 500 g des lang-wirkenden Granulats A-1 als Kern verwendet und wobei man eine Lösung von 4 g Hydroxypropylcellulose in 76 g Ethylalkohol aufsprüht. Das Granulat wird dann 2 h bei 55°C getrocknet, wobei man lang-wirkendes Granulat A-2 der vorliegenden Erfindung mit einer äußeren, den Wirkstoff schnell abgebenden Schicht erhält.
Beispiel 3 (1) Herstellung von nicht-beschichtetem Granulat B
1000 g Diclofenac-natrium, 30 g Fumarsäure und 170 g Maisstärke werden vermischt und pulverisiert. Das so hergestellte, feine Pulver wird zu sphärischem Granulat verarbeitet, wobei man als Kern 600 g gereinigte Saccharose verwendet, die durch Sieben durch ein 20 bis 28 Maschen/Zoll-Sieb erhalten wurde, und wobei man eine Lösung von 25 g Hydroxypropylcellulose in 475 g Ethylalkohol aufsprüht. Das Granulat wird dann 3 h bei 55°C getrocknet. Dieses getrocknete Granulat wird dann durch ein 14 Maschen/Zoll-Sieb und nachfolgend durch ein 28 Maschen/Zoll-Sieb passiert. Das Granulat, das nicht durch das 28 Maschen/Zoll-Sieb hindurchgeht, wird als nicht-beschichtetes Granulat B verwendet. Die Formulierung dieses nicht-beschichteten Granulats B ist wie folgt.
Komponente
Gew.-%
Diclofenac-natrium
54,8
Fumarsäure 1,6
Maisstärke 9,3
gereinigte Saccharose 32,9
Hydroxypropylcellulose 1,4
insgesamt 100,0
(2) Herstellung von erfindungsgemäßem, lang-wirkendem Granulat B-1
600 g nicht-beschichtetes Granulat B werden in eine Beschichtungsvorrichtung mit Fließbett placiert. Das Granulat wird mit 1667 g einer Beschichtungsflüssigkeit der folgenden Zusammensetzung auf herkömmliche Weise unter Erzeugung eines lang-wirkenden Granulats B-1 sprühbeschichtet. Die Menge der Beschichtung beträgt etwa 20%, bezogen auf das Gewicht des nicht-beschichteten Granulats.
Komponente
Gew.-%
Methacrylsäure-Copolymerisat S
6,5
Glycerinfettsäureester 0,5
Talkum 0,2
Ethylalkohol 92,8
insgesamt 100,0
Beispiel 4 (1) Herstellung von nicht-beschichtetem Granulat C
800 g Diclofenac-natrium, 200 g Fumarsäure und 200 g Maisstärke werden vermischt und pulverisiert. Das so hergestellte, feine Pulver wird zu sphärischem Granulat verarbeitet, wobei man 600 g gereinigte Saccharose als Kern verwendet, die durch Sieben durch ein 20 bis 28 Maschen/Zoll-Sieb erhalten wurde, und wobei man eine Lösung von 25 g Hydroxypropylcellulose in 475 g Ethylalkohol aufsprüht. Das Granulat wird dann 3 h bei 55°C getrocknet. Anschließend wird dieses getrocknete Granulat durch ein 14 Maschen/Zoll-Sieb und dann durch ein 28 Maschen/Zoll-Sieb passiert. Das nicht durch das 28 Maschen/Zoll-Sieb hindurchgehende Granulat wird als nicht-beschichtetes Granulat C verwendet. Die Formulierung dieses nicht-beschichteten Granulats C ist wie folgt.
Komponente
Gew.-%
Diclofenac-natrium
43,7
Fumarsäure 11,0
Maisstärke 11,0
gereinigte Saccharose 32,9
Hydroxypropylcellulose 1,4
insgesamt 100,0
(2) Herstellung von erfindungsgemäßem, lang-wirkendem Granulat C-1
600 g nicht-beschichtetes Granulat C werden in eine Beschichtungsvorrichtung mit Fließbett placiert. Das Granulat wird mit 1667 g einer Beschichtungsflüssigkeit folgender Zusammensetzung nach einem herkömmlichen Verfahren unter Erzeugung von lang-wirkendem Granulat C-1 sprühbeschichtet. Die Menge der Beschichtung beträgt etwa 20%, bezogen auf das Gewicht des nicht-beschichteten Granulats.
