NL8901200A

NL8901200A - Langwerkend diclofenacnatriumpreparaat.

Info

Publication number: NL8901200A
Application number: NL8901200A
Authority: NL
Original assignee: Ss Pharmaceutical Co
Priority date: 1988-08-16
Filing date: 1989-05-12
Publication date: 1990-03-16
Also published as: IT8948030A0; FR2635460B1; SE509029C2; HK48194A; SE8901593L; GB2221842A; KR950003610B1; NL194882B; BE1002710A5; FR2635460A1; CH678813A5; KR900002769A; IT1231517B; US4968505A; DE3915150C2; JPH02237918A; JPH07116028B2; NL194882C; GB2221842B; CA1319616C

Description

Langwerkend diclofenacnatriumpreparaat.

De uitvinding heeft betrekking op een langwerkend diclo-fenacnatriumpreparaat en meer in het bijzonder op een langwerkenddiclofenacnatriumpreparaat, dat een diclofenacnatriumcomponent metaanhoudende afgifte bevat, die is bereid door een aanhoudende afgifteveroorzakende bekleding aan te brengen, op een farmaceutisch preparaat,dat diclofenacnatrium en een organisch zuur bevat.

Het gebruik van diclofenacnatrium, dat een niet steroxde,antiinflammatoir geneesmiddel is, wordt hoog gewaardeerd vanwegezijn sterke antiinflammatoire en analgetische werking. Diclofenac¬natrium wordt dus klinisch uitgebreid gebruikt. De halfwaardetijd vande bloedspiegel van deze verbinding is echter erg kort. Dit veroorzaakthet ongemak, dat men de verbinding drie maal daags moet innemen,telkens na de maaltijd. Dit ongemak leidt er toe, dat de patiëntzich daar niet aan houdt en bijvoorbeeld vergeet de verbinding in tenemen. Deze situatie is voor een juiste klinische behandeling onguns¬tig. Een ander probleem, dat de inneming van diclofenacnatrium metzich meebrengt, is een aanzienlijk neveneffect, dat is toe te schrijvenaan een snelle stijging van de bloedspiegel. Er bestaat dan ook vraagnaar een langwerkend diclofenacnatriumpreparaat, dat het effectvan diclofenacnatrium zo veilig mogelijk en efficiënt gedurendelange tijd kan vertonen.

Er werd nu gevonden, dat een diclofenacnatriumcomponentmet aanhoudende afgifte, die wordt bereid door een aanhoudendeafgifte veroorzakende bekleding aan te brengen op een farmaceutischpreparaat, dat diclofenacnatrium en een organisch zuur bevat, debloedspiegel van diclofenac kan onderdrukken en de spiegel langetijd constant kan houden.

Aldus heeft de uitvinding betrekking op een lang werkenddiclofenacnatriumpreparaat, dat een difenacnatriumcomponent metaanhoudende afgifte bevat en bereid is door een aanhoudende afgifteveroorzakende bekleding aan te brengen op een farmaceutisch preparaat,dat diclofenacnatrium en een organisch zuur bevat.

Fig. 1 is een tekening, die de resultaten laat zien, dieworden verkregen door de oplosproef van onderstaand proefvoorbeeld I,waarmee de verandering in oplossnelheid van diclofenacnatrium metde tijd wordt weergegeven.

Fig. 2 is een tekening, die de resultaten laat zien, diewerden verkregen bij onderstaand proefvoorbeeld II, waarmee deverandering in oplossnelheid van diclofenacnatrium met de tijd wordtweergegeven.

Fig. 3 is een tekening, die de resultaten laat zien, diewerden verkregen bij de oplosproef van onderstaand proefvoorbeeldIII, waarmee de verandering in plasmaspiegel van diclofenac metde tijd wordt weergegeven.

Fig. 4 is een tekening, gelijk aan fig. 3, die de bij proef¬voorbeeld IV verkregen resultaten laat zien.

Volgens de uitvinding bevat het farmaceutische preparaat, datdiclofenacnatrium en een organisch zuur bevat, tenminste 2 gew.dln,hij voorkeur 2-50 gew.dln organisch zuur per 100 gew.dln diclofenac-natrium. Voorbeelden van te gebruiken organische zuren zijn citroenzuur,ascorbinezuur, fumaarzuur, wijnsteenzuur, barnsteenzuur, maleïnezuuren adipinezuur, alsmede mengsels van twee of meer van deze zuren.

