CN116710078A - 森塔纳法啶药物制剂及其制备和使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了包含森塔纳法啶(centanafadine)(CTN)或其药学上可接受的盐和赋形剂的药物制剂，以及相关的制备和使用方法。
Description
与相关申请的交叉引用
特此要求2021年2月23日提交的美国临时专利申请号63/152,826和2021年9月8日提交的美国临时专利申请号63/241,839在35 U.S.C.§119(e)下的利益，所述临时申请的公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开总的来说涉及森塔纳法啶(centanafadine)及其药学上可接受的盐的药物制剂，以及相关的制备和治疗方法，例如治疗和预防中枢神经系统障碍和受单胺神经递质影响的其他病症。
背景技术
(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(森塔纳法啶)[CAS 924012-43-1]
[Chem.1]
是一种失去平衡的三重再摄取抑制剂，对去甲肾上腺素再摄取转运体(NET)的效力最大，对多巴胺再摄取转运体(DAT)的效力是其六分之一，对血清素再摄取转运体(SERT)的效力是其十四分之一。对包含采取游离或药学上可接受的盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的新型药物组合物，仍存在着需求。
发明内容
本文提供了森塔纳法啶或其盐的药物制剂及其制备和使用方法。所述药物制剂可以包括多个包含森塔纳法啶或其药学上可接受的盐的区域例如珠子，其中所述多个珠子各自包含含有森塔纳法啶或其盐和赋形剂的核心粒子。
本文还提供了包含森塔纳法啶或其盐的药物制剂，其中所述制剂是适合于儿科使用的固体口服制剂。
本文还提供了包含森塔纳法啶或其盐和赋形剂的药物制剂，其中所述药物制剂当在酸性介质中测试2小时，然后在pH 7.4缓冲介质中测试时，具有多相释放特性。本文还提供了包含森塔纳法啶或其盐和赋形剂的药物制剂，其中所述制剂表现出体内延迟-持续释放特性。
本文还提供了包含多个含有森塔纳法啶或其盐的珠子的药物制剂，所述多个珠子各自包含含有森塔纳法啶或其盐和赋形剂的核心粒子，其中至少一部分所述核心粒子包含量在约70重量％至约90重量％范围内的森塔纳法啶或其盐。
本文还提供了根据本公开的制剂的医学用途和使用所述制剂的治疗方法或根据本公开的制剂的用途，其包括向有需要的动物受试者、任选为有需要的哺乳动物受试者、任选为有需要的人类给药根据本公开的制剂。
本文还提供了包含森塔纳法啶或其盐的药物制剂的制备方法，所述方法包括将森塔纳法啶或其盐与黏合剂混合，以制备具有限定粒径范围的包含森塔纳法啶或其盐的粒子，并在至少一部分所述粒子上布置包衣。
附图说明
图1是根据实施例2给药到受试者的包含森塔纳法啶盐酸盐的药物制剂的体内吸收曲线的图。
图2是根据实施例3给药到受试者的包含森塔纳法啶盐酸盐的药物制剂的体内吸收曲线的图。
图3和图4是根据实施例4给药到受试者的包含森塔纳法啶盐酸盐的药物制剂的体内吸收曲线的图。
图5是根据实施例5-4的包含森塔纳法啶盐酸盐的药物制剂的体外溶出曲线的图，图6是其体内吸收曲线的图。
图7是根据实施例5-5的包含森塔纳法啶盐酸盐的药物制剂的体外溶出曲线的图，图8是其体内吸收曲线的图。
图9和图10是根据实施例5-6的本文公开的包含含有森塔纳法啶盐酸盐的立即释放珠子、持续释放珠子和延迟释放珠子的药物制剂的体内吸收曲线的图。
图11、图12和图13是根据实施例6的森塔纳法啶盐酸盐药物制剂在各种介质中的溶出释放曲线的图。
图14是本文公开的用源自于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)的共聚物包衣的森塔纳法啶盐酸盐制剂的溶出释放曲线的图。
图15和图16是本文公开的用各种季胺基甲基丙烯酸酯共聚物分散系包衣的森塔纳法啶盐酸盐制剂的溶出释放曲线的图。
图17是实施例11中所描述的实施例10的森塔纳法啶盐酸盐制剂的溶出释放曲线的图。
图18示出了在实施例12中所描述的第一药代动力学(PK)研究中从给药表17的制剂得到的平均森塔纳法啶血浆浓度。
图19示出了在实施例12中所描述的第二PK研究中从给药表17的制剂得到的平均森塔纳法啶血浆浓度。
图20示出了根据实施例13的包衣珠子的溶出释放曲线。
图21示出了根据实施例14的包衣珠子的溶出释放曲线。
具体实施方式
本文描述了适合于递送森塔纳法啶(CTN)或其药学上可接受的盐的药物制剂和剂型。CTN被分类为BSC I类分子，其是高度可溶和高度可渗透的。本文所使用的CTN应该被理解为是指森塔纳法啶，而除了CTN之外或作为CTN的一种或多种替代品，在本文描述的每种制剂、方法和用途中也考虑到了其药学上可接受的盐，除非另有明确陈述。例如，在提及CTN的每种情况下，本公开特别设想了使用森塔纳法啶盐酸盐作为一个选项。所述制剂的一个方面是一种核心/包衣结构，其在核心区域中含有CTN，并在核心区域外例如核心区域上含有改良释放区域。还设想了另外的区域。例如，核心区域可以在所述核心区域与改良释放区域之间具有中间区域，例如采取密封包衣的形式。
本文描述的制剂可以在给药之前测量以获得适合的CTN剂量强度，或者所述制剂可以被包装在单位剂型中，例如在胶囊、袋剂等中。在可选方案中，所述制剂可以被复合在单位剂型中，例如通过压制成单片单位形式如片剂。
一种类型的制剂包括多个含有CTN的区域，所述多个CTN区域可以包括例如选自延迟释放、持续释放、立即释放和延迟-持续释放的一种或多种释放特征。所述区域可以是物理上联合或分开的。例如，一种类型的制剂包括多个含有CTN的珠子(CTN珠子)，所述多个CTN珠子各自包括核心粒子和赋形剂。在实施方式中，所述多个CTN珠子可以包括选自延迟释放珠子、持续释放珠子、立即释放珠子和延迟-持续释放珠子的一种或多种类型的珠子。
所述药物制剂可以以单位剂型提供，例如作为配置在胶囊壳中的珠子集合或作为配置在袋剂中的珠子集合。在另一种类型的实施方式中，颗粒的集合被压制成片剂形式，含有或不含颗粒外组分例如颗粒外崩解剂。鉴于本文的公开内容，其他形式对于专业技术人员来说将是显而易见的。
本文还提供了一种包含CTN和赋形剂的药物制剂，其中所述药物制剂具有双峰体内吸收曲线。
根据本文的公开内容，本文所公开的药物制剂可以被设计成包括一个或多个特点或优点，例如：1)制剂可以任选地是儿科制剂，使得难以吞咽固体口服药剂例如片剂或丸剂的儿童或年轻人或患者可以通过喷洒(例如在苹果酱或其他柔软食物例如果冻上)给药CTN制剂并且在不咀嚼的情况下吞咽，或通过肠饲管给药；2)当以少于每天两次的频率、例如以每天一次的时间表给药时，所述制剂可以有效地治疗本文描述的一种或多种病症；3)当暴露于高温例如40℃和高湿度例如75％ RH时，所述制剂稳定；4)所述制剂适合于商业规模的生产。
如上所述，根据本公开的制剂可以包含多个CTN珠子，包括选自立即释放珠子、持续释放珠子、延迟释放珠子和延迟-持续释放珠子的一种或多种类型。所述多个含有CTN的珠子可以包括至少一部分珠子包含延迟释放或延迟-持续释放包衣，至少一部分珠子包含持续释放包衣，并且至少一部分珠子是立即释放珠子。已显示这种制剂表现出有利的药代动力学，适合于给药到儿科受试者，并且适合于每天一次给药。不打算受任何特定理论束缚，考虑到了药代动力学受到具有包括立即释放、持续释放和延迟释放在内的珠子类型的组合的多个CTN珠子的影响。
设想了除非另有说明，否则所述药物制剂和方法包括包含下文中进一步描述的(包括附图和实施例中示出的)一个或多个额外的任选要素、特点和步骤的任何组合的实施方式。
在禁止在人体上实践的方法获得专利的司法管辖区中，组合物向人类受试者“给药”的含义应限于规定人类受试者通过任何技术(例如口服、吸入、局部施用、注射、插入等)自行给药的受控内容。旨在做出与限定了可取得专利的主题内容的法律或法规相一致的最广泛的合理解释。在不禁止在人体上实践的方法获得专利的司法管辖区中，组合物的“给药”既包括在人体上实施的方法，也包括上述活动。
本文所使用的术语“包含”是指除了指定的之外还潜在地包括其他药剂、要素、步骤或特点。
本文所使用的术语持续释放等同于延时释放和延长释放。剂型可以通过其总体释放特性来表征，例如当剂型中存在多个区域时由所述多个区域产生的特性。表现出持续释放特征的剂型可以被表征为持续释放剂型，即使它除了持续释放制剂区域例如珠子之外还含有立即释放区域。同样地，表现出持续释放特征的剂型可以被表征为持续释放剂型，即使它除了持续释放制剂区域例如珠子之外还含有延迟释放区域。
本文所使用的术语重量％是基于所描述的物品例如在上下文中或明确描述的核心粒子或包衣或全部珠子的总重量的重量百分数。除非另有描述，否则重量％旨在描述基于干重(例如对于干燥后的核心粒子来说)的重量百分数。除非另有描述，否则术语“重量％”和“重量％”在本文中可互换使用。
尽管本文的描述涉及珠子，并且诸如通过挤出和滚圆制备的珠子可以具有某些优点例如更大的均匀性和尺寸，但同样考虑到了任何尺寸和形状和通过其他方法制备的粒子作为替代品，单片剂型也是如此。
本文中阐述的所有范围包括范围的所有可能子集和此类子集范围的任何组合。默认情况下，范围包括所陈述的端点，除非另有说明。在提供了值的范围的情况下，应该理解，在该范围的上限与下限之间的每个居间值和该陈述的范围内的任何其他陈述值或居间值均被涵盖在本公开内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在所述较小范围内，并且也被涵盖在本公开内，仅受制于所陈述的范围中任何具体排除的限值。在所陈述的范围包括一个或两个限值时，也设想了排除那些包含的限值中的一者或两者的范围作为本公开的一部分。
除非另有明确陈述，否则本文中对森塔纳法啶的所有指称均打算涵盖其药学上可接受的盐，并且对于本文中森塔纳法啶的每一次指称来说，具体设想了使用森塔纳法啶盐酸盐作为实施方式。
除非另有明确陈述，否则本文中对珠子及其性质的指称旨在被解释为同样适用于珠子集合(例如多个此类珠子)。同样地，除非另有明确陈述，否则本文中对核心粒子及其性质的指称旨在被解释为同样适用于核心粒子集合(例如多个此类核心粒子)。
正如本文中提供的，本文中的森塔纳法啶是指(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，并且可以包括其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐在本领域中是已知的，并包括在待给药的剂量和剂型下在生理上可接受的盐，例如盐酸盐。本文所使用的“(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷”还应该被理解为包括采取结晶和无定形形式的所述化合物，包括例如所述化合物的多晶型、溶剂化物(包括水合物)、未溶剂化多晶型(包括无水物)、构象多晶型和无定形形式及其混合物。“结晶形式”和“多晶型”在本文中可互换使用，并且意在包括采取游离或药学上可接受的盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的所有结晶形式，包括例如多晶型、溶剂化物(包括水合物)、未溶剂化多晶型(包括无水物)和构象多晶型及其混合物，除非指称了特定结晶形式。在实施方式中，CTN被提供为CTN盐酸盐。在本文的描述中，在药物制剂、珠子、核心粒子等中CTN的量、CTN的重量百分率或其范围适用于森塔纳法啶游离碱及其药学上可接受的盐，使得任何以重量计的描述应该被视为既针对CTN游离碱，此外在可选方案中所述描述也适用于药学上可接受的盐形式，除非另有指明。
珠子制剂
本文的药物制剂可以包括多个含有CTN的区域，例如珠子、粒子或其他物品，其中所述含有CTN的区域可以包括选自立即释放、持续释放、延迟释放和延迟-持续释放的一种或多种释放性质。在下面的描述中，以CTN珠子作为此类制剂类型的实例进行描述。所描述的制剂的特征例如不同珠子类型的比例也适用于单位剂型，例如配置在胶囊中的珠子集合。
在一种类型的实施方式中，所述多个珠子包括一个或多个立即释放珠子和一个或多个持续释放珠子的混合物。在实施方式中，以重量计，所述CTN的量可以以约1:100至约1:1范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子的集合和一个或多个持续释放珠子的集合中。在实施方式中，以重量计，所述CTN的量可以以约1:50至约1:1范围内、或约1:20至约1:1范围内、或约1:15至约1:1范围内、例如1:10的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子的集合和一个或多个持续释放珠子的集合中。
在一种类型的实施方式中，所述多个珠子包括一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟释放珠子的混合物。在实施方式中，以重量计，所述CTN的量可以以约1:100至约1:1范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子的集合和一个或多个延迟释放珠子的集合中。在实施方式中，以重量计，所述CTN的量可以以约1:50至约1:1范围内、或约1:20至约1:1范围内、或约1:15至约1:1范围内、例如1:10的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子的集合和一个或多个延迟释放珠子的集合中。
在一种类型的实施方式中，所述多个珠子包括一个或多个延迟释放珠子和一个或多个持续释放珠子的混合物。在实施方式中，以重量计，所述CTN的量可以以约5:1至约1:5范围内、约3:1至约1:3范围内、或约2:1至约1:2范围内、或约1.5:1至约1:1.5范围内、例如约1:1的比例存在于所述一个或多个延迟释放珠子的集合和一个或多个延迟-持续释放珠子的集合中。
在一种类型的实施方式中，所述多个珠子包括一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子的混合物。在实施方式中，以重量计，所述CTN的量可以以约1:100至约1:1范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子的集合和一个或多个延迟-持续释放珠子的集合中。在实施方式中，以重量计，所述CTN的量可以以约1:50至约1:1范围内、或约1:20至约1:1范围内、或约1:15至约1:1范围内、例如1:10的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子的集合和一个或多个延迟-持续释放珠子的集合中。
在一种类型的实施方式中，所述多个珠子包括一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子的混合物。在实施方式中，所述CTN可以以基于CTN的重量约0.1-1:1-20:1-20重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中。在实施方式中，所述CTN可以以基于CTN的重量约0.5-1:5-20:5-20重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中。在实施方式中，所述CTN或其药学上可接受的盐可以以基于CTN的重量约0.7-1.3:3-6:3-6重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中。在实施方式中，所述CTN或其药学上可接受的盐可以以基于CTN的重量约0.7-1:5-15:5-15重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中。例如，存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中的CTN或其药学上可接受的盐的比例可以是1:3.6:3.6。
在一种类型的实施方式中，所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子的混合物。在实施方式中，所述CTN可以以基于CTN的重量约0.1-1:1-20:1-20重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子中。在实施方式中，所述CTN或其药学上可接受的盐可以以基于CTN的重量约0.5-1:5-20:5-20重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子中。在实施方式中，所述CTN或其药学上可接受的盐可以以基于CTN的重量约0.7-1.3:3-6:3-6重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子中。在实施方式中，所述CTN或其药学上可接受的盐可以以基于CTN的重量约0.7-1:5-15:5-15重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子中。例如，所述CTN或其药学上可接受的盐可以以基于CTN的重量约1:3.6:3.6重量份的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子中。
在实施方式中，所述立即释放珠子可以以基于制剂或剂型中的多个CTN珠子的总重量约1％至约75％范围内的量存在于所述制剂或剂型中。例如，所述立即释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约60％、或约1％至约50％、或约5％至约50％、或约5％至约40％、或约5％至约30％、或约5％至约25％、或约10％至约30％、9％至约55％或约18％至约28％、或约5％至约20％、或约5％至约15％、或约1％至约25％或约1％至约10％范围内的量存在于所述制剂中。在实施方式中，所述立即释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约50％范围内的量存在于所述制剂中。在实施方式中，所述立即释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约25％范围内的量存在于所述制剂中。在实施方式中，所述立即释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约10％范围内的量存在于所述制剂中。在实施方式中，所述立即释放珠子可以以基于所述多个CTN珠子的总重量约9％至约19％范围内的量存在于所述制剂中；当所述珠子中的药物载量为约40重量％至约60重量％、例如50重量％时，特别考虑到了此类实施方式。在实施方式中，所述立即释放珠子可以以基于所述多个CTN珠子的总重量约40％至约55％范围内的量存在于所述制剂中；当所述珠子中的药物载量为约5重量％至约15重量％、例如10重量％时，特别考虑到了此类实施方式。在实施方式中，所述立即释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约18％至约28％范围内的量存在于所述制剂中。
在实施方式中，所述立即释放珠子或珠子核心可以包括量在基于所述珠子或珠子核心的总重量约5重量％至约90重量％范围内的CTN。例如，立即释放珠子或珠子核心可以包括量在基于所述珠子或珠子核心的总重量约5重量％至约85重量％、约5重量％至约80重量％、约5重量％至约60重量％、约5重量％至约30重量％、或约25重量％至约60重量％、或约40重量％至约60重量％、或约5重量％至约15重量％范围内的CTN。在实施方式中，所述立即释放珠子或珠子核心可以包括量在基于所述珠子或珠子核心的总重量范5重量％至15重量％围内的CTN。在实施方式中，所述立即释放珠子或珠子核心可以包括量在基于所述立即释放珠子或珠子核心的总重量40重量％至60重量％范围内的CTN。在实施方式中，所述立即释放珠子或珠子核心可以包括量在基于所述立即释放珠子或珠子核心的总重量约70重量％至约90重量％或约75重量％至约80重量％范围内的CTN。在实施方式中，本文中的药物制剂可以包括第一立即释放珠子或珠子核心(其中CTN以基于所述立即释放珠子或珠子核心的总重量5重量％至15重量％范围内的量存在)和第二立即释放珠子(其中CTN以基于所述立即释放珠子或珠子核心的总重量40重量％至60重量％范围内的量存在)。在实施方式中，所述药物制剂可以包括珠子核心(其具有基于所述珠子核心的总重量约70重量％至约90重量％或约75重量％至约80重量％范围内的量的CTN)以及所述珠子核心上的一个或多个包衣。
在实施方式中，所述持续释放珠子可以以基于制剂或剂型中的多个CTN珠子的总重量约5％至约80％范围内的量存在于所述制剂或剂型中。例如，所述持续释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至约65％、或约10％至约60％、或约20％至约60％、或约25％至约55％、或约25％至约50％、或约35％至约55％、或约40％至约50％、或约45％至约55％范围内的量存在于所述制剂中。在实施方式中，所述持续释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至约65％范围内的量存在于所述制剂中。在实施方式中，所述持续释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约35％至约55％或约42％至约48％范围内的量存在于所述制剂中。
在实施方式中，所述持续释放珠子可以包括基于所述持续释放珠子的总重量10重量％至95重量％范围内的量的CTN。例如，所述持续释放珠子可以包括基于所述持续释放珠子的总重量约30重量％至约90重量％、约40重量％至约90重量％、或约50重量％至约90重量％、或约50重量％至约80重量％、或约50重量％至约70重量％范围内的量的CTN。在实施方式中，所述持续释放珠子可以包括基于所述持续释放珠子的总重量40重量％至90重量％范围内的量的CTN。在实施方式中，所述持续释放珠子可以包括基于所述持续释放珠子的总重量50重量％至70重量％范围内的量的CTN。
在实施方式中，所述延迟释放珠子可以以基于制剂或剂型中的多个CTN珠子的总重量约5％至约80％范围内的量存在于所述制剂或剂型中。例如，所述延迟释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至约65％、或约10％至约70％、或约20％至约60％、或约25％至约55％、或约25％至约50％、或约30％至约55％、或约36％至约46％、或约40％至约50％范围内的量存在于所述制剂中。在实施方式中，所述延迟释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至约65％范围内的量存在于所述制剂中。在实施方式中，所述延迟释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约30％至约55％或约38％至约44％范围内的量存在于所述制剂中。
在实施方式中，所述延迟释放珠子可以包括基于所述延迟释放珠子的总重量10重量％至95重量％范围内的量的CTN。例如，所述延迟释放珠子可以包括基于所述延迟释放珠子的总重量约30重量％至约90重量％、约40重量％至约90重量％、或约50重量％至约90重量％、或约50重量％至约85重量％、或约50重量％至约70重量％范围内的量的CTN。在实施方式中，所述延迟释放珠子可以包括基于所述延迟释放珠子的总重量40重量％至90重量％范围内的量的CTN。在实施方式中，所述延迟释放珠子可以包括基于所述延迟释放珠子的总重量50重量％至70重量％范围内的量的CTN。
在实施方式中，所述立即释放珠子可以以制剂或剂型的约1％至约10重量％范围内的量存在于所述制剂或剂型中，所述持续释放珠子可以以制剂或剂型的约45％至约55重量％的量存在于所述制剂或剂型中，并且所述延迟释放珠子以制剂或剂型的约40％至约50重量％范围内的量存在于所述制剂或剂型中。在实施方式中，所述立即释放珠子可以以制剂或剂型的约4％至约28重量％范围内的量存在于所述制剂或剂型中，所述持续释放珠子可以以制剂或剂型的约15％至约40重量％的量存在于所述制剂或剂型中，并且所述延迟释放珠子可以以制剂或剂型的约30％至约65重量％范围内的量存在于所述制剂或剂型中。
在实施方式中，所述立即释放珠子可以以制剂或剂型的约11％至约17重量％范围内的量存在于所述制剂或剂型中，所述持续释放珠子以制剂或剂型的约42％至约48重量％的量存在于所述制剂或剂型中，并且所述延迟释放珠子(或延迟-持续释放珠子)以制剂或剂型的约38％至约44重量％范围内的量存在于所述制剂或剂型中；当每种珠子类型中的药物载量分别为基于所述珠子的总重量约5重量％至约10重量％、约45重量％至约55重量％和约45重量％至约55重量％时，特别设想了此类实施方式。在实施方式中，所述立即释放珠子可以以制剂或剂型的约43％至约49重量％范围内的量存在于所述制剂或剂型中，所述持续释放珠子可以以制剂或剂型的约25％至约31重量％的量存在于所述制剂或剂型中，并且所述延迟释放珠子可以以制剂或剂型的约38％至约44重量％范围内的量存在于所述制剂或剂型中；当每种珠子类型中的药物载量为约45重量％至约55重量％时，特别设想了此类实施方式。
核心珠子制剂
所述多个CTN珠子各自包括核心粒子。所述核心粒子包含CTN和赋形剂。所述CTN珠子可以由未包衣的核心粒子本身组成。正如下文进一步描述的，CTN珠子可以包括核心粒子和一个或多个包衣。
在实施方式中，所述核心粒子可以通过具有一定的粒径分布来表征。在实施方式中，所述多个CTN珠子的至少一部分核心粒子或所有核心粒子可以具有约0.2mm至约2mm、或约0.3mm至约1.5mm、约0.4mm至约1.5mm的核心粒径(最大直径)。例如，所述多个CTN珠子的至少一部分核心粒子具有约0.2mm至约2mm、或约0.3mm至约1.5mm、约0.4mm至约1.4mm、或约0.4mm至约1.3mm、或约0.4mm至约1.2mm、或约0.4mm至约1.1mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm至0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm的核心粒径。在实施方式中，所述多个CTN珠子的至少一部分核心粒子具有约0.5mm至约0.71mm的核心粒径。在实施方式中，所述多个CTN珠子的核心粒子具有约0.5mm至约0.71mm的核心粒径。核心粒径可以例如通过筛分来选择，以排除粒径在所需范围之外的粒子。在实施方式中，所述核心粒子的粒径分布可以通过至少60重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm范围内的粒径来表征。例如，所述核心粒子的粒径分布可以通过至少60重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.4mm、或约0.4mm至约1.3mm、或约0.4mm至约1.2mm、或约0.4mm至约1.1mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm至0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径来表征。在实施方式中，所述核心粒子的粒径分布通过至少60重量％的核心粒子具有约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径来表征。在实施方式中，所述核心粒子的粒径分布通过至少80重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm范围内的粒径来表征。例如，所述核心粒子的粒径分布通过至少80重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.4mm、或约0.4mm至约1.3mm、或约0.4mm至约1.2mm、或约0.4mm至约1.1mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm至0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径来表征。在实施方式中，所述核心粒子的粒径分布通过至少80重量％的核心粒子具有约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径来表征。在实施方式中，所述核心粒子的粒径分布通过至少90重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm范围内的粒径来表征。例如，所述核心粒子的粒径分布通过至少90重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.4mm、或约0.4mm至约1.3mm、或约0.4mm至约1.2mm、或约0.4mm至约1.1mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm至0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径来表征。在实施方式中，所述核心粒子的粒径分布通过至少90重量％的核心粒子具有约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径来表征。在实施方式中，所述多个CTN珠子可以具有约0.2mm至约2.8mm范围内的中值粒径(直径)。例如，所述多个CTN珠子可以具有约0.2mm至约2.5mm、或约0.2mm至约2.0mm、或约0.7mm至约2.5mm、或约0.7mm至约2.8mm、或约0.5mm至约2.8mm、或约0.8mm至约1.7mm、或约0.5mm至约1.2mm、或约0.5mm至约1.0mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的中值粒径(直径)。在实施方式中，所述多个CTN珠子可以具有约0.5mm至约0.71mm范围内的中值粒径(直径)。
所述核心粒子中CTN的量可以是约5重量％至约95重量％范围内的量。在实施方式中，至少一部分所述多个CTN珠子包括核心粒子，其包含约5重量％至约75重量％范围内的量的CTN。例如，至少一部分所述多个CTN珠子包括核心粒子，其包含约5重量％至约70重量％、或约10重量％至约70重量％、或约20重量％至约60重量％、或约30重量％至约60重量％、或约40重量％至约60重量％、或约45重量％至约55重量％范围内的量的CTN。在实施方式中，至少一部分所述多个CTN珠子包括核心粒子，其包含约45重量％至约55重量％范围内的量的CTN。在实施方式中，至少一部分所述多个CTN珠子包括核心粒子，其包含量为约50重量％的CTN。例如，立即释放珠子可以包括核心粒子，其包含量为约10重量％或约50重量％的CTN。在实施方式中，至少一部分所述多个CTN珠子包括核心粒子，其包含约25重量％至约95重量％范围内的量的CTN。例如，至少一部分所述多个CTN珠子包括核心粒子，其包含约25重量％至约90重量％、或约35重量％至约90重量％、或约45重量％至约90重量％、或约50重量％至约85重量％、或约60重量％至约85重量％、或约75重量％至约85重量％范围内或约50重量％、约60重量％、约70重量％或约80重量％的量的CTN。在实施方式中，至少一部分所述多个CTN珠子包括核心粒子，其包含约75重量％至约85重量％范围内的量的CTN。在实施方式中，至少一部分所述多个CTN珠子包括核心粒子，其包含量为约80重量％的CTN。例如，持续释放珠子可以包括核心粒子，其包含量为约80重量％的CTN。例如，所述延迟释放珠子包括核心粒子，其包含量为约80重量％的CTN。
本文公开的核心粒子包含赋形剂。在实施方式中，所述赋形剂包括选自填充剂、黏合剂、助流剂、表面活性剂、聚合物包衣、润滑剂、崩解剂和增塑剂的一种或多种材料。在实施方式中，所述赋形剂可以包括选自填充剂、黏合剂、助流剂、表面活性剂、聚合物包衣和增塑剂的一种或多种材料。在实施方式中，所述赋形剂可以包括填充剂和黏合剂。在实施方式中，所述赋形剂可以包括黏合剂和聚合物包衣。在实施方式中，所述赋形剂可以包括填充剂、黏合剂和聚合物包衣。在实施方式中，所述赋形剂可以包括填充剂、黏合剂、聚合物包衣和增塑剂。在实施方式中，所述药物制剂可以不含崩解剂。在实施方式中，含有所述药物制剂的剂型可以不含崩解剂。
填充剂可以包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、微细纤维素、甘露糖醇、山梨糖醇、磷酸氢钙、硅酸铝、无定形二氧化硅和氯化钠、淀粉和脱水磷酸氢钙。在一种类型的实施方式中，所述填充剂不溶于水，尽管它可能吸收水。在一种类型的实施方式中，所述填充剂是滚圆助剂。滚圆助剂可以包括例如交聚维酮、卡拉胶、壳聚糖、果胶酯酸、甘油酯、β-CD、纤维素衍生物、微晶纤维素、粉状纤维素、polyplasdone交聚维酮和聚氧化乙烯中的一者或多者。在一种类型的实施方式中，所述填充剂包括微晶纤维素。
黏合剂可以包括但不限于纤维素醚、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、丙基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素例如羟丙甲纤维素2910、METHOCELTM E-5[CAS 9004-65-3]，后者与可以从Sigma或DuPontTM获得的羟丙基甲基纤维素HPMC相同)、羧甲基纤维素、淀粉、预明胶化淀粉、阿拉伯胶、黄耆胶、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮、PVP)、交联聚乙烯基吡咯烷酮、藻酸钠、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素。在一种类型的实施方式中，所述黏合剂选自湿黏合剂。在一种类型的实施方式中，所述黏合剂选自纤维素醚，例如羟丙甲纤维素。
表面活性剂可以包括但不限于阴离子型表面活性剂(包括月桂基硫酸钠、脱氧胆酸钠、磺基琥珀酸钠二辛酯和硬脂基富马酸钠)、非离子型表面活性剂(包括聚氧乙烯醚和聚山梨醇酯80)和阳离子型表面活性剂(包括季铵化合物)。在一种类型的实施方式中，所述表面活性剂选自阴离子型表面活性剂，例如月桂基硫酸钠。
崩解剂可以包括但不限于淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素钙、交联聚乙烯基吡咯烷酮和羟基乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和羟丙基淀粉。
助流剂可以包括但不限于各种分子量的聚乙二醇、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸钙、气相二氧化硅、碳酸镁、月桂基硫酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸、棕榈酸、鲸蜡醇、硬脂醇和滑石。
润滑剂可以包括但不限于硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝和硅化滑石。
在实施方式中，所述赋形剂可以包括选自乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、聚乙烯基吡咯烷酮、滑石、聚山梨醇酯80、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如可以从Sigma获得的KollicoatTM IR CAS 96734-39-3)和二氧化硅的一种或多种材料。在实施方式中，所述赋形剂可以包括微晶纤维素和甘露糖醇。在实施方式中，所述赋形剂可以包括微晶纤维素、滑石、羟丙甲纤维素和聚山梨醇酯80。在实施方式中，所述赋形剂可以包括微晶纤维素。在实施方式中，所述核心粒子可以包括含有微晶纤维素的赋形剂。
对所述核心粒子中填充剂的量没有特别限制。在实施方式中，填充剂(例如微晶纤维素)的量可以在约10重量％至约90重量％、约10重量％至约75重量％、或约10重量％至约60重量％的范围内，或者为至少10重量％、或至少15重量％，例如约20重量％、或约30重量％、或约40重量％、或约50重量％。
对核心粒子中黏合剂的量没有特别限制。在实施方式中，黏合剂(例如羟丙甲纤维素和/或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物)的量可以在约1重量％至约10重量％、或约2重量％至约8重量％、或约4重量％至约6重量％的范围内，例如约5重量％。
对所述核心粒子中作为例如加工助剂的表面活性剂的量没有特别限制。在实施方式中，表面活性剂(例如微晶纤维素)的量可以在约0.1重量％至约1重量％、或约0.2重量％至约0.8重量％、或约0.4重量％至约0.6重量％的范围内，例如约0.5重量％。
包衣
本文公开的药物制剂的一种类型的实施方式包括多个珠子，其中至少一部分珠子被包衣。在实施方式中，至少一部分珠子可以是未包衣的。在实施方式中，所述包衣可以是选自延迟释放包衣、持续释放包衣和延迟-持续释放包衣的一种或多种包衣。在实施方式中，至少一部分珠子可以包括延迟释放包衣。在实施方式中，至少一部分珠子可以包括持续释放包衣。在实施方式中，至少一部分珠子可以包括延迟-持续释放包衣。
本文公开的包衣例如聚合物可以是延迟释放包衣。在实施方式中，所述延迟释放包衣可以是在肠液中，在比胃的pH更高的pH水平例如4.5或更高的pH下，例如在小肠内溶解的包衣，因此允许在小肠或更靠后的区域中并且基本上不在GI道上部中释放出活性物质。在一种类型的实施方式中，所述肠溶性材料在约4.5至约5.5之间的pH下开始在水性溶液中溶解。在另一种类型的实施方式中，所述延迟释放材料在pH为约5的水性溶液中快速溶解。在另一种类型的实施方式中，所述延迟释放材料在pH为约5.5的水性溶液中快速溶解。例如，可以选择pH敏感性材料，使得它在所述剂型从胃排空之前不经历显著溶解。小肠的pH从十二指肠球部中的约4.5至约6.5逐渐提高到小肠远端部分(回肠)中的约7.2。在另一种类型的实施方式中，所述延迟释放材料在至少7或至少7.2或至少7.4的pH下溶解，以例如在小肠的远端部分或结肠中靶向释放。在另一种类型的实施方式中，所述延迟释放材料不溶于水和胃液，而是相反地溶胀，以提供CTN活性物质可以通过其扩散的膜。也可以选择不溶性聚合物，使得它在特定pH阈值下例如至少7或至少7.2或至少7.4的pH下溶胀，以例如在小肠的远端部分或结肠中靶向释放。