Komponente
Gew.-%
Methacrylsäure-Copolymerisat S
6,5
Glycerinfettsäureester 0,5
Talkum 0,2
Ethylalkohol 92,8
insgesamt 100,0
Beispiel 5 (1) Herstellung von nicht-beschichtetem Granulat D
700 g Diclofenac-natrium, 350 g Fumarsäure und 150 g Maisstärke werden vermischt und pulverisiert. Das so hergestellte, feine Pulver wird zur Bildung eines sphärischen Granulats verarbeitet, wobei man als Kern 600 g gereinigte Saccharose verwendet, die durch Sieben durch ein 20 bis 28 Maschen/Zoll-Sieb erhalten wurde, und wobei man eine Lösung von 25 g Hydroxypropylcellulose in 475 g Ethylalkohol aufsprüht. Das Granulat wird dann 3 h bei 55°C getrocknet. Dieses getrocknete Granulat wird durch ein 14 Maschen/Zoll-Sieb und dann durch ein 28 Maschen/Zoll-Sieb passiert. Das nicht durch das 28 Maschen/Zoll-Sieb hindurchgehende Granulat wird als nicht-beschichtetes Granulat D verwendet. Die Formulierung dieses nicht-beschichteten Granulats D ist wie folgt.
Komponente
Gew.-%
Diclofenac-natrium
38,3
Fumarsäure 19,2
Maisstärke 8,2
gereinigte Saccharose 32,9
Hydroxypropylcellulose 1,4
insgesamt 100,0
(2) Herstellung von erfindungsgemäßem, lang-wirkendem Granulat D-1
600 g nicht-beschichtetes Granulat D werden in eine Beschichtungsvorrichtung mit Fließbett placiert. Die Granulate werden mit 900 g einer Beschichtungsflüssigkeit der folgenden Zusammensetzung auf herkömmliche Weise unter Bildung von lang-wirkendem Granulat D-1 sprühbeschichtet. Die Menge der Beschichtung beträgt etwa 6%, bezogen auf das Gewicht des nicht-beschichteten Granulats.
Komponente
Gew.-%
Aminoalkyl-methacrylat-Copolymerisat
3,3
Polyethylenglykol 0,5
Talkum 0,2
Ethylalkohol 96,0
insgesamt 100,0
Beispiel 6 (1) Herstellung von nicht-beschichtetem Granulat E
Zu gemischten Pulvern aus 700 g Diclofenac-natrium, 350 g Fumarsäure, 100 g Maisstärke, 600 g Lactose und 400 g gereinigter Saccharose gibt man eine Lösung von 60 g Hydroxypropylcellulose in 540 g gereinigtes Wasser und verknetet die Mischung. Das verknetete Produkt wird unter Verwendung eines zylindrischen Granulators zu sphärischem Granulat verarbeitet. Das Granulat wird dann 3 h bei 55°C getrocknet. Dieses getrocknete Granulat wird durch ein 16 Maschen/Zoll-Sieb und dann durch ein 30 Maschen/Zoll-Sieb passiert. Das nicht durch das 30 Maschen/Zoll-Sieb hindurchgehende Granulat wird als nicht-beschichtetes Granulat E verwendet. Die Formulierung dieses nicht-beschichteten Granulats E ist wie folgt.
Komponente
Gew.-%
Diclofenac-natrium
31,8
Fumarsäure 15,8
Maisstärke 4,5
Lactose 27,1
gereinigte Saccharose 18,1
Hydroxypropylcellulose 2,7
insgesamt 100,0
(2) Herstellung von erfindungsgemäßem, lang-wirkendem Granulat E-1
500 g nicht-beschichtetes Granulat E werden in eine Beschichtungsvorrichtung mit Fließbett placiert. Das Granulat wird mit 2083 g einer Beschichtungsflüssigkeit folgender Zusammensetzung nach einem herkömmlichen Verfahren unter Bildung von lang-wirkendem Granulat E-1 sprühbeschichtete. Die Menge der Beschichtung beträgt etwa 30%, bezogen auf das Gewicht des nicht-beschichteten Granulats.
