JP2010530868A - デュロキセチン製剤 - Google Patents

Abstract

（ｉ）所望の量のデュロキセチンを含むコア、（ｉｉ）腸溶ポリマーとしてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）を含む腸溶コーティング、および必要に応じて、（ｉｉｉ）該コアと該腸溶コーティングの間に位置する分離層を含み、該分離層がポリビニルアルコールおよび低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む、デュロキセチンペレット製剤。

Description

本発明は、活性化合物であるデュロキセチンの医薬品製剤およびその製剤の調製方法に関する。

デュロキセチン（＋）−（Ｓ）−Ｎ−メチル−ｙ−（１−ナフチルオキシ）−２−チオフェンプロピルアミン塩酸塩は、ＳＳＮＲＩ（選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤）化合物として知られる種類の周知の薬剤である。ＳＳＮＲＩ化合物は、大うつ病性障害（ＭＯＤ）、糖尿病性末梢神経障害に伴う疼痛および失禁（特に、腹圧性尿失禁（ＳＵＩ））の治療に用いることが示されている。それは、一般に塩酸塩の形態で用いられる。以下の「デュロキセチン」の用語の使用は、一般には塩酸塩をいうことを意図するが、通常、遊離塩基だけでなく、デュロキセチンの塩および他の化合物もまたいうことを意図する。

デュロキセチンは、酸性培地において不安定であることが知られている。したがって、胃の酸性状態から活性化合物を保護し、胃腸（ＧＩ）管の中性付近の状態（例えば小腸内など）で放出されるようにすることが望まれている。一般に、酸感受性の活性化合物は、腸溶被覆された製剤として投与される。腸溶コーティングは、胃の酸性状態から活性化合物を保護し、例えば小腸内のような中性付近の環境で活性物質を放出する。

しかし、デュロキセチンは、公知の腸溶コーティングの多くと反応し、徐々に溶解するかまたは全く溶解しないコーティングを形成し、それが活性化合物の生物学的利用能を低下させることもまた知られている。

米国特許第５５０８２７６号は、デュロキセチン腸溶ペレットを開示し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下、ＨＰＭＣＡＳ）が腸溶コーティングとして用いられることを開示する。デュロキセチン活性物質とＨＰＭＣＡＳの酸性基との反応を抑制するために、ＨＰＭＣＡＳは、ペレットのコーティング混合に用いられる前に、アンモニアで少なくとも一部が中和される。腸溶コーティング層に用いられるポリマーは、ポリマーの単位質量または反復単位あたり、少数のカルボン酸基のみを有するものが選択されなければならないことが明記されている。これが、腸溶ポリマーとして、４から２８％の間のサクシニル基を有するＨＰＭＣＡＳを選択する理由である。

本発明の目的は、活性化合物であるデュロキセチンの医薬品製剤およびその製剤の調製方法を提供することである。

本発明の第１の局面によれば、（ｉ）所望の量のデュロキセチンを含むコア、および、（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）を含む腸溶コーティング、を含む、新たなデュロキセチン製剤が提供される。したがって、ＨＰＭＣＰが腸溶ポリマーとして用いられる。必要に応じて、（ｉｉｉ）該コアと該腸溶コーティングとの間に位置する分離層もまた提供され、該分離層は、好ましくはポリビニルアルコールを含む。製剤は、ペレットの形態であることが好ましいが、錠剤の形態であってもよく、腸溶ポリマーとしてＨＰＭＣＰを含む腸溶コーティングで被覆されたデュロキセチンのコアを含む。

本発明の製剤は、公知の製剤と比較して同程度のまたは改良された安定性を提供することが見出された。

本発明の製剤および公知の放出制御製剤の溶解データを示す図である。

本発明の特定の製剤では、分離層の使用によって、代替腸溶コーティング（すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（以下、ＨＰＭＣＰ）を含む）を用いること、許容可能な安定性および生物学的利用能を提供することが可能であり、そしてカルボン酸基の少なくともいくつかを中和する必要がないことがわかった。腸溶コーティング中のＨＰＭＣＰは、製剤の総質量の１０％以上を構成し得る。

デュロキセチンと腸溶コーティングのＨＰＭＣＰとの反応を抑制しまたは防ぐことに加えて、分離層ポリマーは、一般的に、それ自体も、デュロキセチン活性物質およびＨＰＭＣＰの両方に対して非反応性である。