所述延迟释放包衣材料可以包括但不限于下述一者或多者：交联聚乙烯基吡咯烷酮；非交联聚乙烯基吡咯烷酮；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、纤维素乙酸酯琥珀酸酯；纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三甲酸酯；淀粉乙酸酯邻苯二甲酸酯；聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯；羧甲基纤维素；甲基纤维素邻苯二甲酸酯；甲基纤维素琥珀酸酯；甲基纤维素邻苯二甲酸酯琥珀酸酯；甲基纤维素邻苯二甲酸半酯；乙基纤维素琥珀酸酯；羧甲基酰胺；甲基丙烯酸钾-二乙烯基苯共聚物；聚乙烯醇；聚氧乙烯二醇；聚乙二醇；藻酸钠；半乳甘露酮；聚羧乙烯；羧甲基淀粉钠；丙烯酸和/或甲基丙烯酸与选自下述的单体的共聚物：甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸月桂基酯、甲基丙烯酸苯基酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸异丁酯或丙烯酸十八烷基酯，例如可以从Evonik Industries of Essen,North Rhine-Westphalia,Germany获得的EUDRAGITTM-L和-S系列，包括L 100-55、L 30D-55、L 100、S 100、L 12.5和S12.5；聚乙酸乙烯酯；脂肪；油；蜡；脂肪醇；虫胶；玉米蛋白；谷蛋白；丙烯酸乙酯-马来酸酐共聚物；马来酸酐-乙烯基甲基醚共聚物；苯乙烯-马来酸共聚物；丙烯酸2-乙基-己基酯马来酸酐；巴豆酸-乙酸乙烯酯共聚物；谷氨酰胺酸/谷氨酸酯共聚物；羧甲基乙基纤维素单辛酸甘油酯；聚精氨酸；聚乙烯；聚丙烯；聚氧化乙烯；聚对苯二甲酸乙二酯；聚乙烯基异丁基醚；聚氯乙烯；和聚氨酯。也可以使用延迟释放包衣的组合。在一种类型的实施方式中，所述延迟释放包衣在7.0或更高、或7.2或更高、或7.4或更高的pH下溶解，以例如提供在结肠中的释放。例如，所述延迟释放包衣可以选自甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物和甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物。在实施方式中，所述延迟释放包衣可以包括选自直链淀粉乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯琥珀酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯、共聚丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、苯乙烯-马来酸共聚物、苯乙烯-乙烯基吡啶共聚物的一种或多种材料。在实施方式中，所述延迟释放包衣可以包括选自甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物和甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物的一种或多种材料。在实施方式中，所述延迟释放包衣可以包括丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，例如以约7:3:1的摩尔比(例如EudragitTM FS30D)。EudragitTM FS 30D是可以从Evonik Industries获得的聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)[CAS 26936-24-3]。在其他实施方式中，所述延迟释放包衣不包括具有季铵基团的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸酯的阳离子共聚物(例如EudragitTM RL和EudragitTM RS聚合物)。EudragitTM RL 30D和EudragitTM RS 30D是可以从Evonik Industries获得的具有低季铵基团含量的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物的水性分散系。
在实施方式中，所述延迟释放包衣也可以提供CTN的持续释放。在实施方式中，所述延迟释放包衣包括阴离子聚合物，任选地包括甲酸根部分。图7显示，基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物(例如以约7:3:1的摩尔比)(例如EudragitTM FS 30D)的延迟释放包衣也具有持续释放功能。不打算受任何特定该理论束缚，可能由于聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)聚合物是阴离子的，具有带负电荷的甲酸根部分(羧基与酯基的比例为大约1:10)，并且森塔纳法啶是带正电荷的仲胺，因此所述聚合物可以由于离子相互作用而影响森塔纳法啶从珠子释放的速率。
一些延迟释放包衣的实例公开在美国专利号5,225,202中，包括蜂蜡和单硬脂酸甘油酯；蜂蜡、虫胶和纤维素；和鲸蜡醇、乳香脂和虫胶；以及虫胶和硬脂酸(美国专利号2,809,918)；聚乙酸乙烯酯和乙基纤维素(美国专利号3,835,221)；和聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物(EudragitTM L30D)(F.W.Goodhart等，Pharm.Tech.,pp.64-71,April1984)；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(EudragitTM聚合物)，或含有硬脂酸金属盐的聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物(Mehta等，美国专利号4,728,512和4,794,001)。此类包衣包含脂肪和脂肪酸、虫胶和虫胶衍生物和纤维素酸邻苯二甲酸酯(例如具有一定游离羧基含量的)的混合物。对于适合的肠溶包衣组合物的描述，也参见《Remington制药学》(Remington'sPharmaceutical Sciences)，A.Osol主编，Mack Pub.Co.,Easton,Pa.(第16版，1980)第1590-1593页，和Zeitova等(美国专利号4,432,966)。
本文公开的包衣材料例如聚合物可以是持续释放包衣。适合的持续释放材料的非限制性名单包括亲水性和/或疏水性材料，例如树胶、纤维素醚、丙烯酸树脂、蛋白质衍生材料、蜡、虫胶和油类例如氢化蓖麻油和氢化植物油。然而，根据本发明，可以使用任何药学上可接受的能够提供CTN的持续释放的疏水性或亲水性持续释放材料。在实施方式中，所述持续释放包衣可以包括选自烷基纤维素例如乙基纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物以及纤维素醚、特别是羟基烷基纤维素(特别是羟丙基甲基纤维素)和羧基烷基纤维素的一种或多种材料。优选的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物包括甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酐和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。在一种类型的实施方式中，所述持续释放包衣材料不溶于水。
在实施方式中，所述持续释放包衣可以包括选自烷基纤维素例如乙基纤维素、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物和纤维素醚羟基烷基纤维素(特别是羟丙基甲基纤维素)和羧基烷基纤维素的一种或多种材料；在实施方式中，所述持续释放包衣可以包括选自羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酐和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物的一种或多种材料。在实施方式中，所述持续释放聚合物可以包括选自聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物]、羟丙基甲基纤维素和聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯]的一种或多种材料。在实施方式中，所述持续释放聚合物可以包括例如摩尔比为约2:1的聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯](例如EudragitTM NM 30D)。在实施方式中，所述持续释放包衣可以包括选自可以从Evonik Industries获得的EUDRAGITTM-RL、-RS、-NE和-NM系列，包括RL30D、RS30D、NE30D、NM 30D的一种或多种材料。也可以使用持续释放包衣的组合。EudragitTM NM 30D[CAS9010-88-4]和EudragitTM NE 30D[CAS 9010-88-2]是可以从Evonik Industries获得的具有大约30％聚合物含量的基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸酯的中性共聚物的水性分散系。在实施方式中，所述持续释放聚合物可以包括乙基纤维素，例如可以从DuPontTM获得的AquacoatTM ECD 30D包衣。
正如本领域中已知的，可以向所述延迟释放包衣和/或持续释放包衣添加一种或多种增塑剂，以便提高它们的柔韧性并降低脆性。适合的增塑剂在本领域中是已知的，并包括例如柠檬酸丁酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、PEG(例如PEG6000)、乙酰基柠檬酸三乙酯和三乙酸甘油酯。在一种类型的实施方式中，所述增塑剂是柠檬酸三乙酯。尽管某些延迟释放包衣和/或持续释放包衣是柔性的并且不需添加增塑剂，但更脆的聚合物(例如EudragitTM L/S型、EudragitTM RL/RS和EudragitTM FS 30D)从增塑剂获益，例如基于聚合物的干质量5重量％至30重量％范围内、例如约8重量％至约12重量％的可以从Evonik Industries获得的PlasACRYLTM T20，这是一种含有单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯和聚山梨醇酯80，固体含量为约20％的抗黏附系统。
正如本领域中已知的，也可以向肠溶包衣混合物添加一种或多种抗黏着剂(抗黏附剂)，以便降低膜的粘性并防止结块。抗黏着剂包括例如滑石、单硬脂酸甘油酯、气相二氧化硅(例如可以从Evonik Industries获得的AEROSILTM 200)、沉淀二氧化硅(例如SIPERNATTM PQ)和硬脂酸镁。抗黏着剂可以以任何适合的量使用，例如基于聚合物的干质量约10重量％至100重量％、或约1重量％至约30重量％、或约10重量％至约50重量％、或约10重量％至约30重量％、或约15重量％至约30重量％的范围。例如，在一个实施方式中，滑石的量在基于聚合物的干质量15重量％至约30重量％的范围内。在另一个实施方式中，滑石的量在基于聚合物的干质量1重量％至约10重量％的范围内。
正如本领域中已知的，也可以向所述延迟释放包衣和/或持续释放包衣添加一种或多种表面活性剂，以便提高物质润湿性能和/或使悬液稳定。表面活性剂包括例如聚山梨醇酯80、失水山梨糖醇单油酸酯和十二烷基硫酸钠。
所述延迟释放包衣和/或持续释放包衣可以通过任何适合的方法来形成。包衣方法包括例如锅包衣、流化床包衣和干式包衣(例如热干式包衣和静电干式包衣)。使用溶剂的锅包衣和流化床包衣是公认的方法。在液体包衣中，将肠溶性材料和任选的赋形剂(例如颜料、增塑剂和/或抗黏着剂)在有机溶剂或水中混合，以形成溶液或分散系。将所述包衣溶液或分散系喷射在锅包衣机或流化床干燥机中的固体剂型中，并通过热空气干燥。例如，在Wurster流化床包衣方法中，从流化床装置的底部喷射包衣流体，而在一种替代方案中包衣流体通过顶部喷射来施加，并且在另一种替代方案中应用切向喷射。
施加的延迟释放包衣的量足以实现所需释放特征。例如，在一个实施方式中，延迟释放包衣的量足以满足美国药典(USP)<711>对延迟释放剂型的要求(USP 43-NF 38 2S)，在0.1N HCl中在2小时后不释放10.0重量％的药物。另一方面，例如使用USP 43-NF 37 2S章节<711>的溶出方法，所述制剂足以在缓冲液阶段中释放出至少80％的活性物质。
在一种类型的实施方式中，布置在所述核心粒子上的延迟释放包衣的中值量为所述CTN珠子的总重量的至少10重量％。在实施方式中，基于所述CTN珠子的总重量，布置在所述核心粒子上的延迟释放包衣的中值量在约10重量％至约50重量％、或约10重量％至约40重量％、或约10重量％至约30重量％、或约20重量％、或约12重量％至约50重量％、或约12重量％至约35重量％的范围内。在实施方式中，基于所述CTN珠子的总重量，布置在所述核心粒子上的延迟释放包衣的中值量在约15重量％至约45重量％的范围内。
在一种类型的实施方式中，布置在所述核心粒子上的持续释放包衣的中值量为所述包衣CTN珠子的总重量的至少5重量％。在实施方式中，基于所述包衣CTN珠子的总重量，布置在所述核心粒子上的持续释放包衣的中值量在约5重量％至约50重量％、或约7.5重量％至约45重量％、或约10重量％至约40重量％、或约15重量％、或约5重量％至约40重量％、15重量％至约40重量％、或约20重量％至约40重量％的范围内。在实施方式中，基于所述包衣CTN珠子的总重量，布置在所述核心粒子上的持续释放包衣的中值量为约20重量％至约40重量％。
在另一个实施方式中，基于所述未包衣CTN珠子的总重量，布置在所述核心粒子上的持续释放包衣的中值量增加至少5wt.重量％。在实施方式中，基于所述未包衣CTN珠子的总重量，布置在所述核心粒子上的持续释放包衣的中值量在约5重量％至约60重量％、或约15重量％至约60重量％、或约20重量％至约50重量％、或约5重量％至约40重量％、15重量％至约40重量％、或约20重量％至约40重量％的范围内。在实施方式中，基于所述未包衣CTN珠子的总重量，布置在所述核心粒子上的持续释放包衣的中值量为约20重量％至约40重量％。
可以向包衣珠子添加采取粉末形式的其他润滑剂(助流剂、抗黏着剂)。抗黏着剂包括例如滑石、单硬脂酸甘油酯、气相二氧化硅(例如AEROSILTM 200)和沉淀二氧化硅(例如SIPERNATTM PQ)。例如，可以向包衣珠子添加滑石粉，例如以基于珠子的总重量0.1重量％至约3重量％的量。
此外，本文公开的包衣可以进一步包含造孔剂。CTN通过释放包衣材料释放的速率可能低，并且可以通过向包衣添加造孔剂来提高。造孔剂通常是亲水性聚合物，其在水和/或胃液中溶解，以在包衣层中形成孔眼。可以对造孔剂材料的量和类型进行选择，以影响释放特性并获得所需的释放特性。在实施方式中，所述造孔剂可以包括选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、泊洛沙姆188、聚乙烯基吡咯烷酮、d-甘露糖醇、甲基纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和糖的一种或多种材料。在实施方式中，所述造孔剂可以包括选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮的一种或多种材料。在实施方式中，所述造孔剂包括羟丙基甲基纤维素。在实施方式中，所述造孔剂不包括聚乙烯基吡咯烷酮。在实施方式中，当释放包衣包括乙基纤维素时，所述造孔剂不包括聚乙烯基吡咯烷酮。所述造孔剂可以以基于包衣的总重量约5重量％或更高、或约10重量％或更高、或约13重量％或更高、或约15重量％或更高、或约5重量％至约20重量％范围内的量包括在释放包衣中。在实施方式中，所述造孔剂以基于包衣的总重量约15重量％的量或基于包衣的总重量低于50重量％、或低于20重量％％、或在约1重量％至约16重量％或约1重量％至约12重量％范围内的量存在。
本文还设想了所述多个珠子中的至少一部分或全部珠子包括包衣，所述包衣只包含不影响CTN从制剂的释放的可溶性聚合物，例如密封包衣。在实施方式中，所述密封包衣可以包括羟丙基甲基纤维素。在实施方式中，所述核心珠子可以在其他包衣之前用密封包衣包被。在实施方式中，至少一部分所述核心粒子被密封包衣。
在某些实施方式中，所述药物制剂可以包括封闭在一个或多个容器中的多个CTN珠子，所述容器例如选自胶囊、袋剂和条包。在实施方式中，所述药物制剂包括封闭在胶囊中的多个CTN珠子。软胶囊和硬胶囊是已知的。在一个实施方式中，所述胶囊是硬胶囊，例如明胶胶囊或基于植物的硬胶囊。
因此，例如，组合了各种上述特点的一种类型的实施方式包括包含多个CTN珠子的药物制剂，所述珠子包括包含CTN和填充剂(任选为微晶纤维素和/或甘露糖醇)的核心粒子，其中所述核心粒子的特征在于粒径(最大直径)分布在约0.2mm至约1.5mm、或约0.3mm至约1.2mm、或约0.5mm至约0.85mm的范围内，并且其中所述核心粒子可以包括围绕所述核心粒子的任选包衣，其中所述多个CTN珠子包括立即释放珠子、持续释放珠子和延迟释放珠子。
含有根据本公开的CTN制剂的单位剂型可以包含任何适合强度的CTN。例如，单位剂型中CTN的量可以在1mg至1800mg的范围内，例如10mg至1800mg，例如25mg至1800mg，例如10mg至1600mg，例如10mg至1200mg，例如50mg至490mg，例如50mg至250mg，例如50mg至1200mg，例如50mg至1000mg，例如75mg至1000mg，例如75mg至800mg，例如75mg至500mg，例如100mg至750mg，例如100mg至500mg，例如100mg至400mg，例如100mg至300mg，例如100mg至200mg。
功能特征
如上所述，所述药物制剂或剂型可以被有利地设计成例如在人类中具有一种或多种药代动力学特征。本文的药物制剂可以通过在给定时间段内在体外释放的CTN的量来表征。在所述药物制剂包括立即释放珠子的实施方式中，至少90％的CTN或其盐在0至2小时范围内的时间时从所述立即释放珠子释放。在所述药物制剂包括持续释放珠子的实施方式中，至少90％的CTN在2至6小时范围内的时间时从所述持续释放珠子释放。在所述药物制剂包括延迟释放珠子的实施方式中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟释放珠子释放。在其中所述药物制剂包括延迟-持续释放珠子的实施方式中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟-持续释放珠子释放。
在实施方式中，所述制剂或剂型可以通过选自立即释放、持续释放、延迟释放和延迟-持续释放的一种或多种体内和/或体外释放特性来表征。在实施方式中，所述制剂例如适合于儿科使用的制剂，任选地当在酸性介质中测试2小时，然后在pH 7.4缓冲介质中测试时，可以具有多相释放特性。例如，当根据USP<711>，使用装置I(篮)，在1000mL 0.1N盐酸中、在37℃+/-0.5℃和100rpm下2小时，然后使用装置I(篮)，在1000mL pH 7.4磷酸盐缓冲溶液中、在37℃+/-0.5℃和100rpm下16小时测定时，释放曲线可以具有多相释放特性，任选为至少两相释放特性，任选为至少三相释放特性。任选地，这种特性的特征在于在3小时标记时释放出约22％至约45％的CTN，进一步任选地在于在8小时标记时释放出约40％至约65％的CTN，进一步任选地在于在12小时标记时释放出约65％至约95％的CTN，进一步任选地在于在所有三个时间点时具有这样的释放速率。在另一种类型的实施方式中，这种特性的特征在于在3小时标记时释放出约24％至48％的CTN，进一步任选地在于在6小时标记时释放出至少66％的CTN，进一步任选地在于在10小时标记时释放出至少86％的CTN，进一步任选地在于在所有三个时间点时具有这样的释放速率。进一步任选地，这种释放特性可以通过在4小时标记时释放出49％至73％来表征。
本文的药物制剂任选地可以以提供双峰体内吸收曲线为特征。在实施方式中，所述具有双峰体内吸收曲线的药物制剂在0至4.5小时、或约0.5小时至约2小时、或约3.5小时至约4.5小时范围内的时间时提供第一森塔纳法啶血浆Cmax。在实施方式中，由所述多个CTN珠子提供的第一森塔纳法啶血浆Cmax在约320ng/mL至约420ng/mL或约325ng/mL至约390ng/mL的范围内。在实施方式中，具有双峰体内吸收曲线的药物制剂在约6小时至10小时、或约7小时至9小时、或约7.5至约8.5小时范围内的时间时提供第二森塔纳法啶血浆Cmax。在实施方式中，由所述多个CTN珠子提供的第二森塔纳法啶血浆Cmax在约450ng/mL至约550ng/mL或约470ng/mL至约530ng/mL的范围内。在实施方式中，所述体内吸收曲线具有第一森塔纳法啶血浆Cmax和第二森塔纳法啶血浆Cmax，其中所述第一森塔纳法啶血浆Cmax和第二森塔纳法啶血浆Cmax相隔1.5至8.5小时、或约2小时至约6小时、或约3小时至约5小时范围内的时间。
可以对本文所描述的药物制剂及其用法进行设计，以提供一个或多个下述药代动力学曲线特征。
所述制剂可以为受试者提供森塔纳法啶血浆浓度的相对快速的提高，以在相对短的时间内达到或满足治疗浓度。因此，例如，所述制剂可以为成年受试者提供至少150ng/mL、或至少200ng/mL、或至少250ng/mL、或至少280ng/mL，或约180ng/mL至约610ng/mL、或约200ng/mL至约590ng/mL、或约220ng/mL至约540ng/mL、或约245ng/mL至约490ng/mL范围内的给药后1小时森塔纳法啶血浆浓度(C1h)；任选地这种暴露可以使用约145mg至约185mgCTN范围内、例如164.4mg CTN的剂量强度来实现。
所述制剂可以为成年受试者提供至少30ng h/mL、或至少40ng h/mL、或至少100ngh/mL、或至少200ng h/mL，或约30ng h/mL至约500ng h/mL、或约32ng h/mL至约480ng h/mL、或约36ng h/mL至约440ng h/mL、或约40ng h/mL至约400ng h/mL范围内的受试者中给药后1小时累积CTN血浆暴露量(AUC0-1h)；任选地这种暴露可以使用约145mg至约185mg CTN范围内、例如164.4mg CTN的剂量强度来实现。
所述制剂可以将成年受试者中CTN的血浆浓度长时间维持在治疗范围内，以获得连续疗效。因此，例如，所述制剂可以提供的给药后CTN血浆浓度在给药后2至8小时的时间段内保持在至少200ng/mL、或至少250ng/mL、或至少280ng/mL、或至少300ng/mL、或至少1000ng/mL、或至少1500ng/mL，或在约150ng/mL至约4125ng/mL、或约160ng/mL至约3960ng/mL、或约180ng/mL至约3630ng/mL、或约200ng/mL至约3300ng/mL的范围内；任选地这种血浆浓度可以使用约145mg至约185mg CTN范围内、例如164.4mg CTN的剂量强度来实现。
所述制剂或其使用可以为成年受试者提供至少1275ng h/mL、或至少1530ng h/mL、或至少1700ng h/mL、或至少2500ng h/mL、或约1275ng h/mL至约6250ng h/mL、或约1275ng h/mL至约6250ng h/mL、或约1360ng h/mL至约6000ng h/mL、或约1530ng h/mL至约5500ng h/mL、或约1700ng h/mL至约5000ng h/mL范围内的给药后0-8小时时间段内的累积CTN血浆暴露量(AUC0-8h)；任选地这种暴露可以使用约145mg至约185mg CTN范围内、例如164.4mg CTN的剂量强度来实现。所述制剂可以提供至少1050ng h/mL、或至少1120ng h/mL、或至少1330ng h/mL、或至少2000ng h/mL、或至少2500ng h/mL、或约1050ng h/mL至约5250ng h/mL、或约1120ng h/mL至约5040ng h/mL、或约1260ng h/mL至约4620ng h/mL、或约1330ng h/mL至约4410ng h/mL、或约1400ng h/mL至约4200ng h/mL范围内的给药后2-8小时时间段内的累积血浆暴露量(AUC2-8h)；任选地这种暴露可以使用约145mg至约185mgCTN范围内、例如164.4mg CTN的剂量强度来实现。
所述药物制剂或其使用可以为成年受试者提供至少95ng/mL、或至少160ng/mL、或至少230ng/mL、或至少360ng/mL、或约95ng/mL至约450ng/mL、或约100ng/mL至约435ng/mL、或约110ng/mL至约400ng/mL、或约30ng/mL至约360ng/mL范围内的给药后12小时血浆CTN浓度(C12h)；任选地这种血浆浓度可以使用约145mg至约185mg CTN范围内、例如164.4mg CTN的剂量强度来实现。
所述药物制剂或其使用可以为成年受试者提供给药后12小时后CTN血浆浓度的相对快速下降，以促进给药后16小时直至下一次给药之前相对低的CTN血浆浓度。因此，例如，给药后16小时的血浆浓度与给药后12小时的血浆浓度之比(C16h/C12h)可以小于1、或0.75或更小、或0.5或更小、或0.3或更小，或在约0.5至0.1的范围内；任选地这种比率可以使用约145mg至约185mg CTN范围内、例如164.4mg CTN的剂量强度来实现。
所述药物制剂或其使用可以为成年受试者提供小于375ng/mL、或小于300ng/m、或小于250ng/mL、或小于230ng/mL、或小于200ng/mL、或小于100ng/mL，或约60ng/mL至约375ng/mL、或约64ng/mL至约300ng/mL、或约76ng/mL至约250ng/mL、或约80ng/mL至约300ng/mL范围内的给药后16小时血浆CTN浓度；任选地这种暴露可以使用约145mg至约185mg CTN范围内、例如164.4mg CTN的剂量强度来实现。例如，所述血浆浓度在此时可以相对低，以利于重复的每天一次给药而不积累CTN。另一方面，所述血浆浓度在此时可以相对低，以避免受试者中的一种或多种不良反应，例如当给药在早晨进行时的失眠。
所述药物制剂或其使用可以为成年受试者提供至少2400ng h/mL、或至少2880ngh/mL、或至少3200ng h/mL、或至少5000ng h/mL、或至少7100ng h/mL、或约2400ng h/mL至约12500ng h/mL、或约2560ng h/mL至约12000ng h/mL、或约2880ng h/mL至约11000ng h/mL、或约3040ng h/mL至约10500ng h/mL、或约3200ng h/mL至约10000ng h/mL、或约7000ngh/mL至约10000ng h/mL范围内的给药后24小时时间段内累积CTN血浆暴露量(AUC0-24h)。所述药物制剂或其使用可以为成年受试者提供至少2400ng h/mL、或2880ng h/mL、或3200ngh/mL、5000ng h/mL、或7100ng h/mL、或约2400ng h/mL至约12500ng h/mL、或约2560ng h/mL至约12000ng h/mL、或约2880ng h/mL至约11000ng h/mL、或约3040ng h/mL至约10500ngh/mL、或约3200ng h/mL至约10000ng h/mL、或约7000ng h/mL至约10000ng h/mL范围内的给药后48小时时间段内累积CTN血浆暴露量(AUC0-48h)；任选地这种暴露可以使用约145mg至约185mg CTN范围内、例如164.4mg CTN的剂量强度来实现。
所述药物制剂或其使用可以为成年受试者提供至少2400ng h/mL、或2880ng h/mL、或3200ng h/mL、5000ng h/mL、或7100ng h/mL、或约2400ng h/mL至约12500ng h/mL、或约2560ng h/mL至约12000ng h/mL、或约2880ng h/mL至约11000ng h/mL、或约3040ng h/mL至约10500ng h/mL、或约3200ng h/mL至约10000ng h/mL、或约7000ng h/mL至约10000ngh/mL范围内的给药后时段内累积CTN血浆暴露量(AUC0-inf)；任选地这种暴露可以使用约145mg至约185mg CTN范围内、例如164.4mg CTN的剂量强度来实现。
所述药物制剂或其使用可以为成年受试者提供约1.5小时至约11小时、或约2.25小时至约10小时、或约2.7小时至约8.8小时、或约3小时至约8小时、或约4小时至约6小时范围内的最高CTN血浆浓度前时间(tmax)。
本文公开的药物制剂可以通过活性药物成分(API)例如森塔纳法啶盐酸盐的释放机制来表征。在实施方式中，所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有包括溶解、扩散、侵蚀、渗透、分配、溶胀和靶向中的一者或多者的释放机制。在实施方式中，所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有扩散释放机制。在实施方式中，所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有引起扩散释放机制的多孔基质。在实施方式中，所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有pH触发的扩散释放机制。在实施方式中，所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有pH触发的溶出释放机制和扩散释放机制的组合。在实施方式中，正如在上面的部分中公开的，所述延迟释放珠子具有pH触发的溶出释放机制和扩散释放机制的组合。本文所使用的术语“多孔基质”是指包含孔眼基质的不溶性框架。在实施方式中，至少一部分珠子包含多孔基质。在实施方式中，所述持续释放珠子包含多孔基质。
儿科制剂
本文还设想了包含CTN或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中所述制剂是适合于儿科使用的固体口服制剂。在实施方式中，所述适合于儿科使用的固体口服制剂选自包括珠子、口腔分散片、口腔分散膜、迷你片、咀嚼片和软咀嚼片的一种或多种类型。在实施方式中，所述适合于儿科使用的固体口服制剂包括珠子，例如本文所公开的多个CTN珠子。
在实施方式中，所述适合于儿科使用的固体口服制剂可以通过选自立即释放、持续释放、延迟释放和延迟-持续释放的一种或多种体内和/或体外释放特性来表征。在实施方式中，所述适合于儿科使用的固体口服制剂当在酸性介质中测试2小时，然后在pH 7.4缓冲介质中测试时，可以具有多相释放特性。例如，当根据USP<711>，使用装置I(篮)，在1000mL 0.1N盐酸中、在37℃+/-0.5℃和100rpm下2小时，然后使用装置I(篮)，在1000mL pH7.4磷酸盐缓冲溶液中、在37℃+/-0.5℃和100rpm下16小时测定时，所述释放曲线可以具有多相释放特性，任选为至少双相释放特性，任选为至少三相释放特性。任选地，这种特性的特征在于在3小时标记时释放出约22％至约45％的CTN，进一步任选地在于在8小时标记时释放出约40％至约65％的CTN，进一步任选地在于在12小时标记时释放出约65％至约95％的CTN，进一步任选地在于在所有三个时间点时具有这样的释放速率。在另一个实施方式中，这种特性的特征在于在3小时标记时释放出约24％至48％的CTN，进一步任选地在于在6小时标记时释放出至少66％的CTN，进一步任选地在于在10小时标记时释放出至少86％的CTN，进一步任选地在于在所有三个时间点时具有这样的释放速率。进一步任选地，所述释放特性可以通过在4小时标记时释放出49％至73％来表征。
在实施方式中，所述适合于儿科使用的固体口服制剂包含本文所公开的多个森塔纳法啶(CTN)珠子，所述多个CTN珠子各自包含含有CTN或其药学上可接受的盐和赋形剂的核心粒子。在实施方式中，所述适合于儿科使用的固体口服制剂具有约0.2mm至约2.8mm、或约0.2mm至约2.5mm、或约0.2mm至约2.0mm、或约0.7mm至约2.5mm、或约0.7mm至约2.8mm、或约0.5mm至约2.8mm、或约0.8mm至约1.7mm、或约0.5mm至约1.2mm、或约0.5mm至约1.0mm范围内的中值珠子粒径(直径)。
延迟-持续释放特性
本文中设想了包含CTN和赋形剂的药物制剂或剂型，其中所述制剂表现出体内延迟-持续释放特性。
在一种类型的实施方式中，所述制剂是本文所公开的固体口服制剂和/或半固体口服制剂。在实施方式中，所述制剂可以包括核心和布置在所述核心上的包衣。在实施方式中，所述包衣的特征在于pH依赖性溶解触发剂。在实施方式中，所述布置在核心上的包衣在至少7、任选地约7至约8范围内、任选地约7.2至约7.6范围内的pH下开始溶解。在实施方式中，所述包衣在约7.2至约7.6范围内的pH下开始溶解。在实施方式中，所述包衣在约7.4的pH下开始溶解。在实施方式中，所述包衣可以包含阴离子聚合物。在实施方式中，所述包衣可以包含甲基丙烯酸聚合物。在实施方式中，所述包衣包含选自共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯、共聚丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸的一种或多种聚合物。在实施方式中，所述包衣包含选自甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物和甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物的一种或多种聚合物。在实施方式中，所述包衣包含丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物(例如以约7:3:1的摩尔比)，例如EudragitTM FS 30D。在实施方式中，所述延迟释放包衣也可以提供CTN的持续释放。在实施方式中，所述延迟释放包衣包括阴离子聚合物，任选地包括甲酸根部分。图7显示了基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物(例如以约7:3:1的摩尔比)(例如EudragitTM FS 30D)的延迟释放包衣也具有持续释放功能。不打算受任何特定该理论束缚，可能由于聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)聚合物是阴离子的，具有带负电荷的甲酸根部分(羧基与酯基的比例为大约1:10)，并且森塔纳法啶是带正电荷的仲胺，因此所述聚合物可以由于离子相互作用而影响森塔纳法啶从珠子释放的速率。在包括立即释放区域(例如珠子)、持续释放区域(例如珠子)和具有延迟释放特点的第三区域(例如珠子)的实施方式中，所述延迟释放区域或珠子可以缺少或实质性缺少持续释放特点。这种类型的实施方式可以被设计成使得CTN给药后的消除阶段不过度延长，例如如上所述使得给药后12小时CTN血浆浓度低于250ng/mL、或220ng/mL或更低、或200ng/mL或更低、或180ng/mL或更低。
制备方法
包括CTN的区域或核心粒子可以通过任何适合的方法来形成。在一个实施方式中，所述核心粒子通过将CTN与赋形剂的混合物成粒，并将得到的颗粒碾磨到所需的粒径范围，任选地进一步筛分到所选粒径范围来形成。核心粒子可以通过CTN与赋形剂的混合物的挤出和滚圆来形成。成粒方法可以包括例如流化床成粒、湿法成粒、热熔成粒和喷雾凝结。其他方法包括重击和碾压。正如本领域中已知的，可以首先将所述待成粒的混合物干混。在挤出之前，可以将所述干混的干燥成分与水混合。在另一种类型的实施方式中，可以将惰性种子例如空白丸芯(non-pareil seed)或滚圆的微晶纤维素种子用包含CTN和黏合剂的混合物包被，以形成在所述惰性种子上的包含CTN的包衣区域。可以将从滚圆机获得的湿珠子在流化床加工机中干燥到所需水分含量，并任选地热固化。在干燥和固化过程结束时，如果需要，可以将所述珠子与抗黏着剂掺混在一起，并任选地通过将所述抗黏着剂在环境温度下在同一空气流中流化，以改善操作性能。
具体设想的方法包括制备包含CTN的药物制剂的方法，所述方法包括将CTN与黏合剂混合，以制备具有限定粒径范围的包含CTN的粒子，并在至少一部分所述粒子上布置包衣。在实施方式中，所述混合包括挤出。在实施方式中，所述混合还可以包括在挤出后滚圆。挤出机筛网和滚圆机的选择可以决定在干燥前所需的珠子尺寸。在实施方式中，所述CTN粒子可以在滚圆后干燥。例如，所述方法可以包括润湿CTN和赋形剂的粉末混合物，通过挤出形成挤出物，通过滚圆将所述挤出物破碎并圆化成圆形粒子，并干燥最终的粒子。可以向所述粒子施加抗黏着剂。
已发现CTN与赋形剂的混合物的挤出和滚圆提供了具有本文所描述的核心粒径分布和一种或多种其他所需性质的所需核心粒子。在实施方式中，本文所公开的森塔纳法啶或其药学上可接受的盐与赋形剂的混合物的挤出和滚圆可以使用低的核心粒子总重量提供高的药物载量(例如基于核心粒子的总重量80重量％)，因此由于添加的对受试者没有所需药理学影响的赋形剂的用量较少而降低了药物的总体“足迹”。在实施方式中，本文所公开的森塔纳法啶或其药学上可接受的盐与赋形剂的混合物的挤出和滚圆可以提供一种简单的方式，通过使用不同挤出筛网改变相同量的API和赋形剂的粒径分布。在实施方式中，本文所公开的森塔纳法啶或其药学上可接受的盐与赋形剂的混合物的挤出和滚圆，由于布置在核心粒子上的包衣的重量增加的均匀性，可以提供药物产品的均匀溶解。在实施方式中，本文所公开的森塔纳法啶或其药学上可接受的盐与赋形剂的混合物的挤出和滚圆可以提供用于儿童的制剂。
正如上文结合核心粒子的描述所描述的，所述方法可以包括在包衣之前分选(例如通过筛分)所述核心粒子的步骤，以获得预定尺寸范围内的粒子，例如约0.2mm至约2.8mm、或约0.2mm至约2.5mm、或约0.2mm至约1.7mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内或上文结合核心粒子所描述的任何范围内的尺寸。
在挤出和滚圆过程中，可以单独地或一种或多种组合地使用下述任选的特点。可以使用水作为成粒剂。微晶纤维素可以作为滚圆助剂用于核心粒子中。低取代羟丙基纤维素也已知作为滚圆助剂。
在实施方式中，所述方法还可以包括对所述干燥的核心粒子进行包衣。在实施方式中，所述包衣可以使用流化床加工机来施加。在实施方式中，使用Wurster过程以一组受控的过程参数喷射所需量的包衣分散系/溶液。
所述珠子和/或填充胶囊可以与干燥剂一起储存。所述珠子和/或填充胶囊可以与脱氧剂一起储存。