Komponente
Gew.-%
Methacrylsäure-Copolymerisat L
6,5
Glycerinfettsäureester 0,5
Talkum 0,2
Ethylalkohol 92,8
insgesamt 100,0
Vergleichsbeispiel 1 (1) Herstellung von nicht-beschichtetem Granulat F (nicht-beschichtetes Granulat, das keine organische Säure enthält)
800 g Diclofenac-natrium und 400 g Maisstärke werden vermischt und pulverisiert. Das so hergestellte, feine Pulver wird zur Bildung eines sphärischen Granulats verarbeitet, wobei man als Kern 600 g gereinigte Saccharose verwendet, die erhalten wurde, indem sie durch ein 20 bis 28 Maschen/Zoll-Sieb gesiebt wurde, und wobei man eine Lösung von 25 g Hydroxypropylcellulose in 475 g Ethylalkohol aufsprüht. Das Granulat wird dann 3 h bei 55°C getrocknet. Dieses getrocknete Granulat wird durch ein 14 Maschen/Zoll-Sieb und dann durch ein 28 Maschen/Zoll-Sieb passiert. Das nicht durch das 28 Maschen/Zoll-Sieb hindurchgehende Granulat wird als nicht-beschichtetes Granulat F verwendet. Die Formulierung dieses nicht-beschichteten Granulats F ist wie folgt.
Komponente
Gew.-%
Diclofenac-natrium
43,8
Maisstärke 21,9
gereinigte Saccharose 32,9
Hydroxypropylcellulose 1,4
insgesamt 100,0
(2) Herstellung von beschichtetem Granulat F-1, das keine organische Säure enthält
600 g nicht-beschichtetes Granulat F werden in eine Beschichtungsvorrichtung mit Fließbett placiert. Das Granulat wird mit 1667 g einer Beschichtungsflüssigkeit folgender Zusammensetzung mittels eines herkömmlichen Verfahrens unter Bildung eines beschichteten Granulats F-1 sprühbeschichtet. Die Menge der Beschichtung beträgt etwa 20%, bezogen auf das Gewicht des nicht-beschichteten Granulats.
Komponente
Gew.-%
Methacrylsäure-Copolymerisat S
6,5
Glycerinfettsäureester 0,5
Talkum 0,2
Ethylalkohol 92,8
insgesamt 100,0
Vergleichsbeispiel 2 Herstellung von beschichtetem Granulat F-2, das keine organische Säure enthält
600 g nicht-beschichtetes Granulat F werden in eine Beschichtungsvorrichtung mit Fließbett placiert. Das Granulat wird mit 1263 g einer Beschichtungsflüssigkeit folgender Zusammensetzung nach einem herkömmlichen Verfahren unter Bildung des beschichteten Granulats F-2 sprühbeschichtet. Die Menge der Beschichtung beträgt etwa 8%, bezogen auf das Gewicht des nicht-beschichteten Granulats.
Komponente
Gew.-%
Ethylcellulose
2,7
Polyvinylpyrrolidon K-30 0,9
Talkum 0,2
Ethylalkohol 96,2
insgesamt 100,0
Beispiel 7 Herstellung von erfindungsgemäßen, lang-wirkenden Tabletten C-1
375 g Diclofenac-natrium, 100 g Fumarsäure, 500 g dibasiges Calciumphosphat, 262,5 g Lactose und 12,5 g Talkum werden homogen vermischt und zu Tabletten preßgeformt, wobei jede Tablette 250 mg wiegt und einen Durchmesser von 9 mm hat. Die Formulierung der Tabletten ist wie folgt.
Komponente
Gew.-%
Diclofenac-natrium
30,0
Fumarsäure 8,0
dibasiges Calciumphosphat 40,0
Lactose 21,0
Talkum 1,0
insgesamt 100,0
1000 g der Tabletten werden in eine Beschichtungspfanne placiert und mit einer Beschichtungsflüssigkeit folgender Zusammensetzung nach einem herkömmlichen Verfahren sprühbeschichtet, bis der Gewichtsanstieg pro Tablette 10 mg erreicht. Auf diese Weise werden lang-wirkende Tabletten G-1 hergestellt.