本発明の１つの実施態様では、分離層は、セルロースポリマーをさらに含む；これは、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ポリマー（必要に応じて、低分子量のＨＰＭＣポリマー）であり得る。

本発明のさらなる実施態様では、分離層は、低分子量のＨＰＭＣポリマーを含む第１の層およびポリビニルアルコールを含む第２の層を含む。

分離層は、ペレット製剤の２〜２０質量％、必要に応じて５〜１５質量％、さらに必要に応じて７〜１２質量％に相当し得る。

本発明の１つの実施態様では、分離層は、低分子量のＨＰＭＣ層を（分離層の）１５〜４５質量％、および、ポリビニルアルコールを別個のポリビニルアルコール層中に１０〜３８質量％含み得る。必要に応じて、分離層は、ＨＰＭＣ層を２０〜４０質量％、および、ポリビニルアルコールを１６〜３２質量％、さらに必要に応じて、ＨＰＭＣ層を２５〜３５質量％、および、ポリビニルアルコールを２０〜２８質量％含む。分離層はまた、さらなる医薬品賦形剤（例えば、流動促進剤（glidants）など）を６０質量％まで（必要に応じて４５質量％まで）含み得る。

各ペレットのコアは、デュロキセチン活性物質が被覆される薬学的に許容可能な不活性ビーズを含み得る。そのような不活性ビーズは、当業者に周知であり、糖および／または澱粉、ならびに植物性ゴム、微結晶性セルロース、ワックスなどから作られたビーズが挙げられる。所望の物理特性およびサイズ範囲を有する適切なビーズが、一般に市販されている。

デュロキセチンペレット製剤の調製に用いる場合、ビーズは、デュロキセチンと反応しないように適切に選択される。したがって、酸部分または不純物を実質的に含まないことが好ましい。球状糖は、デュロキセチンを保有するのに適切なビーズを形成することがわかった。他のビーズ成分も適切であり得る。

不活性ビーズについて適切なサイズ範囲は、１５〜５０メッシュであり、必要に応じて２０〜４０メッシュである。本発明の特定の実施態様では、不活性ビーズのサイズ範囲は、２５〜３０メッシュである。

必要に応じて、コアは、多層ビーズ製剤に一般に用いられるさらなる医薬品賦形剤（例えば結合剤）をさらに含み得る。

コアは、ペレットの５０〜９０質量％、必要に応じて６０〜８０質量％、さらに必要に応じて、６５〜７５質量％を構成し得る。

さらに、不活性ビーズは、コアの５０〜９０質量％を構成し得、そしてデュロキセチン活性物質は、コアの１０〜５０質量％を構成し得る。本発明の１つの実施態様では、不活性ビーズは、コアの６０〜８０質量％を構成し得、そしてデュロキセチンは、コアの２０〜４０質量％を構成し得る。本発明のさらなる実施態様では、コアは、不活性ビーズを６５〜７５質量％およびデュロキセチンを２５〜３５質量％含み得る。コアはまた、さらなる賦形剤成分（結合剤など）を５質量％まで（必要に応じて１質量％まで）含み得る。

腸溶コーティングは、ＨＰＭＣＰ腸溶ポリマーに加えて、従来の医薬品賦形剤を含み得る。これらとしては、流動促進剤および可塑剤が挙げられる。したがって、腸溶コーティングは、ＨＰＭＣＰポリマーを（コーティングの）７０〜１００質量％、必要に応じて７５〜９０質量％含み得る。腸溶コーティングは、さらなる薬学的に許容可能な賦形剤を３０質量％まで、必要に応じて２５質量％まで含み得る。

本発明の１つの実施態様では、デュロキセチンペレット製剤は、
６５〜７５質量％のデュロキセチン含有コア、
５〜１５質量％の分離層、および
１５〜２５質量％の腸溶コーティング、
を含む。

本発明のさらなる実施態様では、デュロキセチンペレット製剤は、
６５〜７５質量％のデュロキセチン含有コア、
２〜５質量％のＨＰＭＣ分離層、
３〜１０質量％のポリビニルアルコール分離層、および
１５〜２５質量％の腸溶コーティング、
を含む。

