FR2635460A1 - Preparation de diclofenac sodique a action de longue duree - Google Patents

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Abstract

On décrit une préparation de diclofénac sodique à action de longue durée. La préparation comprend un composant à base de diclofénac sodique à libération entretenue qui est préparé par application d'un enrobage à libération entretenue sur une composition pharmaceutique comprenant du diclofénac sodique et un acide organique. Elle peut diminuer la concentration maximale de diclofénac dans le sang en abaissant et en contrôlant la vitesse de libération du diclofénac sodique, et maintenir constante la concentration de diclofénac dans le sang pendant une période de temps extrêmement longue. Le risque qu'il se produise des effets secondaires est réduit et les patients échappent à l'inconvénient d'une administration fréquente du médicament.

Description

PREPARATION DE DICLOFÉNAC SODIQUE A ACTION DE LONGUE DURÉE.
La présente invention porte sur une préparation de diclofenac sodique à action de longue durée, et, plus particulièrement, sur une préparation de diclofénac sodique à action de longue durée comprenant un composant à base de diclofénac sodique à'libération entretenue, qui est préparé par application d'un enrobage à libération entretenue sur une composition pharmaceutique comprenant du diclofénac
sodique et un acide organique.
L'utilité du diclofénac sodique, qui est une sorte
de médicament anti-inflammatoire non-stéroidien, est forte-
ment appréciée en raison de ses actions anti-inflammatoire et analgésique fortes. Le diclofénac sodique a donc une large utilisation clinique. La demi-vie de la concentration de ce composé dans le sang est cependant très courte. Ceci entraîne le désagrément d'avoir à administrer le compose trois fois par jour, chaque fois après le repas. Ce désagrément conduit à une non-accommodation du patient, telle qu'un défaut de prise du composé. C'est une situation défavorable à un contrôle clinique correct. Un autre problème soulevé par l'administration du diclofénac sodique est un effet secondaire significatif dû à une augmentation rapide de sa concentration dans le sang. Il y a donc une
demande pour le développement d'une préparation de diclo-
fénac sodique à action de longue durée qui soit capable de manifester l'effet du diclofénac sodique de la manière la plus sûre et la plus efficace sur une longue période de temps. Compte tenu de cette situation, les présents inventeurs ont conduit une recherche relative à un composant à base de diclofénac sodique à libération entretenue. Comme résultat, les inventeurs ont découvert qu'un composant à base de diclofénac sodique à libération entretenue, qui est préparé par application d'un enrobage à libération entretenue sur une composition pharmaceutique comprenant du diclofénac sodique et un acide organique, est capable de diminuer la concentration en diclofénac dans le sang et de maintenir constante la concentration sur une période de
temps prolongée.
La présente invention a donc pour but de proposer une préparation de diclofénac sodique à action de longue durée, comprenant un composant à base de diclofénac sodique à libération entretenue, qui est préparé par application d'un enrobage à libération entretenue sur une composition pharmaceutique comprenant du diclofénac sodique et un acide organique. D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront aisément à la lecture de la
description suivante.
La Figure 1 est un graphique montrant les résultats obtenus dans l'essai de dissolution de l'Exemple d'Essai 1 ci-après, sur lequel on a représenté la variation du taux de dissolution du diclofénac sodique au cours du temps. La Figure 2 est un graphique montrant les résultats obtenus dans l'Exemple d'Essai 2 ci-après, sur lequel on a représenté la variation du taux de dissolution
du diclofénac sodique au cours du temps.
La Figure 3 est un graphique montrant les résultats obtenus dans l'Exemple d'Essai 3 ci-après, sur lequel on a représenté la variation de la concentration
plasmatique du diclofénac au cours du temps.
La Figure 4 est un graphique analogue à la Figure 3 montrant les résultats obtenus dans l'Exemple
d'Essai 4.
Dans cette invention, la composition pharmaceutique comprenant du diclofénac sodique et un acide organique contient au moins 2 parties en poids, de façon particulièrement préférée, 2-50 parties en poids, d'acide
organique, pour 100 parties en poids de diclofénac sodique.
Sont donnés comme exemples d'acides organiques qui peuvent être utilisés, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide malique, et l'acide adipique, ainsi que des mélanges de deux
de ces acides ou davantage.
Un acide organique et le diclofénac sodique peuvent être mélangés, ou bien chacun d'eux peut composer des couches séparées. On peut obtenir une formulation d'un acide organique et du diclofénac sodique en couches séparées, par exemple, en appliquant une couche de poudres fines d'acide organique sur des comprimés, granulés, granulés fins, perles, ou similaires, contenant du diclofénac sodique et en les moulant par compression. En variante, on peut faire adhérer des poudres fines d'acide organique sur les surfaces de comprimés, granulés, granulés
fins, perles ou similaires, de diclofénac sodique.