Komponente
Gew.-%
Ethylcellulose
2,7
Polyvinylpyrrolidon K30 0,9
Talkum 0,2
Ethylalkohol 96,2
insgesamt 100,0
Beispiel 8 Herstellung von erfindungsgemäßen, lang-wirkenden Kapseln H-1
14,37 g lang-wirkendes Granulat C-1, hergestellt in Beispiel 4, und 5,13 g nicht-beschichtetes Granulat F, hergestellt in Vergleichsbeispiel 1, werden homogen vermischt und in Kapseln (195 mg/Kapseln) abgefüllt, wobei man lang-wirkende Kapseln H-1 erhält.
Vergleichsbeispiel 3 Herstellung von lang-wirkenden Kapseln I-1, welche keine organische Säure enthalten
14,37 g beschichtetes Granulat F-1, hergestellt in Vergleichsbeispiel 1, und 5,13 g nicht-beschichtetes Granulat F, hergestellt in Vergleichsbeispiel 1, werden homogen vermischt und in Kapseln (195 mg/Kapsel) abgefüllt, wobei man lang-wirkende Kapseln I-1 erhält.
Testbeispiel 1
Die Diclofenac-natrium-Auflösung aus dem lang-wirkenden Granulat, das in Beispiel 1 hergestellt wurde, und aus dem beschichteten Granulat, das in Vergleichsbeispiel 2 hergestellt wurde, wird bestimmt, wobei die Methode mit rotierendem Paddel (Rotating Paddle Method; Japan Pharmacopeia, 11. Auflage) angewandt wird. Die Bestimmung erfolgt unter Verwendung eines Puffers bei pH 6,8. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 dargestellt. Die unterdrückte Freigabe von Diclofenac-natrium aus dem lang-wirkenden Granulat im Vergleich mit dem beschichteten Granulat, das keine organische Säure enthält, wird durch die Ergebnisse gezeigt.
Testbeispiel 2
Die Diclofenac-natrium-Auflösung aus dem lang-wirkenden Granulat, das in den Beispielen 3 und 4 hergestellt wurde, und aus dem beschichteten Granulat, das keine organische Säure enthält und in Vergleichsbeispiel 1 hergestellt wurde, wird bestimmt gemäß der Methode mit rotierendem Paddel (Japan Pharmacopeia, 11. Auflage). Die Bestimmung wird unter Verwendung eines Puffers bei pH 7,5 durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Fig. 2 gezeigt. Die Ergebnisse zeigen die verzögerte Freisetzung von Diclofenac-natrium aus dem lang-wirkenden Granulat im Vergleich mit dem beschichteten Granulat, das keine organische Säure enthält.
Testbeispiel 3
123,2 mg lang-wirkendes Granulat A-1, hergestellt in Beispiel 1, und beschichtetes Granulat F-2, das keine organische Säure enthält und in Vergleichsbeispiel 2 hergestellt wurde, werden an Beagle-Hunde verabreicht, welche über Nacht gefastet haben. Es wird die Diclofenac-Konzentration im Plasma bei vorbestimmten Intervallen mittels HPLC bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 3 dargestellt. Es zeigt sich eine verlängerte Plasma-Konzentration bei dem lang-wirkenden Granulat A-1 im Vergleich mit dem beschichteten Granulat F-2, das keine organische Säure enthält.
Beispiel 9 (1) Herstellung von nicht-beschichtetem Granulat J
525 g Diclofenac-natrium, 130 g Fumarsäure, 55 g Talkum und 10 g Maisstärke werden vermischt und pulverisiert. Das so hergestellte, feine Pulver wird zu sphärischem Granulat verarbeitet, wobei man als Kern 480 g gereinigte Saccharose verwendet, die durch Sieben durch ein 24 bis 28 Maschen/Zoll-Sieb erhalten wurde, und wobei eine Lösung von 27 g Hydroxypropylcellulose in 513 g Ethylalkohol aufgesprüht wird. Das Granulat wird dann 3 h bei 55°C getrocknet. Dieses getrocknete Granulat wird durch ein 14 Maschen/Zoll-Sieb und dann durch ein 32 Maschen/Zoll-Sieb passiert. Das nicht durch das 32 Maschen/Zoll-Sieb hindurchgehende Granulat wird als nicht-beschichtetes Granulat J verwendet. Die Formulierung dieses nicht-beschichteten Granulats J ist wie folgt.