包衣过程例如密封包衣过程可以使用流化床加工机来进行。密封包衣是任选的。在本文的描述中，通常当珠子被包衣时，所述珠子的未包衣部分被称为珠子核心；然而未包衣的珠子核心也可以被当作珠子本身。在下文描述的实施例中，80重量％的活性CTN珠子核心被密封包衣，然后用SR和DR包衣后续包衣，而10重量％和50重量％的活性CTN珠子在那些实施例中未被包衣。可以使用Wurster过程以一组受控的过程参数喷射所需量的包衣分散系/溶液，然后可以将包衣的珠子干燥到所需的水分含量，并且如果需要的话热固化。密封包衣聚合物可以选自不实质性影响所述活性物质从珠子的释放特性，并且优选地提供在包衣后具有光滑的外表面的珠子核心的任何材料。适合的材料的实例包括亲水性聚合物，例如亲水性纤维素醚如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。其他聚合物包括聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇(PEG)，特别是聚乙二醇20000。
持续释放和延迟释放包衣的施加可以使用流化床加工机来进行，以例如通过重量增加到达所需的包衣重量。在这种过程中，使用Wurster过程以一组受控的过程参数喷射所需量的包衣分散系/溶液。然后可以将包衣的珠子干燥到所需的水分含量，并且如果需要的话热固化。
取决于所需的产品强度，可以将一定量的一种或多种区域或制剂类型例如立即释放区域(例如10％或50％的珠子)与SR和/或DR区域(例如SR包衣珠子和DR包衣珠子)一起包装，例如通过使用多珠填充和包封机包封在适合的胶囊壳中。在一种类型的实施方式中，所述多个CTN珠子可以被封闭在胶囊壳中。在实施方式中，使用自动包封机将所述多个CTN珠子封闭在胶囊壳中。在实施方式中，所述包封过程包括将选自立即释放珠子、持续释放珠子和延迟释放珠子的一种或多种珠子类型顺序填充，并且如果需要使用适合的填充重量控制。在填充珠子组分后，将胶囊封闭到所需的胶囊高度。
例如，组合了上述各种参数的方法的一个实施方式包括一种制备包含CTN珠子的药物剂型的方法，所述方法包括形成包含CTN和赋形剂、任选为微晶纤维素的湿料团，将所述包含CTN和赋形剂的湿料团挤出并滚圆以制备核心粒子，将所述核心粒子分选到靶粒径范围，任选为0.7mm至2.5mm，任选地使用聚合物包衣所分选的核心粒子，以形成包含核心粒子和其上的释放膜的珠子，并将所述珠子粒子分选到靶粒径范围，任选为0.7mm至2.5mm。
治疗/使用方法
本文还提供了使用根据本说明书所述的制剂或剂型的治疗方法或根据本说明书所述的制剂或剂型的使用方法，所述方法包括向有需要的动物受试者给药有效量的根据本说明书所述的制剂或剂型。在实施方式中，所述动物受试者是有需要的哺乳动物受试者。在实施方式中，所述哺乳动物受试者是有需要的人类。所述制剂或剂型可以与一种或多种另外的精神治疗药物一起给药。所述一种或多种另外的精神治疗药物可以单独给药，或并入在本文描述的制剂或剂型中。所述一种或多种另外的精神治疗药物可以与CTN同时或以不同的频率或剂量计划表给药。
所述制剂或剂型可以给药到动物，例如哺乳动物受试者，例如人类患者，以抑制去甲肾上腺素再摄取和/或多巴胺再摄取和/或血清素再摄取。所述制剂或剂型可以给药到动物，例如哺乳动物受试者，例如人类患者，以治疗或预防通过抑制去甲肾上腺素再摄取和/或多巴胺再摄取和/或血清素再摄取而减轻的障碍的一种或多种症状。在某些实施方式中，“治疗”是指障碍的一种或多种症状的改善，由此通过抑制多巴胺和/或去甲肾上腺素和/或血清素再摄取而减轻所述症状。在其他实施方式中，“治疗”是指与障碍相关的至少一种可测量的物理参数的改善。在又一个实施方式中，“治疗”是指抑制或减少通过抑制多巴胺和/或去甲肾上腺素和/或血清素再摄取而减轻的障碍(或其一种或多种症状)的进展或严重程度，例如基于物理、生理和/或心理学参数所辨别的。本文描述的制剂或剂型任选地可用于通过抑制去甲肾上腺素和/或多巴胺和/或血清素再摄取而延缓障碍(或其一种或多种症状)的发作。
本文所描述的制剂或剂型和/或本文所使用的另外的精神治疗药物的“有效量”、“治疗量”、“治疗有效量”或“有效剂量”意味着本文所描述的活性化合物足以在受试者例如人类受试者中引发所需药理或治疗效果的有效量或剂量。在用于ADHD或药物滥用的治疗剂的情况下，这些术语最通常是指指定障碍的一种或多种症状，包括与所靶向的障碍有关或由其引起的神经学和/或精神病学症状、疾病或病症的任何组合的发生、频率或严重程度的显著降低。
本文的制剂或剂型可以以基于受试者体重的量给药指示给药。本文的制剂或剂型所给药或指示给药的CTN的量，可以是每天0.5mg/kg至20mg/kg、例如每天1mg/kg至15mg/kg、例如每天1mg/kg至10mg/kg、例如每天2mg/kg至20mg/kg、例如每天2mg/kg至10mg/kg、例如每天3mg/kg至15mg/kg范围内或每天约1.5mg/kg的CTN或其药学上可接受的盐(例如HCl盐)。实施方式可以包括每天约1.43mg/kg至5.71mg/kg、每天约2.86mg/kg至5.71mg/kg、每天约1.5mg/kg至约6mg/kg或每天约3mg/kg至6mg/kg。如果需要，给药可以以分剂量进行。另一方面，本文描述的制剂或剂型可以包括约10至约25mg、或约30mg至约50mg、或约25mg至约150mg、或约50mg至约100mg、或约100至约250mg、或约250至约500mg范围内的量的CTN或其药学上可接受的盐(例如HCl盐)，每天给药(或指示给药)一次、两次、三次或四次。可以每天一次或两次给药或指示给药约50-75mg、约100-200mg、约250-400mg或约400-600mg的剂量。可以每天一次给药或指示给药约100-300mg的剂量。可以每天一次在早晨给药或指示给药约100-300mg的剂量。可以每天一次给药或指示给药约40-330mg的剂量。可以每天一次在早晨给药或指示给药约40-330mg的剂量。具体的剂型量可以包括41.1mg、82.2mg、123.3mg、164.4mg、246.6mg和328.8mg。
体重小于20kg的受试者可以从每天41.1mg的CTN剂量开始。体重为20kg至小于35kg的受试者可以从每天82.2mg的剂量开始。一种为35kg至50kg的受试者可以从每天123.3mg的剂量开始。体重超过50kg的受试者可以从164.4mg的剂量开始。剂量可以以初始剂量的25％或50％或75％或100％的增量增加。例如，接受164.4mg/天的初始剂量的受试者可以增加41.1mg的量以获得205.5mg/天的后续持续剂量，除非进一步增加；另一方面，所述增量可以是82.2mg；另一方面，所述增量可以是123.3mg，或者另一方面，所述增量可以是164.4mg/天。
本文描述的制剂或剂型可用于治疗各种病症，包括例如注意力缺陷/多动障碍(ADHD)、重度抑郁症、吸烟和尼古丁依赖和暴食症。
ADHD以难以集中注意力、难以控制行为、冲动、混乱和多动(过度活动)的症状为特征。根据《精神障碍诊断和统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders)第四版(2000年)，文本修订版(DSM-IV-TR)，American PsychiatricAssociation,Washington,D.C.中描述的标准，ADHD在儿童和成人两者中均被诊断到。所述DSM-IV-TR标准描述了ADHD的三种亚型：注意力缺陷多动障碍-主要多动-冲动亚型；注意力缺陷多动障碍-主要注意力不集中亚型(也被称为注意力缺陷障碍或ADD)；和注意力缺陷多动障碍-组合亚型。在主要注意力不集中类型中，人们可以具有六种或更多种下述破坏性和不适合年龄的症状：难以注意细节、难以专注于任务、难以遵循指示、难以组织活动、难以遵循对话、容易分心和忘记日常生活。在主要多动-冲动类型中，人们可以具有六种或更多种下述破坏性和不适合年龄的症状：经常坐立不安、不适当地四处跑动、难以安静地玩耍或享受休闲活动、过度交谈、脱口而出的答案、难以排队等候和打断他人。在组合类型中，可以存在注意力不集中和过多动-冲动行为两者。(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其药学上可接受的盐可以在成人和儿童ADHD两者中有效地治疗ADHD的所有亚型。同样地，(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其药学上可接受的盐有效地治疗ADHD相关障碍，例如未另行规定的(NOS)注意力缺陷/多动障碍、行为障碍、对立违抗性障碍和未另行规定的(NOS)破坏性行为障碍。
本文描述的制剂或剂型可用于在具有脆性X染色体相关障碍的患者中治疗自闭症谱系障碍。本文所使用的“自闭症谱系障碍”包括自闭性障碍(经典自闭症)、亚斯伯格障碍(亚斯伯格综合征)、未另行规定的广泛性发育障碍(PDD-NOS)、雷特障碍(雷特综合征)和儿童期崩解症(CDD)。
本文描述的制剂或剂型可用于治疗脆性X染色体相关障碍。脆性X染色体相关障碍是一个可能以各种方式影响个体的遗传病症家族。三种脆性X染色体相关障碍是脆性X染色体综合征(FXS)、脆性X染色体相关震颤/共济失调综合征(FXTAS)和脆性X染色体相关原发性卵巢功能不全(FXPOI)。所述病症都由位于X染色体上的脆性X染色体智力迟钝1(FMR1)基因的变化引起。
本文描述的制剂或剂型可用于治疗暴食症。暴食症包括反复发作的暴食。暴食发作可能包括在分立的时段内(例如在任何2小时时段内)进食的食物量比大多数人在类似时段和类似情况下进食的食物量更大，并且感觉在所述发作期间对进食缺乏控制(例如人们无法停止进食或控制吃什么或吃多少的感觉)。暴食症发作还可能包括下述三者(或更多者)：吃得比正常情况下快得多，吃到饱得不舒服，在不感觉身体饥饿的时候进食大量食物，因为对进食太多感到尴尬而独自进食，以及在暴食后对自己感到厌恶、沮丧或非常内疚。暴食症也可能包括对暴食的明显苦恼。暴食可能平均每周至少发生一次，持续三个月。暴食与反复使用不适当的补偿行为(例如清除)无关。
本文描述的制剂、剂型和相关方法可用于在哺乳动物受试者例如人类患者中治疗或预防由抑制多巴胺再摄取和/或去甲肾上腺素再摄取和/或血清素再摄取而减轻的CNS障碍的一种或多种症状。在实施方式中，“治疗”可以是指CNS障碍的一种或多种症状的改善，由此通过抑制多巴胺和/或去甲肾上腺素和/或血清素再摄取而减轻所述症状。在其他实施方式中，“治疗”可以是指与CNS障碍相关的至少一种可测量的物理参数的改善。在又一个实施方式中，“治疗”可以是指抑制或减少通过抑制多巴胺和/或去甲肾上腺素和/或血清素再摄取而减轻的CNS障碍(或其一种或多种症状)的进展或严重程度，例如基于物理、生理和/或心理学参数所辨别的。在其他实施方式中，“治疗”是指延迟通过抑制多巴胺和/或去甲肾上腺素和/或血清素再摄取而减轻的CNS障碍(或其一种或多种症状)的发作。
本文描述的制剂、剂型和相关方法可用于在哺乳动物受试者例如人类患者中作为针对由抑制多巴胺和/或去甲肾上腺素和/或血清素再摄取而减轻的CNS障碍(或其一种或多种症状)的预防性治疗。本文所使用的“预防”可以是指降低所述受试者患上CNS障碍或其一种或多种症状的风险或可能性，在所述受试者中所述风险或可能性通过抑制多巴胺和/或去甲肾上腺素和/或血清素再摄取而被降低。或者，预防可以与受试者已被治愈、恢复到正常状态或处于从受试者的CNS障碍的缓解中之后，在所述受试者中降低CNS障碍或其症状的复发风险相关。本文描述的制剂、剂型和相关方法可用作所述受试者的预防性措施。在这种情形中适合于预防性治疗的受试者可能具有适合于通过抑制多巴胺和/或血清素和/或去甲肾上腺素再摄取来治疗的CNS障碍的遗传易感性，例如脑中生物化学失衡的家族史，或具有对通过抑制多巴胺和/或去甲肾上腺素和/或血清素再摄取而减轻的障碍的非遗传易感性。
本文描述的制剂、剂型和相关方法可用于治疗或预防通过抑制多巴胺和/或去甲肾上腺素和/或血清素再摄取而减轻的内源性障碍。此类障碍包括但不限于注意力缺陷障碍、抑郁症、焦虑症、肥胖症、帕金森氏病、抽动障碍和成瘾性障碍
通过抑制多巴胺和/或去甲肾上腺素和/或血清素再摄取而减轻的障碍不限于本文描述的特定障碍，并且将会理解或容易地确定本文描述的制剂、剂型和相关方法为治疗和/或预防广泛的其他CNS障碍和相关症状提供了有效的治疗剂。例如，本文描述的制剂、剂型和相关方法可以为治疗和/或预防注意力缺陷多动障碍和相关症状，以及酗酒、药物滥用、强迫行为、学习障碍、阅读问题、赌博成瘾、躁狂症状、恐惧症、惊恐发作、对立挑衅行为、行为障碍、学校学业问题、吸烟、异常性行为、精神分裂行为、躯体化、抑郁、睡眠障碍、普遍焦虑、口吃和抽动障碍的形式和症状提供有希望的候选物(参见例如美国专利号6,132,724)。这些和其他症状，无论潜在的CNS障碍如何，都各自是通过抑制多巴胺和/或去甲肾上腺素和/或血清素再摄取来介导治疗益处的制剂、剂型和相关方法的预期治疗靶点。所设想的使用本文描述的制剂、剂型和相关方法治疗的其他CNS障碍描述在例如来自于DSM-IV(《精神障碍诊断和统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders)第四版，The American Psychiatric Association,Washington,D.C.,1994)的“诊断标准快速参考”(Quick Reference to the Diagnostic Criteria)中。这些根据本发明治疗和/或预防的靶障碍包括但不限于注意力缺陷/多动障碍(主要注意力不集中型)、注意力缺陷/多动障碍(主要多动-冲动型)、注意力缺陷/多动障碍(组合型)、未另行规定的(NOS)注意力缺陷/多动障碍、行为障碍、对立违抗性障碍和未另行规定的(NOS)破坏性行为障碍。
适合于使用本文描述的制剂、剂型和相关方法治疗和/或预防的抑郁症包括但不限于复发性重度抑郁症、轻郁症、未另行规定的(NOS)抑郁症和单次发作重度抑郁症。
适合于使用本文描述的制剂、剂型和相关方法治疗和/或预防的成瘾性障碍包括但不限于进食障碍、冲动控制障碍、酒精相关障碍、尼古丁相关障碍、安非他明相关障碍、大麻相关障碍、可卡因相关障碍、致幻剂使用障碍、吸入剂相关障碍和阿片类药物相关障碍，所有这些障碍进一步细分如下。
进食障碍包括但不限于非清除型神经性贪食症、清除型神经性贪食症和未另行规定的(NOS)进食障碍。
冲动控制障碍包括但不限于间歇性爆发性障碍、盗窃癖、纵火癖、病理性赌博、拔毛癖和未另行规定的(NOS)冲动控制障碍。
酒精相关障碍包括但不限于酒精诱导的精神障碍伴妄想、酗酒、酒精中毒、戒酒、酒精中毒性谵妄、酒精戒断性谵妄、酒精诱导的持续性痴呆、酒精诱导的持续性失忆症、酒精依赖、酒精诱导的精神障碍伴幻觉、酒精诱导的情绪障碍、酒精诱导的焦虑症、酒精诱导的性功能障碍、酒精诱导的睡眠障碍、未另行规定的(NOS)酒精相关障碍、酒精中毒和戒酒。
尼古丁相关障碍包括但不限于尼古丁依赖、尼古丁戒断和未另行规定的(NOS)尼古丁相关障碍。
安非他明相关障碍包括但不限于包括但不限于安非他明依赖、安非他明滥用、安非他明中毒、安非他明戒断、安非他明中毒性谵妄、安非他明诱导的精神障碍伴妄想、安非他明诱导的精神障碍伴幻觉、安非他明诱导的情绪障碍、安非他明诱导的焦虑症、安非他明诱导的性功能障碍、安非他明诱导的睡眠障碍、未另行规定的(NOS)安非他明相关障碍、安非他明中毒和安非他明戒断。
大麻相关障碍包括但不限于大麻依赖、大麻滥用、大麻中毒、大麻中毒性谵妄、大麻诱导的精神障碍伴妄想、大麻诱导的精神障碍伴幻觉、大麻诱导的焦虑症、未另行规定的(NOS)大麻相关障碍和大麻中毒。
可卡因相关障碍包括但不限于可卡因依赖、可卡因滥用、可卡因中毒、可卡因戒断、可卡因中毒性谵妄、可卡因诱导的精神障碍伴妄想、可卡因诱导的精神障碍伴幻觉、可卡因诱导的情绪障碍、可卡因诱导的焦虑症、可卡因诱导的性功能障碍、可卡因诱导的睡眠障碍、未另行规定的(NOS)可卡因相关障碍、可卡因中毒和可卡因戒断。
致幻剂使用障碍包括但不限于致幻剂依赖、致幻剂滥用、致幻剂中毒、致幻剂戒断、致幻剂中毒性谵妄、致幻剂诱导的精神障碍伴妄想、致幻剂诱导的精神障碍伴幻觉、致幻剂诱导的情绪障碍、致幻剂诱导的焦虑症、致幻剂诱导的性功能障碍、致幻剂诱导的睡眠障碍、未另行规定的(NOS)致幻剂相关障碍、致幻剂中毒和致幻剂持久性知觉障碍(病理性重现)。
吸入剂相关障碍包括但不限于吸入剂依赖、吸入剂滥用、吸入剂中毒、吸入剂中毒性谵妄、吸入剂诱导的精神障碍伴妄想、吸入剂诱导的精神障碍伴幻觉、吸入剂诱导的焦虑症、未另行规定的(NOS)吸入剂相关障碍和吸入剂中毒。
阿片类药物相关障碍包括但不限于阿片类药物依赖、阿片类药物滥用、阿片类药物中毒、阿片类药物中毒性谵妄、阿片类药物诱导的精神障碍伴妄想、阿片类药物诱导的精神障碍伴幻觉、阿片类药物诱导的焦虑症、未另行规定的(NOS)阿片类药物相关障碍、阿片类药物中毒和阿片类药物戒断。
抽动障碍包括但不限于图雷特症、慢性运动或发声抽动障碍、短暂性抽动障碍、未另行规定的(NOS)抽动障碍、口吃、自闭性障碍和躯体化障碍。
由于其多重再摄取抑制活性，本文描述的制剂、剂型和相关方法因此可用于广泛的兽医和人类医学应用，特别是用于治疗和/或预防通过抑制多巴胺和/或去甲肾上腺素和/或血清素再摄取而减轻的广泛的CNS障碍和/或相关症状。
可以通过使用本文描述的制剂或剂型来减轻的障碍不限于本文中描述的特定障碍，并且将被理解或容易地确定，以提供用于治疗和/或预防广泛的其他障碍和相关症状的有效药剂。例如，本文描述的制剂或剂型将为治疗和/或预防认知障碍、双相情感障碍、神经性厌食症、神经性贪食症、循环性情绪障碍、慢性疲劳综合征、慢性或急性压力、学习障碍、阅读问题、赌博成瘾、躁狂症状、恐惧症、恐慌发作、学校学业问题、吸烟、异常性行为、精神分裂行为、睡眠障碍、口吃、纤维肌痛和其他躯体形式障碍(包括躯体化障碍、转换障碍、疼痛障碍、疑病症、身体变形障碍、未分化躯体形式障碍和躯体形式NOS)、失禁(即压力性失禁、真性压力性失禁和混合型失禁)、吸入障碍、躁狂、偏头痛和周围神经病变，提供有希望的候选物。本文描述的制剂或剂型可用于治疗或预防在美国专利号8,461,196、9,839,627或美国专利申请公布号2018/0008575A和2014/0206740A中描述的任一种障碍或指征，每个所述专利或申请的内容通过引用并入本文。
下面使用列举的方案描述所述药物制剂、治疗方法和用途的各个方面。
方面A
A1.一种药物制剂，其包含多个森塔纳法啶(CTN)珠子，所述多个CTN珠子各自包含含有CTN或其药学上可接受的盐和赋形剂的核心粒子。
A2.根据A1所述的药物制剂，其中至少一部分珠子被包衣。
A3.根据A1-A2中任一项所述的药物制剂，其中至少一部分珠子未被包衣。
A4.根据A2所述的药物制剂，其中所述包衣是选自延迟释放包衣、持续释放包衣和延迟-持续释放包衣的一种或多种包衣。
A5.根据A4所述的药物制剂，其中所述包衣是延迟释放包衣，其包含选自直链淀粉乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯琥珀酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯、共聚丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、苯乙烯-马来酸共聚物、苯乙烯-乙烯基吡啶共聚物的一种或多种材料；
任选为选自甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物和甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物的一种或多种材料；并且
任选为甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物。
A6.根据A1-A5中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放包衣，其中布置在所述核心粒子上的延迟释放包衣的中值量为所述CTN珠子的总重量的至少10重量％，或在基于所述CTN珠子的总重量约12重量％至约50重量％、或约12重量％至约35重量％、或约15重量％至约45重量％的范围内；
或在基于所述CTN珠子的总重量约10重量％至约50重量％、或约10重量％至约40重量％、或约10重量％至约30重量％的范围内或约20重量％。
A7.根据A1-A6中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放包衣，其中所述持续释放包衣包含选自烷基纤维素、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物和纤维素醚的一种或多种材料；
任选为选自羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、具有大约30％聚合物含量的基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸酯的中性共聚物的水性分散系[CAS 9010-88-4]、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酐和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物的一种或多种材料；
任选为选自聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物]、羟丙基甲基纤维素和聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯]的一种或多种材料；
任选为聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯]。
A8.根据A1-A7中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放包衣，其中布置在所述核心粒子上的持续释放包衣的中值量为所述核心粒子总重量的至少5重量％，或在所述核心粒子总重量的约5重量％至约60重量％、或约15重量％至约60重量％、或约20重量％至约50重量％的范围内；
或在所述核心粒子总重量的约5重量％至约50重量％、或约7.5重量％至约45重量％、或约10重量％至约40重量％的范围内或约15重量％；
或在所述核心粒子总重量的约5重量％至约40重量％、约15重量％至约40重量％、或约20重量％至约40重量％的范围内。
A9.根据A1-A8中任一项所述的药物制剂，其包含包衣，其中所述包衣还包含造孔剂。
A10.根据A9所述的药物制剂，其中所述造孔剂包含选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、泊洛沙姆188、聚乙烯基吡咯烷酮、d-甘露糖醇、甲基纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和糖的一种或多种材料，
任选为选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮的一种或多种材料；
任选为羟丙基甲基纤维素。
A11.根据A9所述的药物制剂，其中所述造孔剂以基于包衣的总重量约5重量％或更高、或约10重量％或更高、或约5重量％至约20重量％范围内、任选地15重量％的量，或低于50重量％、或低于20重量％、或约1重量％至约16重量％或约1重量％至约12重量％范围内的量存在于所述包衣中。
A12.根据A1-A11中任一项所述的药物制剂，其中所述核心粒子的特征在于具有一定的粒径分布，并且所述多个珠子的至少一部分核心粒子具有约0.2mm至约2mm、或约0.3mm至约1.5mm,0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm的核心粒径(最大直径)。
A13.根据A12所述的药物制剂，其中所述核心粒子的粒径分布的特征在于至少60重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径(最大直径)，
任选地至少80重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径，
任选地至少90重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径，
任选地至少99重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径。
A14.根据A1-A13中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子具有约0.2mm至约2.8mm、或约0.2mm至约2.5mm、或约0.2mm至约2.0mm、或约0.7mm至约2.5mm、或约0.7mm至约2.8mm、或约0.5mm至约2.8mm、或约0.8mm至约1.7mm、或约0.5mm至约1.2mm、或约0.5mm至约1.0mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的中值粒径(直径)。
A15.根据A1-A14中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子包含选自立即释放珠子、持续释放珠子、延迟释放珠子和延迟-持续释放珠子的一种或多种类型。
A16.根据A1-A15中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子和一个或多个持续释放珠子的混合物。
A17.根据A16所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约1:100至约1:1重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子和一个或多个持续释放珠子中。
A18.根据A1-A17中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟释放珠子的混合物。
A19.根据A18所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约1:100至约1:1重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中。
A20.根据A1-A19中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个延迟释放珠子和一个或多个持续释放珠子的混合物。
A21.根据A20所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约5:10至约1:5重量份范围内的比例存在于所述一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中。
A22.根据A1-A21中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子的混合物。
A23.根据A22所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约1:100至约1:1重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子中。
A24.根据A1-A23中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子的混合物。
A25.根据A24所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于所述CTN或其盐的重量约0.1-1:1-20:1-20重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.5-1:5-20:5-20重量份范围内的比例存在；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-13:3-6:3-6重量份范围内的比例存在；并且
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-1:5-15:5-15重量份范围内的比例存在。
A26.根据A1-A25中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子的混合物。
A27.根据A26的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于所述CTN或其盐的重量约0.1-1:1-20:1-20重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子中；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.5-1:5-20:5-20重量份范围内的比例存在；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-13:3-6:3-6重量份范围内的比例存在；并且
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-1:5-15:5-15重量份范围内的比例存在。
A28.根据A1-A27中任一项所述的药物制剂，其中所述立即释放珠子不含包衣。
A29.根据A1-A28中任一项所述的药物制剂，其中所述立即释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约75％范围内的量存在于所述制剂中，
任选地当所述立即释放珠子中的药物载量为约5重量％至约15重量％时，以基于所述多个CTN珠子的总重量约40％至约50％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约50％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约25％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约10％范围内的量存在；
任选地当所述立即释放珠子中的药物载量为约40重量％至约50重量％时，以基于所述多个CTN珠子的总重量约9％至约19％范围内的量存在；并且
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约18％至约28％范围内的量存在。
A30.根据A1-A29中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放珠子，其中所述持续释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至80％范围内的量存在于所述制剂中；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约23％至约33％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至约65％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约40％至约50％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约35％至约55％范围内的量存在。
A31.根据A1-A30中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放珠子，其中所述延迟释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至80％范围内的量存在于所述制剂中；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约21％至约31％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至约65％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约36％至约46％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约30％至约55％范围内的量存在。
A32.根据A1-A31中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置I(篮)，在1000ml去离子水中，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，至少90％的CTN或其盐在2至6小时范围内的时间时从所述持续释放珠子释放。
A33.根据A1-A32中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml未缓冲的去离子水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟释放珠子释放；或者其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml pH 7.4磷酸盐缓冲水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟释放珠子释放。
A34.根据中A1-A33任一项所述的药物制剂，其包含延迟-持续释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml未缓冲的去离子水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟-持续释放珠子释放；或者其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000mlpH 7.4磷酸盐缓冲水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟-持续释放珠子释放。
A35.根据A1-A34中任一项所述的药物制剂，其包含立即释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置I(篮)，在1000ml去离子水中，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，至少90％的CTN或其盐在0至2小时范围内的时间时从所述立即释放珠子释放。
A36.根据A1-A35中任一项所述的药物制剂，其包含立即释放珠子、持续释放珠子和延迟释放珠子的混合物，其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1NHCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml未缓冲的去离子水中，至少40％的CTN或其盐在3小时至5小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放，并且至少90％的CTN或其盐在12小时至14小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放；或者其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml pH 7.4磷酸盐缓冲水中，至少40％的CTN或其盐在3小时至5小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放，并且至少90％的CTN或其盐在12小时至14小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放。
A37.根据A1-A35中任一项所述的药物制剂，其包含立即释放珠子、持续释放珠子和延迟释放珠子的混合物，其中根据USP<711>，使用装置I(篮)，在1000mL 0.1N盐酸中，在37℃+/-0.5℃和100rpm下2小时，然后使用装置I(篮)，在1000mL pH 7.4磷酸盐缓冲溶液中，在37℃+/-0.5℃和100rpm下12小时，释放曲线的特征在于：
(a)在3小时标记时释放出约22％至约45％的CTN，进一步任选地在于在8小时标记时释放出约40％至约65％的CTN，进一步任选地在于在12小时标记时释放出约65％至约95％的CTN，进一步任选地在于在所有三个时间点时具有这样的释放速率；和/或
(b)在3小时标记时释放出约24％至48％的CTN，进一步任选地在于在6小时标记时释放出至少66％的CTN，进一步任选地在于在10小时标记时释放出至少86％的CTN，进一步任选地在于在所有三个时间点时具有这样的释放速率，并且进一步任选地，所述释放曲线可以通过在4小时标记时释放出49％至73％来表征。
A38.根据A1-A37中任一项所述的药物制剂，其包含立即释放珠子，其中所述CTN或其盐以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至80重量％范围内的量存在于所述立即释放珠子中；
任选地以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至60重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至15重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述立即释放珠子的总重量40重量％至60重量％范围内的量存在；并且
任选地包含第一立即释放珠子(其中所述CTN或其盐以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至15重量％范围内的量存在)和第二立即释放珠子(其中所述CTN或其盐以基于所述立即释放珠子的总重量40重量％至60重量％范围内的量存在)。
A39.根据A1-A38中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放珠子，其中所述CTN或其盐以基于所述持续释放珠子的总重量10重量％至95重量％范围内的量存在于所述持续释放珠子中；
任选地以基于所述持续释放珠子的总重量40重量％至90重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述持续释放珠子的总重量50重量％至70重量％范围内的量存在。
A40.根据A1-A39中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放珠子，其中所述CTN或其盐以基于所述延迟释放珠子的总重量10重量％至95重量％范围内的量存在于所述延迟释放珠子中；
任选地以基于所述延迟释放珠子的总重量40重量％至90重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述延迟释放珠子的总重量50重量％至70重量％范围内的量存在。