Tous composés utilisés de façon classique comme enrobage à libération entretenue peuvent être utilisés pour atteindre les objectifs de la présente invention. Des exemples spécifiques qui peuvent être donnés comprennent des polymères insolubles dans l'eau, tels que l'éthylcellulose, les copolymères de méthacrylate d'aminoalkyle, le poly(acétate de vinyle), le poly(chlorure de vinyle), le polyéthylène, et similaires; des polymères solubles dans l'intestin, tels que l'acétate phtalate de cellulose, le phtalate d'hydroxypropyl méthylcellulose, l'acétate
succinate d'hydroxypropyl méthylcellulose, la carboxyméthyl-
éthylcellulose, les copolymère styrène-acide acrylique, les copolymères d'acide méthacrylique, les copolymères d'anhydride d'acide maléique, la gomme-laque, et similaires; les cires de paraffine, telles que la paraffine, la cire microcristalline, et similaires; des alcools supérieurs, tels que l'alcool stéarylique, l'alcool cétylique, et similaires; des esters d'acides gras supérieurs, tels que les esters d'acides gras et de glycérol, les huiles hydrogénées, la cire de carnauba, la cire d'abeille, la cire (trouble) du Japon, et similaires; et des acides gras supérieurs, tels que l'acide stéarique, l'acide palmitique, l'acide myristique, l'acide béhénique, et similaires (ou les sels de sodium, de calcium ou de magnésium de ces acides gras supérieurs). Parmi ceux-ci, les composés préférables sont les polymères insolubles dans l'eau et les polymères solubles dans l'intestin qui sont solubles dans l'eau à un niveau d'acidité se situant dans la plage d'environ pH 5,5-7, en particulier, d'environ pH 7. Les composés ci-dessus peuvent être utilisés comme enrobage a libération entretenue, soit individuellement, soit en combinaison. D'autres composés peuvent également être formulés en enrobages à libération entretenue. Sont donnés à titre d'exemples d'enrobages à libération entretenue idéaux, un enrobage soluble dans l'intestin comprenant 1 partie en poids de copolymère d'acide méthacrylique S (copolymère acide méthacrylique-méthacrylate de méthyle contenant 25,0-34,5% d'acide méthacrylique sur
une base sèche; marque de fabrique: Eudragit S), 0,03-
0,3 partie en poids d'ester d'acides gras et de glycérol, et 0,01-1,5 partie en poids de talc, et un enrobage insoluble dans l'eau comprenant 1 partie en poids de polymère insoluble dans l'eau, 0,2-0,5 partie en poids de polyvinyl
pyrrolidone, et 0,01-1,5 partie en poids de talc.
Dans la préparation du composant à base de diclofénac sodique à libération entretenue de la présente invention, une composition pharmaceutique contenant du diclofénac sodique et un acide organique, et, de façon facultative, des additifs appropriés, est microencapsulée par un procédé classique. En variante, cette composition pharmaceutique en tant que telle, ou après l'addition d'additifs appropriés, tels que des liants, des lubrifiants, des agents de désintégration, des véhicules, des agents retardant la désintégration, des plastifiants, des agents de coloration, des agents de flaveur, et similaires, est façonnée en comprimés, granulés, granulés fins, perles, ou similaires, conformément aux procédés classiques. Ensuite, un revêtement à libération entretenue est appliqués sur ces
derniers.
La quantité de l'enrobage a libération entretenue
à utiliser varie en fonction des types de préparation.
Habituellement, une quantité allant de 1 à 80% en poids sur la base de la quantité de la composition pharmaceutique est applicable. Dans le cas des enrobages solubles dans l'intestin, une quantité de 10-80% en poids, en particulier de 10-60% en poids, est préférable. Une quantité de 1-80% en poids, en particulier de 3-60% en poids, est préférable
pour des enrobages insolubles dans l'eau.
Le composant à base de diclofénac sodique à libération entretenue ainsi préparé peut être utilisé tel quel comme préparation de diclofénac sodique à action de longue durée. Dans un autre mode de réalisation, cette préparation de composant à base de diclofénac sodique à libération entretenue est combinée avec un composant à base de diclofénac sodique auquel il n'est pas appliqué de traitement de libération entretenue pour obtenir une
préparation de diclofénac sodique à action de longue durée.