本発明のよりさらなる実施態様では、デュロキセチンペレット製剤は、
４５〜５５質量％の不活性ビーズ、
１５〜２５質量％のデュロキセチン活性物質（塩酸塩として）
２〜５質量％のＨＰＭＣ分離層、
３〜１０質量％のポリビニルアルコール分離層、および
１０〜２０質量％のＨＰＭＣＰ腸溶ポリマー、
を含む。

ペレット製剤についての上記質量％は、ペレットの総質量に対していうものであることが、当業者に理解される。ポリビニルアルコール分離層は、通常約３０〜６０％のポリビニルアルコールを含み、したがって、上記製剤中に、通常約１〜約５％のポリビニルアルコールが存在する。

患者（通常哺乳類患者、例えばヒト患者）に所望の投与量のデュロキセチンを送達するために、ペレットは、カプセルを介して投薬され得る。カプセルは、患者に所望の投与量のデュロキセチンを送達するのに十分な数量または質量のペレットを含む。したがって、本発明の第２の局面は、患者に薬学的に有効な投与量のデュロキセチンを提供するのに十分な数量の、任意の実施態様において上記で定義されるペレットを含むカプセルを提供する。

医薬品産業で用いられるカプセルの大部分は、ゼラチンから作られる。すなわち、カプセル殻がゼラチンであるか、またはゼラチンを含む。しかし、硬ゼラチンカプセルは、含水量が比較的高くなる傾向があり（通常１３〜１６ｗ／ｗ％）、これは、ペレットの安定性を低下させ得る。本発明の１つの実施態様では、カプセルは、ＨＰＭＣカプセルである。本明細書中で用いられるＨＰＭＣカプセル殻は、ゼラチンカプセルと比較して含水量が低く（一般に１０ｗ／ｗ％以下、通常４〜６ｗ／ｗ％）、したがって、その中のペレットの安定性に影響する可能性が低くなる。本発明の好ましいカプセル殻は、含水量１０ｗ／ｗ％以下であり、より好ましいカプセルは、ＨＰＭＣを含むか、本質的にＨＰＭＣからなる。

必要に応じて、本発明の製剤は、完成した腸溶被覆されたペレットのカプセルへのカプセル封入を促進する流動促進剤を含み得る。したがって、カプセル封入促進剤を、ペレット製剤の０．１〜１０質量％、必要に応じて０．２〜５質量％、さらに必要に応じて０．３〜１質量％含み得る。

デュロキセチン製剤は、一般に、遅延放出剤形であり、好ましくは、公知ブランドの遅延放出デュロキセチン製剤と同等の生物学的利用能を有する。したがって、本発明の１つの実施態様では、剤形は、ＦＤＡの溶解法にしたがって試験すると、緩衝培地に移されてから４時間以内に製剤が完全に溶解するような、必要に応じて、２時間以内に製剤が完全に溶解するような、そしてさらに必要に応じて、１．５時間以内に製剤が完全に溶解するような溶解速度を有し得る。ＦＤＡの溶解法は、［Ａ］胃酸攻撃投与：０．１Ｎ ＨＣｌで２時間；［Ｂ］緩衝培地：ｐＨ６．８リン酸緩衝液（ＵＳＰ）、１５、３０、４５、６０および９０分、を含む。

本発明の第３の局面によれば、患者においてＳＳＮＲＩ化合物が適応される疾患の治療のための医薬品の製造におけるデュロキセチン、ポリビニルアルコールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの使用が提供される。該デュロキセチンは、コアの一部を形成し、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、腸溶コーティングの一部を形成し、そして該ポリビニルアルコールが、該腸溶コーティングから該コアを分離する分離層を形成する。

上述のように、分離層は、セルロースポリマーをさらに含み得る。本発明のこの局面の１つの実施態様では、分離層は、低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む第１の層およびポリビニルアルコールを含む第２の層を含む。

上述のように、患者は、哺乳類患者、必要に応じてヒト患者であり得る。

本発明の第４の局面によれば、上記のいずれかで定義されるデュロキセチンペレット製剤の調製方法が提供され、該方法は、
（ｉ）所望の量のデュロキセチンを含むコアを提供する工程；
（ｉｉ）該コアに、ポリビニルアルコールを含む分離層を付与する工程；および
（ｉｉｉ）該分離層に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含む腸溶コーティングを付与する工程
を含む。