A41.根据A1-A40中任一项所述的药物制剂，其特征在于提供了多峰、任选为双峰的体内吸收曲线。
A42.根据A1-A41中任一项所述的药物制剂，其中所述体内吸收曲线在0至4.5小时、或约0.5小时至约2小时、或约3.5小时至约4.5小时范围内的时间时具有第一Cmax。
A43.根据A1-A42中任一项所述的药物制剂，其中所述体内吸收曲线在约6小时至10小时、或约7小时至9小时、或约7.5至约8.5小时范围内的时间时具有第二Cmax。
A44.根据A42或A43中任一项所述的药物制剂，其中由所述制剂在成年人中提供的第一Cmax具有约250ng/mL至约420ng/mL、或约320ng/mL至约420ng/mL、或约325ng/mL至约390ng/mL范围内的平均血浆水平。
A45.根据A42-A44中任一项所述的药物制剂，其中由所述制剂在成年人中提供的第二Cmax具有约450ng/mL至约550ng/mL或约470ng/mL至约530ng/mL范围内的平均血浆水平。
A46.根据A1-A45中任一项所述的药物制剂，其中所述体内吸收曲线具有第一Cmax和第二Cmax，其中所述第一Cmax和第二Cmax相隔1.5至8.5小时、或约2小时至约6小时、或约3小时至约5小时范围内的时间。
A47.根据A1-A46中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有包括溶解、扩散、侵蚀、渗透、分配、溶胀和靶向中的一者或多者的释放机制。
A48.根据A1-A47中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有扩散释放机制。
A49.根据A1-A48中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有pH触发的溶出释放机制。
A50.根据A1-A49中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有pH触发的溶出释放机制和扩散释放机制的组合。
A51.根据A1-A50中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子包含含有所述CTN的多孔基质。
A52.根据A1-A51中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子被封闭在选自胶囊、袋剂和条包的一个或多个容器中，并且；
任选地封闭在胶囊中。
A53.根据A1-A52中任一项所述的药物制剂，其中所述CTN作为盐存在，任选地作为盐酸盐存在。
A54.根据A1-A53中任一项所述的药物制剂，其中所述赋形剂包括选自填充剂和黏合剂、助流剂、表面活性剂、聚合物包衣和增塑剂的一种或多种材料；
任选地包括填充剂和黏合剂的组合；
任选地包括黏合剂和聚合物包衣的组合；
任选地包括填充剂、黏合剂和聚合物包衣的组合；
任选地包括填充剂、黏合剂、聚合物包衣和增塑剂的组合。
A55.根据中A1-A54任一项所述的药物制剂，其中所述赋形剂包括选自乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、滑石、聚山梨醇酯80、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和二氧化硅的一种或多种材料。
A56.根据A1-A55中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂不含崩解剂。
方面B
B1.一种药物制剂，其包含CTN或其药学上可接受的盐，其中所述制剂是适合于儿科使用的固体口服制剂。
B2.根据B1所述的药物制剂，其中所述适合于儿科使用的固体口服制剂选自包括珠子、口腔分散片、口腔分散膜、迷你片、咀嚼片和软咀嚼片的一种或多种类型，任选为珠子。
B3.根据B1或B2中任一项所述的药物制剂，其中所述适合于儿科使用的固体口服制剂的特征在于选自立即释放、持续释放、延迟释放和延迟-持续释放的一种或多种体内和/或体外释放特性。
B4.根据B1-B3中任一项所述的药物制剂，其中所述适合于儿科使用的固体口服制剂包含多个森塔纳法啶(CTN)珠子，所述多个CTN珠子各自包含含有CTN或其药学上可接受的盐和赋形剂的核心粒子。
B5.根据B4所述的药物制剂，其中至少一部分珠子被包衣。
B6.根据B4-B5中任一项所述的药物制剂，其中至少一部分珠子不被包衣。
B7.根据B6所述的药物制剂，其中所述包衣是选自延迟释放包衣、持续释放包衣和延迟-持续释放包衣的一种或多种包衣。
B8.根据B7所述的药物制剂，其中所述包衣是延迟释放包衣，其包含选自直链淀粉乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯琥珀酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯、共聚丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、苯乙烯-马来酸共聚物、苯乙烯-乙烯基吡啶共聚物的一种或多种材料；
任选为选自甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物和甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物的一种或多种材料；并且
任选为甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物。
B9.根据B4-B8中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放包衣，其中布置在所述核心粒子上的延迟释放包衣的中值量为所述CTN珠子的总重量的至少10重量％，或者在基于所述CTN珠子的总重量约12重量％至约50重量％或约12重量％至约35重量％的范围内。
B10.根据B4-B9中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放包衣，其中所述持续释放包衣包含选自烷基纤维素、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物和纤维素醚的一种或多种材料；
任选为选自羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酐和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物的一种或多种材料；
任选为选自聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物]、羟丙基甲基纤维素和聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯]的一种或多种材料；
任选为聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯]。
B11.根据B4-B10中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放包衣，其中布置在所述核心粒子上的持续释放包衣的中值量为所述核心粒子总重量的至少5重量％，或者在所述核心粒子总重量的约5重量％至约60重量％、或约15重量％至约60重量％、或约20重量％至约50重量％的范围内。
B12.根据B4-B11中任一项所述的药物制剂，其包含包衣，其中所述包衣还包含造孔剂。
B13.根据B12所述的药物制剂，其中所述造孔剂包括选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、泊洛沙姆188、聚乙烯基吡咯烷酮、d-甘露糖醇、甲基纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和糖的一种或多种材料，
任选为选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮的一种或多种材料；
任选为羟丙基甲基纤维素。
B14.根据B12所述的药物制剂，其中所述造孔剂以约5重量％或更高、或约10重量％或更高、或约5重量％至约20重量％范围内、任选为15重量％的量存在于所述包衣中。
B15.根据B4-B14中任一项所述的药物制剂，其中所述核心粒子的特征在于具有一定的粒径分布，并且所述多个珠子的至少一部分核心粒子具有约0.2mm至约2mm、或约0.3mm至约1.5mm,0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm的核心粒径(最大直径)。
B16.根据B15所述的药物制剂，其中所述核心粒子的粒径分布的特征在于至少60重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径(最大直径)，
任选地至少80重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径，
任选地至少90重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径，
任选地至少99重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径。
B17.根据B4-B16中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子具有约0.2mm至约2.8mm、或约0.2mm至约2.5mm、或约0.2mm至约2.0mm、或约0.7mm至约2.5mm、或约0.7mm至约2.8mm、或约0.5mm至约2.8mm、或约0.8mm至约1.7mm、或约0.5mm至约1.2mm、或约0.5mm至约1.0mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的中值粒径(直径)。
B18.根据B4-B17中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子包括选自立即释放珠子、持续释放珠子、延迟释放珠子和延迟-持续释放珠子的一种或多种类型。
B19.根据B4-B18中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子和一个或多个持续释放珠子的混合物。
B20.根据B19所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约1:100至约1:1重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子和一个或多个持续释放珠子中。
B21.根据B4-B20中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟释放珠子的混合物。
B22.根据B21所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约1:100至约1:1重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中。
B23.根据B4-B22中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个延迟释放珠子和一个或多个持续释放珠子的混合物。
B24.根据B23所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约5:10至约1:5重量份范围内的比例存在于所述一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中。
B25.根据B4-B24中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子的混合物。
B26.根据B25所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约1:100至约1:1重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子中。
B27.根据B4-B26中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子的混合物。
B28.根据B27所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于所述CTN或其盐的重量约0.1-1:1-20:1-20重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.5-1:5-20:5-20重量份范围内的比例存在；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-13:3-6:3-6重量份范围内的比例存在；并且
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-1:5-15:5-15重量份范围内的比例存在。
B29.根据B4-B28中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子的混合物。
B30.根据B29所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于所述CTN或其盐的重量约0.1-1:1-20:1-20重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子中；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.5-1:5-20:5-20重量份范围内的比例存在；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-13:3-6:3-6重量份范围内的比例存在；并且
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-1:5-15:5-15重量份范围内的比例存在。
B31.根据B4-B30中任一项所述的药物制剂，其中所述立即释放珠子不含包衣。
B32.根据B4-B31中任一项所述的药物制剂，其中所述立即释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约75％范围内的量存在于所述制剂中，
任选地当所述立即释放珠子中的药物载量为约5重量％至约15重量％时，以基于所述多个CTN珠子的总重量约40％至约50％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约50％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约25％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约10％范围内的量存在；
任选地当所述立即释放珠子中的药物载量为约40重量％至约50重量％或约40重量％至约55重量％时，以基于所述多个CTN珠子的总重量约9％至约19％范围内的量存在；并且
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约18％至约28％范围内的量存在。
B33.根据B4-B32中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放珠子，其中所述持续释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至80％范围内的量存在于所述制剂中；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约23％至约33％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至约65％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约40％至约50％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约35％至约55％范围内的量存在。
B34.根据B4-B33中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放珠子，其中所述延迟释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至80％范围内的量存在于所述制剂中；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约21％至约31％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至约65％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约36％至约46％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约30％至约55％范围内的量存在。
B35.根据B4-B34中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置I(篮)，在1000ml去离子水中，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，至少90％的CTN或其盐在2至6小时范围内的时间时从所述持续释放珠子释放。
B36.根据B4-B35中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml未缓冲的去离子水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟释放珠子释放；或者其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml pH 7.4磷酸盐缓冲水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟释放珠子释放。
B37.根据B4-B36中任一项所述的药物制剂，其包含延迟-持续释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml未缓冲的去离子水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟-持续释放珠子释放；或者其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000mlpH 7.4磷酸盐缓冲水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟-持续释放珠子释放。
B38.根据B4-B37中任一项所述的药物制剂，其包含立即释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置I(篮)，在1000ml去离子水中，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，至少90％的CTN或其盐在0至2小时范围内的时间时从所述立即释放珠子释放。
B39.根据B4-B38中任一项所述的药物制剂，其包含立即释放珠子、持续释放珠子和延迟释放珠子的混合物，其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1NHCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml未缓冲的去离子水中，至少40％的CTN或其盐在3小时至5小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放，并且至少90％的CTN或其盐在12小时至14小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放；或者其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml pH 7.4磷酸盐缓冲水中，至少40％的CTN或其盐在3小时至5小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放，并且至少90％的CTN或其盐在12小时至14小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放。
B40.根据B1-B39中任一项所述的药物制剂，其包含立即释放珠子、持续释放珠子和延迟释放珠子的混合物，其中根据USP<711>，使用装置I(篮)，在1000mL 0.1N盐酸中，在37℃+/-0.5℃和100rpm下2小时，然后使用装置I(篮)，在1000mL pH 7.4磷酸盐缓冲溶液中，在37℃+/-0.5℃和100rpm下12小时，释放曲线的特征在于：
(a)在3小时标记时释放出约22％至约45％的CTN，进一步任选地在于在8小时标记时释放出约40％至约65％的CTN，进一步任选地在于在12小时标记时释放出约65％至约95％的CTN，进一步任选地在于在所有三个时间点时具有这样的释放速率；和/或
(b)在3小时标记时释放出约24％至48％的CTN，进一步任选地在于在6小时标记时释放出至少66％的CTN，进一步任选地在于在10小时标记时释放出至少86％的CTN，进一步任选地在于在所有三个时间点时具有这样的释放速率，并且进一步任选地，所述释放曲线可以通过在4小时标记时释放出49％至73％来表征。
B41.根据B4-B40中任一项所述的药物制剂，其包含立即释放珠子，其中所述CTN或其盐以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至80重量％范围内的量存在于所述立即释放珠子中；
任选地以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至60重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至15重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述立即释放珠子的总重量40重量％至60重量％范围内的量存在；并且
任选地包含第一立即释放珠子(其中所述CTN或其盐以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至15重量％范围内的量存在)和第二立即释放珠子(其中所述CTN或其盐以基于所述立即释放珠子的总重量40重量％至60重量％范围内的量存在)。
B42.根据B4-B41中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放珠子，其中所述CTN或其盐以基于所述持续释放珠子的总重量10重量％至95重量％范围内的量存在于所述持续释放珠子中；
任选地以基于所述持续释放珠子的总重量40重量％至90重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述持续释放珠子的总重量50重量％至70重量％范围内的量存在。
B43.根据B4-B42中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放珠子，其中所述CTN或其盐以基于所述延迟释放珠子的总重量10重量％至95重量％范围内的量存在于所述延迟释放珠子中；
任选地以基于所述延迟释放珠子的总重量40重量％至90重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述延迟释放珠子的总重量50重量％至70重量％范围内的量存在。
B44.根据B4-B43中任一项所述的药物制剂，其特征在于提供多峰、任选为双峰的体内吸收曲线。
B45.根据B4-B44中任一项所述的药物制剂，其中所述体内吸收曲线在0至4.5小时、或约0.5小时至约2小时、或约3.5小时至约4.5小时范围内的时间时具有第一Cmax。
B46.根据B4-B45中任一项所述的药物制剂，其中所述体内吸收曲线在约6小时至10小时、或约7小时至9小时、或约7.5至约8.5小时范围内的时间时具有第二Cmax。
B47.根据B45或B46中任一项所述的药物制剂，其中由所述制剂在成年人中提供的第一Cmax具有约250ng/mL至约420ng/mL、或约320ng/mL至约420ng/mL、或约325ng/mL至约390ng/mL范围内的平均血浆水平。
B48.根据B45-B47中任一项所述的药物制剂，其中由所述制剂在成年人中提供的第二Cmax具有约450ng/mL至约550ng/mL或约470ng/mL至约530ng/mL范围内的平均血浆水平。
B49.根据B4-B48中任一项所述的药物制剂，其中所述体内吸收曲线具有第一Cmax和第二Cmax，其中所述第一Cmax和第二Cmax相隔1.5至8.5小时、或约2小时至约6小时、或约3小时至约5小时范围内的时间。
B50.根据B4-B49中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有包括溶解、扩散、侵蚀、渗透、分配、溶胀和靶向中的一者或多者的释放机制。
B51.根据B4-B50中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有扩散释放机制。
B52.根据B4-B51中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有pH触发的溶出释放机制。
B53.根据B4-B52中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有pH触发的溶出释放机制和扩散释放机制的组合。
B54.根据B4-B53中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子包含含有所述CTN的多孔基质。
B55.根据B4-B54中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子被封闭在选自胶囊、袋剂和条包的一个或多个容器中；
任选地封闭在胶囊中。
B56.根据B4-B55中任一项所述的药物制剂，其中所述CTN作为盐存在，任选地作为盐酸盐存在。
B57.根据B4-B56中任一项所述的药物制剂，其中所述赋形剂包括选自填充剂和黏合剂、助流剂、表面活性剂、聚合物包衣和增塑剂的一种或多种材料；
任选地包括填充剂和黏合剂的组合；
任选地包括黏合剂和聚合物包衣的组合；
任选地包括填充剂、黏合剂和聚合物包衣的组合；
任选地包括填充剂、黏合剂、聚合物包衣和增塑剂的组合。
B58.根据B4-B56中任一项所述的药物制剂，其中所述赋形剂包含选自乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、滑石、聚山梨醇酯80、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和二氧化硅的一种或多种材料。
B59.根据B4-B57中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂不含崩解剂。
方面C
C1.一种药物制剂，其包含森塔纳法啶(CTN)或其药学上可接受的盐和赋形剂，其中当在酸性介质中测试2小时，然后在pH 7.4缓冲介质中测试时，所述药物制剂具有多相释放特性，
任选为至少双相释放特性，
任选为至少三相释放特性，并且
(a)任选地其特征在于在3小时标记时释放出约22％至约45％的CTN，进一步任选地在于在8小时标记时释放出约40％至约65％的CTN，进一步任选地在于在12小时标记时释放出约65％至约95％的CTN，进一步任选地在于在所有三个时间点时具有这样的释放速率；或
(b)任选地其特征在于在3小时标记时释放出约24％至48％的CTN，进一步任选地在于在6小时标记时释放出至少66％的CTN，进一步任选地在于在10小时标记时释放出至少86％的CTN，进一步任选地在于在所有三个时间点时具有这样的释放速率；进一步任选地，这种释放特性可以通过在4小时标记时释放出49％至73％来表征。
C2.根据C1所述的药物制剂，其中所述制剂是固体口服制剂和/或半固体口服制剂。
C3.根据C1或C2所述的药物制剂，其中所述制剂是适合于儿科使用的固体口服制剂。
C4.根据C1-C3中任一项所述的药物制剂，其中所述固体口服制剂包括选自粉剂、珠子、口腔分散片、口腔分散膜、迷你片、咀嚼片和软咀嚼片的一种或多种形式，任选地选自粉剂和珠子，任选为珠子。
C5.根据C1-C4中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂是适合于成人使用的固体口服制剂。
C6.根据C5所述的药物制剂，其中所述固体口服制剂包括选自片剂、胶囊、袋剂、粉剂、珠子和含片的一种或多种形式，任选地选自片剂、胶囊、珠子和粉剂，任选地选自胶囊和珠子。
C7.根据C1-C6中任一项所述的药物制剂，其中所述固体口服制剂包含多个森塔纳法啶(CTN)珠子，所述多个CTN珠子各自包含含有CTN或其药学上可接受的盐和赋形剂的核心粒子。
方面C1-C7被具体地设想为单独地或组合地包括下述方面B1-B58中的每一者作为另外的任选特点。
B1.根据C1-C7中任一项所述的药物制剂，其包含CTN或其药学上可接受的盐，其中所述制剂是适合于儿科使用的固体口服制剂。
B2.根据B1所述的药物制剂，其中所述适合于儿科使用的固体口服制剂选自包括珠子、口腔分散片、口腔分散膜、迷你片、咀嚼片和软咀嚼片的一种或多种类型，任选为珠子。
B3.根据B1或B2中任一项所述的药物制剂，其中所述适合于儿科使用的固体口服制剂的特征在于选自立即释放、持续释放、延迟释放和延迟-持续释放的一种或多种体内和/或体外释放特性。
B4.根据B1-B3中任一项所述的药物制剂，其中所述适合于儿科使用的固体口服制剂包含多个森塔纳法啶(CTN)珠子，所述多个CTN珠子各自包含含有CTN或其药学上可接受的盐和赋形剂的核心粒子。
B5.根据B4所述的药物制剂，其中至少一部分珠子被包衣。
B6.根据B4-B5中任一项所述的药物制剂，其中至少一部分珠子不被包衣。
B7.根据B6所述的药物制剂，其中所述包衣是选自延迟释放包衣、持续释放包衣和延迟-持续释放包衣的一种或多种包衣。
B8.根据B7所述的药物制剂，其中所述包衣是延迟释放包衣，其包含选自直链淀粉乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯琥珀酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯、共聚丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、苯乙烯-马来酸共聚物、苯乙烯-乙烯基吡啶共聚物的一种或多种材料；
任选为选自甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物和甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物的一种或多种材料；并且
任选为甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物。
B9.根据B4-B8中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放包衣，其中布置在所述核心粒子上的延迟释放包衣的中值量为所述CTN珠子的总重量的至少10重量％，或者在基于所述CTN珠子的总重量约12重量％至约50重量％或约12重量％至约35重量％的范围内。
B10.根据B4-B9中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放包衣，其中所述持续释放包衣包含选自烷基纤维素、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物和纤维素醚的一种或多种材料；
任选为选自羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酐和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物的一种或多种材料；
任选为选自聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物]、羟丙基甲基纤维素和聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯]的一种或多种材料；
任选为聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯]。
B11.根据B4-B10中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放包衣，其中布置在所述核心粒子上的持续释放包衣的中值量为所述核心粒子总重量的至少5重量％，或者在所述核心粒子总重量的约5重量％至约60重量％、或约15重量％至约60重量％、或约20重量％至约50重量％的范围内。
B12.根据B4-B11中任一项所述的药物制剂，其包含包衣，其中所述包衣还包含造孔剂。
B13.根据B12所述的药物制剂，其中所述造孔剂包括选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、泊洛沙姆188、聚乙烯基吡咯烷酮、d-甘露糖醇、甲基纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和糖的一种或多种材料，
任选为选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮的一种或多种材料；
任选为羟丙基甲基纤维素。
B14.根据B12所述的药物制剂，其中所述造孔剂以约5重量％或更高、或约10重量％或更高、或约5重量％至约20重量％范围内、任选为15重量％的量存在于所述包衣中。
B15.根据B4-B14中任一项所述的药物制剂，其中所述核心粒子的特征在于具有一定的粒径分布，并且所述多个珠子的至少一部分核心粒子具有约0.2mm至约2mm、或约0.3mm至约1.5mm,0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm的核心粒径(最大直径)。
B16.根据B15所述的药物制剂，其中所述核心粒子的粒径分布的特征在于至少60重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径(最大直径)，
任选地至少80重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径，
任选地至少90重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径，
任选地至少99重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径。
B17.根据B4-B16中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子具有约0.2mm至约2.8mm、或约0.2mm至约2.5mm、或约0.2mm至约2.0mm、或约0.7mm至约2.5mm、或约0.7mm至约2.8mm、或约0.5mm至约2.8mm、或约0.8mm至约1.7mm、或约0.5mm至约1.2mm、或约0.5mm至约1.0mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的中值粒径(直径)。
B18.根据B4-B17中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子包括选自立即释放珠子、持续释放珠子、延迟释放珠子和延迟-持续释放珠子的一种或多种类型。
B19.根据B4-B18中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子和一个或多个持续释放珠子的混合物。
B20.根据B19所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约1:100至约1:1重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子和一个或多个持续释放珠子中。
B21.根据B4-B20中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟释放珠子的混合物。
B22.根据B21所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约1:100至约1:1重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中。
B23.根据B4-B22中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个延迟释放珠子和一个或多个持续释放珠子的混合物。
B24.根据B23所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约5:10至约1:5重量份范围内的比例存在于所述一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中。
B25.根据B4-B24中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子的混合物。
B26.根据B25所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约1:100至约1:1重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子中。
B27.根据B4-B26中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子的混合物。
B28.根据B27所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于所述CTN或其盐的重量约0.1-1:1-20:1-20重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.5-1:5-20:5-20重量份范围内的比例存在；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-13:3-6:3-6重量份范围内的比例存在；并且
