CN114129541B - 一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊及其制备方法和应用，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊包括微丸释药系统，所述微丸释药系统包括微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ；所述微丸释药系统Ⅰ由内到外依次包括盐酸地尔硫卓药丸芯Ⅰ、肠溶层Ⅰ和缓释层Ⅰ，其中，所述肠溶层Ⅰ的厚度为10～25μm，所述缓释层Ⅰ的厚度为5～20μm；所述微丸释药系统Ⅱ内到外依次包括盐酸地尔硫卓药丸芯Ⅱ、肠溶层Ⅱ和缓释层Ⅱ，其中，所述肠溶层Ⅱ的厚度为10～25μm，所述缓释层Ⅱ的厚度为30～60μm。所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备工艺简单，物料成本低，且体外释放度差异较小。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊及其制备方法和应用。
背景技术
盐酸地尔硫卓是一种钙离子通道阻滞药，可以有效地扩张心外膜和心内膜下的冠状动脉，缓解自发性心绞痛或由麦角新碱诱发的冠状动脉痉挛所致的心绞痛。盐酸地尔硫卓可以松弛血管平滑肌，降低周围血管的阻力，降低血压；其具有负性肌力作用，可减慢窦房结和房室结的传导。
根据时辰药理学可知，心血管疾病的发作时间为上午9～11点和下午16～18点，呈“两峰一谷”的状态波动。盐酸地尔硫卓在治疗心血管疾病时，理想的给药方式是患者晨起后服药，服药后制剂中的一种释药系统缓慢地释放主药，间隔8h后另一种释药系统开始缓慢地释放主药，使得心血管疾病发作的两个时间段内都能够保持较高的血药浓度，从而对心血管疾病的发生起到预防作用。
US5364620A公开了一种制备地尔硫卓缓释制剂的处方，所述地尔硫卓缓释制剂在制备过程中，先制备含有有机酸的含药丸芯，然后在含有有机酸的含药丸芯上包裹缓释层。原研制剂Cardizem CD采用相同的制备技术，地尔硫卓丸芯中含有富马酸，在丸芯上包裹不同增重的缓释层，以达到不同的控释效果，这种制备方法中丸芯里含有机酸，在制备过程中容易出现有机酸含量不均匀的问题，进而影响缓释胶囊的释放均匀性。
CN1546039A公开了一种盐酸地尔硫卓延迟缓释型微丸剂及其制备方法，所述盐酸地尔硫卓延迟缓释型微丸制剂含有两种或两种以上的不同释药行为的盐酸地尔硫卓微丸，所述微丸均由空白丸芯、药物层、溶胀层和控释层组成，但是多层包衣不能使第一种微丸较快地开始释放药物，同时第二种具有迟释功能的微丸没有足够的滞后时间，心血管疾病一般间隔8h发作，所述盐酸地尔硫卓延迟缓释型微丸剂的释药时间不能满足心血管疾病的治疗要求，并且所述制备方法采用多层包衣的方式，制备工艺复杂、制造成本较高，不利用工业化生产。
因此，提供一种能够达到时辰药理治疗效果且制备方法简单的盐酸地尔硫卓缓释制剂具有重要的应用价值。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊及其制备方法和应用。所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊包括两种微丸释药系统，两种微丸释药系统具有不同的释放效果，在释药前期微丸释药系统缓慢释放，在特定的时间后药物能快速的从微丸释药系统中释放出来，从而达到时辰药理治疗效果。所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备工艺简单，物料成本低，且体外释放度差异较小。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊包括微丸释药系统，所述微丸释药系统包括微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ；
所述微丸释药系统Ⅰ由内到外依次包括盐酸地尔硫卓药丸芯Ⅰ、肠溶层Ⅰ和缓释层Ⅰ，所述肠溶层Ⅰ的厚度为10～25μm，例如可以是10μm、12μm、15μm、17μm、20μm、23μm或25μm等；所述缓释层Ⅰ的厚度为5～20μm，例如可以是5μm、7μm、9μm、11μm、13μm、15μm、17μm或20μm等；
所述微丸释药系统Ⅱ内到外依次包括盐酸地尔硫卓药丸芯Ⅱ、肠溶层Ⅱ和缓释层Ⅱ，其中，所述肠溶层Ⅱ的厚度为10～25μm，例如可以是10μm、12μm、15μm、17μm、20μm、23μm或25μm等；所述缓释层Ⅱ的厚度为30～60μm，例如可以是30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm或60μm等。
本发明中，将肠溶层和缓释层依次包裹在盐酸地尔硫卓药丸芯上，微丸释药系统Ⅰ和微丸释药系统Ⅱ具有不同的缓释层厚度，两种微丸释药系统具有不同的释放效果，在释药前期微丸释药系统缓慢释放，在特定的时间后药物能快速地从微丸释药系统中释放出来，从而达到时辰药理治疗效果。
优选地，所述盐酸地尔硫卓药丸芯Ⅰ的半径、肠溶层Ⅰ的厚度和缓释层Ⅰ的厚度的比值为(420～600):(10～25):(5～20)，例如可以是420:10:5、500:20:10、500:25:10、500:15:15或600:25:20等。
优选地，所述微丸释药系统Ⅰ的平均粒径为870～1290μm，例如可以是870μm、900μm、950μm、1000μm、1100μm或1290μm等。
优选地，所述盐酸地尔硫卓药丸芯Ⅱ的半径、肠溶层Ⅱ的厚度和缓释层Ⅱ的厚度的比值为(420～600):(10～25):(30～60)，例如可以是420:10:30、500:15:40、500:15:35、500:20:45、600:15:55或600:25:60等。
优选地，所述微丸释药系统Ⅱ的平均粒径为920～1370μm，例如可以是920μm、1000μm、1100μm、1200μm或1370μm等。
本发明中，所述微丸释药系统的释药时滞分别为2～6h和8～16h，其中微丸释药系统Ⅰ的缓释层的厚度较小，能够在前6h释放完全，维持此时间段内的血药浓度；所述微丸释药系统Ⅱ的缓释层的较厚，能够在8h后到16h这个时间段实现缓慢释放。
优选地，所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ的剂量比为(25～35):(65～75)，例如可以是25:75、28:72、30:70、32:68或35:65等。
