JPH11502843A - ジルチアゼム除放性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （ａ）実質的にジルチアゼムおよび高分子バインダーからなる第１の層と、ｐＨ依存性高分子材料を含む膜よりなる第２の層でコーティングされた生体内核よりなる高分子膜溶性コーティング核を含む腸高分子膜コーティング微顆粒２０から５０重量％、（ｂ）実質的にジルチアゼムおよび高分子バインダー高分子からなる第１の層と、胃腸管のｐＨが変わっても実質的に統合性を維持するが、ジルチアゼムには浸透する高分子膜からなる第２の層でコーティングされた生体内核よりなる高分子膜コーティング核を含む遅延パルス高分子膜コーティング微顆粒５０から８０重量％、および（ｃ）単位等投与量保持システムを含む１日１回除放性ジルチアゼム製剤が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 ジルチアゼム除放性製剤 技術分野 本発明は、塩酸ジルチアゼム（ジルチアゼム）の除放性単位投与製剤に関する 。ジルチアゼムは、治療血清レベルのジルチアゼムを維持し、患者の服用意欲が 欠けていた場合の薬の投与量減少による影響を最小にするために、大量(extende d)放出薬剤投与形態で市販されている。治療血漿ジルチアゼムの最低濃度は５０ 〜２００ｎｇ／ｍｌである。 従来技術において、１日１回の投与でジルチアゼムの治療血液レベルを２４時 ルチアゼムおよびフマル酸を含有する１日１回大量放出力プセルと説明されてい る。米国特許第５，２８６，４９７号の審査経過記録において、該特許に開示さ 製剤は、米国特許第５，２８６，４９７号の審査経過記録において、急速放出ビ ーズおよび大量放出ビーズからなる「段階的放出プロフィール」を有するものと して確認されている。 商標で販売されているものがある。この製剤は、米国特許第４，８３９，１７７ 号に記載されているＧeomatrix除放性システムに基づくものである記載がなされ ている。 米国特許第５，２２９，１３５号において、１日１回製剤は、ジルチアゼム、 内膜および外膜でコーティングされた活性核を持つ単一微顆粒に基づく記載がな されている。 その他のジルチアゼム製剤は、米国特許第４，７２１，６１９号、米国特許第 ４，８９４，２４０号、米国特許第５，００２，７７６号、米国特許第５，３６ ４，６２０号、米国特許第４，９１７，８９９号、米国特許第５，２８８，５０ ５号および米国特許第５，３３６，５０４号に記載されている。 本発明は、「段階的放出プロフィール」ではなく、フマル酸またはその他の有 機酸を必要としない２種の微顆粒ベースのカプセル製剤、新規なジルチアゼム１ 日１回製剤を提供するものである。 発明の開示 本発明は、 （ａ）実質的にジルチアゼムおよび高分子バインダーからなる第１の層と、高 分子腸溶性材料からなる膜よりなる第２の層でコーティングされた生体内核より なる高分子膜コーティング核を含む腸高分子膜コーティング微顆粒(pellets)２ ０から５０重量％、 （ｂ）実質的にジルチアゼムおよび高分子バインダー高分子からなる結合され た第１の層と、胃腸管のｐＨが変わっても実質的に統合性を維持するが、ジルチ アゼムには浸透する高分子膜からなる第２の層でコーティングされた生体内核よ りなる高分子膜コーティング核を含む遅延パルス高分子膜コーティング微顆粒５ ０から８０重量％、および （ｃ）単位投与量保持システム からなる１日１回除放性ジルチアゼム製剤に係わる。 本発明は、０．１Ｎ ＨＣｌ中で、初期速度は比較的遅い放出速度プロフィー ルおよび約１２〜１４時間継続するゼロオーダーの放出速度を示す投与形態を提 供するものである。その後、放出速度は、急激に増加するが、これは遅延パルス という特徴とされる。意外にも、本発明の投与形態である、結合されたゼロオー ダーの遅延パルスの生体外での放出特性は、生体外で段階的放出プロフィールを 示す市販の製剤によるジルチアゼムの生体内の血漿レベルと実質的に同一である 。 本発明の第１の目的は、１日１回ジルチアゼム投与システムを提供することで ある。 本発明の第２の目的は、有機酸成分を含まない１日１回ジルチアゼム投与シス テムを提供することである。 本発明の第３の目的は、１日１回段階的ジルチアゼム投与システムに固有のジ ルチアゼムの初期の高血漿レベルを排除する１日１回ジルチアゼム投与システム を提供することである。 本発明の第４の目的は、初期にジルチアゼムのゼロオーダーの放出溶解プロフ ィールを有し、その後ジルチアゼムの遅延パルス放出となる１日１回ジルチアゼ ム投与システムを提供することである。 本発明の第５の目的は、有機酸を含む１日１回段階的ジルチアゼム投与システ ムと治療上または生体上等価の、有機酸を含まない１日１回ジルチアゼム投与シ ステムを提供することである。 本発明の第６の目的は、ジルチアゼム血清濃度が５０〜２００ｎｇ／ｍｌとな る１日１回ジルチアゼム投与システムを提供することである。 本発明のこれらの目的およびその他の目的は、以下の記載により明らかとなろ う。 図面の簡単な説明 図１は、ＵＳＰタイプII装置を３７°100rpmで用い、疑似胃液中で本発明によ り調製された腸高分子膜コーティング核微顆粒からのジルチアゼムの生体外での 遅いゼロオーダーの溶解速度を示すグラフである。 図２は、ＵＳＰタイプII装置を３７°100rpmで用い、０．１Ｎ ＨＣｌ中で本 発明により調製されたジルチアゼム遅延パルス膜コーティング核微顆粒の生体外 での溶解速度を示すグラフである。 図３は、溶解速度が図１に示されている腸溶性コーティング微顆粒と溶解速度 が図２に示されている遅延パルスコーティング微顆粒との混合物の重量比が６０ ：４０である本発明の実施例によるジルチアゼム製剤の生体外での溶解速度を 曲線ともＵＳＰタイプII装置を３７°100rpmで用い、０．１Ｎ ＨＣｌ中で試験 して得られたものである。 図４は、２方向クロスオーバー試験において、図３で試験された製剤を５名の 健常なボランティアに食事抜きで経口投与して得られた生体内での平均血漿レベ 常者に食事抜きで経口投与して得られた平均血漿レベルを示す曲線（ｂ）である 。 図５は、本発明の投与製剤による生体外での放出速度プロフィールの曲線（ａ ） 両曲線（ａ）および（ｂ）は図３のデータから得られた。 発明の詳細な説明 本発明の１日１回ジルチアゼム除放性製剤は、１日１回の効果を得るために有 機酸を必要とする従来の製剤の代替となるものである。 腸高分子膜コーティング微顆粒および遅延パルス高分子膜コーティング微顆粒 は両方とも塩化ジルチアゼムを含む活性核をベースとしたものである。核は、no n-pareil糖粒子、糖球、澱粉顆粒、粘土粒子またはその他材料等の生体不活性核 成分によりコーティングされて成るものであり、その上には、バインダーとジル チアゼムを合わせて５〜１０重量％から成る高分子バインダーと組み合わせて塩 化ジルチアゼム、およびエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシ プロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース等の高分子材料 のコーティングが堆積していても良い。バインダーは、処理中に製品から除去さ れる従来の溶剤を用いて、加える。 活性核成分には、高分子腸溶性材料である腸溶性コーティングが施される。腸 溶性コーティングは「ｐＨ依存性」である。これは、胃の低いｐＨにおいては投 与形態の放出を防ぎ、小腸の高いｐＨにおいては放出できるという、腸溶性コー ティングの良く知られた効果に説明される。腸溶性コーティングは、活性核成分 とコーティング総重量とを足した量の４〜１０重量％、好ましくは５〜８重量％ から成る。腸溶性コーティング高分子は、シェラック、メタクリル酸コポリマー 、（Ｅudragit ＳまたはＬ）セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロールフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ ートサクシネート、セルロースアセテートトリメリテートおよびポリビニルアセ テートフタレートから成る群より選択される。ｐＨ約７以上で溶解するメタクリ ル酸コポリマー、タイプＢ ＵＳＰ/ＮＦXXIIが好ましい。コーティングの厚さは 、コーティングおよび特定のコーティングの厚さに応じた所望の放出速度が得ら れるように選択する。 市販のコポリマーはＥudragit Ｓ100である。これは、メタクリル酸およびメ チルメタクリレートベースであり、平均分子量は約１５０，０００である。他の 補助コーティングとしては、少量（活性核成分および最終コーティングの総重量 の１〜５重量％）のアセチルトリブチルシトレート、トリアセチン、アセチル化 モノグリセライド、菜種油、オリーブ油、ゴマ油、アセチルトリエチルシトレー ト、グリセリンソルビトール、ジエチルオキサレート、ジエチルマレエート、ジ エチルフマレート、ジブチルサクシネート、ジエチルマロネート、ジオクチルフ タレート、ジブチルセバセート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート 、グリセロールトリブチレート、ポリエチレングリコール（分子量３８０〜４２ ０）、プロピレングリコールおよびこれらの混合物のような可塑剤が挙げられる 。これらをタルク等のシリケートといった付着防止剤と組み合わせて用いる。付 着防止剤は、メタクリル酸コポリマー１．０に対して０．３から１．０の量で添 加することができる。これらの成分は、適切な溶剤と共にメタクリル酸コポリマ ーに添加してもよい。 遅延パルス高分子コーティング微顆粒には、高分子材料によりコーティングさ れた活性核が含まれる。この高分子材料は、胃腸管のｐＨが変わっても実質的に 統合性を維持するが、ジルチアゼムには浸透するものである。遅延パルス高分子 微顆粒は、本発明の投与形態のものを０．１ＮのＨＣlに入れた後、生体外で約 １０〜１２時間でジルチアゼムを放出するように設計されている。遅延パルス微 顆粒の放出速度は、本発明の腸溶性コーティングジルチアゼム微顆粒の生体外で の放出速度に比べ、大幅に、すなわち、約３〜５倍に増える。遅延パルス微顆粒 は、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレー トまたはアクリルコポリマー等の高分子１５〜２２重量％、好ましくは１７〜１ ９重量％（活性核および最終コーティングの総重量を合わせて）により活性核成 分をコーティングして作成される。これらの高分子を適量用いると、本発明の投 与形態のものを摂取後１０〜１２時間でジルチアゼムを放出する遅延パルス微顆 粒が得られる。Ｅudragit ＲＳ 30Ｄ、ＲＳ100、ＮＥ 30Ｄ、ＲＬ 30ＤまたはＲ Ｌ 100といった材料を用いて、遅延パルス微顆粒を調製する。好ましい材料は、 ｐＨ依存性がなく透過性を有するアクリレートコポリマーである。このような好 ましいアクリレートコポリマーは、少量の第４級アンモニウム基を含有する、平 均分子量１５０，０００のアクリルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーの ３０重量％分散液の形でＥudragit ＲＳ30Ｄとして市販されている。他の補助コ ーティングとしては、少量（活性核成分および最終コーティングの総重量の３〜 ７重量％）のアセチルトリブチルシトレート、トリアセチン、アセチル化モノグ リセライド、菜種油、オリーブ油、ゴマ油、アセチルトリエチルシトレート、グ リセリンソルビトール、ジエチルオキサレート、ジエチルマレエート、ジエチル フマレート、ジブチルサクシネート、ジエチルマロネート、ジオクチルフタレー ト、ジブチルセバセート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、グリ セロールトリブチレート、ポリエチレングリコール（分子量３８０〜４２０）、 プロピレングリコールおよびこれらの混合物のような可塑剤が挙げられる。これ らをタルク等の シリケートのような付着防止剤と組み合わせて用いる。付着防止剤は、アクリレ ートコポリマー１に対して０．３から０．７５の量とすることができる。これら の成分は、適切な溶剤と共にアクリレートコポリマーに添加しても良い。 本発明の除放性ジルチアゼム製剤は、ＵＳＰ XXIIタイプII装置３７℃100rpm において、０．１Ｎ ＨＣｌ中で溶解放出速度を有するのが好ましく、実質的に 以下に対応するものである。 ａ）全ジルチアゼムのうち０〜１５重量％、好ましくは５〜１５重量％を６時 間後に放出する。 ｂ）全ジルチアゼムのうち１０〜３０重量％、好ましくは１５〜２５重量％を １２時間後に放出する。 ｃ）全ジルチアゼムのうち２５〜６５重量％、好ましくは４５〜６０重量％を １８時間後に放出する。 ｄ）全ジルチアゼムのうち７０重量％以上、好ましくは８０重量％以上を２４ 時間後に放出する。 本発明の腸高分子微顆粒および遅延パルス高分子膜コーティング微顆粒を、軟 質または硬質ゼラチンカプセル、または微顆粒の損傷を防ぐための緩衝剤やポリ エチレングリコールベースの投与製剤を含むタブレット等、その他の投与形態に 入れても良い。これは１９９４年３月２日出願の係属出願番号０８／２０５，０ ０５号に開示されており、ここにリファレンスとして組み込まれるものとする。 一般に、投与形態には、約２０〜５０重量％、好ましくは約４０重量％の腸内 高分子膜コーティング微顆粒および約５０〜８０重量％、好ましくは約６０重量 ％の遅延パルス高分子膜コーティング微顆粒が含まれる。 発明の実施の形態 実施例 以下の製剤の塩化ジルチアゼム活性微顆粒（Ａ）を調製した。 エチルセルロースを２５ガロンのステンレス鋼タンクにてイソプロピルアルコ ールに溶解する。 塩化ジルチアゼムを、泡立ちの原因となる空気が入らないような状態で、ホモ ジナイザーで１０分間攪拌を続けながら、エチルセルロース溶液に加える。次に 、ポリソルベート８０を加え、２分間攪拌を続ける。 ジルチアゼム微顆粒（Ａ）を腸高分子でコーティングして、腸高分子膜コーテ イングジルチアゼム（Ｂ）微顆粒を次のようにして調製する。 塩化ジルチアゼム微顆粒（Ａ）に、アセトンおよびイソプロピルアルコールを ４Ｌビーカー中で混合し、メタクリル酸コポリマー（Ｅudragit Ｓ100）を機械 的 撹拌により添加して調製した混合物を使って、流動床コーター（ＧＰＣＧ5、ノ ズル１．０ｍｍ、プレートＤ）内でスプレーコーティングする。次に、アセチル トリブチルシトレートを溶解するまで撹拌しながら加える。タルクを加え、全て の塊が分散するまで撹拌を続ける。ＵＳＳメッシュ＃１４より大きく、ＵＳＳメ ッシュ＃２５より小さな微顆粒は不合格とする。 塩化ジルチアゼム微顆粒（Ａ）を次のようにコーティングし、遅延パルス膜コ ーティング大量放出塩化ジルチアゼム微顆粒（Ｃ）を調製する。 塩化ジルチアゼム微顆粒（Ａ）に、タルクおよび純水中のＡＴＢＣを４Ｌビー カー中で混合し、アクリレートコポリマー（Ｅudragit ＲＳ 30Ｄ）を機械的撹 拌により添加して調製した混合物を使って、流動床コーター（ＧＰＣＧ5、ノズ ル１．０ｍｍ、プレートＤ）内でスプレーコーティングする。この微顆粒を２重 量％のタルクと共に６０℃でオーブン乾燥する。ＵＳＳメッシュ＃１４より大き く、ＵＳＳメッシュ＃２５より小さな微顆粒は不合格とする。 ジルチアゼムＨＣl１２０ｍｇを含む腸溶性コーティング微顆粒（Ｂ）４０重 量％と、１８０ｍｇのジルチアゼムＨＣlを含む遅延パルス高分子膜コーティン グ大量放出微顆粒（Ｃ）６０重量％との配合物をカプセル（カプセル番号００） に入れ、ＵＳＰ XXIIタイプII装置を３７℃100rpmで用い、０．１Ｎ ＨＣｌ（９ ００ｍｌ）中で溶解／時間の割合を調べた。結果を図３に示す。腸高分子膜コー ティン グ腸溶性微顆粒（Ｂ）と遅延パルス大量放出微顆粒（Ｃ）の溶解パーセント／時 間について、それぞれ個別に同一の条件で調べた。結果を図１および２に示す。 図４に示すデータは、絶食時に本発明の製剤を与えられた５人の患者についての 生 ータは、本発明の製剤が２４時間で５０〜２００ng/mlの血漿レベルを与えるこ とを示している。 ら導かれた本発明の投与製剤の生体外での放出速度プロフィール曲線を示す。こ のデータは、本発明の製剤が初期ゼロオーダーの放出プロフィールおよび遅延パ 速度プロフィールを有することを示している。 本発明の特定の好ましいおよび変形実施例を、本発明を開示する目的で示して きたが、当業者であれば開示された実施例を変形することができる。従って、本 発明の技術的思想および範囲から逸脱しない限り、添付の請求項に、本発明の全 実施例および変形例が包含されるものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．(ａ)実質的にジルチアゼムおよび高分子バインダーからなる第１の層と、 高分子腸溶性コーティング材料からなる膜よりなる第２の層でコーティングされ た生体内核よりなる高分子膜溶性コーティング核を含む腸高分子膜コーティング 微顆粒２０から５０重量％、 （ｂ）実質的にジルチアゼムおよび高分子バインダー高分子からなる第１の層 と、胃腸管のｐＨが変わっても実質的に統合性を維持するが、ジルチアゼムには 浸透する高分子膜からなる第２の層でコーティングされた生体内核よりなる高分 子膜コーティング核を含む遅延パルス高分子膜コーティング微顆粒５０から８０ 重量％、および （ｃ）単位投与量保持システム から成る１日１回除放性ジルチアゼム製剤。 ２．（ａ）約４０重量％および（ｂ）の微顆粒約６０重量％から成る請求項１ 記載の１日１回除放性ジルチアゼム製剤。 ３．前記腸溶性コーティング高分子材料が、シェラック、メタクリル酸コポリ マーおよびセルロースアセテートフタレートから選ばれる請求項１記載の１日１ 回除放性ジルチアゼム製剤。 ４．前記腸溶性コーティング高分子材料と、前記遅延パルス微顆粒の前記第２ の層との両方が可塑剤を含む請求項１記載の１日１回除放性ジルチアゼム製剤。 ５．前記可塑剤がアセチルトリブチルシトレートである請求項４記載の１日１ 回除放性ジルチアゼム製剤。 ６．前記腸溶性コーティング高分子材料上の膜がメタクリル酸コポリマーであ る請求項３記載の１日１回除放性ジルチアゼム製剤。 ７．前記遅延パルス高分子膜コーティング微顆粒上の前記第２の層が、少量の アンモニウム基を有するアクリルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーであ る請求項１記載の１日１回除放性ジルチアゼム製剤。 ８．０．１Ｎ ＨＣｌ中で、最初はジルチアゼムのゼロオーダーの放出速度で ある放出速度プロフィールが約１２〜１４時間継続し、その後、ジルチアゼムの 放出速度が急激に増加する放出速度プロフィールを示す請求項１記載の１日１回 除放性ジルチアゼム製剤。 ９．前記製剤が、ＵＳＰ XXIIタイプII装置３７℃100rpmにおいて、０．１Ｎ ＨＣｌ中で溶解放出速度を有し、 ａ）全ジルチアゼムのうち０〜１５重量％を６時間後に放出する、 ｂ）全ジルチアゼムのうち１０〜３０重量％を１２時間後に放出する、 ｃ）全ジルチアゼムのうち２５〜６５重量％を１８時間後に放出する、 ｄ）全ジルチアゼムのうち７０重量％以上を２４時間後に放出する に実質的に対応する請求項１記載の１日１回除放性ジルチアゼム製剤。