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-1:5-15:5-15重量份范围内的比例存在。
B29.根据B4-B28中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子的混合物。
B30.根据B29所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于所述CTN或其盐的重量约0.1-1:1-20:1-20重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子中；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.5-1:5-20:5-20重量份范围内的比例存在；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-13:3-6:3-6重量份范围内的比例存在；并且
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-1:5-15:5-15重量份范围内的比例存在。
B31.根据B4-B30中任一项所述的药物制剂，其中所述立即释放珠子不含包衣。
B32.根据B4-B31中任一项所述的药物制剂，其中所述立即释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约75％范围内的量存在于所述制剂中，
任选地当所述立即释放珠子中的药物载量为约5重量％至约15重量％时，以基于所述多个CTN珠子的总重量约40％至约50％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约50％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约25％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约10％范围内的量存在；
任选地当所述立即释放珠子中的药物载量为约40重量％至约55重量％时，以基于所述多个CTN珠子的总重量约9％至约19％范围内的量存在；并且
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约18％至约28％范围内的量存在。
B33.根据B4-B32中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放珠子，其中所述持续释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至80％范围内的量存在于所述制剂中；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约23％至约33％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至约65％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约40％至约55％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约35％至约55％范围内的量存在。
B34.根据B4-B33中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放珠子，其中所述延迟释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至80％范围内的量存在于所述制剂中；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约21％至约31％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至约65％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约36％至约46％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约30％至约55％范围内的量存在。
B35.根据B4-B34中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置I(篮)，在1000ml去离子水中，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，至少90％的CTN或其盐在2至6小时范围内的时间时从所述持续释放珠子释放。
B36.根据B4-B35中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml未缓冲的去离子水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟释放珠子释放；或者其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml pH 7.4磷酸盐缓冲水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟释放珠子释放。
B37.根据B4-B36中任一项所述的药物制剂，其包含延迟-持续释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml未缓冲的去离子水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟-持续释放珠子释放；或者其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000mlpH 7.4磷酸盐缓冲水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟-持续释放珠子释放。
B38.根据B4-B37中任一项所述的药物制剂，其包含立即释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置I(篮)，在1000ml去离子水中，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，至少90％的CTN或其盐在0至2小时范围内的时间时从所述立即释放珠子释放。
B39.根据B4-B38中任一项所述的药物制剂，其包含立即释放珠子、持续释放珠子和延迟释放珠子的混合物，其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1NHCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml未缓冲的去离子水中，至少40％的CTN或其盐在3小时至5小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放，并且至少90％的CTN或其盐在12小时至14小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放；或者其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml pH 7.4磷酸盐缓冲水中，至少40％的CTN或其盐在3小时至5小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放，并且至少90％的CTN或其盐在12小时至14小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放。
B40.根据B4-B39中任一项所述的药物制剂，其包含立即释放珠子，其中所述CTN或其盐以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至80重量％范围内的量存在于所述立即释放珠子中；
任选地以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至60重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至15重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述立即释放珠子的总重量40重量％至60重量％范围内的量存在；并且
任选地包含第一立即释放珠子(其中所述CTN或其盐以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至15重量％范围内的量存在)和第二立即释放珠子(其中所述CTN或其盐以基于所述立即释放珠子的总重量40重量％至60重量％范围内的量存在)。
B41.根据B4-B40中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放珠子，其中所述CTN或其盐以基于所述持续释放珠子的总重量10重量％至95重量％范围内的量存在于所述持续释放珠子中；
任选地以基于所述持续释放珠子的总重量40重量％至90重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述持续释放珠子的总重量50重量％至70重量％范围内的量存在。
B42.根据B4-B41中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放珠子，其中所述CTN或其盐以基于所述延迟释放珠子的总重量10重量％至95重量％范围内的量存在于所述延迟释放珠子中；
任选地以基于所述延迟释放珠子的总重量40重量％至90重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述延迟释放珠子的总重量50重量％至70重量％范围内的量存在。
B43.根据B4-B42中任一项所述的药物制剂，其特征在于提供多峰、任选为双峰的体内吸收曲线。
B44.根据B4-B43中任一项所述的药物制剂，其中所述体内吸收曲线在0至4.5小时、或约0.5小时至约2小时、或约3.5小时至约4.5小时范围内的时间时具有第一Cmax。
B45.根据B4-B44中任一项所述的药物制剂，其中所述体内吸收曲线在约6小时至10小时、或约7小时至9小时、或约7.5至约8.5小时范围内的时间时具有第二Cmax。
B46.根据B44或B45中任一项所述的药物制剂，其中由所述制剂在成年人中提供的第一Cmax具有约250ng/mL至约420ng/mL、或约320ng/mL至约420ng/mL、或约325ng/mL至约390ng/mL范围内的平均血浆水平。
B47.根据B44-B46中任一项所述的药物制剂，其中由所述制剂在成年人中提供的第二Cmax具有约450ng/mL至约550ng/mL或约470ng/mL至约530ng/mL范围内的平均血浆水平。
B48.根据B4-B47中任一项所述的药物制剂，其中所述体内吸收曲线具有第一Cmax和第二Cmax，其中所述第一Cmax和第二Cmax相隔1.5至8.5小时、或约2小时至约6小时、或约3小时至约5小时范围内的时间。
B49.根B4-B48据中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有包括溶解、扩散、侵蚀、渗透、分配、溶胀和靶向中的一者或多者的释放机制。
B50.根据B4-B49中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有扩散释放机制。
B51.根据B4-B50中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有pH触发的溶出释放机制。
B52.根据B4-B51中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有pH触发的溶出释放机制和扩散释放机制的组合。
B53.根据B4-B52中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子包含含有所述CTN的多孔基质。
B54.根据B4-B53中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子被封闭在选自胶囊、袋剂和条包的一个或多个容器中；
任选地封闭在胶囊中。
B55.根据B4-B54中任一项所述的药物制剂，其中所述CTN作为盐存在，任选地作为盐酸盐存在。
B56.根据B4-B55中任一项所述的药物制剂，其中所述赋形剂包括选自填充剂和黏合剂、助流剂、表面活性剂、聚合物包衣和增塑剂的一种或多种材料；
任选地包括填充剂和黏合剂的组合；
任选地包括黏合剂和聚合物包衣的组合；
任选地包括填充剂、黏合剂和聚合物包衣的组合；
任选地包括填充剂、黏合剂、聚合物包衣和增塑剂的组合。
B57.根据B4-B56中任一项所述的药物制剂，其中所述赋形剂包含选自乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、滑石、聚山梨醇酯80、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和二氧化硅的一种或多种材料。
B58.根据B4-B56中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂不含崩解剂。
方面D
D1.一种药物制剂，其包含森塔纳法啶(CTN)或其药学上可接受的盐和赋形剂，其中所述药物制剂具有多峰、任选为双峰的体内吸收曲线。
D2.根据D1所述的药物制剂，其中给药后16小时血浆中的CTN浓度低于300ng/mL、或低于250ng/mL、或低于230ng/mL。
方面D1-D2被具体地设想为单独地或组合地包括方面B1-B58和C1-C7中的每一者作为另外的任选特点。
C1.根据D1或D2中任一项所述的药物制剂，其包含森塔纳法啶(CTN)或其药学上可接受的盐和赋形剂，其中当在酸性介质中测试2小时，然后在pH 7.4缓冲介质中测试时，所述药物制剂具有多相释放特性，
任选为至少双相释放特性，
任选为至少三相释放特性，并且
(a)任选地其特征在于在3小时标记时释放出约22％至约45％的CTN，进一步任选地在于在8小时标记时释放出约40％至约65％的CTN，进一步任选地在于在12小时标记时释放出约65％至约95％的CTN，进一步任选地在于在所有三个时间点时具有这样的释放速率；或
(b)任选地其特征在于在3小时标记时释放出约24％至48％的CTN，进一步任选地在于在6小时标记时释放出至少66％的CTN，进一步任选地在于在10小时标记时释放出至少86％的CTN，进一步任选地在于在所有三个时间点时具有这样的释放速率；进一步任选地，这种释放特性可以通过在4小时标记时释放出49％至73％来表征。
C2.根据C1所述的药物制剂，其中所述制剂是固体口服制剂和/或半固体口服制剂。
C3.根据C1或C2所述的药物制剂，其中所述制剂是适合于儿科使用的固体口服制剂。
C4.根据C1-C3中任一项所述的药物制剂，其中所述固体口服制剂包括选自粉剂、珠子、口腔分散片、口腔分散膜、迷你片、咀嚼片和软咀嚼片的一种或多种形式，任选地选自粉剂和珠子，任选为珠子。
C5.根据C1-C4中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂是适合于成人使用的固体口服制剂。
C6.根据C5所述的药物制剂，其中所述固体口服制剂包括选自片剂、胶囊、袋剂、粉剂、珠子和含片的一种或多种形式，任选地选自片剂、胶囊、珠子和粉剂，任选地选自胶囊和珠子。
C7.根据C1-C6中任一项所述的药物制剂，其中所述固体口服制剂包含多个森塔纳法啶(CTN)珠子，所述多个CTN珠子各自包含含有CTN或其药学上可接受的盐和赋形剂的核心粒子。
B1.根据C1-C7或D1或D2中任一项所述的药物制剂，其包含CTN或其药学上可接受的盐，其中所述制剂是适合于儿科使用的固体口服制剂。
B2.根据B1所述的药物制剂，其中所述适合于儿科使用的固体口服制剂选自包括珠子、口腔分散片、口腔分散膜、迷你片、咀嚼片和软咀嚼片的一种或多种类型，任选为珠子。
B3.根据B1或B2中任一项所述的药物制剂，其中所述适合于儿科使用的固体口服制剂的特征在于选自立即释放、持续释放、延迟释放和延迟-持续释放的一种或多种体内和/或体外释放特性。
B4.根据B1-B3中任一项所述的药物制剂，其中所述适合于儿科使用的固体口服制剂包含多个森塔纳法啶(CTN)珠子，所述多个CTN珠子各自包含含有CTN或其药学上可接受的盐和赋形剂的核心粒子。
B5.根据B4所述的药物制剂，其中至少一部分珠子被包衣。
B6.根据B4-B5中任一项所述的药物制剂，其中至少一部分珠子不被包衣。
B7.根据B6所述的药物制剂，其中所述包衣是选自延迟释放包衣、持续释放包衣和延迟-持续释放包衣的一种或多种包衣。
B8.根据B7所述的药物制剂，其中所述包衣是延迟释放包衣，其包含选自直链淀粉乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯琥珀酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯、共聚丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、苯乙烯-马来酸共聚物、苯乙烯-乙烯基吡啶共聚物的一种或多种材料；
任选为选自甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物和甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物的一种或多种材料；并且
任选为甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物。
B9.根据B4-B8中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放包衣，其中布置在所述核心粒子上的延迟释放包衣的中值量为所述CTN珠子的总重量的至少10重量％，或者在基于所述CTN珠子的总重量约12重量％至约50重量％或约12重量％至约35重量％的范围内。
B10.根据B4-B9中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放包衣，其中所述持续释放包衣包含选自烷基纤维素、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物和纤维素醚的一种或多种材料；
任选为选自羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酐和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物的一种或多种材料；
任选为选自聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物]、羟丙基甲基纤维素和聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯]的一种或多种材料；
任选为聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯]。
B11.根据B4-B10中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放包衣，其中布置在所述核心粒子上的持续释放包衣的中值量为所述核心粒子总重量的至少5重量％，或者在所述核心粒子总重量的约5重量％至约60重量％、或约15重量％至约60重量％、或约20重量％至约50重量％的范围内。
B12.根据B4-B11中任一项所述的药物制剂，其包含包衣，其中所述包衣还包含造孔剂。
B13.根据B12所述的药物制剂，其中所述造孔剂包括选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、泊洛沙姆188、聚乙烯基吡咯烷酮、d-甘露糖醇、甲基纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和糖的一种或多种材料，
任选为选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮的一种或多种材料；
任选为羟丙基甲基纤维素。
B14.根据B12所述的药物制剂，其中所述造孔剂以约5重量％或更高、或约10重量％或更高、或约5重量％至约20重量％范围内、任选为15重量％的量存在于所述包衣中。
B15.根据B4-B14中任一项所述的药物制剂，其中所述核心粒子的特征在于具有一定的粒径分布，并且所述多个珠子的至少一部分核心粒子具有约0.2mm至约2mm、或约0.3mm至约1.5mm,0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm的核心粒径(最大直径)。
B16.根据B15所述的药物制剂，其中所述核心粒子的粒径分布的特征在于至少60重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径(最大直径)，
任选地至少80重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径，
任选地至少90重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径，
任选地至少99重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径。
B17.根据B4-B16中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子具有约0.2mm至约2.8mm、或约0.2mm至约2.5mm、或约0.2mm至约2.0mm、或约0.7mm至约2.5mm、或约0.7mm至约2.8mm、或约0.5mm至约2.8mm、或约0.8mm至约1.7mm、或约0.5mm至约1.2mm、或约0.5mm至约1.0mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的中值粒径(直径)。
B18.根据B4-B17中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子包括选自立即释放珠子、持续释放珠子、延迟释放珠子和延迟-持续释放珠子的一种或多种类型。
B19.根据B4-B18中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子和一个或多个持续释放珠子的混合物。
B20.根据B19所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约1:100至约1:1重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子和一个或多个持续释放珠子中。
B21.根据B4-B20中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟释放珠子的混合物。
B22.根据B21所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约1:100至约1:1重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中。
B23.根据B4-B22中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个延迟释放珠子和一个或多个持续释放珠子的混合物。
B24.根据B23所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约5:10至约1:5重量份范围内的比例存在于所述一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中。
B25.根据B4-B24中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子的混合物。
B26.根据B25所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约1:100至约1:1重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子中。
B27.根据B4-B26中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子的混合物。
B28.根据B27所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于所述CTN或其盐的重量约0.1-1:1-20:1-20重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.5-1:5-20:5-20重量份范围内的比例存在；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-13:3-6:3-6重量份范围内的比例存在；并且
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-1:5-15:5-15重量份范围内的比例存在。
B29.根据B4-B28中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子的混合物。
B30.根据B29所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于所述CTN或其盐的重量约0.1-1:1-20:1-20重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子中；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.5-1:5-20:5-20重量份范围内的比例存在；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-13:3-6:3-6重量份范围内的比例存在；并且
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-1:5-15:5-15重量份范围内的比例存在。
B31.根据B4-B30中任一项所述的药物制剂，其中所述立即释放珠子不含包衣。
B32.根据B4-B31中任一项所述的药物制剂，其中所述立即释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约75％范围内的量存在于所述制剂中，
任选地当所述立即释放珠子中的药物载量为约5重量％至约15重量％时，以基于所述多个CTN珠子的总重量约40％至约55％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约50％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约25％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约10％范围内的量存在；
任选地当所述立即释放珠子中的药物载量为约40重量％至约55重量％时，以基于所述多个CTN珠子的总重量约9％至约19％范围内的量存在；并且
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约18％至约28％范围内的量存在。
B33.根据B4-B32中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放珠子，其中所述持续释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至80％范围内的量存在于所述制剂中；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约23％至约33％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至约65％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约40％至约55％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约35％至约55％范围内的量存在。
B34.根据B4-B33中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放珠子，其中所述延迟释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至80％范围内的量存在于所述制剂中；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约21％至约31％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至约65％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约36％至约46％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约30％至约55％范围内的量存在。
B35.根据B4-B34中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置I(篮)，在1000ml去离子水中，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，至少90％的CTN或其盐在2至6小时范围内的时间时从所述持续释放珠子释放。
B36.根据B4-B35中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml未缓冲的去离子水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟释放珠子释放；或者其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml pH 7.4磷酸盐缓冲水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟释放珠子释放。
B37.根据B4-B36中任一项所述的药物制剂，其包含延迟-持续释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml未缓冲的去离子水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟-持续释放珠子释放；或者其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000mlpH 7.4磷酸盐缓冲水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟-持续释放珠子释放。
B38.根据B4-B37中任一项所述的药物制剂，其包含立即释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置I(篮)，在1000ml去离子水中，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，至少90％的CTN或其盐在0至2小时范围内的时间时从所述立即释放珠子释放。
B39.根据B4-B38中任一项所述的药物制剂，其包含立即释放珠子、持续释放珠子和延迟释放珠子的混合物，其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1NHCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml未缓冲的去离子水中，至少40％的CTN或其盐在3小时至5小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放，并且至少90％的CTN或其盐在12小时至14小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放；或者其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml pH 7.4磷酸盐缓冲水中，至少40％的CTN或其盐在3小时至5小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放，并且至少90％的CTN或其盐在12小时至14小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放。
B40.根据B4-B39中任一项所述的药物制剂，其包含立即释放珠子，其中所述CTN或其盐以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至80重量％范围内的量存在于所述立即释放珠子中；
任选地以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至60重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至15重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述立即释放珠子的总重量40重量％至60重量％范围内的量存在；并且
任选地包含第一立即释放珠子(其中所述CTN或其盐以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至15重量％范围内的量存在)和第二立即释放珠子(其中所述CTN或其盐以基于所述立即释放珠子的总重量40重量％至60重量％范围内的量存在)。
B41.根据B4-B40中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放珠子，其中所述CTN或其盐以基于所述持续释放珠子的总重量10重量％至95重量％范围内的量存在于所述持续释放珠子中；
任选地以基于所述持续释放珠子的总重量40重量％至90重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述持续释放珠子的总重量50重量％至70重量％范围内的量存在。
B42.根据B4-B41中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放珠子，其中所述CTN或其盐以基于所述延迟释放珠子的总重量10重量％至95重量％范围内的量存在于所述延迟释放珠子中；
任选地以基于所述延迟释放珠子的总重量40重量％至90重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述延迟释放珠子的总重量50重量％至70重量％范围内的量存在。
B43.根据B4-B42中任一项所述的药物制剂，其特征在于提供多峰、任选为双峰的体内吸收曲线。
B44.根据B4-B43中任一项所述的药物制剂，其中所述体内吸收曲线在0至4.5小时、或约0.5小时至约2小时、或约3.5小时至约4.5小时范围内的时间时具有第一Cmax。
B45.根据B4-B44中任一项所述的药物制剂，其中所述体内吸收曲线在约6小时至10小时、或约7小时至9小时、或约7.5至约8.5小时范围内的时间时具有第二Cmax。
B46.根据B44或B45中任一项所述的药物制剂，其中由所述制剂在成年人中提供的第一Cmax具有约250ng/mL至约420ng/mL、或约320ng/mL至约420ng/mL、或约325ng/mL至约390ng/mL范围内的平均血浆水平。
B47.根据B44-B46中任一项所述的药物制剂，其中由所述制剂在成年人中提供的第二Cmax具有约450ng/mL至约550ng/mL或约470ng/mL至约530ng/mL范围内的平均血浆水平。
B48.根据B4-B47中任一项所述的药物制剂，其中所述体内吸收曲线具有第一Cmax和第二Cmax，其中所述第一Cmax和第二Cmax相隔1.5至8.5小时、或约2小时至约6小时、或约3小时至约5小时范围内的时间。
B49.根B4-B48据中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有包括溶解、扩散、侵蚀、渗透、分配、溶胀和靶向中的一者或多者的释放机制。
B50.根据B4-B49中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有扩散释放机制。
B51.根据B4-B50中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有pH触发的溶出释放机制。
B52.根据B4-B51中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有pH触发的溶出释放机制和扩散释放机制的组合。
B53.根据B4-B52中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子包含含有所述CTN的多孔基质。
B54.根据B4-B53中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子被封闭在选自胶囊、袋剂和条包的一个或多个容器中；
任选地封闭在胶囊中。
B55.根据B4-B54中任一项所述的药物制剂，其中所述CTN作为盐存在，任选地作为盐酸盐存在。
B56.根据B4-B55中任一项所述的药物制剂，其中所述赋形剂包括选自填充剂和黏合剂、助流剂、表面活性剂、聚合物包衣和增塑剂的一种或多种材料；
任选地包括填充剂和黏合剂的组合；
任选地包括黏合剂和聚合物包衣的组合；
任选地包括填充剂、黏合剂和聚合物包衣的组合；
任选地包括填充剂、黏合剂、聚合物包衣和增塑剂的组合。
B57.根据B4-B56中任一项所述的药物制剂，其中所述赋形剂包含选自乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、滑石、聚山梨醇酯80、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和二氧化硅的一种或多种材料。
B58.根据B4-B56中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂不含崩解剂。
方面E
E1.一种药物制剂，其包含森塔纳法啶(CTN)或其药学上可接受的盐和赋形剂，其中所述制剂表现出体内延迟-持续释放特性。