本发明中，将两种不同的微丸释药系统按一定的剂量比填充在胶囊中得到的盐酸地尔硫卓缓释胶囊的体外释放度符合时辰药理学中心血管疾病的发作规律，服用药物后，微丸释药系统Ⅰ开始缓慢释放药物，以提供稳定的血药浓度，间隔8h后，微丸释药系统Ⅱ开始缓慢的释放药物，以维持稳定的血药浓度，对心血管的发生起到预防和治疗作用。
优选地，所述盐酸地尔硫卓药丸芯Ⅰ、肠溶层Ⅰ和缓释层Ⅰ的重量比为(80～90):(5～10):(4～10)，例如可以是80:10:10、83:8:9、86:8:6、88:8:4或90:5:5等。
优选地，所述盐酸地尔硫卓药丸芯Ⅱ、肠溶层Ⅱ和缓释层Ⅱ的重量比为(68～80):(5～10):(15～25)，例如可以是68:10:22、70:10:20、75:10:15、75:8:17、80:5:15或80:6:14等。
优选地，所述微丸释药系统Ⅰ的药物释放度在2h为1～45％，例如可以是1％、10％、30％、40％或45％等，在4h为60～90％，例如可以是60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％等，在6h为80～100％，例如可以是80％、85％、90％、95％或100％等。
优选地，所述微丸释药系统ⅠⅠ的药物释放度在8h小于10％，例如可以是0％、1％、2％、4％、6％、8％或9％等，在14h为40～70％，例如可以是40％、45％、50％、55％、60％、65％或70％等，在16h为75～100％，例如可以是75％、80％、85％、90％、95％或100％等。
优选地，所述盐酸地尔硫卓药丸芯Ⅰ和盐酸地尔硫卓药丸芯Ⅱ均包括盐酸地尔硫卓、填充剂和粘合剂。
优选地，所述盐酸地尔硫卓、填充剂和粘合剂的重量比为(45～70):(10～30):(3～8)，例如可以是45:30:5、50:18:4、55:20:4、60:20:5、65:30:8或70:30:5等。
优选地，所述填充剂包括微晶纤维素、乳糖或淀粉中任意一种或至少两种的组合，优选为微晶纤维素。
优选地，所述粘合剂包括聚维酮和/或羟丙纤维素，优选为羟丙纤维素。
优选地，所述肠溶层Ⅰ和肠溶层Ⅱ均包括肠溶材料、增塑剂和抗粘剂。
优选地，所述肠溶材料、增塑剂和抗粘剂的重量比为1:(0.1～0.2):(0.4～0.6)，例如可以是1:0.1:0.4、1:0.2:0.4、1:0.2:0.6、1:0.1:0.6、1:0.1:0.5或1:0.2:0.5等。
本发明中，所述肠溶层Ⅰ和肠溶层Ⅱ中的肠溶材料、增塑剂和抗粘剂的重量比和材料选择可以相同也可以不同。
优选地，所述肠溶材料包括聚丙烯酸树脂、聚醋酸乙烯酞酸酯或羟丙甲纤维素酞酸酯中任意一种或至少两种的组合，优选为聚丙烯酸树脂。
优选地，所述聚丙烯酸树脂包括Eudargit L100。
优选地，所述增塑剂包括枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯或癸二酸二丁酯中任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述抗粘剂包括滑石粉和/或单硬脂酸甘油酯。
优选地，所述缓释层Ⅰ和缓释层Ⅱ均包括缓释材料、增塑剂和抗粘剂。
优选地，所述缓释材料、增塑剂和抗粘剂的重量比为1:(0.1～0.2):(0.1～0.3)，例如可以是1:0.1:0.1、1:0.1:0.2、1:0.1:0.3、1:0.2:0.1、1:0.2:0.2或1:0.2:0.3等。
本发明中，所述缓释层Ⅰ和缓释层Ⅱ中的缓释材料、增塑剂和抗粘剂的重量比和材料选择可以相同也可以不同。
优选地，所述缓释材料包括纤维素类和/或丙烯酸树脂类。
优选地，所述纤维素类包括乙基纤维素。
优选地，所述丙烯酸树脂类包括Eudargit RS和/或Eudargit RL，优选为EudargitRS和Eudargit RL的组合。
优选地，所述Eudargit RS和Eudargit RL的重量比为(19～22):1，例如可以是19:1、20:1、21:1或22:1等。
在本发明中，在微丸释药系统的缓释层中，所述Eudargit RS和Eudargit RL复配使用时，其缓释较好；在复配使用时，增加Eudargit RL的比例时，会加快微丸释药系统的释放速度，无法保证其按照预定的释放规律进行释放；Eudargit RL的重量比例过低，则释放速度会降低，影响释药的效果。
优选地，所述增塑剂包括枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯或癸二酸二丁酯中任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述抗粘剂包括滑石粉、单硬脂酸甘油酯或硬脂酸镁中任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的胶囊壳的规格包括00号、0号、1号或2号。
优选地，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的胶囊壳的材料包括明胶。
第二方面，本发明提供一种根据第一方面所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：将所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ填充到胶囊壳中，得到所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊。
优选地，所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ均由以下方法制备得到：
(a)制备盐酸地尔硫卓药丸芯，并分别配制肠溶层混悬液和缓释层混悬液；
(b)按对应微丸释药系统的配比将盐酸地尔硫卓药丸芯喷肠溶层混悬液进行包裹后，再喷缓释层混悬液进行包裹，得到对应的微丸释药系统。
优选地，步骤(a)中，所述盐酸地尔硫卓药丸芯由以下方法制备得到：
将盐酸地尔硫卓、填充剂和粘合剂混合后，再加入润湿剂，经搅拌切割制备软材；再将所述软材挤出后干燥，得到所述盐酸地尔硫卓药丸芯。
优选地，所述润湿剂为水。
优选地，所述润湿剂的添加量为所述盐酸地尔硫卓、填充剂和粘合剂的总重量的15～25％，例如可以是15％、17％、20％、23％或25％等。