On peut préparer cette dernière préparation, pour laquelle un composant à base de diclofénac sodique à libération entretenue et un composant à base de diclofénac sodique à libération rapide sont formulés, en mélangeant les deux ou en formant des couches de chaque composant à base de diclofénac sodique. La proportion du composant à base de diclofénac sodique à libération entretenue et du composant diclofénac sodique à libération rapide dans la préparation varie en fonction de la concentration de diclofenac visée dans le sang et la durée de vie souhaitée. Habituellement, la quantité préférable de diclofénac sodique du composant à base de diclofénac sodique à libération rapide par rapport à la quantité totale de diclofénac sodique de la préparation est de 10- 50% en poids, la plage particulièrement préférée
étant de 20-40% en poids.
Il n'y a pas de limitations spécifiques en ce qui concerne les types de préparation de diclofénac sodique à action de longue durée de la présente invention. Ce peut être des poudres, des granulés fins, des granulés, des
perles, des capsules, des comprimés, ou similaires.
2635460O
La préparation de diclofénac sodique à action de longue durée de la présente invention, préparée comme cela vient d'être décrit d'une façon complète, peut diminuer la concentration maximale du diclofénac dans le sang en abaissant et en contrôlant la vitesse de.libération du diclofénac sodique à partir de la préparation. Elle peut maintenir constante la concentration du diclofénac dans le sang pendant une période de temps extrêmement longue. Ceci réduit le risque qu'il se produise des effets secondaires et, en même temps, peut fournir une prescription du type
"administration une fois par jour".
D'autres caractéristiques de la présente invention
ressortiront de la description suivante des modes de
réalisation typiques qui sont donnés à des fins d'illustration de la présente invention et qui ne sont pas
destinés à en limiter la portée.
EXEMPLES
Exemple 1
(1) Préparation de granulés non-enrobés A: 800 g de diclofénac sodique, 200 g d'acide citrique, et 200 g d'amidon de mais ont été mélangés et pulvérisés. Les poudres fines ainsi préparées ont été traitées pour obtenir des granulés sphériques, à l'aide de 600 g de sucrose purifié qui correspondait à une fraction granulométrique de 595-841 pm (20-28 mesh), comme noyau, tout en pulvérisant une solution de 25 g d'hydroxypropyl cellulose dans 475 g d'alcool éthylique. Les granulés ont ensuite été séchés pendant 3 heures à 55 C. Puis on a fait passer ces granulés séchés à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de maille (14 mesh), en faisant suivre par un passage à travers un tamis de 595}m d'ouverture de mai13le (28 mesh). Les granulés qui n'ont pas traversé le tamis de 595 Fm d'ouverture de maille (28 mesh) ont été pris comme
granulés non-enrobes A. La formulation de ces granulés non-
enrobes A était la suivante: Composant % en poids Diclofénac sodique 43,7 Acide citrique 11,0 Amidon de mais 11,0 Sucrose purifié 32,9 Hydroxypropyl cellulose 1,4 Total 100,0 (2) Préparation de granulés à action de longue durée A-1 de la présente invention 600 g de granulés non- enrobés A ont été placés dans un appareil d'enrobage à lit fluidisé. Les granulés ont été soumis à un enrobage par pulvérisation avec 1 263 g d'un liquide d'enrobage ayant la composition suivante, conformément à un procédé classique, pour obtenir des granulés à action de longue durée A-1. Le poids de l'enrobage représentait environ 8% du poids des granulés nonenrobés. Composant % en poids Ethylcellulose 2,7 Polyvinyl pyrrolidone K30 0,9 Talc 0,2 Alcool éthylique 96,2 Total 100,0
Exemple 2
Préparation de granulés à action de longue durée A-2 de la présente invention, présentant une couche extérieure ^à libération rapide ,7 g de diclofenac sodique et 149,3 g d'amidon de mais ont été mélangés et pulvérisés. Les poudres fines ainsi préparées ont été traitées pour obtenir des granulés sphériques, à l'aide de 500 g des granulés à action de longue durée A-1 comme noyau, tout en pulvérisant une solution de 4 g d'hydroxypropyl cellulose dans 76 g d'alcool éthylique. Les granulés ont ensuite été séchés pendant 2 heures à 550C pour obtenir des granulés à action de longue durée A-2 de la présente invention, présentant une couche
extérieure à libération rapide.