Men kan een organisch zuur en diclofenacnatrium mengen,of ze als afzonderlijke lagen samenstellen. Verwerking van eenorganisch zuur en diclofenacnatrium in aparte lagen kan bijvoorbeeldgeschieden door een laag van fijn poeder van organisch zuur aante brengen op tabletten, korrels, fijne korrels, parels en dergelijke,die diclofenacnatrium bevatten en het geheel te persvormen. Eventueelkan men fijn poeder van organisch zuur vastkleven op de oppervlakkenvan diclofenacnatrium tabletten, -korrels, fijne korrels, -parels,en dergelijke.

Men kan allerlei verbindingen, die gewoonlijk als aan¬houdende afgifte veroorzakende bekleding wordt gebruikt, voorhet doel van de uitvinding gebruiken. Voorbeelden zijn met namein water onoplosbare polymeren, zoals ethylcellulose, aminoalkyl-methacrylaatcopolymeer, polyvinylacetaat, polyvinylchloride, poly¬ethyleen, en dergelijke, in het darmkanaal oplosbare polymeren,zoals celluloseacetaatftalaat, hydroxypolymethylcelluloftalaat,hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat, carboxymethylethyl-cellulose, styreen-acrylzuurcopolymeer, methacrylzuurcopolymeer,maleïnezuuranhydridecopolymeer, schellak, en dergelijke, paraffine-wassen, zoals paraffine, microkristallijne was, en dergelijke,hogere alcoholen, zoals stearylalcohol, cetylalcohol en dergelijke, hogere vetzuuresters, zoals glycerol-vetzuuresters, gehydrogeneerdeoliën, carnaubwas, bijenwas, Japan (troebel) was en dergelijke enhogere vetzuren, zoals stearinezuur, palmitinezuur, myristine- zuur, beheenzuur en dergelijke (of de natrium-, calcium- of magnesium-zouten van deze hogere vetzuren). Daarbij gaat de voorkeur uitnaar in water onoplosbare polymeren en in het darmkanaal oplosbarepolymeren, die in water oplosbaar zijn bij een zuurgraad van ongeveerpH 5,5 - 7, in het bijzonder van ongeveer 7.

Men kan bovengenoemde verbindingen hetzij individueel, hetzijin combinatie gebruiken als een aanhoudende afgifte veroorzakendebekleding. Andere verbindingen kunnen ook tot aanhoudende afgifte^'veroorzakende bekledingen worden verwerkt. Voorbeelden van ideale,aanhoudende afgifte veroorzakende bekledingen zijn een in hetdarmkanaal oplosbare bekleding, die 1 gewichtsdeel methacrylzuur-copolymeer S (methacrylzuur-methylmethacrylaatcopolymeer, dat opeen droge basis 25,0 - 34,5% methacrylzuur bevat, handelsnaam:

Eudragit S), 0,03 - 0,3 gew.dln glycerol-vetzuurester en 0,01 - 1,5gew.dln talk bevat en een in water onoplosbare bekleding, die1 gewichtsdeel in water onoplosbaar polymeer, 0,2 - 0,5 gew.dlnpolyvinylpyrrolidon en 0,01 - 1,5 gew.dln talk bevat.

Bij de bereiding van de diclofenacnatriumcomponent metaanhoudende afgifte van de uitvinding wordt een farmaceutischpreparaat, dat diclofenacnatrium en een organisch zuur en eventueelgeschikte toevoegsels bevat, op gebruikelijke wijze micrainge-kapseld. Eventueel wordt dit farmaceutische preparaat als zodanig,of na toevoeging van geschikte toevoegsels, zoals bindmiddelen,smeermiddelen, desintegreermiddelen, dragers, desintegratievertragende middelen, weekmakers, kleurstoffen, smaakstoffen,enz., volgens gebruikelijke wijzen gevormd tot tabletten, korrels,fijne korrels, en dergelijke. Daarna wordt daaroverheen eenaanhoudende afgifte veroorzakende bekleding aangebracht.

De te gebruiken hoeveelheid aanhoudende afgifte veroor¬zakende bekleding wisselt met het type preparaat. Gewoonlijk iseen hoeveelheid van 1 - 80 gew.%, gebaseerd op de hoeveelheidfarmaceutische preparaten, geschikt. Bij in het darmkanaal oplosbarebekledingen verdient een hoeveelheid van 10-80 gew.%, in hetbijzonder 10-60 gew.% de voorkeur. Een hoeveelheid van 1-80 gew.%,in het bijzonder 3-60 gew.%, verdient voor in water onoplosbarebekledingen de voorkeur.