优选地，所述搅拌切割的切割速度为1500～2000rpm，例如可以是1500rpm、1600rpm、1700rpm、1800rpm、1900rpm或2000rpm等，所述搅拌切割的搅拌速度为150～250rpm，例如可以是150rpm、175rpm、200rpm、225rpm或250rpm等。
优选地，所述挤出为将软材通过挤出滚圆机制成湿微丸，挤出滚圆机的挤出筛孔直径为0.9～1.1mm，例如可以是0.9mm、1.0mm或1.1mm等，滚圆速度为1000～1400rpm，例如可以是1000rpm、1100rpm、1200rpm、1300rpm或1400rpm等，滚圆时间为50～80s，例如可以是50s、60s、70s或80s等。
优选地，所述干燥的温度为35～45℃，例如可以是35℃、36℃、38℃、40℃、42℃或45℃等，所述干燥的时间为6～10h，例如可以是6h、7h、8h、9h或10h等。
优选地，步骤(a)中，所述肠溶层混悬液的制备方法包括如下步骤：将肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和溶剂混合，配制成肠溶层混悬液。
优选地，步骤(a)中，所述缓释层混悬液的制备方法包括如下步骤：将缓释材料、增塑剂、抗粘剂和溶剂混合，配制成缓释层混悬液。
优选地，所述溶剂为90～95wt％的乙醇水溶液，所述乙醇水溶液的质量浓度例如可以是90wt％、91wt％、92wt％、93wt％、94wt％或95wt％等。
优选地，所述溶剂在肠溶层混悬液中的含量为80～90wt％，例如可以是80wt％、82wt％、84wt％、86wt％、88wt％或90wt％等。
优选地，所述溶剂在缓释层混悬液中的含量为80～90wt％，例如可以是80wt％、82wt％、84wt％、86wt％、88wt％或90wt％等。
优选地，步骤(b)中，所述微丸释药系统的制备方法具体包括如下步骤：
将盐酸地尔硫卓药丸芯加入流化床包衣机中，按对应微丸释药系统的配比将肠溶层混悬液喷入并包裹至药丸芯上，待肠溶层混悬液完全包裹完成后；再将缓释层混悬液喷入并包裹至药丸芯上，待缓释层混悬液完全包裹完成后；干燥，得到对应的微丸释药系统。
优选地，所述流化床包衣机的参数包括：
进风温度35～45℃，例如可以是35℃、36℃、38℃、40℃、42℃或45℃等；
物料温度30～40℃，例如可以是30℃、32℃、34℃、36℃、38℃或40℃等；
出风温度25～35℃，例如可以是25℃、26℃、28℃、30℃、32℃或35℃等；
雾化压力1.0～2.0bar，例如可以是1.0bar、1.2bar、1.5bar、1.7bar或2.0bar等；
风量100～300cfm，例如可以是100cfm、150cfm、200cfm、250cfm或300cfm等；
湿度10～40％，例如可以是10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％等；
流速5～30g/min，例如可以是5g/min、10g/min、15g/min、20g/min、25g/min或30g/min等。
优选地，所述干燥为流化床烘干，所述流化床烘干的温度35～45℃，例如可以是35℃、36℃、38℃、40℃、42℃或45℃等；所述流化床烘干的时间为10～15min，例如可以是10min、11min、12min、13min、14min或15min等。
作为本发明的优选技术方案，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法包括如下步骤：
(a)制备盐酸地尔硫卓药丸芯，并分别配制肠溶层混悬液和缓释层混悬液。
将盐酸地尔硫卓、填充剂和粘合剂混合后，再加入润湿剂，所述润湿剂的添加量为所述盐酸地尔硫卓、填充剂和粘合剂的总重量的15～25％，经搅拌切割制备软材，切割速度为1500～2000rpm，搅拌速度为150～250rpm；再将所述软材通过挤出滚圆机制成湿微丸，挤出滚圆机的挤出筛孔直径为0.9～1.1mm，滚圆速度为1000～1400rpm，滚圆时间为50～80s，挤出后在35～45℃干燥6～10h，得到所述盐酸地尔硫卓药丸芯。
将肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和溶剂混合，配制成肠溶层混悬液，所述溶剂在肠溶层混悬液中的含量为80～90wt％。
将缓释材料、增塑剂、抗粘剂和溶剂混合，配制成缓释层混悬液，所述溶剂在缓释层混悬液中的含量为80～90wt％。
(b)按对应微丸释药系统的配比将盐酸地尔硫卓药丸芯喷肠溶层混悬液进行包裹后，再喷缓释层混悬液进行包裹，得到对应的微丸释药系统。
将盐酸地尔硫卓药丸芯加入流化床包衣机中，按对应微丸释药系统的配比将肠溶层混悬液喷入并包裹至药丸芯上，待肠溶层混悬液完全包裹完成后；再将缓释层混悬液喷入并包裹至药丸芯上，待缓释层混悬液完全包裹完成后；使用流化床烘干10～15min，流化床烘干的温度为35～45℃，得到对应的微丸释药系统；所述流化床包衣机的参数包括：进风温度35～45℃，物料温度30～40℃，出风温度25～35℃，雾化压力1.0～2.0bar，风量100～300cfm，湿度10～40％，流速5～30g/min。
第三方面，本发明提供一种第一方面所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。
本发明所述的数值范围不仅包括上述例举的点值，还包括没有例举出的上述数值范围之间的任意的点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊包括两种微丸释药系统，具有不同的释放的效果，在释药前期微丸释药系统缓慢释放，在特定的时间后药物能快速的从微丸释药系统中释放出来，从而达到时辰药理治疗效果。
(2)本发明中所述制备方法通过调整肠溶层和缓释层的厚度，达到不同的释放效果，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的生产工艺简单，物料成本低，且体外释放度差异较小。
附图说明
图1为测试例3中实施例1所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊的释放度曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购获得的常规产品。
以下具体实施方式中的材料的来源如下所示：
| 材料 | 厂家 | 货号 |
| 盐酸地尔硫卓 | Fabbrica Italiana Sintetici | / |
| 微晶纤维素 | Ming Tai chemical Co.Ltd | M101 |