Exemple 3
(1) Préparation de granulés non-enrobés B: 1 000 g de diclofénac sodique, 30 g d'acide fumarique, et 170 g d'amidon de mais ont été mélangés et pulvérisés. Les poudres fines ainsi préparées ont été traitées pour obtenir des granulés sphériques, à l'aide de 600 g de sucrose purifié qui correspondait à une fraction granulométrique de 595-841 pm (20-28 mesh), comme noyau, tout en pulvérisant une solution de 25 g d'hydroxypropyl cellulose dans 475 g d'alcool éthylique. Les granulés ont ensuite été séchés pendant 3 heures à 55 C. Puis on a fait passer ces granulés séchés à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de maille (14 mesh), en faisant suivre par un passage à travers un tamis de 595 pm d'ouverture de maille (28 mesh). Les granulés qui n'ont pas traversé le tamis de 595 um d'ouverture de maille (28 mesh) ont été pris comme
granulés non-enrobés B. La formulation de ces granulés non-
enrobés B était la suivante: Composant % en poids Diclofénac sodique 54,8 Acide fumarique 1,6 Amidon de mais 9,3 Sucrose purifié 32,9 Hydroxypropyl cellulose 1,4 Total 100,0 (2) Préparation de granulés à action de longue durée B-1 de la présente invention 600 g de granulés non-enrobés B ont été places dans un appareil d'enrobage à lit fluidisé. Les granulés ont été soumis à un enrobage par pulvérisation avec 1 667 g d'un liquide d'enrobage ayant la composition suivante, conformément a un procédé classique, pour obtenir des
granulés à action de longue durée B-1.
La quantité de l'enrobage était d'environ 20% sur
la base du poids des granulés non-enrobés.
Composant % en poids Copolymère d'acide méthacrylique S 6,5 Ester d'acides gras et de glycérol 0,5 Talc 0,2 Alcool éthylique 92,8 Total 100, 0
Exemple 4
(1) Préparation de granulés non-enrobés C: 800 g de diclofénac sodique, 200 g d'acide fumarique, et 200 g d'amidon de mais ont été mélangés et pulvérisés. Les poudres fines ainsi préparées ont été traitées pour obtenir des granulés sphériques, à l'aide de 600 g de sucrose purifié qui correspondait à une fraction granulométrique de 595-841 pm (20-28 mesh), comme noyau, tout en pulvérisant une solution de 25 g d'hydroxypropyl cellulose dans 475 g d'alcool éthylique. Les granulés ont ensuite été séchés pendant 3 heures à 55 C. Puis on a fait passer ces granulés séchés à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de maille (14 mesh), en faisant suivre par un passage a travers un tamis de 595 "m d'ouverture de maille (28 mesh). Les granulés qui n'ont pas traversé le tamis de 595 pim d'ouverture de maille (28 mesh) ont-été pris comme
granulés non-enrobés C. La formulation de ces granulés non-
enrobés C était la suivante: Composant % en poids Diclofénac sodique 43,7 Acide fumarique 11,0 Amidon de mais 11,0 Sucrose purifié 32,9 Hydroxypropyl cellulose 1,4 Total 100,0 (2) Préparation de granulés à action de longue durée C-1 de la présente invention 600 g de granulés nonenrobés C ont été placés dans un appareil d'enrobage à lit fluidisé. Les granulés ont été soumis à un enrobage par pulvérisation avec 1 667 g d'un liquide d'enrobage ayant la composition suivante, conformément à un procédé classique, pour obtenir des granulés à action de longue durée C-1. La quantité de l'enrobage était d'environ 20% sur la base du poids des
granulés non-enrobés.
Composant % en poids Copolymère d'acide méthacrylique S 6,5 Ester d'acides gras et de glycérol 0,5 Talc 0,2 Alcool éthylique 92,8 Total 100, 0
Exemple 5
(1) Préparation de granulés non-enrobés D: 700 g de diclofénac sodique, 350 g d'acide fumarique, et 150 g d'amidon de maïs ont été mélangés et pulvérisés. Les poudres fines ainsi préparées ont été traitées pour obtenir des granulés sphériques, à l'aide de 600 g de sucrose purifié qui correspondait à une fraction granulométrique de 595-841 "m (20-28 mesh), comme noyau, tout en pulvérisant une solution de 25 g d'hydroxypropyl cellulose dans 475 g d'alcool éthylique. Les granulés ont ensuite été séchés pendant 3 heures à 55 C. PuiE on a fait passer ces granulés séchés à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de maille (14 mesh), en faisant suivre par un passage à travers un tamis de 595 ym d'ouverture de maille (28 mesh). Les granulés qui n'ont pas traversé le tamis de 595 Pm d'ouverture de maille (28 mesh) ont été pris comme
granulés non-enrobés D. La formulation de ces granulés non-
enrobés D était la suivante: Composant % en poids Diclofénac sodique 38,3 Acide fumarique 19,2 Amidon de maïs 8,2 Sucrose purifié 32,9 Hydroxypropyl cellulose 1,4 Total 100,0 (2) Préparation de granulés à action de longue durée D-1 de la présente invention 600 g de granulés non- enrobés D ont été placés dans un appareil d'enrobage à lit fluidisé. Les granulés ont été soumis à un enrobage par pulvérisation avec 900 g d'un liquide d'enrobage ayant la composition suivante, conformément à un procédé classique, pour obtenir des granulés à action de longue durée D-1. La quantité de l'enrobage était d'environ 6% sur la base du poids des
granulés non-enrobés.