多層ペレット製剤に用いるための薬剤含有コアの調製は、当該技術分野において周知である。より具体的には、デュロキセチン含有コアの調製は、米国特許第５５０８２７６号に記載および議論されており、その内容は、本明細書中に参考として援用される。

分離層が２つの別個の層（一方がＨＰＭＣを含み、他方がポリビニルアルコールを含む）を含む実施態様では、上記工程（ｉｉ）が、下位工程：
（ａ）低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１のポリマー層を付与する工程；および
（ｂ）ポリビニルアルコールを含む第２のポリマー層を付与する工程、
を含む。

上記工程（ｉ）、（ｉｉ）および／または（ｉｉｉ）は、流動床装置で行われ得る。さらに、工程（ｉｉ）が下位工程（ａ）および（ｂ）を含む実施態様では、下位工程の両方が、流動床装置で行われ得る。本発明の１つの実施態様では、工程（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の全てが流動床装置で行われ、必要に応じて同じ流動床装置で、すなわち、工程間で中間生成物を移動させることなく行われる。

本発明の任意の局面または実施態様において上記で定義される本発明の種々の実施態様および特徴は、特に記載されない限り、本発明の他の１つ以上の実施態様または特徴と組み合わせることができる。特に、当業者は、特に明記されるか、または文脈によって本発明の１つの局面または特定の局面に関連することが限定されるのではない限り、本発明の１つの局面について定義された特徴が、本発明の他の局面に等しく適用され、本発明の１つの局面のみに限定されることを意図しないことを理解する。

以下の実施例は、いくつかのデュロキセチンペレットおよびカプセル製剤の調製を示す。

さらなるデュロキセチンペレットおよびカプセル製剤を、以下のように調製した。

（調製）
実施例１から８の製剤は、以下のように調製した。

（工程１：コアの調製）
塩酸デュロキセチンおよびポビドンＫ−３０（結合剤）を、９５％エタノールおよび精製水に溶解した。この溶液を、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動床コーティング装置において球状糖上に被覆した。

（工程２：分離層）
次いで、薬剤被覆された球状体を、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動床コーティング装置において、第１に、精製水に分散させたオパドライクリアＯＹ−２９０２０および精製タルク（流動促進剤）で、次いで第２に、精製水に分散させたオパドライＡＭＢ ＯＹ−Ｂ−２８９２０（ＰＶＡ含有）で被覆し、封入被覆された粒子を得た。

（工程３：腸溶コーティング）
次いで、封入被覆された粒子を、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動床コーティング装置において、精製水および９５％エタノールに分散させたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、精製タルク（流動促進剤）およびクエン酸トリエチル（可塑剤）で被覆し、腸溶被覆されたデュロキセチンペレットを得た。

上記工程の全ては、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング法の従来の条件および技術を用いて行った。

上記の全ての実施例の製剤が、許容可能な安定性および溶解特性を有することがわかった。

当業者は、彼らの通常の知識に従って、方法および成分を変更し得ることを理解する。例えば、異なるコーティング技術および装置を用い得、および／または、製剤に異なる賦形剤を含み得た。

（実施例９）
以下の研究は、公知の市場ブランド（Ｃｙｍｂａｌｔａ、Ａ２５２３９６６）およびＷＯ２００７／０３４５０３に開示されたデュロキセチンの放出制御製剤（以下のＥｘ．１から８）と比較した、本発明の製剤（ＦＤＨ０６０２）の放出特性を示すために行った。

Ａ２５２３９６６およびＦＤＨ０６０２カプセル（遅延放出ペレット）を、ＦＤＡの溶解法にしたがって試験した。
装置Ｉ １００ｒｐｍにて
［Ａ］胃酸攻撃投与：０．１Ｎ ＨＣｌで２時間
［Ｂ］緩衝培地：ｐＨ６．８リン酸緩衝液（ＵＳＰ）、１５、３０、４５、６０および９０分

以下のＥｘ．１から８の溶解データは、ＷＯ２００７／０３４５０３の明細書から得た。

全てのサンプルについての溶解データは、以下の表および図１に見られ得る。

本発明の製剤（ＦＤＨ０６０２）は、緩衝培地中で１時間足らずで完全に溶解し、公知のブランド製品（Ｃｙｍｂａｌｔａ、Ａ２５２３９６６）と同様のインビトロ放出を示す。これは、緩衝培地中で２時間後に３５％未満の放出（しばしば著しく少ない）、および１６時間後に不完全な溶解を示す、ＷＯ２００７／０３４５０３の放出制御製剤と対照的である。