| 乳糖 | Kerry | 312 |
| Eudargit L100 | Evonik Operations GmbH | L100 |
| Eudragit RS | Evonik Operations GmbH | RS |
| Eudragit RL | Evonik Operations GmbH | RL |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | Spectrum | / |
| 滑石粉 | Imerys Talc Italy S.p.A | / |
实施例1
本实施例提供一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊包括微丸释药系统，所述微丸释药系统包括微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ，所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ的剂量比为30:70。
所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ中各组分的重量比如下所示：
所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法包括如下步骤：
(a)制备盐酸地尔硫卓药丸芯，并分别配制肠溶层混悬液和缓释层混悬液。
将盐酸地尔硫卓、微晶纤维素和羟丙纤维素混合后，再加入盐酸地尔硫卓、微晶纤维素和羟丙纤维素总重量20％的水，经搅拌切割制备软材，切割速度为1800rpm，搅拌速度为200rpm；再将所述软材通过挤出滚圆机制成湿微丸，挤出滚圆机的挤出筛孔直径为1.0mm，滚圆速度为1200rpm，滚圆时间为70s，挤出后在40℃干燥8h，得到所述盐酸地尔硫卓药丸芯。
将Eudargit L100、邻苯二甲酸二乙酯、滑石粉和90wt％的乙醇水溶液混合，配制成肠溶层混悬液，乙醇水溶液在肠溶层混悬液中的含量为85wt％。
将Eudargit RS、Eudargit RL、邻苯二甲酸二乙酯、滑石粉和90wt％的乙醇水溶液混合，配制成缓释层混悬液，乙醇水溶液在缓释层混悬液中的含量为85wt％。
(b)按对应微丸释药系统的配比将盐酸地尔硫卓药丸芯喷肠溶层混悬液进行包裹后，再喷缓释层混悬液进行包裹，得到对应的微丸释药系统。
将盐酸地尔硫卓药丸芯加入流化床包衣机中，按对应微丸释药系统的配比将肠溶层混悬液喷入并包裹至药丸芯上，待肠溶层混悬液完全包裹完成后；再将缓释层混悬液喷入并包裹至药丸芯上，待缓释层混悬液完全包裹完成后；使用流化床烘干12min，流化床烘干的温度为40℃，得到对应的微丸释药系统；所述流化床包衣机的参数包括：进风温度40℃，物料温度35℃，出风温度30℃，雾化压力1.5bar，风量200cfm，湿度20％，流速15g/min。
将所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ按剂量比为30:70填充到00号胶囊壳中，得到所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊。
实施例2
本实施例提供一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊包括微丸释药系统，所述微丸释药系统包括微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ，所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ的剂量比为28:72。
所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ中各组分的重量比如下所示：
所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法包括如下步骤：
(a)制备盐酸地尔硫卓药丸芯，并分别配制肠溶层混悬液和缓释层混悬液。
将盐酸地尔硫卓、乳糖和羟丙纤维素混合后，再加入盐酸地尔硫卓、乳糖和羟丙纤维素总重量15％的水，经搅拌切割制备软材，切割速度为1500rpm，搅拌速度为150rpm；再将所述软材通过挤出滚圆机制成湿微丸，挤出滚圆机的挤出筛孔直径为1.1mm，滚圆速度为1400rpm，滚圆时间为80s，挤出后在35℃干燥10h，得到所述盐酸地尔硫卓药丸芯。
将Eudargit L100、邻苯二甲酸二乙酯、滑石粉和95w t％的乙醇水溶液混合，配制成肠溶层混悬液，乙醇水溶液在肠溶层混悬液中的含量为80wt％。
将将Eudargit RS、Eudargit RL、邻苯二甲酸二乙酯、滑石粉和95wt％的乙醇水溶液混合，配制成缓释层混悬液，乙醇水溶液在缓释层混悬液中的含量为80wt％。
(b)按对应微丸释药系统的配比将盐酸地尔硫卓药丸芯喷肠溶层混悬液进行包裹后，再喷缓释层混悬液进行包裹，得到对应的微丸释药系统。
将盐酸地尔硫卓药丸芯加入流化床包衣机中，按对应微丸释药系统的配比将肠溶层混悬液喷入并包裹至药丸芯上，待肠溶层混悬液完全包裹完成后；再将缓释层混悬液喷入并包裹至药丸芯上，待缓释层混悬液完全包裹完成后；使用流化床烘干15min，流化床烘干的温度为35℃，得到对应的微丸释药系统；所述流化床包衣机的参数包括：进风温度35℃，物料温度30℃，出风温度25℃，雾化压力2.0bar，风量100cfm，湿度40％，流速30g/min。
将所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ按剂量比为28:72填充到00号胶囊壳中，得到所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊。
实施例3
本实施例提供一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊包括微丸释药系统，所述微丸释药系统包括微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ，所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ的剂量比为32:68。
所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ中各组分的重量比如下所示：