Composant % en poids Copolymère de méthacrylate d'aminoalkyle 3,3 Polyéthylene glycol 0,5 Talc 0,2 Alcool éthylique 96,0 Total 100,0
Exemple 6
(1) Préparation de granulés non-enrobés E: A des poudres mélangées de 700 g de diclofénac sodique, 350 g d'acide fumarique, 100 g d'amidon de mais, 600 g de lactose, et 400 g de sucrose purifié, on a ajouté une solution de 60 g d'hydroxypropyl cellulose dans 540 g d'eau purifiée, et le mélange a été malaxé. Le produit malaxé a été traité pour obtenir des granulés sphériques à l'aide d'un dispositif de granulation cylindrique. Les
granulés ont ensuite été séchés pendant 3 heures à 55 C.
Puis on a fait passer ces granulés séchés à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de maille (16 mesh), en faisant suivre par un passage à travers un tamis de 560 >m d'ouverture de maille (30 mesh). Les granulés qui n'ont pas traversé le tamis de 560 pm d'ouverture de maille (30 mesh) ont été pris comme granulés non-enrobés E. La formulation de ces granulés non-enrobés E était la suivante: Composant % en poids Diclofénac sodique 31,8 Acide fumarique 15,8 Amidon de mais 4,5 Lactose 27,1 Sucrose purifié 18,1 Hydroxypropyl cellulose 2,7 Total 100,0 (2) Préparation de granulés à action de longue durée E-1 de la présente invention 500 g de granulés non-enrobés E ont été placés dans un appareil d'enrobage à lit fluidisé. Les granulés ont été soumis à un enrobage par pulvérisation avec 2 083 g d'un liquide d'enrobage ayant la composition suivante, conformément à un procédé classique, pour obteni- des granulés à action de longue durée E-1. La quantité de l'enrobage était d'environ 30% sur la base du poids des
granules non-enrobés.
Composant % en poids Copolymère d'acide méthacrylique L 6,5 Ester d'acides gras et de glycérol 0,5 Talc 0,2 Alcool éthylique 92,8 Total 100, 0 Exemple Comparatif 1
(1) Préparation de granulés non-enrobés F (granulés non-
enrobés ne contenant pas d'acide organique): 800 g de diclofénac sodique et 400 g d'amidon de maïs ont été mélangés et pulvérisés. Les poudres fines ainsi préparées ont été traitées pour obtenir des granulés sphériques, à l'aide de 600 g de sucrose purifié qui correspondait à une fraction granulométrique de 595-841 jm (20-28 mesh), comme noyau, tout en pulvérisant une solution de 25 g d'hydroxypropyl cellulose dans 475 g d'alcool éthylique. Les granulés ont ensuite été séchés pendant 3 heures à 55 C. Puis on a fait passer ces granulés séchés à travers un tamis de 1, 19 mm d'ouverture de maille (14 mesh), en faisant suivre par un passage à travers un tamis de 595 "m d'ouverture de maille (28 mesh). Les granulés qui n'ont pas traversé le tamis de 595 pm d'ouverture de maille (28 mesh) ont été pris comme granulés non-enrobés F. La formulation de ces granulés non-enrobés F était la suivante: Composant % en poids Diclofénac sodique 43,8 Amidon de maïs 21,9 Sucrose purifié 32,9 Hydroxypropyl cellulose 1,4 Total 100,0 (2) Préparation de granulés enrobés F-1 ne contenant pas d'acide organique 600 g de granulés non-enrobés F ont été placés dans un appareil d'enrobage à lit fluidisé. Les granulés ont été soumis à un enrobage par pulvérisation avec 1 667 g d'un liquide d'enrobage ayant la composition suivante, conformément à un procédé classique, pour obtenir des granulés enrobés F-1. La quantité de l'enrobage était
d'environ 20% sur la base du poids des granulés non-enrobés.