E2.根据E1所述的药物制剂，其中所述制剂是固体口服制剂和/或半固体口服制剂。
E3.根据E1或E2所述的药物制剂，其中所述制剂包含核心和布置在所述核心上的包衣。
E4.根据E3所述的药物制剂，其中所述布置在核心上的包衣具有pH依赖性溶解触发剂。
E5.根据E4所述的药物制剂，其中所述布置在核心上的包衣在至少7、任选地约7至约8范围内、任选地约7.2至约7.6范围内的pH下开始溶解。
E6.根据E3-E5中任一项所述的药物制剂，其中所述包衣包含甲基丙烯酸聚合物。
E7.根据E6所述的药物制剂，其中所述包衣包含选自共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯、共聚丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸的一种或多种聚合物；
任选为选自甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物和甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物的一种或多种聚合物；
任选为甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物。
方面E1-E7被具体地设想为单独地或组合地包括方面B1-B58、C1-C7和D1-D2中的每一者作为另外的任选特点。
D1.根据E1-E7中任一项所述的药物制剂，其包含森塔纳法啶(CTN)或其药学上可接受的盐和赋形剂，其中所述药物制剂具有多峰、任选为双峰的体内吸收曲线。
D2.根据D1所述的药物制剂，其中给药后16小时血浆中的CTN浓度低于300ng/mL、或低于250ng/mL、或低于230ng/mL。
C1.根据E1-E7或D1或D2中任一项所述的药物制剂，其包含森塔纳法啶(CTN)或其药学上可接受的盐和赋形剂，其中当在酸性介质中测试2小时，然后在pH 7.4缓冲介质中测试时，所述药物制剂具有多相释放特性，
任选为至少双相释放特性，
任选为至少三相释放特性，并且
(a)任选地其特征在于在3小时标记时释放出约22％至约45％的CTN，进一步任选地在于在8小时标记时释放出约40％至约65％的CTN，进一步任选地在于在12小时标记时释放出约65％至约95％的CTN，进一步任选地在于在所有三个时间点时具有这样的释放速率；或
(b)任选地其特征在于在3小时标记时释放出约24％至48％的CTN，进一步任选地在于在6小时标记时释放出至少66％的CTN，进一步任选地在于在10小时标记时释放出至少86％的CTN，进一步任选地在于在所有三个时间点时具有这样的释放速率；进一步任选地，这种释放特性可以通过在4小时标记时释放出49％至73％来表征。
C2.根据C1所述的药物制剂，其中所述制剂是固体口服制剂和/或半固体口服制剂。
C3.根据C1或C2所述的药物制剂，其中所述制剂是适合于儿科使用的固体口服制剂。
C4.根据C1-C3中任一项所述的药物制剂，其中所述固体口服制剂包括选自粉剂、珠子、口腔分散片、口腔分散膜、迷你片、咀嚼片和软咀嚼片的一种或多种形式，任选地选自粉剂和珠子，任选为珠子。
C5.根据C1-C4中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂是适合于成人使用的固体口服制剂。
C6.根据C5所述的药物制剂，其中所述固体口服制剂包括选自片剂、胶囊、袋剂、粉剂、珠子和含片的一种或多种形式，任选地选自片剂、胶囊、珠子和粉剂，任选地选自胶囊和珠子。
C7.根据C1-C6中任一项所述的药物制剂，其中所述固体口服制剂包含多个森塔纳法啶(CTN)珠子，所述多个CTN珠子各自包含含有CTN或其药学上可接受的盐和赋形剂的核心粒子。
B1.根据C1-C7或D1或D2或E1-E7中任一项所述的药物制剂，其包含CTN或其药学上可接受的盐，其中所述制剂是适合于儿科使用的固体口服制剂。
B2.根据B1所述的药物制剂，其中所述适合于儿科使用的固体口服制剂选自包括珠子、口腔分散片、口腔分散膜、迷你片、咀嚼片和软咀嚼片的一种或多种类型，任选为珠子。
B3.根据B1或B2中任一项所述的药物制剂，其中所述适合于儿科使用的固体口服制剂的特征在于选自立即释放、持续释放、延迟释放和延迟-持续释放的一种或多种体内和/或体外释放特性。
B4.根据B1-B3中任一项所述的药物制剂，其中所述适合于儿科使用的固体口服制剂包含多个森塔纳法啶(CTN)珠子，所述多个CTN珠子各自包含含有CTN或其药学上可接受的盐和赋形剂的核心粒子。
B5.根据B4所述的药物制剂，其中至少一部分珠子被包衣。
B6.根据B4-B5中任一项所述的药物制剂，其中至少一部分珠子不被包衣。
B7.根据B6所述的药物制剂，其中所述包衣是选自延迟释放包衣、持续释放包衣和延迟-持续释放包衣的一种或多种包衣。
B8.根据B7所述的药物制剂，其中所述包衣是延迟释放包衣，其包含选自直链淀粉乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯琥珀酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯、共聚丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、苯乙烯-马来酸共聚物、苯乙烯-乙烯基吡啶共聚物的一种或多种材料；
任选为选自甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物和甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物的一种或多种材料；并且
任选为甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物。
B9.根据B4-B8中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放包衣，其中布置在所述核心粒子上的延迟释放包衣的中值量为所述CTN珠子的总重量的至少10重量％，或者在基于所述CTN珠子的总重量约12重量％至约50重量％或约12重量％至约35重量％的范围内。
B10.根据B4-B9中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放包衣，其中所述持续释放包衣包含选自烷基纤维素、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物和纤维素醚的一种或多种材料；
任选为选自羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酐和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物的一种或多种材料；
任选为选自聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物]、羟丙基甲基纤维素和聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯]的一种或多种材料；
任选为聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯]。
B11.根据B4-B10中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放包衣，其中布置在所述核心粒子上的持续释放包衣的中值量为所述核心粒子总重量的至少5重量％，或者在所述核心粒子总重量的约5重量％至约60重量％、或约15重量％至约60重量％、或约20重量％至约50重量％的范围内。
B12.根据B4-B11中任一项所述的药物制剂，其包含包衣，其中所述包衣还包含造孔剂。
B13.根据B12所述的药物制剂，其中所述造孔剂包括选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、泊洛沙姆188、聚乙烯基吡咯烷酮、d-甘露糖醇、甲基纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和糖的一种或多种材料，
任选为选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮的一种或多种材料；
任选为羟丙基甲基纤维素。
B14.根据B12所述的药物制剂，其中所述造孔剂以约5重量％或更高、或约10重量％或更高、或约5重量％至约20重量％范围内、任选为15重量％的量存在于所述包衣中。
B15.根据B4-B14中任一项所述的药物制剂，其中所述核心粒子的特征在于具有一定的粒径分布，并且所述多个珠子的至少一部分核心粒子具有约0.2mm至约2mm、或约0.3mm至约1.5mm,0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm的核心粒径(最大直径)。
B16.根据B15所述的药物制剂，其中所述核心粒子的粒径分布的特征在于至少60重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径(最大直径)，
任选地至少80重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径，
任选地至少90重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径，
任选地至少99重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径。
B17.根据B4-B16中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子具有约0.2mm至约2.8mm、或约0.2mm至约2.5mm、或约0.2mm至约2.0mm、或约0.7mm至约2.5mm、或约0.7mm至约2.8mm、或约0.5mm至约2.8mm、或约0.8mm至约1.7mm、或约0.5mm至约1.2mm、或约0.5mm至约1.0mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的中值粒径(直径)。
B18.根据B4-B17中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子包括选自立即释放珠子、持续释放珠子、延迟释放珠子和延迟-持续释放珠子的一种或多种类型。
B19.根据B4-B18中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子和一个或多个持续释放珠子的混合物。
B20.根据B19所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约1:100至约1:1重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子和一个或多个持续释放珠子中。
B21.根据B4-B20中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟释放珠子的混合物。
B22.根据B21所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约1:100至约1:1重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中。
B23.根据B4-B22中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个延迟释放珠子和一个或多个持续释放珠子的混合物。
B24.根据B23所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约5:10至约1:5重量份范围内的比例存在于所述一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中。
B25.根据B4-B24中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子的混合物。
B26.根据B25所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约1:100至约1:1重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子中。
B27.根据B4-B26中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子的混合物。
B28.根据B27所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于所述CTN或其盐的重量约0.1-1:1-20:1-20重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.5-1:5-20:5-20重量份范围内的比例存在；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-13:3-6:3-6重量份范围内的比例存在；并且
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-1:5-15:5-15重量份范围内的比例存在。
B29.根据B4-B28中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子的混合物。
B30.根据B29所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于所述CTN或其盐的重量约0.1-1:1-20:1-20重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子中；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.5-1:5-20:5-20重量份范围内的比例存在；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-13:3-6:3-6重量份范围内的比例存在；并且
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-1:5-15:5-15重量份范围内的比例存在。
B31.根据B4-B30中任一项所述的药物制剂，其中所述立即释放珠子不含包衣。
B32.根据B4-B31中任一项所述的药物制剂，其中所述立即释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约75％范围内的量存在于所述制剂中，
任选地当所述立即释放珠子中的药物载量为约5重量％至约15重量％时，以基于所述多个CTN珠子的总重量约40％至约55％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约50％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约25％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约10％范围内的量存在；
任选地当所述立即释放珠子中的药物载量为约40重量％至约55重量％时，以基于所述多个CTN珠子的总重量约9％至约19％范围内的量存在；并且
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约18％至约28％范围内的量存在。
B33.根据B4-B32中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放珠子，其中所述持续释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至80％范围内的量存在于所述制剂中；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约23％至约33％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至约65％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约40％至约55％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约35％至约55％范围内的量存在。
B34.根据B4-B33中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放珠子，其中所述延迟释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至80％范围内的量存在于所述制剂中；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约21％至约31％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至约65％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约36％至约46％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约30％至约55％范围内的量存在。
B35.根据B4-B34中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置I(篮)，在1000ml去离子水中，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，至少90％的CTN或其盐在2至6小时范围内的时间时从所述持续释放珠子释放。
B36.根据B4-B35中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml未缓冲的去离子水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟释放珠子释放；或者其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml pH 7.4磷酸盐缓冲水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟释放珠子释放。
B37.根据B4-B36中任一项所述的药物制剂，其包含延迟-持续释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml未缓冲的去离子水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟-持续释放珠子释放；或者其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000mlpH 7.4磷酸盐缓冲水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟-持续释放珠子释放。
B38.根据B4-B37中任一项所述的药物制剂，其包含立即释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置I(篮)，在1000ml去离子水中，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，至少90％的CTN或其盐在0至2小时范围内的时间时从所述立即释放珠子释放。
B39.根据B4-B38中任一项所述的药物制剂，其包含立即释放珠子、持续释放珠子和延迟释放珠子的混合物，其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1NHCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml未缓冲的去离子水中，至少40％的CTN或其盐在3小时至5小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放，并且至少90％的CTN或其盐在12小时至14小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放；或者其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml pH 7.4磷酸盐缓冲水中，至少40％的CTN或其盐在3小时至5小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放，并且至少90％的CTN或其盐在12小时至14小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放。
B40.根据B4-B39中任一项所述的药物制剂，其包含立即释放珠子，其中所述CTN或其盐以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至80重量％范围内的量存在于所述立即释放珠子中；
任选地以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至60重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至15重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述立即释放珠子的总重量40重量％至60重量％范围内的量存在；并且
任选地包含第一立即释放珠子(其中所述CTN或其盐以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至15重量％范围内的量存在)和第二立即释放珠子(其中所述CTN或其盐以基于所述立即释放珠子的总重量40重量％至60重量％范围内的量存在)。
B41.根据B4-B40中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放珠子，其中所述CTN或其盐以基于所述持续释放珠子的总重量10重量％至95重量％范围内的量存在于所述持续释放珠子中；
任选地以基于所述持续释放珠子的总重量40重量％至90重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述持续释放珠子的总重量50重量％至70重量％范围内的量存在。
B42.根据B4-B41中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放珠子，其中所述CTN或其盐以基于所述延迟释放珠子的总重量10重量％至95重量％范围内的量存在于所述延迟释放珠子中；
任选地以基于所述延迟释放珠子的总重量40重量％至90重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述延迟释放珠子的总重量50重量％至70重量％范围内的量存在。
B43.根据B4-B42中任一项所述的药物制剂，其特征在于提供多峰、任选为双峰的体内吸收曲线。
B44.根据B4-B43中任一项所述的药物制剂，其中所述体内吸收曲线在0至4.5小时、或约0.5小时至约2小时、或约3.5小时至约4.5小时范围内的时间时具有第一Cmax。
B45.根据B4-B44中任一项所述的药物制剂，其中所述体内吸收曲线在约6小时至10小时、或约7小时至9小时、或约7.5至约8.5小时范围内的时间时具有第二Cmax。
B46.根据B44或B45中任一项所述的药物制剂，其中由所述制剂在成年人中提供的第一Cmax具有约250ng/mL至约420ng/mL、或约320ng/mL至约420ng/mL、或约325ng/mL至约390ng/mL范围内的平均血浆水平。
B47.根据B44-B46中任一项所述的药物制剂，其中由所述制剂在成年人中提供的第二Cmax具有约450ng/mL至约550ng/mL或约470ng/mL至约530ng/mL范围内的平均血浆水平。
B48.根据B4-B47中任一项所述的药物制剂，其中所述体内吸收曲线具有第一Cmax和第二Cmax，其中所述第一Cmax和第二Cmax相隔1.5至8.5小时、或约2小时至约6小时、或约3小时至约5小时范围内的时间。
B49.根B4-B48据中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有包括溶解、扩散、侵蚀、渗透、分配、溶胀和靶向中的一者或多者的释放机制。
B50.根据B4-B49中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有扩散释放机制。
B51.根据B4-B50中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有pH触发的溶出释放机制。
B52.根据B4-B51中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有pH触发的溶出释放机制和扩散释放机制的组合。
B53.根据B4-B52中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子包含含有所述CTN的多孔基质。
B54.根据B4-B53中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子被封闭在选自胶囊、袋剂和条包的一个或多个容器中；
任选地封闭在胶囊中。
B55.根据B4-B54中任一项所述的药物制剂，其中所述CTN作为盐存在，任选地作为盐酸盐存在。
B56.根据B4-B55中任一项所述的药物制剂，其中所述赋形剂包括选自填充剂和黏合剂、助流剂、表面活性剂、聚合物包衣和增塑剂的一种或多种材料；
任选地包括填充剂和黏合剂的组合；
任选地包括黏合剂和聚合物包衣的组合；
任选地包括填充剂、黏合剂和聚合物包衣的组合；
任选地包括填充剂、黏合剂、聚合物包衣和增塑剂的组合。
B57.根据B4-B56中任一项所述的药物制剂，其中所述赋形剂包含选自乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、滑石、聚山梨醇酯80、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和二氧化硅的一种或多种材料。
B58.根据B4-B56中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂不含崩解剂。
方面F
F1.一种药物制剂，其包含多个森塔纳法啶(CTN)珠子，所述多个CTN珠子各自包含含有CTN或其药学上可接受的盐和赋形剂的核心粒子，其中至少一部分所述核心粒子以约70重量％至约90重量％范围内的量包含CTN或其药学上可接受的盐。
方面F1被具体地设想为单独地或组合地包括方面B1-B58、C1-C7、D1-D2和E1-E7中的每一者作为另外的任选特点。
E1.根据F1所述的药物制剂，其包含森塔纳法啶(CTN)或其药学上可接受的盐和赋形剂，其中所述制剂表现出体内延迟-持续释放特性。
E2.根据E1所述的药物制剂，其中所述制剂是固体口服制剂和/或半固体口服制剂。
E3.根据E1或E2所述的药物制剂，其中所述制剂包含核心和布置在所述核心上的包衣。
E4.根据E3所述的药物制剂，其中所述布置在核心上的包衣具有pH依赖性溶解触发剂。
E5.根据E4所述的药物制剂，其中所述布置在核心上的包衣在至少7、任选地约7至约8范围内、任选地约7.2至约7.6范围内的pH下开始溶解。
E6.根据E3-E5中任一项所述的药物制剂，其中所述包衣包含甲基丙烯酸聚合物。
E7.根据E6所述的药物制剂，其中所述包衣包含选自共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯、共聚丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸的一种或多种聚合物；
任选为选自甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物和甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物的一种或多种聚合物；
任选为甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物。
D1.根据E1-E7或F1中任一项所述的药物制剂，其包含森塔纳法啶(CTN)或其药学上可接受的盐和赋形剂，其中所述药物制剂具有多峰、任选为双峰的体内吸收曲线。
D2.根据D1所述的药物制剂，其中给药后16小时血浆中的CTN浓度低于300ng/mL、或低于250ng/mL、或低于230ng/mL。
C1.根据E1-E7或D1或D2或F1中任一项所述的药物制剂，其包含森塔纳法啶(CTN)或其药学上可接受的盐和赋形剂，其中当在酸性介质中测试2小时，然后在pH 7.4缓冲介质中测试时，所述药物制剂具有多相释放特性，
任选为至少双相释放特性，
任选为至少三相释放特性，并且
(a)任选地其特征在于在3小时标记时释放出约22％至约45％的CTN，进一步任选地在于在8小时标记时释放出约40％至约65％的CTN，进一步任选地在于在12小时标记时释放出约65％至约95％的CTN，进一步任选地在于在所有三个时间点时具有这样的释放速率；或
(b)任选地其特征在于在3小时标记时释放出约24％至48％的CTN，进一步任选地在于在6小时标记时释放出至少66％的CTN，进一步任选地在于在10小时标记时释放出至少86％的CTN，进一步任选地在于在所有三个时间点时具有这样的释放速率；进一步任选地，这种释放特性可以通过在4小时标记时释放出49％至73％来表征。
C2.根据C1所述的药物制剂，其中所述制剂是固体口服制剂和/或半固体口服制剂。
C3.根据C1或C2所述的药物制剂，其中所述制剂是适合于儿科使用的固体口服制剂。
C4.根据C1-C3中任一项所述的药物制剂，其中所述固体口服制剂包括选自粉剂、珠子、口腔分散片、口腔分散膜、迷你片、咀嚼片和软咀嚼片的一种或多种形式，任选地选自粉剂和珠子，任选为珠子。
C5.根据C1-C4中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂是适合于成人使用的固体口服制剂。
C6.根据C5所述的药物制剂，其中所述固体口服制剂包括选自片剂、胶囊、袋剂、粉剂、珠子和含片的一种或多种形式，任选地选自片剂、胶囊、珠子和粉剂，任选地选自胶囊和珠子。
C7.根据C1-C6中任一项所述的药物制剂，其中所述固体口服制剂包含多个森塔纳法啶(CTN)珠子，所述多个CTN珠子各自包含含有CTN或其药学上可接受的盐和赋形剂的核心粒子。
B1.根据C1-C7或D1或D2或E1-E7或F1中任一项所述的药物制剂，其包含CTN或其药学上可接受的盐，其中所述制剂是适合于儿科使用的固体口服制剂。
B2.根据B1所述的药物制剂，其中所述适合于儿科使用的固体口服制剂选自包括珠子、口腔分散片、口腔分散膜、迷你片、咀嚼片和软咀嚼片的一种或多种类型，任选为珠子。
B3.根据B1或B2中任一项所述的药物制剂，其中所述适合于儿科使用的固体口服制剂的特征在于选自立即释放、持续释放、延迟释放和延迟-持续释放的一种或多种体内和/或体外释放特性。
B4.根据B1-B3中任一项所述的药物制剂，其中所述适合于儿科使用的固体口服制剂包含多个森塔纳法啶(CTN)珠子，所述多个CTN珠子各自包含含有CTN或其药学上可接受的盐和赋形剂的核心粒子。
B5.根据B4所述的药物制剂，其中至少一部分珠子被包衣。
B6.根据B4-B5中任一项所述的药物制剂，其中至少一部分珠子不被包衣。
B7.根据B6所述的药物制剂，其中所述包衣是选自延迟释放包衣、持续释放包衣和延迟-持续释放包衣的一种或多种包衣。
B8.根据B7所述的药物制剂，其中所述包衣是延迟释放包衣，其包含选自直链淀粉乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯琥珀酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯、共聚丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、苯乙烯-马来酸共聚物、苯乙烯-乙烯基吡啶共聚物的一种或多种材料；
任选为选自甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物和甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物的一种或多种材料；并且
任选为甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物。
B9.根据B4-B8中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放包衣，其中布置在所述核心粒子上的延迟释放包衣的中值量为所述CTN珠子的总重量的至少10重量％，或者在基于所述CTN珠子的总重量约12重量％至约50重量％或约12重量％至约35重量％的范围内。
B10.根据B4-B9中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放包衣，其中所述持续释放包衣包含选自烷基纤维素、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物和纤维素醚的一种或多种材料；
任选为选自羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酐和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物的一种或多种材料；
任选为选自聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物]、羟丙基甲基纤维素和聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯]的一种或多种材料；
任选为聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯]。
B11.根据B4-B10中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放包衣，其中布置在所述核心粒子上的持续释放包衣的中值量为所述核心粒子总重量的至少5重量％，或者在所述核心粒子总重量的约5重量％至约60重量％、或约15重量％至约60重量％、或约20重量％至约50重量％的范围内。
B12.根据B4-B11中任一项所述的药物制剂，其包含包衣，其中所述包衣还包含造孔剂。
B13.根据B12所述的药物制剂，其中所述造孔剂包括选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、泊洛沙姆188、聚乙烯基吡咯烷酮、d-甘露糖醇、甲基纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和糖的一种或多种材料，
任选为选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮的一种或多种材料；
任选为羟丙基甲基纤维素。
B14.根据B12所述的药物制剂，其中所述造孔剂以约5重量％或更高、或约10重量％或更高、或约5重量％至约20重量％范围内、任选为15重量％的量存在于所述包衣中。
B15.根据B4-B14中任一项所述的药物制剂，其中所述核心粒子的特征在于具有一定的粒径分布，并且所述多个珠子的至少一部分核心粒子具有约0.2mm至约2mm、或约0.3mm至约1.5mm,0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm的核心粒径(最大直径)。
B16.根据B15所述的药物制剂，其中所述核心粒子的粒径分布的特征在于至少60重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径(最大直径)，
任选地至少80重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径，
任选地至少90重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径，
任选地至少99重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm to 0.85mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的粒径。
B17.根据B4-B16中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子具有约0.2mm至约2.8mm、或约0.2mm至约2.5mm、或约0.2mm至约2.0mm、或约0.7mm至约2.5mm、或约0.7mm至约2.8mm、或约0.5mm至约2.8mm、或约0.8mm至约1.7mm、或约0.5mm至约1.2mm、或约0.5mm至约1.0mm、或约0.5mm至约0.71mm范围内的中值粒径(直径)。
B18.根据B4-B17中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子包括选自立即释放珠子、持续释放珠子、延迟释放珠子和延迟-持续释放珠子的一种或多种类型。
B19.根据B4-B18中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子和一个或多个持续释放珠子的混合物。
B20.根据B19所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约1:100至约1:1重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子和一个或多个持续释放珠子中。
B21.根据B4-B20中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟释放珠子的混合物。
B22.根据B21所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约1:100至约1:1重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中。
B23.根据B4-B22中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个延迟释放珠子和一个或多个持续释放珠子的混合物。
B24.根据B23所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约5:10至约1:5重量份范围内的比例存在于所述一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中。
B25.根据B4-B24中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子的混合物。
B26.根据B25所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于CTN的重量约1:100至约1:1重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子中。
B27.根据B4-B26中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子的混合物。
B28.根据B27所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于所述CTN或其盐的重量约0.1-1:1-20:1-20重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.5-1:5-20:5-20重量份范围内的比例存在；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-13:3-6:3-6重量份范围内的比例存在；并且
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-1:5-15:5-15重量份范围内的比例存在。
B29.根据B4-B28中任一项所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子的混合物。
B30.根据B29所述的药物制剂，其中CTN或其药学上可接受的盐以基于所述CTN或其盐的重量约0.1-1:1-20:1-20重量份范围内的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟-持续释放珠子中；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.5-1:5-20:5-20重量份范围内的比例存在；
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-13:3-6:3-6重量份范围内的比例存在；并且
任选地以基于所述CTN或其盐的重量约0.7-1:5-15:5-15重量份范围内的比例存在。
B31.根据B4-B30中任一项所述的药物制剂，其中所述立即释放珠子不含包衣。
B32.根据B4-B31中任一项所述的药物制剂，其中所述立即释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约75％范围内的量存在于所述制剂中，
任选地当所述立即释放珠子中的药物载量为约5重量％至约15重量％时，以基于所述多个CTN珠子的总重量约40％至约55％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约50％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约25％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约10％范围内的量存在；
任选地当所述立即释放珠子中的药物载量为约40重量％至约55重量％时，以基于所述多个CTN珠子的总重量约9％至约19％范围内的量存在；并且
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约18％至约28％范围内的量存在。
B33.根据B4-B32中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放珠子，其中所述持续释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至80％范围内的量存在于所述制剂中；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约23％至约33％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至约65％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约40％至约55％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约35％至约55％范围内的量存在。
B34.根据B4-B33中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放珠子，其中所述延迟释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至80％范围内的量存在于所述制剂中；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约21％至约31％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至约65％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约36％至约46％范围内的量存在；
任选地以基于所述多个CTN珠子的总重量约30％至约55％范围内的量存在。
B35.根据B4-B34中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置I(篮)，在1000ml去离子水中，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，至少90％的CTN或其盐在2至6小时范围内的时间时从所述持续释放珠子释放。
B36.根据B4-B35中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml未缓冲的去离子水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟释放珠子释放；或者其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml pH 7.4磷酸盐缓冲水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟释放珠子释放。
B37.根据B4-B36中任一项所述的药物制剂，其包含延迟-持续释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml未缓冲的去离子水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟-持续释放珠子释放；或者其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000mlpH 7.4磷酸盐缓冲水中，至少90％的CTN或其盐在4至14小时范围内的时间时从所述延迟-持续释放珠子释放。
B38.根据B4-B37中任一项所述的药物制剂，其包含立即释放珠子，其中根据USP<711>，使用装置I(篮)，在1000ml去离子水中，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，至少90％的CTN或其盐在0至2小时范围内的时间时从所述立即释放珠子释放。
B39.根据B4-B38中任一项所述的药物制剂，其包含立即释放珠子、持续释放珠子和延迟释放珠子的混合物，其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1NHCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml未缓冲的去离子水中，至少40％的CTN或其盐在3小时至5小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放，并且至少90％的CTN或其盐在12小时至14小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放；或者其中根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml pH 7.4磷酸盐缓冲水中，至少40％的CTN或其盐在3小时至5小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放，并且至少90％的CTN或其盐在12小时至14小时范围内的时间时从所述珠子混合物释放。
B40.根据B4-B39中任一项所述的药物制剂，其包含立即释放珠子，其中所述CTN或其盐以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至80重量％范围内的量存在于所述立即释放珠子中；
任选地以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至60重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至15重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述立即释放珠子的总重量40重量％至60重量％范围内的量存在；并且
任选地包含第一立即释放珠子(其中所述CTN或其盐以基于所述立即释放珠子的总重量5重量％至15重量％范围内的量存在)和第二立即释放珠子(其中所述CTN或其盐以基于所述立即释放珠子的总重量40重量％至60重量％范围内的量存在)。
B41.根据B4-B40中任一项所述的药物制剂，其包含持续释放珠子，其中所述CTN或其盐以基于所述持续释放珠子的总重量10重量％至95重量％范围内的量存在于所述持续释放珠子中；
任选地以基于所述持续释放珠子的总重量40重量％至90重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述持续释放珠子的总重量50重量％至70重量％范围内的量存在。
B42.根据B4-B41中任一项所述的药物制剂，其包含延迟释放珠子，其中所述CTN或其盐以基于所述延迟释放珠子的总重量10重量％至95重量％范围内的量存在于所述延迟释放珠子中；
任选地以基于所述延迟释放珠子的总重量40重量％至90重量％范围内的量存在；
任选地以基于所述延迟释放珠子的总重量50重量％至70重量％范围内的量存在。
B43.根据B4-B42中任一项所述的药物制剂，其特征在于提供多峰、任选为双峰的体内吸收曲线。
B44.根据B4-B43中任一项所述的药物制剂，其中所述体内吸收曲线在0至4.5小时、或约0.5小时至约2小时、或约3.5小时至约4.5小时范围内的时间时具有第一Cmax。
B45.根据B4-B44中任一项所述的药物制剂，其中所述体内吸收曲线在约6小时至10小时、或约7小时至9小时、或约7.5至约8.5小时范围内的时间时具有第二Cmax。
B46.根据B44或B45中任一项所述的药物制剂，其中由所述制剂在成年人中提供的第一Cmax具有约250ng/mL至约420ng/mL、或约320ng/mL至约420ng/mL、或约325ng/mL至约390ng/mL范围内的平均血浆水平。
B47.根据B44-B46中任一项所述的药物制剂，其中由所述制剂在成年人中提供的第二Cmax具有约450ng/mL至约550ng/mL或约470ng/mL至约530ng/mL范围内的平均血浆水平。
B48.根据B4-B47中任一项所述的药物制剂，其中所述体内吸收曲线具有第一Cmax和第二Cmax，其中所述第一Cmax和第二Cmax相隔1.5至8.5小时、或约2小时至约6小时、或约3小时至约5小时范围内的时间。
B49.根B4-B48据中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有包括溶解、扩散、侵蚀、渗透、分配、溶胀和靶向中的一者或多者的释放机制。
B50.根据B4-B49中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有扩散释放机制。
B51.根据B4-B50中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有pH触发的溶出释放机制。
B52.根据B4-B51中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子具有pH触发的溶出释放机制和扩散释放机制的组合。
B53.根据B4-B52中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子中的一个或多个珠子包含含有所述CTN的多孔基质。
B54.根据B4-B53中任一项所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子被封闭在选自胶囊、袋剂和条包的一个或多个容器中；
任选地封闭在胶囊中。
B55.根据B4-B54中任一项所述的药物制剂，其中所述CTN作为盐存在，任选地作为盐酸盐存在。
B56.根据B4-B55中任一项所述的药物制剂，其中所述赋形剂包括选自填充剂和黏合剂、助流剂、表面活性剂、聚合物包衣和增塑剂的一种或多种材料；
任选地包括填充剂和黏合剂的组合；
任选地包括黏合剂和聚合物包衣的组合；
任选地包括填充剂、黏合剂和聚合物包衣的组合；
任选地包括填充剂、黏合剂、聚合物包衣和增塑剂的组合。
B57.根据B4-B56中任一项所述的药物制剂，其中所述赋形剂包含选自乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、滑石、聚山梨醇酯80、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和二氧化硅的一种或多种材料。
B58.根据B4-B56中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂不含崩解剂。
方面G
G1.一种使用根据前述方面中的任一者所述的制剂的治疗方法或根据前述方面中的任一者所述的制剂的使用方法，所述方法包括向有需要的动物受试者、任选为有需要的哺乳动物受试者、任选为有需要的人类给药根据前述方面中的任一者所述的制剂。
G2.根据G1所述的方法，其中所述有需要的受试者是需要调节森塔纳法啶或其药学上可接受的盐的血浆水平的受试者。
G3.根据G1或G2所述的方法，其中所述给药用于治疗或预防通过抑制去甲肾上腺素、多巴胺或血清素中的一者或多者的再摄取而减轻的障碍的一种或多种症状。
G4.根据G1-G3中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者具有注意力缺陷/多动障碍(ADHD)。
G5.根据G4所述的方法，其中所述ADHD是主要注意力不集中型。
G6.根据G4所述的方法，其中所述ADHD是主要多动-冲动型。
G7.根据G4所述的方法，其中所述ADHD是组合型。
G8.根据G1-G7中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者具有自闭症谱系障碍和脆性X染色体相关障碍。
G9.根据G1-G8中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者具有脆性X染色体相关障碍。
G10.根据G9所述的方法，其中所述脆性X染色体相关障碍是脆性X染色体综合征(FXS)。
G11.根据G9所述的方法，其中所述脆性X染色体相关障碍是脆性X染色体相关震颤/共济失调综合征(FXTAS)。
G12.根据G9所述的方法，其中所述脆性X染色体相关障碍是脆性X染色体相关原发性卵巢功能不全(FXPOI)。
G13.根据G1-G12中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者具有暴食症。
G14.根据G13所述的方法，其中所述暴食症包括每周暴食发作1-3次、或每周暴食发作4-7次、或每周暴食发作8-13次、或每周暴食发作14或更多次。
G15.根据G1-G14中任一项所述的方法，其中所述给药按照每天两次或更少的时间表。
G16.根据G19所述的方法，其中所述给药按照每天一次的时间表。
G17.根据G1-G16中任一项所述的方法，其中所述制剂或剂型的给药量在每天0.5mg/kg至20mg/kg的范围内，
任选为每天1mg/kg至15mg/kg，
任选为每天1mg/kg至10mg/kg，
任选为每天2mg/kg至20mg/kg，
任选为每天2mg/kg至10mg/kg，
任选为每天3mg/kg至15mg/kg。
G18.根据G1-G17中任一项所述的方法，其中所述制剂的给药量在约10mg至约25mg的范围内，
任选为约30mg至约50mg，
任选为约25mg至约150mg，
任选为约50mg至约100mg，
任选为约100mg至约250mg，
任选为约250至约500mg，每天一次、两次、三次或四次。
G19.根据G18所述的方法，其中所述制剂的给药量在约50mg至75mg的范围内，
任选为约100mg至200mg，
任选为约250mg至400mg，
任选为约400mg至600mg，每天一次或两次。
G20.根据G19所述的方法，其中所述制剂每天一次以约100mg至300mg范围内的量给药。
G21.根据G1-G20中任一项所述的方法，其中所述给药包括将所述制剂与软质食品在给药之前合并，任选地其中所述软质食品包括选自苹果酱、酸奶、布丁和果冻的一种或多种食品。
G22.根据G1-G21中任一项所述的方法，其中所述给药通过肠饲管进行。
G23.根据G1-G22中任一项所述的方法，其中所述制剂被给药到处于禁食状态下的受试者。
G24.根据G1-G23中任一项所述的方法，其中所述给药为成年受试者提供的给药间期中最高森塔纳法啶血浆浓度(Cmax)为至少200ng/mL、或至少250ng/mL、或至少300ng/mL、或至少340ng/mL，或在约250ng/mL至约1500ng/mL、或约310ng/mL至约1300ng/mL、或约325至约1250ng/mL、或约340ng/mL至约1190ng/mL、或约400ng/mL至约850ng/mL的范围内。
G25.根据G1-G24中任一项所述的方法，其中所述给药为受试者提供的给药后1小时森塔纳法啶血浆浓度(C1h)为至少150ng/mL、或至少200ng/mL、或至少250ng/mL、或至少280ng/mL，或在约180ng/mL至约610ng/mL、或约200ng/mL至约590ng/mL、或约220ng/mL至约540ng/mL、或约245ng/mL至约490ng/mL的范围内。
G26.根据G1-G25中任一项所述的方法，其中所述给药为成年受试者提供的给药后12小时森塔纳法啶血浆浓度(C12h)为至少95ng/mL、或至少160ng/mL、或至少230ng/mL、或至少360ng/mL，或在约95ng/mL至约450ng/mL、或约100ng/mL至约435ng/mL、或约110ng/mL至约400ng/mL、或约30ng/mL至约360ng/mL、或约150ng/mL至约300ng/mL的范围内。
G27.根据G1-G26中任一项所述的方法，其中所述给药为成年受试者提供的给药后16小时森塔纳法啶血浆浓度(C16h)低于300ng/mL、或低于250ng/mL、或低于230ng/mL、或低于200ng/mL、或低于100ng/mL，或在约95ng/mL至约450ng/mL、或约100ng/mL至约300ng/mL、或约110ng/mL至约250ng/mL、或约30ng/mL至约250ng/mL、或约60ng/mL至约150ng/mL的范围内。
G28.根据G1-G27中任一项所述的方法，其中所述给药为成年受试者提供的给药后森塔纳法啶血浆浓度在给药后2至8小时的时间段内保持至少75ng/mL、或至少200ng/mL、或至少250ng/mL、或至少280ng/mL，或在约75ng/mL至约1500ng/mL、或约200ng/mL至约1440ng/mL、或约230ng/mL至约1320ng/mL、或约250ng/mL至约1260ng/mL的范围内。
G29.根据G1-G28中任一项所述的方法，其中所述给药为成年受试者提供的给药后1小时受试者中的累积森塔纳法啶血浆暴露量(AUC0-1h)为至少30ng h/mL、或至少40ng h/mL、或至少100ng h/mL、或至少200ng h/mL，或在约30ng h/mL至约500ng h/mL、或约32ngh/mL至约480ng h/mL、或约36ng h/mL至约440ng h/mL、或约40ng h/mL至约400ng h/mL、或约350ng h/mL至约450ng h/mL的范围内。
G30.根据G1-G29中任一项所述的方法，其中所述给药为成年受试者提供的给药后0-8小时时间段内累积森塔纳法啶血浆暴露量(AUC0-8h)为至少1275ng h/mL、或至少1530ngh/mL、或至少1700ng h/mL、或至少2500ng h/mL，或在约1275ng h/mL至约6250ng h/mL、或约1275ng h/mL至约6250ng h/mL、或约1360ng h/mL至约6000ng h/mL、或约1530ng h/mL至约5500ng h/mL、或约1700ng h/mL至约5000ng h/mL、或约2100ng h/mL至约4100ng h/mL的范围内。
G31.根据G1-G30中任一项所述的方法，其中所述给药为成年受试者提供的给药后2-8小时时间段内累积森塔纳法啶血浆暴露量(AUC2-8h)为至少1050ng h/mL、或至少1120ngh/mL、或至少1330ng h/mL、或至少2000ng h/mL、或至少2500ng h/mL，或在约1050ng h/mL至约5250ng h/mL、或约1120ng h/mL至约5040ng h/mL、或约1260ng h/mL至约4620ng h/mL、或约1330ng h/mL至约4410ng h/mL、或约1400ng h/mL至约4200ng h/mL、或约1700ngh/mL至约3500ng h/mL的范围内。
G32.根据G1-G31中任一项所述的方法，其中所述给药为成年受试者提供的给药后24小时时间段内累积森塔纳法啶血浆暴露量(AUC0-24h)为至少2400ng h/mL、或至少2880ngh/mL、或至少3200ng h/mL、或至少5000ng h/mL、或至少7100ng h/mL，或在约2400ng h/mL至约12500ng h/mL、或约2560ng h/mL至约12000ng h/mL、或约2880ng h/mL至约11000ngh/mL、或约3040ng h/mL至约10500ng h/mL、或约3200ng h/mL至约10000ng h/mL、或约7000ng h/mL至约10000ng h/mL、或约4000ng h/mL至约6000ng h/mL的范围内。
G33.根据G1-G32中任一项所述的方法，其中所述给药为成年受试者提供的给药后48小时时间段内累积森塔纳法啶血浆暴露量(AUC0-48h)为至少2400ng h/mL、或2880ng h/mL、或3200ng h/mL、5000ng h/mL、或7100ng h/mL，或在约2400ng h/mL至约12500ng h/mL、或约2560ng h/mL至约12000ng h/mL、或约2880ng h/mL至约11000ng h/mL、或约3040ng h/mL至约10500ng h/mL、或约3200ng h/mL至约10000ng h/mL、或约7000ng h/mL至约10000ngh/mL的范围内。
G34.根据G1-G33中任一项所述的方法，其中所述给药为成年受试者提供的给药后时间段内累积森塔纳法啶血浆暴露量(AUC0-inf)为至少2400ng h/mL、或2880ng h/mL、或3200ng h/mL、5000ng h/mL、或7100ng h/mL，或在约2400ng h/mL至约12500ng h/mL、或约2560ng h/mL至约12000ng h/mL、或约2880ng h/mL至约11000ng h/mL、或约3040ng h/mL至约10500ng h/mL、或约3200ng h/mL至约10000ng h/mL、或约7000ng h/mL至约10000ng h/mL的范围内。
G35.根据G1-G34中任一项所述的方法，其中所述给药包括每天给药164.4mg CTN的CTN剂量。
G36.根据G1-G23中任一项所述的方法，其中所述给药为成年受试者提供的给药间期内最高森塔纳法啶血浆浓度(Cmax)为至少约525ng/mL、或至少约560ng/mL、或至少约700ng/mL、或至少约1000ng/mL、或至少约1600ng/mL，或在约525ng/mL至约4000ng/mL、或约560ng/mL至约3840ng/mL、或约630ng/mL至约3520ng/mL、或约6650ng/mL至约700ng/mL的范围内，或约3200ng/mL。
G37.根据G1-G23或G36中任一项所述的方法，其中所述给药为成年受试者提供的给药后1小时森塔纳法啶血浆浓度(C1h)为至少225ng/mL、或至少250ng/mL、或至少285ng/mL、或至少300ng/mL，或在约225ng/mL至约1375ng/mL、或约240ng/mL至约1320ng/mL、或约285ng/mL至约1155ng/mL、或约300ng/mL至约1100ng/mL的范围内。
G38.根据G1-G23或G36-G37中任一项所述的方法，其中所述给药为成年受试者提供的给药后12小时森塔纳法啶血浆浓度(C12h)为至少190ng/mL、或至少225ng/mL、或至少250ng/mL、或至少400ng/mL，或在约190ng/mL至约1250ng/mL、或约200ng/mL至约1200ng/mL、或约225ng/mL至约1100ng/mL、或约250ng/mL至约1000ng/mL的范围内。
G39.根据G1-G23或G36-G38中任一项所述的方法，其中所述给药为成年受试者提供的给药后16小时森塔纳法啶血浆浓度(C16h)低于375ng/mL、或低于300ng/mL、或低于250ng/mL、或低于230ng/mL、或低于200ng/mL、或低于100ng/mL，或在约60ng/mL至约375ng/mL、或约64ng/mL至约300ng/mL、或约76ng/mL至约250ng/mL、或约80ng/mL至约300ng/mL的范围内。
G40.根据G1-G23或G36-G39中任一项所述的方法，其中所述给药为成年受试者提供的给药后森塔纳法啶血浆浓度在给药后2至8小时的时间段内保持至少200ng/mL、或至少250ng/mL、或至少280ng/mL、或至少300ng/mL、或至少1000ng/mL、或至少1500ng/mL，或在约150ng/mL至约4125ng/mL、或约160ng/mL至约3960ng/mL、或约180ng/mL至约3630ng/mL、或约200ng/mL至约3300ng/mL的范围内。
G41.根据G1-G23或G36-G40中任一项所述的方法，其中所述给药为成年受试者提供的给药后1小时受试者中的累积森塔纳法啶血浆暴露量(AUC0-1h)为至少60ng h/mL、或至少80ng h/mL、或至少200ng h/mL、或至少300ng h/mL，或在约60ng h/mL至约750ng h/mL、或约64ng h/mL至约720ng h/mL、或约72ng h/mL至约660ng h/mL、或约80ng h/mL至约600ng h/mL的范围内。
G42.根据G1-G23或G36-G41中任一项所述的方法，其中所述给药为成年受试者提供的给药后0-8小时时间段内累积森塔纳法啶血浆暴露量(AUC0-8h)为至少2250ng h/mL、或至少3000ng h/mL、或至少5000ng h/mL、或至少6000ng h/mL，或在约2250ng h/mL至约13750ng h/mL、或约2400ng h/mL至约13200ng h/mL、或约72700ng h/mL至约12100ng h/mL、或约3000ng h/mL至约11000ng h/mL的范围内。
G43.根据G1-G23或G36-G42中任一项所述的方法，其中所述给药为成年受试者提供的给药后2-8小时时间段内累积森塔纳法啶血浆暴露量(AUC2-8h)为至少1875ng h/mL、或至少2500ng h/mL、或至少3000ng h/mL、或至少4000ng h/mL、或至少5000ng h/mL，或在约1875ng h/mL至约11250ng h/mL、或约2000ng h/mL至约10800ng h/mL、或约2250ng h/mL至约9900ng h/mL、或约2375ng h/mL至约9450ng h/mL、或约2500ng h/mL至约9000ng h/mL的范围内。
G44.根据G1-G23或G36-G43中任一项所述的方法，其中所述给药为成年受试者提供的给药后24小时时间段内累积森塔纳法啶血浆暴露量(AUC0-24h)为至少10950ng h/mL、或至少11680ng h/mL、或至少14600ng h/mL、或至少16000ng h/mL、或至少19000ng h/mL，或在约10950ng h/mL至约30000ng h/mL、或约11680ng h/mL至约28800ng h/mL、或约13140ngh/mL至约26400ng h/mL、或约13870ng h/mL至约25200ng h/mL、或约14600ng h/mL至约24000ng h/mL的范围内。
G45.根据G1-G23或G36-G44中任一项所述的方法，其中所述给药为成年受试者提供的给药后时间段内累积森塔纳法啶血浆暴露量(AUC0-inf)为至少10950ng h/mL、或至少11680ng h/mL、或至少14600ng h/mL、或至少16000ng h/mL、或至少19000ng h/mL，或在约10950ng h/mL至约30000ng h/mL、或约11680ng h/mL至约28800ng h/mL、或约13140ng h/mL至约26400ng h/mL、或约13870ng h/mL至约25200ng h/mL、或约14600ng h/mL至约25000ng h/mL的范围内。
G46.根据G1-G19、G21-G23或G36-G45中任一项所述的方法，其中所述给药包括每天给药328.8mg CTN的CTN剂量。
G47.根据G1-G47中任一项所述的方法，其中所述给药为成年受试者提供的给药后16小时森塔纳法啶血浆浓度与给药后12小时森塔纳法啶血浆浓度的比率(C16h/C12h)小于1、或0.75或更小、或0.5或更小或0.3或更小，或在约0.66至约0.25或约0.5至约0.1的范围内。
G48.根据G1-G47中任一项所述的方法，其中所述给药为成年受试者提供的最高森塔纳法啶血浆浓度前时间(tmax)在约1.5小时至约11小时、或约2.25小时至约10小时、或约2.7小时至约8.8小时、或约3小时至约8小时、或约4小时至约6小时的范围内。
方面H
H1.一种制备包含森塔纳法啶(CTN)或其药学上可接受的盐的药物制剂的方法，所述方法包括将所述CTN或其药学上可接受的盐与黏合剂混合，以制备具有限定粒径范围的包含CTN或其药学上可接受的盐的粒子，并在至少一部分所述粒子上布置包衣。
H2.根据H1所述的方法，其中所述混合包括挤出，任选地其中所述混合还包括挤出后滚圆。
H3.根据H1-H2中任一项所述的方法，其中所述粒子的中值粒径在约0.2mm至约2mm、0.4mm至约1.5mm、或约0.5mm至约1mm、或约0.5mm至0.85mm的范围内。
方面I
I1.根据上述方面A至F中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供的给药间期中最高CTN血浆浓度(Cmax)为至少200ng/mL、或至少250ng/mL、或至少300ng/mL、或至少340ng/mL，或在约250ng/mL至约1500ng/mL、或约310ng/mL至约1300ng/mL、或约325至约1250ng/mL、或约340ng/mL至约1190ng/mL的范围内。
I2.根据I1所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供的给药后1小时CTN血浆浓度(C1h)为至少150ng/mL、或至少200ng/mL、或至少250ng/mL、或至少280ng/mL，或在约180ng/mL至约610ng/mL、或约200ng/mL至约590ng/mL、或约220ng/mL至约540ng/mL、或约245ng/mL至约490ng/mL的范围内。
I3.根据I1-I2中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供的给药后12小时CTN血浆浓度(C12h)为至少95ng/mL、或至少160ng/mL、或至少230ng/mL、或至少360ng/mL，或在约95ng/mL至约450ng/mL、或约100ng/mL至约435ng/mL、或约110ng/mL至约400ng/mL、或约30ng/mL至约360ng/mL的范围内。
I4.根据I1-I3中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供的给药后16小时CTN血浆浓度(C16h)低于300ng/mL、或低于250ng/mL、或低于230ng/mL、或低于200ng/mL、或低于100ng/mL，或在约95ng/mL至约450ng/mL、或约100ng/mL至约300ng/mL、或约110ng/mL至约250ng/mL、或约30ng/mL至约250ng/mL的范围内。
I5.根据I1-I4中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供的给药后CTN血浆浓度在给药后2至8小时的时间段内保持至少75ng/mL、或至少200ng/mL、或至少250ng/mL、或至少280ng/mL，或在约75ng/mL至约1500ng/mL、或约200ng/mL至约1440ng/mL、或约230ng/mL至约1320ng/mL、或约250ng/mL至约1260ng/mL的范围内。
I6.根据I1-I5中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供的给药后1小时受试者中的累积CTN血浆暴露量(AUC0-1h)为至少30ng h/mL、或至少40ng h/mL、或至少100ng h/mL、或至少200ng h/mL，或在约30ng h/mL至约500ng h/mL、或约32ng h/mL至约480ng h/mL、或约36ng h/mL至约440ng h/mL、或约40ng h/mL至约400ng h/mL的范围内。
I7.根据I1-I6中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供的给药后0-8小时时间段内累积CTN血浆暴露量(AUC0-8h)为至少1275ng h/mL、或至少1530ng h/mL、或至少1700ng h/mL、或至少2500ng h/mL，或在约1275ng h/mL至约6250ng h/mL、或约1275ng h/mL至约6250ng h/mL、或约1360ng h/mL至约6000ng h/mL、或约1530ng h/mL至约5500ng h/mL、或约1700ng h/mL至约5000ng h/mL的范围内。
I8.根据I1-I7中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供的给药后2-8小时时间段内累积血浆暴露量(AUC2-8h)为至少1050ng h/mL、或至少1120ng h/mL、或至少1330ng h/mL、或至少2000ng h/mL、或至少2500ng h/mL，或在约1050ng h/mL至约5250ng h/mL、或约1120ng h/mL至约5040ng h/mL、或约1260ng h/mL至约4620ng h/mL、或约1330ng h/mL至约4410ng h/mL、或约1400ng h/mL至约4200ng h/mL的范围内。
I9.根据I1-I8中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供的给药后24小时时间段内累积CTN血浆暴露量(AUC0-24h)为至少2400ng h/mL、或至少2880ng h/mL、或至少3200ng h/mL、或至少5000ng h/mL、或至少7100ng h/mL，或在约2400ng h/mL至约12500ng h/mL、或约2560ng h/mL至约12000ng h/mL、或约2880ng h/mL至约11000ng h/mL、或约3040ng h/mL至约10500ng h/mL、或约3200ng h/mL至约10000ng h/mL、或约7000ng h/mL至约10000ng h/mL的范围内。
I10.根据I1-I9中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供的给药后24小时时间段内累积CTN血浆暴露量(AUC0-48h)为至少2400ng h/mL、或2880ng h/mL、或3200ng h/mL、5000ng h/mL、或7100ng h/mL，或在约2400ng h/mL至约12500ng h/mL、或约2560ng h/mL至约12000ng h/mL、或约2880ng h/mL至约11000ng h/mL、或约3040ng h/mL至约10500ng h/mL、或约3200ng h/mL至约10000ng h/mL、或约7000ng h/mL至约10000ng h/mL的范围内。
I11.根据I1-I10中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供的给药后24小时时间段内累积CTN血浆暴露量(AUC0-inf)为至少2400ng h/mL、或2880ng h/mL、或3200ng h/mL、5000ng h/mL、或7100ng h/mL，或在约2400ng h/mL至约12500ng h/mL、或约2560ng h/mL至约12000ng h/mL、或约2880ng h/mL至约11000ng h/mL、或约3040ng h/mL至约10500ng h/mL、或约3200ng h/mL至约10000ng h/mL、或约7000ng h/mL至约10000ng h/mL的范围内。
I12.根据I1-I11中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含约145mg至约185mgCTN范围内或164.4mg的量的CTN或其药学上可接受的盐。
I13.根据上述方面A至F中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供的给药间期中最高CTN血浆浓度(Cmax)为至少约525ng/mL、或至少约560ng/mL、或至少约700ng/mL、或至少约1000ng/mL、或至少约1600ng/mL，或在约525ng/mL至约4000ng/mL、或约560ng/mL至约3840ng/mL、或约630ng/mL至约3520ng/mL、或约6650ng/mL至约700ng/mL、或约3200ng/mL的范围内。
I14.根据I13所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供的给药后1小时CTN血浆浓度(C1h)为至少225ng/mL、或至少250ng/mL、或至少285ng/mL、或至少300ng/mL，或在约225ng/mL至约1375ng/mL、或约240ng/mL至约1320ng/mL、或约285ng/mL至约1155ng/mL、或约300ng/mL至约1100ng/mL的范围内。
I15.根据I13-I14中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供的给药后12小时CTN血浆浓度(C12h)为至少190ng/mL、或至少225ng/mL、或至少250ng/mL、或至少400ng/mL，或在约190ng/mL至约1250ng/mL、或约200ng/mL至约1200ng/mL、或约225ng/mL至约1100ng/mL、或约250ng/mL至约1000ng/mL的范围内。
I16.根据I13-I15中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供的给药后16小时CTN血浆浓度(C16h)低于375ng/mL、或低于300ng/mL、或低于250ng/mL、或低于230ng/mL、或低于200ng/mL、或低于100ng/mL，或在约60ng/mL至约375ng/mL、或约64ng/mL至约300ng/mL、或约76ng/mL至约250ng/mL、或约80ng/mL至约300ng/mL的范围内。
I17.根据I13-I16中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供的给药后CTN血浆浓度在给药后2至8小时的时间段内保持至少200ng/mL、或至少250ng/mL、或至少280ng/mL、或至少300ng/mL、或至少1000ng/mL、或至少1500ng/mL，或在约150ng/mL至约4125ng/mL、或约160ng/mL至约3960ng/mL、或约180ng/mL至约3630ng/mL、或约200ng/mL至约3300ng/mL的范围内。
I18.根据I13-I17中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供的给药后1小时受试者中的累积CTN血浆暴露量(AUC0-1h)为至少60ng h/mL、或至少80ng h/mL、或至少200ng h/mL、或至少300ng h/mL，或在约60ng h/mL至约750ng h/mL、或约64ngh/mL至约720ng h/mL、或约72ng h/mL至约660ng h/mL、或约80ng h/mL至约600ng h/mL的范围内。
I19.根据I13-I18中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供的给药后0-8小时时间段内累积CTN血浆暴露量(AUC0-8h)为至少2250ng h/mL、或至少3000ngh/mL、或至少5000ng h/mL、或至少6000ng h/mL，或在约2250ng h/mL至约13750ng h/mL、或约2400ng h/mL至约13200ng h/mL、或约72700ng h/mL至约12100ng h/mL、或约3000ng h/mL至约11000ng h/mL的范围内。
I20.根据I13-I19中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供的给药后2-8小时时间段内累积血浆暴露量(AUC2-8h)为至少1875ng h/mL、或至少2500ng h/mL、或至少3000ng h/mL、或至少4000ng h/mL、或至少5000ng h/mL，或在约1875ng h/mL至约11250ng h/mL、或约2000ng h/mL至约10800ng h/mL、或约2250ng h/mL至约9900ng h/mL、或约2375ng h/mL至约9450ng h/mL、或约2500ng h/mL至约9000ng h/mL的范围内。
I21.根据I13-I20中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供的给药后24小时时间段内累积CTN血浆暴露量(AUC0-24h)为至少10950ng h/mL、或至少11680ngh/mL、或至少14600ng h/mL、或至少16000ng h/mL、或至少19000ng h/mL，或在约10950ngh/mL至约30000ng h/mL、或约11680ng h/mL至约28800ng h/mL、或约13140ng h/mL至约26400ng h/mL、或约13870ng h/mL至约25200ng h/mL、或约14600ng h/mL至约24000ng h/mL的范围内。
I22.根据I1-I21中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含约290mg至约370mgCTN范围内或328.8mg的量的CTN或其药学上可接受的盐。
I23.根据I1-I22中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供的给药后16小时血浆浓度与给药后12小时血浆浓度的比率(C16h/C12h)小于1、或0.75或更小、或0.5或更小、或0.3或更小，或在约0.66至约0.25或约0.5至约0.1的范围内。
I24.根据I1-I23中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供的最高CTN血浆浓度前时间(tmax)在约1.5小时至约11小时、或约2.25小时至约10小时、或约2.7小时至约8.8小时、或约3小时至约8小时、或约4小时至约6小时的范围内。
[实施例]
下述实施例被提供用于说明，并且不打算限制本发明的范围。
在下面的实施例中，CTN作为森塔纳法啶HCl配制并给药。
实施例1
如下表中所公开的制备了各种持续释放珠子和配置在胶囊中的珠子的剂型。表1中概述了在这些制剂中使用的具有标称50重量％CTN HCl的立即释放森塔纳法啶核心珠子的组成。所述核心珠子如下制备：称出CTN HCl、微晶纤维素和甘露糖醇并将它们在高剪切成粒机中掺混，使用纯化水将所述掺混的混合物成粒，挤出并滚圆以形成湿珠子，对所述核心珠子进行流化床干燥，并筛分所述珠子以保留所需的尺寸范围。
[表1]
实施例1A-含有PVP造孔剂的乙基纤维素1
将上面表1中所述的核心珠子用羟丙甲纤维素混合物密封包衣以提供更加均匀的物质表面，用于随后使用乙基纤维素的释放包衣。使用Wurster过程以一组受控的过程参数喷射所需量的包衣分散系/溶液，然后将包衣的珠子干燥至所需水分含量。
然后将乙基纤维素、聚维酮造孔剂和增塑剂的包衣施加在所述密封包衣上，以制备持续释放珠子。所述包衣材料的施加使用流化床加工机进行。使用Wurster过程以一组受控的过程参数喷射所需量的包衣分散系/溶液。然后将包衣的珠子干燥至所需水分含量并固化，然后与所需量的滑石掺混。实施例1A的珠子和胶囊的组成提供在表2中。
[表2]
通过HPLC进行的测定证实了所述胶囊含有100％预定量的森塔纳法啶盐酸盐，并且含量均匀性符合USP<905>标准。
根据USP<711>，使用装置II(桨)，在900ml Super-QTM水(1型/超纯水，在25℃下电阻率为18.2MW cm)中，在37℃+/-0.5℃和50rpm下测试实施例1A胶囊的溶出释放。结果示出在表3中。
[表3]
实施例1B–含有PVP造孔剂的乙基纤维素2
将上面表1中所述的核心珠子用羟丙甲纤维素混合物密封包衣以提供更加均匀的物质表面，用于随后使用乙基纤维素的释放包衣。使用Wurster过程以一组受控的过程参数喷射所需量的包衣分散系/溶液，然后将包衣的珠子干燥至所需水分含量。
然后将乙基纤维素、聚维酮造孔剂和增塑剂的包衣施加在所述密封包衣上。所述包衣材料的施加使用流化床加工机进行。使用Wurster过程以一组受控的过程参数喷射所需量的包衣分散系/溶液。然后将包衣的珠子干燥至所需水分含量并固化，然后与所需量的滑石掺混。实施例1B的珠子和胶囊的组成提供在表4中。
[表4]
通过HPLC进行的测定证实了所述胶囊含有103％预定量的森塔纳法啶盐酸盐，并且含量均匀性符合USP<905>标准。
根据USP<711>，使用装置II(桨)，在900ml Super-QTM水(1型/超纯水，在25℃下电阻率为18.2MW cm)中，在37℃+/-0.5℃和50rpm下测试实施例1B胶囊的溶出释放。结果示出在表5中。
[表5]
尽管实施例1A和实施例1B的制剂提供了延时释放特性(通过体外溶出示例)，但发现在暴露于超过室温的高温后释放特性改变，显示出溶出释放特征的可变性。例如，在暴露于60℃条件一周后，溶出释放曲线上移，与未暴露于高温的产品相比在每个时间点释放出相对更多的活性物质。
实施例1C和实施例1D–含有KollicoatTM造孔剂的乙基纤维素
实施例1C和实施例1D珠子和胶囊的组成提供在表6中。
[表6]
所述核心珠子如结合上面表1所描述的来制备。
将乙基纤维素、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物(造孔剂)和增塑剂的包衣以表6中示出的量施加到所述核心珠子。所述包衣材料的施加使用流化床加工机进行。使用Wurster过程以一组受控的过程参数喷射所需量的包衣分散系/溶液。然后将包衣的珠子干燥至所需水分含量并固化，然后与表6中所述的所需量的滑石掺混。
通过HPLC进行的测定证实了实施例1C胶囊含有100％预定量的森塔纳法啶盐酸盐，并且实施例1D胶囊含有99.8％预定量的森塔纳法啶盐酸盐。
根据USP<711>，使用装置II(桨)，在900ml Super-QTM水(1型/超纯水，在25℃下电阻率为18.2MW cm)中，在37℃+/-0.5℃和50rpm下测试实施例1C和实施例1D胶囊的溶出释放，并且结果分别示出在表7和表8中。
[表7]
[表8]
实施例2-实施例1A和实施例1B制剂的体内吸收
所有药剂均在10小时过夜禁食后给药。12位健康成年受试者在给药后2.5和7.5小时在15分钟时段内摄食一份轻食小吃。实施例1A和实施例1B制剂的体内吸收结果(森塔纳法啶血浆浓度随时间的变化)示出在图1中，其中用正方形标记显示了给药的单剂实施例1A制剂(200mg的CTN HCl)和用圆形标记显示了单剂实施例1B制剂(200mg的CTN HCl)。
如图1中所示，实施例1A和实施例1B两者的制剂的体内吸收曲线均显示出双峰曲线。
实施例3-实施例1C和实施例1D制剂的体内吸收
所有药剂均在10小时过夜禁食后给药。每个研究臂中有24位健康成年受试者。在一种变化形式中，受试者在给药后2.5和7.5小时在15分钟时段内摄食一份轻食小吃。在另一种变化形式中，受试者在给药后～4小时摄入午餐。单剂实施例1C制剂(200mg的CTN HCl)和单剂实施例1D制剂(200mg的CTN HCl)在各种条件下的体内吸收结果(森塔纳法啶血浆浓度随时间的变化)示出在图2中，其中正方形标记对应于伴小吃给药的实施例1C的制剂，菱形标记对应于伴午餐给药的实施例1C的制剂，三角形标记对应于伴小吃给药的实施例1D的制剂，圆形标记对应于伴午餐给药的实施例1D的制剂。
实施例4-立即释放珠子与实施例1D制剂一起的体内吸收
将单剂实施例1D制剂(200mg的CTN HCl)与立即释放(IR)珠子(包含微晶纤维素、甘露糖醇、滑石和20mg CTN HCl的挤出、滚圆的珠子)的组合(总量为220mg CTN HCl)相对于食物以四种不同方式给药。所有药剂均在10小时过夜禁食后给药，受试者在给药后～4小时摄入午餐，并且不提供小吃。每个研究臂中有20位健康成年受试者。在一个时段中，药剂作为完整胶囊在无食物的禁食状态下给药。在另一个时段中，药剂作为完整胶囊在高脂肪餐(HFM)后立即给药。在另一个时段中，药剂作为完整胶囊在轻食早餐前10分钟给药。在另一个时段中，药剂作为撒在一汤匙苹果酱上的珠子给药。体内吸收曲线(森塔纳法啶血浆浓度随时间的变化)示出在图3中，其中圆形标记对应于禁食，正方形标记对应于HFM，菱形标记对应于轻食早餐前10分钟，三角形标记对应于撒在苹果酱上给药。
研究也在儿科受试者中进行，其中将单剂实施例1D型制剂(50mg的CTN HCl)与立即释放(IR)珠子(包含微晶纤维素、甘露糖醇、滑石和5mg CTN HCl的挤出、滚圆的珠子)的组合(总量为55mg CTN HCl)作为完整胶囊(n＝6)或作为撒在苹果酱上的珠子(n＝6)给药到健康儿科受试者。所有药剂均在10小时过夜禁食后给药，受试者在给药后～4小时摄入午餐，并且不提供小吃。体内吸收曲线(森塔纳法啶血浆浓度随时间的变化)示出在图4中，并与110mg CTN HCl剂量的模拟PK响应进行比较(基于将图3中示出的数据减半以模拟作为完整胶囊或作为撒在苹果酱上的珠子给药到健康成年受试者的单剂110mg CTN HCl的PK响应)。
实施例5-两种和三种珠子组合的体内吸收和溶出释放曲线
实施例5-1立即释放珠子(IR)10％DL、50％DL
森塔纳法啶立即释放珠子(10％药物载量和50％药物载量)的组成提供在表9中。森塔纳法啶立即释放珠子如下制备：称出CTN HCl、微晶纤维素和甘露糖醇并将它们在高剪切成粒机中干法掺混，使用纯化水将所述掺混的混合物成粒，挤出并滚圆以形成湿珠子，对所述核心珠子进行流化床干燥，并筛分所述珠子以保留所需的尺寸范围。
[表9]
实施例5-2–用于持续释放珠子(SR)和延迟释放珠子(DR)的核心珠子
森塔纳法啶核心珠子(80重量％药物载量)的组成提供在表10中。森塔纳法啶核心珠子如下制备：称出CTN HCl和微晶纤维素并将它们在高剪切成粒机中干法掺混，使用纯化水将所述掺混的混合物成粒，挤出并滚圆以形成湿珠子，对所述核心珠子进行流化床干燥，并筛分所述珠子以保留所需的尺寸范围。
[表10]
实施例5-3–用于持续释放珠子(SR)和延迟释放珠子(DR)的密封包衣珠子
森塔纳法啶密封包衣珠子(80重量％药物载量)的组成提供在表11中。80重量％活性物质的森塔纳法啶核心珠子如实施例5-2中所述来制备。对于密封包衣，使用Wurster过程以一组受控的过程参数喷射所需量的羟丙甲纤维素水溶液，然后将包衣的珠子干燥至所需水分含量。
[表11]
/>
实施例5-4-持续释放珠子(SR)
森塔纳法啶持续释放珠子(10％重量增加、15％重量增加和40％重量增加)的组成提供在表12中。将来自于实施例5-3的密封包衣珠子使用流化床加工机，用含有丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散系、羟丙甲纤维素、滑石和聚山梨醇酯80的分散系包衣。使用Wurster过程以一组受控的过程参数喷射所需量的包衣分散系/溶液。然后将包衣的珠子干燥至所需水分含量并固化。将额外的基于包衣珠子的重量1重量％的滑石与所述包衣珠子干法掺混。
[表12]
根据USP<711>，使用装置I(篮)，在1000ml去离子水中，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，测试了含有表12的持续释放珠子的100mg胶囊的溶解。溶出释放曲线示出在图5中。
将单剂表12的SR制剂在完整胶囊中给药到健康成年受试者。在给药前一天所述受试者被提供轻食小吃，然后禁食所有食物和饮料(除了水)最少8h直至给药后大约4h，此时提供午餐。晚餐在给药后大约10h提供，并且夜宵在给药后大约14h提供。
包衣量为10％增加(n＝8)、15％重量增加(n＝7)和40％重量增加(n＝7)的100mg表12的持续释放珠子的体内吸收曲线(森塔纳法啶血浆浓度随时间的变化)示出在图6中。产生图6的生物分析测定计算未将盐因素考虑在内；因此，图中的结果将血浆森塔纳法啶浓度夸大了约15％。
实施例5-5-延迟释放珠子(DR)
森塔纳法啶延迟释放珠子(10％重量增加、15％重量增加、20％重量增加、30％重量增加和40％重量增加)的组成提供在表13中。将来自于实施例5-3的密封包衣珠子使用流化床加工机，用含有聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)和PlasACRYLTMT20的分散系包衣。使用Wurster过程以一组受控的过程参数喷射所需量的包衣分散系/溶液。然后将包衣的珠子干燥至所需水分含量并固化。将额外的基于包衣珠子的重量1重量％的滑石和1重量％的胶体二氧化硅与所述包衣珠子干法掺混。
[表13]
根据USP<711>，使用装置I(篮)，在1000mL 0.1N盐酸中，在37℃+/-0.5℃和100rpm下2小时，然后使用装置I(篮)，在1000mL pH 7.4磷酸盐缓冲溶液中，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，测试了含有表13的各种包衣水平(10、15、20、30和40％重量增加)的100mg活性物质制剂的胶囊的溶出释放。溶出释放曲线示出在图7中。图7显示了所述延迟释放包衣也具有持续释放功能。不打算受任何特定该理论束缚，可能由于聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)聚合物是阴离子的，具有带负电荷的甲酸根部分(羧基与酯基的比例为大约1:10)，并且森塔纳法啶是带正电荷的仲胺，因此所述聚合物可以由于离子相互作用而影响森塔纳法啶从珠子释放的速率。
将单剂表13的DR制剂在完整胶囊中给药到健康成年受试者。在给药前一天所述受试者被提供轻食小吃，然后禁食所有食物和饮料(除了水)最少8h直至给药后大约4h，此时提供午餐。晚餐在给药后大约10h提供，并且夜宵在给药后大约14h提供。
包衣量为10％重量增加(n＝6)、15％重量增加(n＝7)、20％重量增加(n＝8)、30％重量增加(n＝8)和40％重量增加(n＝8)的100mg表13的延迟释放珠子的体内吸收曲线(森塔纳法啶血浆浓度随时间的变化)示出在图8中。产生所述图的生物分析测定计算未将盐因素考虑在内；因此，图中的结果将血浆森塔纳法啶浓度夸大了约15％。
实施例5-6-IR珠子、SR珠子和DR珠子的组合
含有IR、SR和DR珠子的组合的两种版本的胶囊的体内吸收曲线(森塔纳法啶血浆浓度随时间的变化)示出在图9中。第一种药剂包括10mg CTN HCl强度的根据实施例5-1的IR珠子(50％活性物质水平)、100mg强度的根据实施例5-4的SR珠子(15％重量增加包衣)和100mg强度的根据实施例5-5的DR珠子(20％重量增加包衣)，总剂量为210mg CTN HCl。将不同的珠子类型单独包封在HPMC胶囊壳中。第二种药剂类型与第一种药剂类型相似，但在DR珠子中使用125mg强度的森塔纳法啶代替100mg，获得235mg CTN HCl的总剂量。将所述210mg药剂在完整胶囊中给药到17位健康成年受试者。将所述235mg药剂在完整胶囊中给药到18位健康成年受试者。在给药前一天所述受试者被提供轻食小吃，然后禁食所有食物和饮料(除了水)最少8h直至给药后大约4h，此时提供午餐。晚餐在给药后大约10h提供，并且夜宵在给药后大约14h提供。结果示出在图9中。
在与上文为完整胶囊所描述的相同的条件下，将撒在苹果酱上的第一种药剂类型(210mg CTN HCl)给药到健康成年受试者(n＝18)。图10示出了作为完整胶囊给药的图9的第一组合胶囊和撒在一汤匙苹果酱上给药的相同制剂得到的体内吸收曲线(森塔纳法啶血浆浓度随时间的变化)之间的比较。
产生所述图的生物分析测定计算未将盐因素考虑在内；因此，图中的结果将血浆森塔纳法啶浓度夸大了约15％。
实施例6
图11示出了包括IR珠子(10mg CTN HCl，根据实施例5-1)、15％重量增加的包衣持续释放珠子(100mg CTN HCl，根据实施例5-4)和20％重量增加的包衣延迟释放珠子(100mgCTN HCl，根据实施例5-5)的混合物的制剂与仅包括15％重量增加的包衣持续释放珠子(100mg CTN HCl，根据实施例5-4)的制剂和仅包括20％重量增加的包衣延迟释放珠子(100mg CTN HCl，根据实施例5-5)的制剂的溶出释放曲线的比较。根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在1000ml未缓冲的去离子水中，测试了制剂在酸+水介质中的溶出释放曲线。
图12示出了包括IR珠子(10mg CTN HCl，根据实施例5-1)、15％重量增加的包衣持续释放珠子(100mg CTN HCl，根据实施例5-4)和20％重量增加的包衣延迟释放珠子(100mgCTN HCl，根据实施例5-5)的混合物的胶囊与仅包括15％重量增加的包衣持续释放珠子(100mg CTN HCl，根据实施例5-4)的胶囊和仅包括20％重量增加的包衣延迟释放珠子(100mg CTN HCl，根据实施例5-5)的胶囊的溶出释放曲线的比较。根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，测试了所述胶囊在1000ml未缓冲的去离子水中的溶出释放曲线。
图13示出了包括IR珠子(10mg CTN HCl，根据实施例5-1)、15％重量增加的包衣持续释放珠子(100mg CTN HCl，根据实施例5-4)和20％重量增加的包衣延迟释放珠子(100mgCTN HCl，根据实施例5-5)的混合物的胶囊与仅包括15％重量增加的包衣持续释放珠子(100mg CTN HCl，根据实施例5-4)的胶囊和仅包括20％重量增加的包衣延迟释放珠子(100mg CTN HCl，根据实施例5-5)的胶囊的溶出释放曲线的比较。根据USP<711>，使用装置1(篮)，在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后剩余时间在pH 7.4磷酸盐缓冲介质中，测试了所述制剂在酸+缓冲(pH 7.4)介质中的溶出释放曲线。
当在模拟胃条件的酸性介质、然后是pH 7.4缓冲介质中测试时，包括IR珠子(10mgCTN HCl)、10％药物载量的持续释放珠子(100mg CTN HCl)和20％药物载量的延迟释放珠子(100mg CTN HCl)的混合物的制剂的溶出释放曲线显示出所需的多相释放特性，其是所有三种制剂类型的组合。在所述组合胶囊中，立即释放珠子约为制剂的5％，但所述制剂在酸性介质中在前2小时释放出约18-20％的活性物质，证实了持续释放包衣对活性物质在酸性介质中的释放有贡献。
实施例7
将根据表10的森塔纳法啶HCl珠子核心(80％ DL)用可以从Evonik在商品名EudragitTM L 30D-55下获得的源自于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)的共聚物包衣，所述共聚物用少量PlasACRYLTM HTP20(单硬脂酸甘油酯助流剂和柠檬酸三乙酯增塑剂的混合物)增塑。根据USP<711>，使用装置2(桨)，在50rpm下，首先在750ml 0.1NHCl溶液中2小时，然后剩余时间在974ml pH 6.5磷酸盐缓冲水中得到的溶出释放曲线示出在图14中。将聚合物包衣以10％、20％、30％和40％重量增加的包衣量施加到所述珠子，其中左侧迹线对应于具有10％重量增加的珠子，左中迹线对应于具有20％重量增加的珠子，右中迹线对应于具有30％重量增加的珠子，右侧迹线对应于具有40％重量增加的珠子。所述聚合物在酸性阶段中未显示出保护作用，即使是高达40％重量增加的包衣，因为药物在120分钟内释放。不打算受任何特定该理论束缚，据认为CTN HCl的高度可溶和可渗透的性质造成了所述结果。
实施例8
将根据表10的森塔纳法啶HCl珠子核心(80％ DL)用各种季胺基甲基丙烯酸酯共聚物分散系(EudragitTM RL 30D和EudragitTM RS 30D)以各种包衣水平(10％和20％重量增加)包衣，每种分散系用少量含有滑石和柠檬酸三乙酯的混合物增塑。溶出释放曲线示出在图15(RL 30D)和图16(RS 30D)中，其中左侧迹线对应于具有10％重量增加的珠子，右侧迹线对应于具有20％重量增加的珠子。根据USP<711>，使用装置2(桨)，在50RPM下测试了在1000mL去离子水中的溶解。所述聚合物不提供持续释放，但可以用作密封包衣聚合物。不打算受任何特定该理论束缚，据认为CTN HCl的高度可溶和可渗透的性质造成了所述结果。
实施例9
各种森塔纳法啶持续释放胶囊的组成提供在表14中。
[表14]
实施例10
使用根据上文表1的IR珠子、根据下面表15的15％重量增加的包衣持续释放珠子和根据表16的20％重量增加的包衣延迟释放珠子的不同混合物，制备了额外的森塔纳法啶胶囊。
[表15]
[表16]
[表17-1]
[表17-2]
[表18]
实施例11
通过在酸、然后是pH 7.4介质中测试，测量了实施例10的164.4mg剂型的溶出释放特征。具体来说，根据USP<711>，使用装置I(篮)，在1000mL 0.1N盐酸中，在37℃+/-0.5℃和100rpm下2小时，然后使用装置I(篮)，在1000mL pH 7.4磷酸盐缓冲溶液中，在37℃+/-0.5℃和100rpm下12小时，确定了释放曲线。在各个时间点测量释放的药物的百分率。结果呈现在图17中。
实施例12
评估了上述表17的CTN HCl制剂的血浆药代动力学。将表17的164.4mg强度的胶囊的单次口服药剂给药到禁食健康成年受试者(n＝16)，并随时间测量森塔纳法啶的血浆浓度。图18中示出的结果是在测量时间点的平均血浆浓度。下面表19中示出的Cmax和AUC结果是横跨所有时间点的群体平均值，并且群体tmax结果是群体中值。
[表19]
在另一项PK研究中，将根据上述表17的胶囊制剂(作为164.4胶囊，对于164.4mg剂量强度来说给药1颗，对于328.8mg剂量强度来说给药2颗)给药到一组8位健康成年受试者，共5天，并在禁食状态下给药后第1和第5天测量血清浓度。图19中示出的结果是对于164.4mg剂量强度来说在测量时间点的平均森塔纳法啶血浆浓度。下面的表20中示出的Cmax和AUC结果是横跨所有时间点的群体平均值，并且群体tmax结果是群体中值。
[表20]
下面的表21示出了使用164.4mg剂量(n＝24)的上述两项单次口服剂量研究的PK参数的分组分析。
[表21]
实施例13
[i]核心珠子如上文结合表10所描述的来制备。
[ii]密封包衣珠子如上文结合表11所描述的来制备。
[iii]森塔纳法啶HCl持续释放珠子(7.5％重量增加、10％重量增加和20％重量增加)的组成提供在表22中。将来自于实施例5-3的密封涂层珠子使用流化床加工机，用含有乙基纤维素水性分散系、甲基纤维素和柠檬酸三乙酯的分散系进行包衣。使用Wurster过程，以一组受控的过程参数喷射所需量的包衣分散系，并固化。
[表22]
[iv]按照USP<711>，使用装置I(篮)，在900mL去离子水中，在37℃+/-0.5℃和100rpm下测试表22的含有100mg森塔纳法啶HCl的珠子的溶出，并使用276nm处的UV吸收值来检测。溶出释放曲线示出在图20中。图20显示了这些制剂表现出持续释放特征，并适合用于持续释放剂型中。
实施例14
[i]50％DL核心珠子如上文结合表9所描述的来制备。
[ii]森塔纳法啶HCl持续释放珠子(7.5％重量增加、12.5％重量增加和17.5％重量增加)的组成提供在表23中。将来自于实施例5-1的50％DL核心珠子使用流化床加工机，用含有丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基纤维素和滑石的分散系进行包衣。使用Wurster过程，以一组受控的过程参数喷射所需量的包衣分散系，并固化。
[表23]
[iii]按照USP<711>，使用装置I(篮)，在900mL去离子水中，在37℃+/-0.5℃和100rpm下测试表23的含有100mg森塔纳法啶HCl的珠子的溶出，并使用276nm处的UV吸收值来检测。溶出释放曲线示出在图21中。图21显示了这些制剂表现出持续释放特征，并适用于持续释放剂型。
在上面的描述中，“DL”如上文进一步描述的指示立即释放珠子中的药物装载浓度；并且“WG”如上文进一步描述的是指释放包衣的重量增加。
给出上述描述仅仅是为了清楚地理解，并且不应从中理解出不必要的限制，因为本发明范围内的修改对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。
在整个本说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”及其变化形式将被理解为暗示包含所陈述的整数或步骤或成组整数或步骤，但不排除任何其他的整数或步骤或成组整数或步骤。
在整个本说明书中，在组合物被描述为包括组分或材料的情况下，设想了除非另有描述，否则所述组合物也可以基本上由所叙述的组分或材料的任何组合组成或由其组成。同样，在方法被描述为包括特定步骤的情况下，设想了除非另有描述，否则所述方法也可以基本上由所叙述的步骤的任何组合组成或由其组成。在本文中示例性公开的本发明可以在不存在本文中未具体公开的任何要素或步骤的情况下适合地实践。
本文公开的方法及其各个步骤的实践可以手动地和/或借助于电子设备或由电子设备提供的自动化来执行。尽管过程已参考特定实施方式进行了描述，但本领域普通技术人员将容易地理解，可以使用执行与这些方法相关联的行动的其他方式。例如，除非另有说明，否则在不偏离本方法的范围或精神的情况下可以改变各个步骤的顺序。此外，一些单独的步骤可以组合、省略或进一步细分为附加步骤。
本文引用的所有专利、出版物和参考文献通过引用完全并入本文。在本公开与并入的专利、出版物和参考文献之间存在冲突的情况下，应以本公开为准。
Claims (30)
1.一种药物制剂，其包含多个森塔纳法啶(CTN)珠子，所述多个CTN珠子各自包含含有CTN或其药学上可接受的盐和赋形剂的核心粒子。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中至少一部分所述核心粒子含有约70重量％至约90重量％的量的CTN或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述的多个珠子的至少一部分包含包衣，该包衣是选自以下的一种或多种包衣：延迟释放包衣、持续释放包衣和延迟-持续释放包衣。
4.根据权利要求3所述的药物制剂，其中所述包衣包括延迟释放包衣，其包含选自以下的一种或多种材料：直链淀粉乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯琥珀酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯、共聚丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、苯乙烯-马来酸共聚物和苯乙烯-乙烯基吡啶共聚物。
5.根据权利要求3所述的药物制剂，其中所述包衣包括持续释放包衣，其包含选自以下的一种或多种材料：烷基纤维素、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物和纤维素醚。
6.根据权利要求3所述的药物制剂，其中所述包衣还包含造孔剂。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其中所述造孔剂包含选自以下的一种或多种材料：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、泊洛沙姆188、聚乙烯基吡咯烷酮、d-甘露糖醇、甲基纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和糖。
8.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述核心粒子的特征在于具有一定的粒径分布，并且所述多个珠子的至少一部分核心粒子具有约0.2mm至约2mm的核心粒径(最大直径)。
9.根据权利要求8所述的药物制剂，其中所述核心粒子的粒径分布的特征在于至少60重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm的粒径(最大直径)。
10.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子具有约0.2mm至约2.8mm的中值粒径(直径)。
11.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子包括选自以下的至少两种类型：立即释放珠子、持续释放珠子、延迟释放珠子和延迟-持续释放珠子。
12.根据权利要求11所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子的混合物。
13.根据权利要求12所述的药物制剂，其中，基于所述CTN或其盐的重量，所述CTN或其药学上可接受的盐以约0.1-1：1-20：1-20重量份的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中。
14.根据权利要求12所述的药物制剂，其中所述立即释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约75％的量存在于所述制剂中。
15.根据权利要求11所述的药物制剂，其包含持续释放珠子，其中所述持续释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至80％的量存在于所述制剂中。
16.根据权利要求11所述的药物制剂，其包含延迟释放珠子，其中所述延迟释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至80％的量存在于所述制剂中。
17.根据权利要求11所述的药物制剂，其包含立即释放珠子、持续释放珠子和延迟释放珠子的混合物，其中根据USP<711>，使用装置1(篮)在37℃+/-0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后在剩余时间内在1000mlpH 7.4缓冲水中在37℃+/-0.5℃和100rpm下，至少40％的CTN或其盐在3小时至5小时的时间从所述珠子的混合物释放，并且至少90％的CTN或其盐在12小时至14小时的时间从所述珠子发混合物释放。
18.根据权利要求11所述的药物制剂，其包含立即释放珠子、持续释放珠子和延迟释放珠子的混合物，其中根据USP<711>，使用装置I(篮)在1000mL 0.1N盐酸中在37℃+/-0.5℃和100rpm下2小时，然后使用装置I(篮)在1000mL pH 7.4磷酸盐缓冲溶液中在37℃+/-0.5℃和100rpm下12小时，释放曲线的特征在于：
(a)在3小时标记时释放约24％至48％的CTN。
19.根据权利要求11所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供至少150ng/mL的给药后1小时森塔纳法啶血浆浓度(C1hr)或约150ng/mL至约610ng/mL的给药后1小时森塔纳法啶血浆浓度(C1hr)。
20.根据权利要求11所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供至少95ng/mL的给药后12小时森塔纳法啶血浆浓度(C12h)或约95ng/mL至约450ng/mL的给药后12小时森塔纳法啶血浆浓度(C12h)。
21.根据权利要求11所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供低于300ng/mL的给药后16小时森塔纳法啶血浆浓度(C16h)或约95ng/mL至约300ng/mL的给药后16小时森塔纳法啶血浆浓度(C16h)。
22.根据权利要求11所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供在给药后2至8小时的时间段内保持至少75ng/mL或约75ng/mL至约1500ng/mL的给药后森塔纳法啶血浆浓度。
23.根据权利要求11所述的药物制剂，其中所述给药为成年受试者提供至少2400ng h/mL或2400ng h/mL至12500ng h/mL的给药后24小时时间段内累积森塔纳法啶血浆暴露量(AUC0-24h)。
24.根据权利要求11所述的药物制剂，其中所述制剂为成年受试者提供至少2400ng h/mL或2400ng h/mL至12500ng h/mL的给药后累积森塔纳法啶血浆暴露量(AUC0-inf)。
25.根据权利要求17所述的药物制剂，其中所述制剂包含森塔纳法啶盐酸盐，并且为成年受试者提供至少150ng/mL的给药后1小时森塔纳法啶血浆浓度(C1hr)，在给药后2至8小时的时间段内保持至少250ng/mL的给药后森塔纳法啶血浆浓度，以及低于300ng/mL的给药后16小时森塔纳法啶血浆浓度(C16h)。
26.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述CTN作为药学上可接受的盐存在或作为盐酸盐存在。
27.根据权利要求1所述的药物制剂，其中赋形剂包括选自以下的一种或多种材料：填充剂和黏合剂、助流剂、表面活性剂、聚合物包衣和增塑剂。
28.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述赋形剂包括选自以下的一种或多种材料乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、滑石、聚山梨醇酯80、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和二氧化硅。
29.一种使用根据权利要求1所述的制剂的治疗方法，所述方法包括向有需要的动物受试者给药根据权利要求1所述的制剂。
30.一种制备包含森塔纳法啶(CTN)或其药学上可接受的盐的药物制剂的方法，所述方法包括将所述CTN或其药学上可接受的盐与黏合剂混合，以制备具有限定粒径范围的包含CTN或其药学上可接受的盐的粒子，并在至少一部分所述粒子上布置包衣。
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