所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法包括如下步骤：
(a)制备盐酸地尔硫卓药丸芯，并分别配制肠溶层混悬液和缓释层混悬液。
将盐酸地尔硫卓、淀粉和羟丙纤维素混合后，再加入盐酸地尔硫卓、淀粉和羟丙纤维素总重量25％的水，经搅拌切割制备软材，切割速度为2000rpm，搅拌速度为250rpm；再将所述软材通过挤出滚圆机制成湿微丸，挤出滚圆机的挤出筛孔直径为0.9mm，滚圆速度为1000rpm，滚圆时间为50s，挤出后在45℃干燥6h，得到所述盐酸地尔硫卓药丸芯。
将Eudargit L100、邻苯二甲酸二乙酯、滑石粉和90wt％的乙醇水溶液混合，配制成肠溶层混悬液，乙醇水溶液在肠溶层混悬液中的含量为90wt％。
将Eudargit RS、Eudargit RL、邻苯二甲酸二乙酯、滑石粉和90wt％的乙醇水溶液混合，配制成缓释层混悬液，乙醇水溶液在缓释层混悬液中的含量为90wt％。
(b)按对应微丸释药系统的配比将盐酸地尔硫卓药丸芯喷肠溶层混悬液进行包裹后，再喷缓释层混悬液进行包裹，得到对应的微丸释药系统。
将盐酸地尔硫卓药丸芯加入流化床包衣机中，按对应微丸释药系统的配比将肠溶层混悬液喷入并包裹至药丸芯上，待肠溶层混悬液完全包裹完成后；再将缓释层混悬液喷入并包裹至药丸芯上，待缓释层混悬液完全包裹完成后；使用流化床烘干15min，流化床烘干的温度为45℃，得到对应的微丸释药系统；所述流化床包衣机的参数包括：进风温度45℃，物料温度40℃，出风温度35℃，雾化压力1.0bar，风量300cfm，湿度10％，流速5g/min。
将所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ按剂量比为32:68填充到00号胶囊壳中，得到所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊。
实施例4
本实施例提供一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊包括微丸释药系统，所述微丸释药系统包括微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ，所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ的剂量比为30:70。
所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ中各组分的重量比如下所示：
所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法参考实施例1。
实施例5
本实施例提供一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊中所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ的剂量比为30:70。
所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ中各组分的重量比如下所示：
所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法参考实施例1。
实施例6
本实施例提供一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊中所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ的剂量比为30:70。
所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ中各组分的重量比如下所示：
所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法参考实施例1。
实施例7
本实施例提供一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊中所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ的剂量比为30:70。
所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ中各组分的重量比如下所示：
所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法参考实施例1。
实施例8
本实施例提供一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊与实施例1的区别仅在于，所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ的剂量比为25:75。
实施例9
本实施例提供一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊与实施例1的区别仅在于，所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ的剂量比为35:65。
实施例10
本实施例提供一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊与实施例1的区别仅在于，所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ的剂量比为10:90。
实施例11
本实施例提供一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊与实施例1的区别仅在于，所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ的剂量比为60:40。
对比例1
本对比例提供一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊与实施例1的区别在于，所述微丸释药系统Ⅰ中不含肠溶层，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法参考实施例1。
所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ中各组分的重量比如下所示：
对比例2