Composant % en poids Copolymère d'acide méthacrylique S 6,5 Ester d'acides gras et de glycérol 0,5 Talc 0,2 Alcool éthylique 92,8 Total 100, 0 Exemple Comparatif 2 Préparation de granulés enrobés F-2 ne contenant pas d'acide organique: 600 g de granulés non-enrobés F ont été placés dans un appareil d'enrobage à lit fluidisé. Les granulés ont été enrobés par pulvérisation avec 1 263 g d'un liquide d'enrobage ayant la composition suivante, conformément a un procédé classique, pour donner des granulés enrobés F-2. La quantité de l'enrobage était d'environ 8% sur la base du poids des granulés non-enrobés. Composant % en poids Ethylcellulose 2,7 Polyvinyl pyrrolidone K-30 0,9 Talc 0,2 Alcool éthylique 96,2 Total 100,0
Exemple 7
(1) Préparation de comprimés a action de longue durée G-1 de la présente invention 375 g de diclofénac sodique, 100 g d'acide fumarique, 500 g de phosphate de calcium dibasique, 262,5 g de lactose, et 12,5 g de talc ont été mélangés de façon homogène et moulés par compression pour obtenir des comprimés, chaque comprimé ayant un poids de 250 mg et un diamètre de 9 mm. La formulation des comprimés était la suivante: Composant % en poids Diclofénac sodique 30,0 Acide fumarique 8,0 Phosphate de calcium dibasique 40,0 Lactose 21,0 Talc 1,0 Total 100,0 1 000 g des comprimés ont été placés dans un bac d'enrobage et ont été soumis à un enrobage par pulvérisation avec un liquide d'enrobage ayant la composition suivante, conformément à un procédé classique, jusqu'à ce que l'augmentation de poids par comprimé atteigne 10 mg. Des comprimés à action de longue durée G-1 ont ainsi été obtenus. Composant % en poids Ethylcellulose 2,7 Polyvinyl pyrrolidone K-30 0,9 Talc 0,2 Alcool éthylique 96,2 Total 100,0
Exemple 8
Préparation de capsules à action de longue durée H-1 de la présente invention 14,37 g de granulés à action de longue durée C-1 préparés à l'Exemple 4 et 5,13 g de granulés non-enrobés F préparés à l'Exemple Comparatif 1 ont été mélangés de façon homogène et introduits dans des capsules, à raison de 195 mg par capsule, pour obtenir des capsules à action de longue
durée H-1.
Exemple Comparatif 3 Préparation de capsules à action de longue durée I-1 ne contenant pas d'acide organique 14,37 g de granulés enrobés F-1 préparés à l'Exemple Comparatif 1 et 5,13 g de granulés non-enrobés F préparés à l'Exemple Comparatif 1 ont été mélangés de façon homogène et introduits dans des capsules, à raison de 195 mg par capsule, pour obtenir des capsules à action de longue
durée I-1.
Exemple d'Essai 1 La dissolution du diclofénac sodique à partir des granulés à action de longue durée préparés à l'Exemple 1 et des granulés enrobés préparés à l'Exemple Comparatif 2 a été mesurée par la méthode de la palette tournante (Pharmacopée japonaise, 11ème Edition), avec utilisation d'ur tampon à pH 6,8. Les résultats sont présentés sur la Figure 1. La diminution de la libération du diclofénac sodique par les granulés à action de longue durée par comparaison avec les granulés enrobés ne contenant pas d'acide organique a été démontrée. Exemple d'Essai 2 La dissolution du diclofénac sodique à partir des granulés à action de longue durée préparés aux Exemples 3 et 4, et celle des granulés enrobés, ne contenant pas d'acide organique, préparés à l'Exemple Comparatif 1, ont été mesurées par la méthode de la palette tournante (Pharmacopée japonaise, llème Edition), avec utilisation d'un tampon à pH 7,5. Les résultats sont présentés sur la Figure 2. La diminution de la libération du diclofénac sodique par les granulés à action de longue durée par comparaison avec les granulés enrobés qui ne contiennent pas d'acide organique, a
été démontrée.
Exemple d'Essai 3 123,2 mg de granulés à activité de longue durée A-1 préparés à l'Exemple 1 et de granules enrobés F-2, ne contenant pas d'acide organique, préparés à l'Exemple Comparatif 2, ont été administrés à des chiens briquets qui avaient jeûné pendant une nuit, pour mesurer la concentration en diclofénac dans le plasma, à des intervalles prédéterminés, au moyen de la HPLC. Les résultats sont présentés sur la Figure 3. La prolongation de la concentration plasmatique des granulés a action de longue durée A-1 par comparaison avec les granulés enrobés
F-2, ne contenant pas d'acide organique, a été démontrée.