Komponente
Gew.-%
Diclofenac-natrium
42,8
Fumarsäure 10,6
Talkum 4,5
Maisstärke 0,8
Hydroxypropylcellulose 2,2
gereinigte Saccharose 39,1
insgesamt 100,0
(2) Herstellung von erfindungsgemäßem, lang-wirkendem Granulat J-1
500 g nicht-beschichtetes Granulat J werden in eine Beschichtungsvorrichtung mit Fließbett placiert. Das Granulat wird mit 1736 g einer Beschichtungsflüssigkeit folgender Zusammensetzung nach einem herkömmlichen Verfahren unter Bildung von lang-wirkendem Granulat J-1 sprühbeschichtet. Die Menge der Beschichtung beträgt etwa 25%, bezogen auf das Gewicht des nicht-beschichteten Granulats.
Komponente
Gew.-%
Methacrylsäure-Copolymerisat S
6,5
Glycerinfettsäureester 0,5
Talkum 0,2
Ethylalkohol 92,8
insgesamt 100,0
(3) Herstellung von nicht-beschichtetem Granulat K
337,5 g Diclofenac-natrium, 760,5 g Maisstärke und 222 g gereinigte Saccharose werden vermischt und pulverisiert. Das so hergestellte, feine Pulver wird unter Bildung von sphärischem Granulat verarbeitet, wobei man als Kern 523,5 g gereinigte Saccharose verwendet, die durch Sieben durch ein 24 bis 28 Maschen/Zoll-Sieb erhalten wurde, und wobei man eine Lösung von 25,5 g Hydroxypropylcellulose in 484,5 g Ethylalkohol aufsprüht. Das Granulat wird dann 3 h bei 55°C getrocknet.
Dieses getrocknete Granulat wird dann durch ein 14 Maschen/Zoll-Sieb, nachfolgend durch ein 32 Maschen/Zoll-Sieb passiert. Das nicht durch das 32 Maschen/Zoll-Sieb hindurchgehende Granulat wird als nicht-beschichtetes Granulat K verwendet. Die Formulierung dieses nicht-beschichteten Granulats K ist wie folgt.
Komponente
Gew.-%
Diclofenac-natrium
18,1
Maisstärke 40,6
Hydroxypropylcellulose 1,4
gereinigte Saccharose 39,9
insgesamt 100,0
(4) Herstellung von erfindungsgemäßen, lang-wirkenden Kapseln L-1
306,8 g lang-wirkendes Granulat J-1, 249,2 g nicht-beschichtetes Granulat K und 4 g Talkum werden homogen vermischt und in Kapseln abgefüllt (280 mg/Kapsel), um lang-wirkende Kapseln L-1 zu erhalten.
Testbeispiel 4
Das in Beispiel 9 hergestellte, lang-wirkende Granulat L-1 wird drei gesunden, männlichen Erwachsenen 30 min nach der Mahlzeit zusammen mit 180 ml Wasser verabreicht, um die Diclofenac-Konzentration im Plasma bei vorbestimmten Intervallen mittels HPLC zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Fig. 4 gezeigt. Man stellt fest, daß eine konstante Diclofenac-Konzentration im Plasma über einen langen Zeitraum nach der Verabreichung der lang-wirkenden Kapseln erreicht wird.
Beispiel 10 (1) Herstellung von nicht-beschichtetem Granulat M
800 g Diclofenac-natrium und 200 g Maisstärke werden vermischt und unter Erzeugung eines feinen Pulvers N pulverisiert. Getrennt werden 200 g Fumarsäure und 200 g Maisstärke vermischt und zu einem feinen Pulver O pulverisiert. Das feine Pulver N und anschließend das feine Pulver O werden in einen Granulator eingespeist, wobei man 600 g gereinigte Saccharose als Kern verwendet, das durch Sieben durch ein 24 bis 28 Maschen/Zoll-Sieb erhalten wurde, und wobei man eine Lösung von 30 g Hydroxypropylcellulose in 570 g Ethylalkohol aufsprüht. Das Granulat wird dann 3 h bei 55°C getrocknet. Dieses getrocknete Granulat wird durch ein 14 Maschen/Zoll-Sieb und nachfolgend durch ein 28 Maschen/Zoll-Sieb passiert. Das nicht durch das 28 Maschen/Zoll-Sieb hindurchgehende Granulat wird als nicht-beschichtetes Granulat M verwendet. Die Formulierung dieses nicht-beschichteten Granulats M ist wie folgt.
Komponente
Gew.-%
Diclofenac-natrium
39,4
Fumarsäure 9,9
Maisstärke 19,7
gereinigte Saccharose 29,5
Hydroxypropylcellulose 1,5
insgesamt 100,0
(2) Herstellung von erfindungsgemäßem, lang-wirkendem Granulat M-1
600 g nicht-beschichtetes Granulat M wird in eine Beschichtungsvorrichtung mit Fließbett placiert. Das Granulat wird mit einer Beschichtungsflüssigkeit (1667 g) folgender Zusammensetzung nach einem herkömmlichen Verfahren unter Erzeugung von lang-wirkendem Granulat M-1 sprühbeschichtet. Die Menge der Beschichtung beträgt etwa 20%, bezogen auf das Gewicht des nicht-beschichteten Granulats.
Komponente
Gew.-%
Methacrylsäure-Copolymerisat L
6,5
Glycerinfettsäureester 0,5
Talkum 0,2
Ethylalkohol 92,8
insgesamt 100,0

Claims (10)

1. Lang-wirkende Diclofenac-natrium-Präparation, umfassend eine Diclofenac-natrium-Komponente mit verzögerter Wirkstofffreigabe, welche hergestellt wurde durch Aufbringen einer die Wirkstofffreigabe verzögernden Beschichtung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Diclofenac-natrium und eine organische Säure umfaßt.
2. Lang-wirkende Diclofenac-natrium-Präparation gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2 bis 50 Gew.-Teile einer organischen Säure/100 g Gew.-Teile Diclofenac-natrium umfaßt.
3. Lang-wirkende Diclofenac-natrium-Präparation gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die die Wirkstofffreigabe verzögernde Beschichtung ein intestinal lösliches Polymerisat umfaßt, welches in Wasser bei einem Aziditätsniveau im Bereich von etwa pH 5,5 bis 7 löslich ist.
4. Lang-wirkende Diclofenac-natrium-Präparation gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die die Wirkstofffreigabe verzögernde Beschichtung ein intestinal lösliches Polymerisat umfaßt, welches in Wasser bei einem Aziditätsniveau von etwa pH 7 löslich ist.
5. Lang-wirkende Diclofenac-natrium-Präparation gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die die Wirkstofffreigabe verzögernde Beschichtung ein in Wasser unlösliches Polymerisat umfaßt.
6. Lang-wirkende Diclofenac-natrium Präparation gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die die Wirkstofffreigabe verzögernde Beschichtung 1 Gew.-Teil Ethylcellulose, 0,2 bis 0,5 Gew.-Teile Polyvinylpyrrolidon un 0,01 bis 1,5 Gew.-Teile Talkum umfaßt.
7. Lang-wirkende Diclofenac-natrium-Präparation gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der die Wirkstofffreigabe verzögernden Beschichtung auf der pharmazeutischen Zusammensetzung 1 bis 80 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt.
8. Lang-wirkende Diclofenac-natrium-Präparation, umfassend:
  • (i) eine Diclofenac-natrium-Komponente mit verzögerter Wirkstofffreigabe und
  • (ii) eine Diclofenac-natrium-Komponente mit rascher Wirkstofffreigabe in einer Menge von 10 bis 50 Gew.-% als Diclofenac-natrium, bezogen auf die Gesamtmenge des Diclofenac-natriums in der Präparation.
9. Lang-wirkende Diclofenac-natrium-Präparation gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Diclofenac-natrium-Komponente mit verzögerter Wirkstofffreigabe und die Diclofenac-natrium-Komponente mit rascher Wirkstofffreigabe miteinander vermischt sind.
10. Lang-wirkende Diclofenac-natrium-Präparation gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Diclofenac-natrium-Komponente mit verzögerter Wirkstofffreigabe und die Diclofenac-natrium-Komponente mit rascher Wirkstofffreigabe gesonderte Schichten bilden.
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