本对比例提供一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊与实施例1的区别在于，所述微丸释药系统Ⅱ中不含肠溶层，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法参考实施例1。
所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ中各组分的重量比如下所示：
对比例3
本对比例提供一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊与实施例1的区别在于，所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ中均不含肠溶层，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法参考实施例1。
所述微丸释药系统Ⅰ中各组分的重量比同对比例1，所述微丸释药系统Ⅱ中各组分的重量比同对比例2。
对比例4
本对比例提供一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊与实施例1的区别在于，所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ中均不含缓释层。
所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ中各组分的重量比如下所示：
测试例1
按盐酸地尔硫卓药丸芯的实密度为1.1g/mL，肠溶层和缓释层的实密度为1.0g/mL，盐酸地尔硫卓药丸芯近似球形，进行肠溶层和缓释层的厚度计算，结果如表1所示：
表1
通过表1的结果可知，微丸释药系统Ⅰ中所述肠溶层Ⅰ的厚度分别为11μm、17μm和24μm，所述缓释层Ⅰ的厚度分别为7μm、12μm和18μm；微丸释药系统Ⅱ中所述肠溶层Ⅱ的厚度分别为10μm、17μm和23μm，所述缓释层Ⅱ的厚度分别为34μm、43μm和59μm。本发明中微丸释药系统Ⅰ的缓释层的厚度较小，能够在前6h释放完全，维持此时间段内的血药浓度；所述微丸释药系统Ⅱ的缓释层的较厚，能够在8h后到16h这个时间段实现缓慢释放。
测试例2
测试实施例1～7、对比例1、对比例2和对比例4中所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊中的微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ的释放度，所述释放度的测定方法包括以下步骤：
溶出介质为：pH6.8磷酸盐缓冲液。
溶出介质体积为：900mL。
篮法，转速100rpm，所述溶出介质的温度为37℃±0.5℃；释药系统Ⅰ的取样时间为2h、4h、6h；释药系统Ⅱ的取样时间为8h、10h、14h、16h。
实施例1～7、对比例1和对比例4中所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的微丸释药系统Ⅰ的释放度结果如表2所示：
表2
实施例1～7、对比例2和对比例4中所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的微丸释药系统Ⅱ的释放度结果如表3所示：
表3
通过表2和表3的释放度结果可知，实施例1～3中所述微丸释药系统Ⅰ能够在6h内实现缓慢释放，所述微丸释药系统ⅠⅠ能够在8～16h内完全释放，能够达到缓释要求。
测试例3
测试实施例1～11和对比例1～4中所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的释放度，所述释放度的测定方法包括以下步骤：
溶出介质为：pH6.8磷酸盐缓冲液。
溶出介质体积为：900mL。
篮法，转速100rpm，所述溶出介质的温度为37℃±0.5℃，取样时间为2h、4h、6h、8h、10h、14h、16h。
实施例1～11和对比例1～4中所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的释放度结果如表4所示：
表4
通过表4的释放度结果可知，实施例1～3中所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的释放度在2h为1～7％，在4h为18～30％，在6h为24～32％，在14h为58～78％，在16h为80～96％。所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊能够实现缓释效果，同时能够达到时辰药理学的释药要求实现定时释放。
通过实施例1、实施例4和实施例5的释放度结果对比可知，增加微丸释药系统中肠溶层和缓释层的重量，会进一步延缓药物的释放，使得盐酸地尔硫卓缓释胶囊的释放情况无法满足时辰药理学的要求，使得微丸释药系统Ⅰ无法实现能够在前6h释放完全，微丸释药系统Ⅱ无法实现能够在后8～16h释放完全；减少微丸释药系统中肠溶层和缓释层的重量，使得药物的释放速度过快，难以实现缓释的效果。
通过实施例1、实施例6和实施例7的释放度结果对比可知，在微丸释药系统的缓释层中，所述Eudargit RS和Eudargit RL复配使用时，其缓释较好；在复配使用时，增加Eudargit RL的比例时，会加快微丸释药系统的释放速度，无法保证其按照预定的释放规律进行释放；Eudargit RL的含量过低，则释放速度会降低，影响释药的效果。
通过实施例1、实施例8～11的释放度结果对比可知，通过调整胶囊中微丸释药系统Ⅰ和微丸释药系统Ⅱ的剂量比，能够调整盐酸地尔硫卓缓释胶囊在不同时间的释放度；减少微丸释药系统Ⅰ的剂量比，在2～6h内的释放度较低；增加微丸释药系统Ⅰ的剂量比，在2～6h的其释放度过高，无法实现缓释效果；因此，调整适宜的微丸释药系统Ⅰ和微丸释药系统Ⅱ的重量比，有利于在特定的时间后药物能快速地从微丸释药系统中释放出来，从而达到时辰药理治疗的效果。其中，实施例1中的盐酸地尔硫卓缓释胶囊的释放度曲线如图1所示，从图1中可以看出所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的释放度在6h达到29％，在16h达到88％，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊能够达到缓释的效果，在特定的时间后药物能快速地从微丸释药系统中释放出来，能够达到时辰药理治疗效果。