Exemple 9
(ij Préparation de granulés non-enrobés J: 525 g de diclofénac sodique, 130 g d'acide fumarique, 55 g de talc, et 10 g d'amidon de mais ont été mélangés et pulvérisés. Les poudres fines ainsi préparées ont été traitées pour obtenir des granulés sphériques, à l'aide de 480 g de sucrose purifié qui correspondait à une fraction granulométrique de 595- 707 ym (24-28 mesh), comme noyau, tout en pulvérisant une solution de 27 g
d'hydroxypropyl cellulose dans 513 g d'alcool éthylique.
Les granulés ont ensuite été séchés pendant 3 heures à 55 C.
Puis on a fait passer ces granulés séchés à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de maille (14 mesh), en faisant suivre par un passage à travers un tamis de 500 um d'ouverture de maille (32 mesh). Les granulés. qui n'ont pas traversé le tamis de 500)m d'ouverture de maille (32 mesh) ont été pris comme granulés non-enrobés J. La formulation de ces granulés non-enrobés J était la suivante: Composant % en poids Diclofénac sodique 42,8 Acide fumarique 10,6 Talc 4,5 Amidon de mais 0,8 Hydroxypropyl cellulose 2,2 Sucrose purifié 39,1 Total 100,0 (2) Préparation de granulésà action de longue durée J-1 de la présente invention 500 g de granulés non-enrobés J ont été placés dans un appareil d'enrobage à lit fluidisé. Les granulés ont été soumis à un enrobage par pulvérisation avec 1 736 g d'un liquide d'enrobage ayant la composition suivante, conformément à un procédé classique, pour obteni: des granulés à action de longue durée J-1. La quantité de
l'enrobage était d'environ 25% du poids des granulés non-
enrobés.
Composant % en poids Copolymère d'acide méthacrylique S 6,5 Ester d'acides gras et de glycérol 0,5 Talc 0,2 Alcool éthylique 92,8 Total 100, 0 (3) Préparation de granulés non-enrobés K: 337,5 g de diclofenac sodique, 760,5 g d'amidon de maïs et 222 g de sucrose purifié ont été mélangés et pulvérisés. Les poudres fines ainsi préparées ont été traitées pour obtenir des granulés sphériques, à l'aide de 523,5 g de sucrose purifié qui correspondait à une fraction granulométrique de 595- 707 pm (24-28 mesh), comme noyau, tout en pulvérisant une solution de 25, 5 g d'hydroxypropyl cellulose dans 484,5 g d'alcool éthylique. Les granulés ont ensuite été séchés pendant 3 heures à 55 C. Puis on a fait passer ces granulés séchés à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de maille (14 mesh), en faisant suivre par un passage & travers un tamis de 500 pum d'ouverture de maille (32 mesh). Les granulés qui n'ont pas traversé le tamis de 500 pm d'ouverture de maille (32 mesh) ont été pris comme
granulés non-enrobés K. La formulation de ces granulés non-
enrobés K était la suivante: Composant % en poids Diclofénac sodique 18,1 Amidon de mais 40,6 Hydroxypropyl cellulose 1,4 Sucrose purifié 39,9 Total 100,0 (4) Préparation de capsules à action de longue durée L-1 de la présente invention 306,8 g de granulés à action de longue durée J-1, 249,2 g de granulés non-enrobés K, et 4 g de talc ont été mélanges de manière homogène et introduits dans des capsules, à raison de 280 mg par capsule, pour obtenir des
capsules à action de longue durée L-1.
Exemple d'Essai 4 Les granulés à action de longue durée L-1, préparés à l'Exemple 9, ont été administrés à 3 adultes de sexe masculin en bonne santé, 30 minutes après le repas, conjointement avec 180 ml d'eau, pour mesurer la concentration en diclofénac dans le plasma à des intervalles prédéterminés, au moyen de la HPLC. Les résultats sont présentés sur la Figure 4. Une concentration constante en diclofénac dans le plasma sur une longue période de temps après l'administration des capsules à action de longue durée
a été mise en évidence.
Exemple 10
(1) Préparation de granulés non-enrobés M: 800 g de diclofénac sodique et 200 g d'amidon de mais ont été mélangés et pulvérisés pour obtenir des poudres fines N. De façon séparée, 200 g d'acide fumarique et 200 g d'amidon de maïs ont été mélangés et pulvérisés pour obtenir des poudres fines O. Les poudres fines N, puis les poudres fines O, ont été introduites dans un dispositif de granulation, à l'aide de 600 g de sucrose purifié qui correspondait à une fraction granulométrique de 595707 pm (24-28 mesh), comme noyau, tout en pulvérisant âne solution de 30 g d'hydroxypropyl cellulose dans 570 g d'alcool éthylique. Les granulés ont ensuite été séchés pendant 3 heures à 55 C. Puis on a fait passer ces granulés séchés à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de maille (14 mesh), en faisant suivre par un passage à travers un tamis de 595 ym d'ouverture de maille (28 mesh). Les granulés qui n'ont pas traversé le tamis de 595 pm d'ouverture de maille (28 mesh) ont été pris comme granules non-enrobés M. La formulation de ces granulés non-enrobés M était la suivante: Composant % en poids Diclofénac sodique 39,4 Acide fumarique 9,9 Amidon de mais 19,7 Sucrose purifié 29,5 Hydroxypropyl cellulose 1,5 Total 100,0 (2) Préparation de granulés à action de longue durée M-1 de la présente invention 600 g de granulés non-enrobés M ont été placés dans un appareil d'enrobage a lit fluidisé. Les granulés ont été soumis à un enrobage par pulvérisation avec 1 667 g d'un liquide d'enrobage ayant la composition suivante, conformément à un procédé classique, pour obtenir des granulés à action de longue durée M-1. La quantité de
l'enrobage était d'environ 20% du poids des granulés non-
enrobes. Composant % en poids Copolymère d'acide méthacrylique L 6,5 Ester d'acides gras et de glycérol 0,5 Talc 0,2 Alcool éthylique 92,8 Total 100,0 Il est bien entendu que les modes de réalisation ci-dessus décrits ne sont aucunement limitatifs et pourront donner lieu à toutes modifications désirables sans sortir
pour cela du cadre de l'invention.

Claims (7)

REVENDICATIONS
1 - Préparation de diclofenac sadique à action de longue durée, caractérisée par le fait qu'elle comprend un composant à base de diclofénac sadique à libération entretenue qui est préparé par application d'un enrobage à libération entretenue sur une composition pharmaceutique
comprenant du diclofenac sodique et un acide orinique.
2 - Préparation de diclofénac sodique a action de longue durée selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle comprend 2-50 parties en poids d'un acide
organique pour 100 parties en poids de diclofénac sadique.
3 - Préparation de diclofénac sodique à action de longue durée selon la revendication 1, caractérisée par le fait que ledit enrobage à libération entretenue comprend un polymère soluble dans l'intestin, qui est soluble dans l'eau à un niveau d'acidité se situant dans la plage d'environ
pH 5,5-7.
4 - Préparation de diclofénac sadique à action de longue durée selon la revendication 3, caractérisée par le fait que ledit enrobage à libération entretenue comprend un polymère soluble dans l'intestin, qui est soluble dans l'eau
à un niveau d'acidité d'environ pH 7.
- Préparation de diclofénac sadique à action de longue durée selon la revendication 1, caractérisée par le fait que ledit enrobage à libération entretenue comprend un
polymère insoluble dans l'eau.
6 - Préparation de diclofénac sodique à action de longue durée selon la revendication 1, caractérisée par le fait que ledit enrobage à libération entretenue comprend i partie en poids d'éthylcellulose, 0,2-0,5 partie en poids de polyvinyl pyrrolidone, et 0,01-1,5 partie en poids de talc. 7 Préparation de diclofénac sadique selon l'une
des revendications 1 à 6, caractérisée par le fait que la
quantité dudit enrobage à libération entretenue sur la composition pharmaceutique représente 1-80% en poids de
ladite composition pharmaceutique.
8 - Préparation de diclofénac sodique à action de longue durée, caractérisée par le fait qu'elle comprend: (i) un composant à base de diclofénac sodique à libération entretenue; et (ii) un composant à base de diclofénac sodique à libération rapide en une quantité de 10-50% en poids en tant que diclofénac sodique par rapport a la quantité totale de
diclofénac sodique de la préparation.
9 - Préparation de diclofénac sodique à action de longue durée selon la revendication 8, caractérisée par le fait que le composant à base de diclofénac sodique à libération entretenue et le composant à base de diclofénac
sodique à libération rapide sont mélangés.
- Préparation de diclofénac sodique à action de longue durée selon la revendication 8, caractérisée par le fait que le composant à base de diclofénac sodique à libération entretenue et le composant à base de diclofénac
sodique à libération rapide forment des couches séparées.
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