Een aldus bereide diclofenacnatriumcomponent met aanhoudendeafgifte kan worden gebruikt als langwerkend diclofenacnatriumpreparaat.Bij een andere uitvoeringsvorm wordt deze diclofenacnatriumcomponent met aanhoudende aangifte gecombineerd met diclofenacnatriumcomponent,die geen behandeling voor aanhoudende afgifte heeft ondergaan, ten¬einde een langwerkend diclofenacnatriumpreparaat te verkrijgen.

Dit laatste preparaat, waarin diclofenacnatriumcomponentmet aanhoudende afgifte en diclofenacnatriumcomponent met snelleafgifte zijn verwerkt, kan worden bereid door beide te mengenof een laag te vormen van elke diclofenacomponent. De verhoudingvan diclofenacnatriumcomponent met aanhoudende afgifte en diclo-fenacnatriumcoponent met snelle afgifte in het preparaat wisselt metde beoogde bloedspiegel van diclofenac en de gewenste tijdsduur.Gewoonlijk gebruikt men een hoeveelheid diclofenacnatriumcomponentmet snelle afgifte van 10 - 50 gew.Z, liefst van 20 - gew.Zvan de totale hoeveelheid diclofenacnatrium in het preparaat.

Er bestaan geen bepaalde beperkingen ten aanzien vande typen langwerkend diclofenacnatriumpreparaat volgens de uitvinding.Men kan gebruik maken van poeders, fijne korrels, korrels, parels,capsules, tabletten, en dergelijke.

Het langwerkende diclofenacnatriumpreparaat van de uit¬vinding, bereid als boven volledig beschreven, kan de maximumbloedspiegel van diclofenac verlagen door onderdrukking en regelingvan de afgiftesnelheid van diclofenacnatrium uit het preparaat.

Het kan de bloedspiegel van diclofenac gedurende een aanzienlijklange tijd constant houden. Dit vermindert het risico van optredendeneveneffecten en kan tegelijkertijd geven, dat men het preparaatmaar éën maal daags behoeft in te nemen.

VoorbeeldenVoorbeeld I

(1) Bereiding van niet beklede korrels A; 800 g diclofenacnatrium, 200 g citroenzuur en 200 g maïs¬zetmeel werden gemengd en verpulverd. Het aldus verkregen fijnepoeder werd verwerkt tot bolvormige korrels onder gebruik van600 g gezuiverde saccharose, die was verkregen voor zeving door 20 - 28mesh,als een kern, onder opsproeiing van een oplossingvan 25 ghydroxypropylcellulose in 475 g ethylalcohol. De korrels werden daarna3 uur bij 55°C verdroogd. Deze gedroogde korrels werden daarnadoor een 14 mesh geleid, gevolgd door doorgang door een 28 mesh.

De korrels, die niet door de 28 mesh gingen, werden als nietbeklede korrels A genomen. De samenstelling van deze niet bekledekorrels A was als volgt:

(2) Bereiding van langwerkende korrels A-l van de ·uitvinding.

Men bracht 600 g niet beklede korrels A in een bekledings-inrichting met eenüzwevend bed. De korrels werden op gebruikelijkewijze door sproeiing bekleed met 1.263 g bekledingsvloeistof metde volgende samenstelling ter verkrijging van langwerkende korrelsA-l. Het gewicht van de bekleding was ongeveer 8% van het gewichtvan de niet beklede korrels.

Voorbeeld II

Bereiding van langwerkende korrels A-2 van de uitvinding met een snel afgevende buitenlaag.

50,7 g diclofenacnatrium en 149,3 g maïszetmeel werdengemengd en verpulverd. Het aldus verkregen poeder werd verwerkttot bolvormige korrels onder gebruik van 500 g langwerkendekorrels A-l als kern, terwijl men een oplossing van 4 g hydroxypropyl-cellulose in 76 g ethylalcohol opsproeide. De korrels werden daarna2 uur bij 55°C gedroogd ter verkrijging van langwerkende korrels A-2van de uitvinding met een snelafgevende buitenlaag.

Voorbeeld III

(1) Bereiding van niet beklede korrels B: 1000 g diclofenacnatrium, 30 g fumaarzuur en 170 maïszetmeelwerden gemengd en verpulverd. Het aldus verkregen fijne poeder werdverwerkt tot bolvormige korrels onder gebruik van 600 g gezuiverdesaccharose, die was verkregen door zeving door 20 - 28 mesh, alseen kern,terwijl men een oplossing opsproeide van 25 g hydroxypro-pylcellulose in 475 g ethylalcoholDekorrels werden daarna drieuur bij 55°C gédroogd. Deze gedroogde korrels werden daarna dooreen 14 mesh geleid en daarna door een!<28 mesh. De korrels,dieniet door de 28 mesh gingen,werden als niet beklede korrels Bgenomen. De samenstelling van deze niet beklede korrels B wasals volgt:

(2) Bereiding van langwerkende korrels B-l van deuitvinding.

Men bracht 600 g niet beklede korrels B in eenbekldingsinrichting met zwevend bed. De korrels werden op eengebruikelijke-wijze door besproeiing bekleed met 1667 g befcledings-vloeistof van de volgende samenstelling ter bereiding van lang¬werkende korrels B-l.

De hoeveelheid bekleding bedroeg ongeveer 20%, gebaseerd ophet gewicht van de niet beklede korrels.

Voorbeeld 4 (1) Bereiding van niet beklede korrels C: 800 g diclofenacnatrium, 200 g fumaarzuur en 200 g maïszet¬meel werden gemengd en verpulverd. Het aldus verkregen fijnepoeder werd verwerkt tot bolvormige korrels onder gebruik van 600 ggezuiverde saceharose, die was verkregen door zeving door 20 - 28mesh, als kern, onder besproeiing met een oplossing van 25 g hydroxy-propylcellulose in 475 g ethylalcohol. De korrels werden daarna 3 uurbij 55°C gedroogd. Deze gedroogde korrels werden daarna door een14 mesh geleid gevolgd door een 28 mesh. De korrels,die niet doorde 28 mesh gingen, werden als niet beklede korrels C genomen.

De samenstelling van deze niet beklede korrels C was als volgt:

(2) Bereiding van langwerkende korrels C-l van de uitvinding.

600 g niet beklede korrels C werden in een bekledings- inrichting met zwevend bed gebracht. De korrels werden volgenseen gebruikelijke methode door besproeiing bekleed met 1667 gbekledingsvloeistof van de volgende samenstelling ter verkrijging vanlangwerkende korrels C-l. De hoeveelheid bekleding was ongeveer20%, gebaseerd op het gewicht van de niet beklede korrels.

Voorbeeld 5 (1) Bereiding van niet beklede korrels D: 700 g diclofenacnatrium, 350 g fumaarzuur en150 g maïszetmeel werden gemengd en verpulverd. Het aldusverkregen fijne poeder werd verwerkt tot bolvormigekorrels onder gebruik van 600 g gezuiverde saccharose, die wasverkregen door zeving door 20 - 28 mesh, als kern, onder besproeiingmet een oplossing van 25 g hydroxypropylcellulose in 475 g ethyl-alcohol.De korrels werden daarna 3 uur bij 55°C gedroogd. Dezegedroogde korrels werden vervolgens door een 14 mesh geleid endaarna door een 28 mesh. Korrels, die niet 28 mesh gingen, werdengenomen als niet beklede korrels D. De samenstelling van dezeniet beklede korrels was als volgt:

(2) Bereiding van langwerkende korrels D-l van deuitvinding.

Men bracht 600 g niet beklede korrels D in èen bekledings—inrichting met zwevend bed. De korrels werden op een gebruikelijkewijze door besproeiing bekleed met 900 g bekledingsvloeistof vande volgende samenstelling ter verkrijging van langwerkende korrelsD-l. De hoeveelheid bekleding :was ongeveer 6%, gebaseerd op hetgewicht van de niet beklede korrels.

Voorbeeld VI

(1) Bereiding van niet beklede korrels E;

Bij een poedervormig mengsel van 700 g diclofenacnatrium, 350 g fumaarzuur, 100 g zetmeel, 600 g lactose en 400 g gezuiverdesaccharose voegde men een oplossing van 60 g hydroxypropylcellulosein 540 g gezuiverd water en kneedde het mengsel. Het geknedeproduct werd onder gebruik van een cilindrische granulator verwerkttot bolvormige korrels. Deze korrels werden daarna 3 uur bij 55°Cgedroogd. De gedroogde korrels werden daarna door een 16 mesh geleiden vervolgens door een 30 mesh. De korrels»die niet door de 30 meshgingen, werden genomen als niet beklede korrels E. De samenstellingvan deze niet beklede korrels E was als volgt:

(2) Bereiding van langwerkende korrels E-l van de uitvinding.

Men bracht 500 g niet beklede korrels E in een bekledings- inrichting met zwevend bed. De korrels werden volgens een gebruikelijkemethode door besproeiing bekleed met 2083 g bekledingsvloeistof metde volgende samenstelling ter verkrijging van langwerkende korrelsE-l. De hoeveelheid bekleding-was ongeveer 30%, gebaseerd op hetgewicht van de niet beklede korrels.

Vergelijkend voorbeeld I

(1) Bereiding van niet beklede korrels F (niet bekledekorrels, die geen organisch zuur bevatten): 800 g diclofenacnatrium en 400 g maïszetmeel werdengemengd en verpulverd. Het aldus verkregen fijne poeder werdtot bolvormige korrels verwerkt onder gebruik van 600 g gezuiverdesaccharose, die was verkregen door zeving door 20 - 28, als kern,onder besproeiing met een oplossing van 25 g hydroxypropylcellulosein 475 g ethylalcohol. De korrels werden daarna 3 uur bij 55°Cgedroogd. De gedroogde korrels werden vervolgens door een 14 meshgeleid en daarna door een 28 mesh. De korrels, die niet door de28 mesh gingen, werden genomen als niet beklede korrels F. Desamenstelling van deze niet beklede korrels F was als volgt:

(2) Bereiding van beklede korrels F-I, die geen organischzuur bevatten.

Men bracht 600 g niet beklede korrels F in een bekledings-inrichting met zwevend bed. De korrels werden volgens een gebruike¬lijke methode door besproeiing bekleed met 1667 g bekledingsvloei-stof van de volgende samenstelling ter verkrijging van bekledekorrels F-l. De hoeveelheid bekleding was ongeveer 20%, gebaseerdop het gewicht van de niet beklede korrels.

Vergelijkend voorbeeld II

Bereiding van beklede korrels F-2, die geen organisch zuur bevatten:

Men bracht 600 g niet beklede korrels F in een bekledings-inrichting met zwevend bed. De korrels werden op een gebruikelijkewijze door besproeiing bekleed met 1.263 g bekledingsvloeistof metde volgende samenstelling ter verkrijging van beklede korrels F-2.

De hoeveelheid bekleding was ongeveer 8%, gebaseerd op het gewichtvan de beklede korrels.

Voorbeeld VII

Bereiding van langwerkende tabletten G-l van de uitvinding.

375 g diclofenacnatrium, 100 g fumaarzuur, 500 g tweebasischcalciumfosfaat, 262,5 g lactose en 12,5 g talk werden homogeengemengd en gepersvormd tot tabletten, waarbij elk tablet een gewichtvan 250 mg en een middellijn van 9 mm bevat. De samenstelling van detabletten was als volgt:

Wen bracht 1000 g van de tabletten in een bekleding span. enbekleedde ze op een gebruikelijke wijze met een bekledingsvloeistofmet de volgende samenstelling totdat de gewichtstoeneming per tablet10 mg bereikte.

Aldus produceerde men langwerkende tabletten G-l.

Voorbeeld VIII

Vervaardiging van langwerkende capsules H-l van de uitvinding.

14.37 g langwerkende korrels C-l, bereid in voorbeeld IVen 5,13 g niet beklede korrels F, bereid in vergelijkend voorbeeldI, werden homogeen gemengd en af gevuld in capsules, 195 mgper capsule, onder verkrijging van langwerkende capsules H-l.

Vergelijkend voorbeeld III

Vervaardiging van langwerkende capsules 1-1, die geenorganisch zuur bevatten.

14.37 g beklede korrels F-l, bereid in vergelijkend voorbeeldI en 5,13 g niet beklede korrels F, bereid in vergelijkend voorbeeldI, werden homogeen gemengd en afgevuld in capsules, 195 mg percapsule, ter verkrijging van langwerkende capsules 1-1.

Froefvoorbeeld I

Het in oplossing gaan diclofenacnatrium uit de langwerkendekorrels, bereid in voorbeeld I en de beklede korrels, bereid invergelijkend voorbeeld II, werd gemeten met de roterende schoepmethode(Japan Pharmacopeia, llth Edition) onder gebruik van een buffer bijpH 6,8. De resultaten worden getoond in fig. 1. Onderdrukte afgiftevan diclofenacnatrium uit de langwerkende korrels, vergeleken bijde beklede korrels, die geen organisch zuur bevatten, werd aldusaangetoond.

Proefvoorbeeld II

Het in oplossing gaan van diclofenacnatrium uit de langwerkendekorrels, bereid in voorbeelden III en IV en uit de beklede korrels,die geen organisch zuur bevatten, bereid in vergelijkend voorbeeld I,werd gemeten met de roterende schoepmethode (Japan Pharmacopeia, IlfchEdition) onder gebruik van een buffer bij pH 7,5. De resultaten wordengetoond in fig. 2. Onderdrukte afgifte van diclofenacnatrium uit delangwerkende korrels, vergeleken bij de beklede korrels, die geenorganisch zuur bevatten, werd aldus aangetoond.

Proefvoorbeeld III

123,2 jpg langwerkende korrels A-l, bereid in voorbeeld I enbeklede korrels F-2, die geen organisch zuur bevatten, bereid invergelijkend voorbeeld II, werden toegediend aan brakken, die meneen nacht had laten vasten, teneinde de diclofenacspiegel in plasmaop voorafbepaalde tijdstippen gemeten met hogedrukvloeistof-chromatografie.De':resultaten worden getoond in fig . 3. De lang aan- houdende plasmaspiegel van de langwerkende korrels A-l, vergelekenbij de beklede korrels S-2, die geen organisch zuur bevatten,werd aldus aangetoond.

Voorbeeld IX

(1) Bereiding van niet beklede korrels Ji 525 g diclofenacnatrium, 130 g fumaarzuur, 55 g talk enen 10 g maïszetmeel werden gemengd en verpulverd. Het aldus bereidefijne poeder werd verwerkt tot bolvormige korrels onder gebruikvan gezuiverde saccharose, die was verkregen door zeving door 24 - 28mesh, als kern, terwijl men een oplossing opsproeide van 27 ghydröxypropylcellulose in 513 g ethylalcohol. De korrels werden daarna3 uur bij 55°C gedroogd. De gedroogde korrels werden daarna door14 mesh geleid en daarna door een 32 mesh. De korrels, die niet doorde 32 mesh gingen, werden genomen als niet beklede korrels J. De samen¬stelling van deze niet beklede korrels J was als volgt:

(2) Bereiding van langwerkende korrels J-l van de uitvinding:

Men bracht 500 g niet beklede korrels J in een bekledings- inrichting met zwevend bed. De korrels werden opnegn gebruikelijke wijzedoor besproeiing bekleed met 1736 g beklédingsvloeistof met de volgendesamenstelling ter bereiding van langwerkende korrels J-l. De hoeveel¬heid bekleding was ongeveer 25% van het gewicht van de niet bekledekorrels.

(3) Bereiding van niet beklede korrels K: 337,5 g diclofenacnatrium, 760,5 g maïszetmeel en222 g gezuiverde saccharose werden gemengd en verpulverd. De aldusbereide fijne poeders werden verwerkt tot bolvormige korrels ondergebruik van 523,5 g gezuiverde saccharose, die was verkregen doorzeving door 24 - 28 mesh, als kern, terwijl men een oplossing opsproeidevan 25,5 g hydroxypropylcellulose in 484,5 g ethylalcohol. Dekorrels werden daarna 3 uur bij 55°C gedroogd. De gedroogde korrelswerden vervolgens geleid door een 14 mesh en daarna door een 32 mesh.

De korrels, die niet door de 32 mesh gingen, werden genomen als nietbeklede korrels K. De samenstelling van deze niet beklede korrelsK was als volgt:

(4) Vervaardiging van langwerkende capsules L-l van deuitvinding.

306,8 g langwerkende korrels J-l, 249,2 g niet bekledekorrels K en 4 g talk werden homogeen gemengd en afgevuld incapsules, 280 mg per capsule, ter verkrijging van langwerkendecapsules L-l.

Proefvoorbeeld IV

De langwerkende korrels L-l, bereid in voorbeeld IX, werden30 min. na de maaltijd met 180 ml water toegediend aan 3 gezondevolwassen mannen teneinde de diclofenacspiegel in plasma op vooraf¬bepaalde tijdstippen te meten met hogedrukvloeistofchromatografie.

De resultaten worden /getoond in fig. 4. Er bleek een constante diclo-fenacspiegel in plasma gedurende lange tijd na toediening van langwerkende capsules te bestaan.

Voorbeeld X

(1) Bereiding van niet beklede korrels M: 800 g diclofenacnatrium en 200 g maïszetmeel werden gemengden verpulverd ter bereiding van fijn poeder N. Apart werden 200 g fumaarzuur en 200 g maïszetmeel gemengd en verpulverd ter bereidingvan fijn poeder 0. Fijn poeder N en vervolgens fijn poeder 0 werdentoegevoerd aan granuleerinrichting onder gebruik van 600 g gezuiverdesaccharose, die was verkregen door zeving door 24 - 28 mesb, alskern, terwijl men een oplossing van 30 g hydroxypropylcellulose in570 g ethylalcohol opsproeide. De korrels werden daarna 3 uurbij 55°C gedroogd. De gedroogde korrels werden daarna door een14 mesh geleid en vervolgens door een 28 mesh. De korrels, dieniet door de 28 mesh gingen, werden genomen als niet beklede korrelsM. De samenstelling van deze niet beklede korrels M was als volgt:

(2) Bereiding van langwerkende korrels M-l van de uitvinding:

Men bracht 600 g niet beklede korrels M in een bekledings-inrichting met zwevend bed. Men bekleedde de korrels op een gebruike¬lijke wijze door besproeiing met 1667 g bekledingsvloeistof met devolgende samenstelling ter bereiding van langwerkende korrels M-l.

De hoeveelheid bekleding was ongeveer 20% van het gewicht van deniet beklede korrels.

Claims

1. Langwerkend diclofenacnatriumpreparaat, met het kenmerk,dat het een diclofenacnatriumcomponent met aanhoudende afgiftebevat, die is bereid door een aanhoudende afgifte veroorzakendebekleding aan te brengen op een farmaceutisch preparaat, datdiclofenacnatrium en een organisch zuur bevat.

2. Langwerkend diclofenacnatriumpreparaat volgens conclusie1, met het kenmerk, dat het 2-50 gew.dln organisch zuur per 100gew.dln diclofenacnatrium bevat.

3. Langwerkend diclofenacnatriumpreparaat volgens conclusie1, met het kenmerk, dat de aanhoudende afgifte veroorzakendebekleding een in de darm oplosbaar polymeer omvat, dat in wateroplosbaar is bij pH 5,5 - 7.

4. Langwerkend diclofenacnatriumpreparaat volgensconclusie 3, met het kenmerk, dat het polymeer in water oplosbaaris bij pH 7.

5. Langwerkend diclofenacnatriumpreparaat volgens conclusie 1,met het kenmerk, dat de aanhoudende afgifte veroorzakende bekledingeen in water onoplosbaar polymeer omvat.

6. Langwerkend diclofenacnatriumpreparaat volgens één dervoorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de aanhoudende afgifteveroorzakende bekleding 1 gewichtsdeel ethylcellulose, 0,2 - 0,5 gew.dln polyvinylpyrrolidon en 0,01 - 1,5 gew.dln talk omvat.

7. Langwerkend diclofenacnatriumpreparaat volgens één dervoorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de hoeveelheid aan¬houdende afgifte veroorzakende bekleding op het preparaat 1 - 80gew.% van het preparaat vormt.

8. Langwerkend diclofenacnatriumpreparaat, met het kenmerk,dat het omvat: (I) een diclofenacnatriumcomponent met aanhoudendeafgifte en (II) een diclofenacnatriumcomponent met snelle afgifte ineen hoeveelheid van 10 -50 gew.% als diclofenacnatrium ten opzichtevan de totale hoeveelheid diclofenacnatrium in het preparaat.

9. Langwerkend diclofenacnatriumpreparaat volgens conclusie8, met het kenmerk, dat de diclofenacnatriumcomponent met aanhoudendeafgifte en de diclofenacnatriumcomponent met snelle afgifte gemengdzijn.

10. Langwerkend diclofenacnatriumpreparaat volgens conclusie8, met het kenmerk, dat de diclofenacnatriumcomponent met aanhoudende afgifte en de diclofenacnatriumcomponent met snelle afgifte apartelagen vormen.

11. Werkwijze en/of preparaat als beschreven in de beschrij¬ving en/of de voorbeelden.