通过实施例1与对比例1～4的释放度结果对比可知，当微丸释药系统Ⅰ中不含肠溶层时，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊在药物释放前期就完成了释放过程，无法实现缓释效果；当微丸释药系统Ⅱ中不含肠溶层时，微丸释药系统Ⅱ无法实现缓释的效果，在10～14h后主成分就完全释放了；当微丸释药系统Ⅰ和微丸释药系统Ⅱ中均不含缓释层时，其释放速度进一步加快，在2h内主成分就全部释放，无法实现在2～16h内的缓慢释放。
综上，本发明所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊包括两种不同的微丸释药系统，两种微丸释药系统具有不同的释放的效果，在释药前期微丸释药系统缓慢释放，在特定的时间后药物能快速的从微丸释药系统中释放出来，从而达到时辰药理治疗效果。所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备工艺简单，物料成本低，且体外释放度差异较小。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (29)
1.一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊，其特征在于，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊包括微丸释药系统，所述微丸释药系统包括微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ；
所述微丸释药系统Ⅰ由内到外依次包括盐酸地尔硫卓药丸芯Ⅰ、肠溶层Ⅰ和缓释层Ⅰ，其中，所述肠溶层Ⅰ的厚度为10～25μm，所述缓释层Ⅰ的厚度为5～20μm；所述微丸释药系统Ⅰ的平均粒径为870～1290μm；所述盐酸地尔硫卓药丸芯Ⅰ的半径、肠溶层Ⅰ的厚度和缓释层Ⅰ的厚度的比值为(420～600):(10～25):(5～20)；
所述微丸释药系统Ⅱ内到外依次包括盐酸地尔硫卓药丸芯Ⅱ、肠溶层Ⅱ和缓释层Ⅱ，其中，所述肠溶层Ⅱ的厚度为10～25μm，所述缓释层Ⅱ的厚度为30～60μm；所述微丸释药系统Ⅱ的平均粒径为920～1370μm；所述盐酸地尔硫卓药丸芯Ⅱ的半径、肠溶层Ⅱ的厚度和缓释层Ⅱ的厚度的比值为(420～600):(10～25):(30～60)；
所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ的剂量比为(25～35):(65～75)；
所述盐酸地尔硫卓药丸芯Ⅰ、肠溶层Ⅰ和缓释层Ⅰ的重量比为(80～90):(5～10):(4～10)；
所述盐酸地尔硫卓药丸芯Ⅱ、肠溶层Ⅱ和缓释层Ⅱ的重量比为(68～80):(5～10):(15～25)；
所述盐酸地尔硫卓药丸芯Ⅰ和盐酸地尔硫卓药丸芯Ⅱ均包括盐酸地尔硫卓、填充剂和粘合剂；所述盐酸地尔硫卓、填充剂和粘合剂的重量比为(45～70):(10～30):(3～8)；
所述缓释层Ⅰ和缓释层Ⅱ均包括缓释材料、增塑剂和抗粘剂；所述缓释材料、增塑剂和抗粘剂的重量比为1:(0.1～0.2):(0.1～0.3)；所述缓释材料为Eudargit RS和EudargitRL的组合；所述Eudargit RS和Eudargit RL的重量比为(19～22):1；
所述肠溶层Ⅰ和肠溶层Ⅱ均包括肠溶材料、增塑剂和抗粘剂；所述肠溶材料、增塑剂和抗粘剂的重量比为1:(0.1～0.2):(0.4～0.6)；所述肠溶材料为Eudargit L100。
2.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊，其特征在于，所述微丸释药系统Ⅰ的药物释放度在2h为1～45％，在4h为60～90％，在6h为80～100％。
3.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊，其特征在于，所述微丸释药系统ⅠⅠ的药物释放度在8h小于10％，在14h为40～70％，在16h为75～100％。
4.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊，其特征在于，所述填充剂包括微晶纤维素、乳糖或淀粉中任意一种或至少两种的组合。
5.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素。
6.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊，其特征在于，所述粘合剂包括聚维酮和/或羟丙纤维素。
7.根据权利要求6所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊，其特征在于，所述粘合剂为羟丙纤维素。
8.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊，其特征在于，所述肠溶层Ⅰ和肠溶层Ⅱ中的增塑剂包括枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯或癸二酸二丁酯中任意一种或至少两种的组合。
9.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊，其特征在于，所述肠溶层Ⅰ和肠溶层Ⅱ中的抗粘剂包括滑石粉和/或单硬脂酸甘油酯。
10.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊，其特征在于，所述缓释层Ⅰ和缓释层Ⅱ中的增塑剂包括枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯或癸二酸二丁酯中任意一种或至少两种的组合。
11.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊，其特征在于，所述缓释层Ⅰ和缓释层Ⅱ中的抗粘剂包括滑石粉、单硬脂酸甘油酯或硬脂酸镁中任意一种或至少两种的组合。
12.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊，其特征在于，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的胶囊壳的规格包括00号、0号、1号或2号。