したがって、本発明は、デュロキセチン製剤、カプセル、およびそれらの使用、ならびにデュロキセチン製剤の調製方法を提供する。

Claims (23)

1. （ｉ）一定量のデュロキセチンを含むコア；および
   （ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含む腸溶コーティング
   を含む、デュロキセチン製剤。
2. （ｉｉｉ）前記コアと前記腸溶コーティングとの間に位置する分離層
   をさらに含む、請求項１に記載のデュロキセチン製剤。
3. 前記分離層が、ポリビニルアルコールを含む、請求項２に記載のデュロキセチン製剤。
4. 前記分離層が、セルロースポリマーをさらに含む、請求項３に記載のデュロキセチン製剤。
5. 前記分離層が、低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む第１の層およびポリビニルアルコールを含む第２の層を含む、請求項３または４に記載のデュロキセチン製剤。
6. 前記コアが薬学的に許容可能な不活性ビーズを含み、該ビーズが前記デュロキセチンおよび薬学的に許容可能な結合剤を保有する、前記いずれかの請求項に記載のデュロキセチン製剤。
7. ペレットの形態である、前記いずれかの請求項に記載のデュロキセチン製剤。
8. 錠剤の形態である、請求項１から６のいずれかの項に記載のデュロキセチン製剤。
9. 請求項７に記載の複数のペレットを含むカプセル。
10. カプセル殻を有し、該カプセル殻が１０ｗ／ｗ％以下の含水率を有する、請求項９に記載のカプセル。
11. 前記製剤が、遅延放出剤形である、請求項１から１０のいずれかの項に記載のデュロキセチン製剤。
12. 前記剤形が、［Ａ］胃酸攻撃投与：０．１Ｎ ＨＣｌで２時間；［Ｂ］緩衝培地：ｐＨ６．８リン酸緩衝液（ＵＳＰ）、１５、３０、４５、６０および９０分を含む、ＦＤＡの溶解法にしたがって試験すると、緩衝培地に移されてから１．５時間未満で溶解する、請求項１１に記載のデュロキセチン製剤。
13. 患者においてＳＳＮＲＩ化合物が適応される疾患の治療のための医薬品の製造におけるデュロキセチンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの使用であって、該デュロキセチンが、コアの一部を形成し、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが、腸溶コーティングの一部を形成する、使用。
14. ポリビニルアルコールをさらに含み、該ポリビニルアルコールが、前記腸溶コーティングから前記コアを分離する分離層を形成する、請求項１３に記載の使用。
15. 前記分離層が、セルロースポリマーをさらに含む、請求項１４に記載の使用。
16. 前記分離層が、低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む第１の層およびポリビニルアルコールを含む第２の層を含む、請求項１４または１５に記載の使用。
17. 請求項１から１２のいずれかの項に記載のデュロキセチン製剤の調製方法であって、該方法が、
    （ｉ）所望の量のデュロキセチンを含むコアを提供する工程；
    （ｉｉ）該コアに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含む腸溶コーティングを付与する工程
    を含む、方法。
18. （ｉｉｉ）前記コアに分離層を付与し、そして該分離層に前記腸溶コーティングを付与する工程
    をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
19. 前記工程（ｉｉ）および／または工程（ｉｉｉ）が、流動床装置で行われる、請求項１７または１８に記載の方法。
20. 前記工程（ｉｉ）の分離層が、セルロースポリマーをさらに含む、請求項１８または１９に記載の方法。
21. 前記工程（ｉｉｉ）が、下位工程：
    （ａ）低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１のポリマー層を付与する工程；および
    （ｂ）ポリビニルアルコールを含む第２のポリマー層を付与する工程
    を含む、請求項１８から２０のいずれかの項に記載の方法。
22. 前記工程（ｉ）が、薬学的に許容可能な不活性ビーズに前記デュロキセチンおよび結合剤を付与する工程を含む、請求項１７から２１のいずれかの項に記載の方法。
23. 実施例を参照して本明細書中に実質的に記載されたデュロキセチン製剤。

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