13.根据权利要求12所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊，其特征在于，所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊的胶囊壳的材料包括明胶。
14.一种根据权利要求1～13中任一项所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：将所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ填充到胶囊壳中，得到所述盐酸地尔硫卓缓释胶囊。
15.根据权利要求14所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法，其特征在于，所述微丸释药系统Ⅰ与微丸释药系统Ⅱ均由以下方法制备得到：
(a)制备盐酸地尔硫卓药丸芯，并分别配制肠溶层混悬液和缓释层混悬液；
(b)按对应微丸释药系统的配比将盐酸地尔硫卓药丸芯喷肠溶层混悬液进行包裹后，再喷缓释层混悬液进行包裹，得到对应的微丸释药系统。
16.根据权利要求15所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述盐酸地尔硫卓药丸芯由以下方法制备得到：
将盐酸地尔硫卓、填充剂和粘合剂混合后，再加入润湿剂，经搅拌切割制备软材；再将所述软材挤出后干燥，得到所述盐酸地尔硫卓药丸芯。
17.根据权利要求16所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法，其特征在于，所述润湿剂为水。
18.根据权利要求16所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法，其特征在于，所述润湿剂的添加量为所述盐酸地尔硫卓、填充剂和粘合剂的总重量的15～25％。
19.根据权利要求16所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法，其特征在于，所述搅拌切割的切割速度为1500～2000rpm，所述搅拌切割的搅拌速度为150～250rpm。
20.根据权利要求16所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法，其特征在于，所述挤出为将软材通过挤出滚圆机制成湿微丸，挤出滚圆机的挤出筛孔直径为0.9～1.1mm，滚圆速度为1000～1400rpm，滚圆时间为50～80s。
21.根据权利要求16所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法，其特征在于，所述干燥的温度为35～45℃，所述干燥的时间为6～10h。
22.根据权利要求15所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述肠溶层混悬液的制备方法包括如下步骤：将肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和溶剂混合，配制成肠溶层混悬液；
所述缓释层混悬液的制备方法包括如下步骤：将缓释材料、增塑剂、抗粘剂和溶剂混合，配制成缓释层混悬液。
23.根据权利要求22所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法，其特征在于，所述溶剂为90～95wt％的乙醇水溶液。
24.根据权利要求22所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法，其特征在于，所述溶剂在肠溶层混悬液中的含量为80～90wt％。
25.根据权利要求22所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法，其特征在于，所述溶剂在缓释层混悬液中的含量为80～90wt％。
26.根据权利要求15所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，所述微丸释药系统的制备方法具体包括如下步骤：
将盐酸地尔硫卓药丸芯加入流化床包衣机中，按对应微丸释药系统的配比将肠溶层混悬液喷入并包裹至药丸芯上，待肠溶层混悬液完全包裹完成后；再将缓释层混悬液喷入并包裹至药丸芯上，待缓释层混悬液完全包裹完成后；干燥，得到对应的微丸释药系统。
27.根据权利要求26所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法，其特征在于，所述流化床包衣机的参数包括：进风温度35～45℃，物料温度30～40℃，出风温度25～35℃，雾化压力1.0～2.0bar，风量100～300cfm，湿度10～40％，流速5～30g/min。
28.根据权利要求26所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊的制备方法，其特征在于，所述干燥为流化床烘干，所述流化床烘干的温度35～45℃，所述流化床烘干的时间为10～15min。
29.权利要求1～13中任一项所述的盐酸地尔硫卓缓释胶囊在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 226009 No. 1, Guangxing Road, comprehensive free trade zone, economic and Technological Development Zone, Nantong City, Jiangsu Province Applicant after: Nantong Lianya Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 226009 No. 1, Guangxing Road, comprehensive free trade zone, economic and Technological Development Zone, Nantong City, Jiangsu Province Applicant before: NOVAST LABORATORIES (CHINA) Ltd. |
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| CB02 | Change of applicant information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |