MXPA06011322A

MXPA06011322A - Formas de dosificacion farmaceutica que tienen propiedades de liberacion inmediata y/o liberacion controlada que contienen un agonista del receptor gabab.

Info

Publication number: MXPA06011322A
Application number: MXPA06011322A
Authority: MX
Inventors: Chien-Hsuan Han; Ann Hsu; Larry Hsu; Charles Hsiao; Ching-Ling Diana Teng
Original assignee: Impax Laboratories Inc
Priority date: 2004-04-02
Filing date: 2005-04-01
Publication date: 2007-02-21
Also published as: JP2007531727A; KR20070020022A; WO2005097079A3; EP1729740A2; IL178296A0; TW200536523A; AU2005231433A1; NO20065013L; WO2005097079A2; BRPI0509399A; CA2560995A1

Abstract

La presente invencion se refiere en general a formas de dosificacion farmaceutica que tienen propiedades de liberacion inmediata y de liberacion controlada que contienen un agonista del receptor de acido (-aminobutirico (GABAB), e. g., baclofen, para el tratamiento de condiciones medicas que incluyen espasmos, calambres musculares y contraccion de musculos asociadas con alimentos, tales como esclerosis multiple o ciertas lesiones espinales.

Description

FORMAS DE DOSFICACION FARMACÉUTICA QUE TIENEN PROPIEDADES DE LIBERACIÓN INMEDIATA Y/O LIBERACIÓN CONTROLADA QUE CONTIENEN UN AGONISTA DEL RECEPTOR GABAB Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere en general a formas de dosificación farmacéutica que tienen propiedades de liberación inmediata y de liberación controlada que contienen un agonista del receptor de ácido ?-aminobutírico (GABAB) , e.g., baclofen para el tratamiento de condiciones médicas, que incluyen espasmos, calambres musculares, contracción de músculos o espasticidad asociada con alimentos tales como esclerosis múltiple, enfermedades de la médula espinal o ciertas lesiones espinales. La esclerosis múltiple se considera que es una enfermedad autoinmune. A este respecto, el sistema inmune del individuo puede atacar la vaina medular que rodea las células nerviosas . Este daño conduce a la debilidad muscular, parálisis, deficiente coordinación, problemas de balance, fatiga y posible ceguera. El agonista de GABAB baclofen puede utilizarse para tratar estos síntomas. El baclofen también puede facilitar el tratamiento médico auxiliar, tal como terapia física, para mejorar la condición de un paciente con esclerosis múltiple o ciertas lesiones espinales. El baclofen también se utiliza para reducir el numero y severidad de ataques de neuralgia trigeminal en pacientes quienes no son capaces de tolerar o quienes se han vuelto resistentes a los efectos de la carbamazepina . El baclofen o ácido 4-amino-3- (4-clorofenil) -butanóico es un relajante muscular y antiespásmico. Su mecanismo de acción no parece claro. El baclofen parece ser capaz de inhibir tanto los reflejos onosinápticos como polisinápticos al nivel espinal, posiblemente mediante la hiperpolarización de terminales aferentes aunque también pueden ocurrir acciones en sitios supraespinales y contribuir a su efecto clínico. En estudios con animales, el baclofen se ha demostrado que tiene propiedades depresivas en el sistema nervioso central general (CNS) según se indicó por la producción de sedación con tolerancia, somnolencia, ataxia y depresión respiratoria y cardiovascular. La absorción de baclofen es específica en el sitio. El baclofen se absorbe principalmente en el tracto gastrointestinal (Gl) superior, con el grado de absorción de baclofen sustancialmente reducido en el tracto Gl inferior. El baclofen se absorbe rápida y extensamente. La absorción puede ser dependiente de la dosis, reduciéndose con dosis incrementadas. ün método mejorado de administración de baclofen a un paciente incluiría el suministro de cantidades efectivas de la droga en el tracto Gl superior durante un periodo prolongado.

Son posibles varios efectos laterales asociados con la administración de baclofen para mamíferos. Estos problemas incluyen náusea, vómito, diarrea, vértigo, sedación durante el día y menos frecuentemente estados sicóticos tales como trastorno de humor depresivo. Además, la condescendencia del paciente con un régimen de dosificación puede ser subóptima cuando se requieren dosis frecuentes, tal como la necesidad de administrar una forma de dosis de tres o cuatro veces al día. Sería preferible así, una forma de dosis farmacéutica que requiera dosificación menos frecuente, tal como una vez o dos veces al día. Además, una forma de dosis farmacéutica capaz de establecer y mantener niveles en plasma estables de baclofen durante un periodo de tiempo prolongado pueden beneficiar a los pacientes al requerir dosificación menos frecuente y al minimizar los efectos laterales . Ciertas formulaciones farmacéuticas de baclofen, que incluyen baclofen Tablet, 10/20 mg (Watson Pharmaceuticals, Inc., Corona, CA) y la tableta de desintegración oral comercializada como KEMSTRO™ (Schwarz Pharma; Monheim, Alemania) se comercializan en el mercado pero no proporcionan la liberación controlada de baclofen. Por ejemplo, después de una sola dosis oral de 20 mg de KEMSTRO™, la concentración pico en plasma se alcanza aproximadamente 1 horas después de la administración.

El baclofen tiene una vida media en suero de 2.5 a 4 horas (Monográfica de la Droga: Baclofen American Hospital Formulary Service (AHFS) American Society of Hospital Pharmacists, Inc., Bethesda, MD 2003). Después de la administración oral de las formulaciones existentes de baclofen de liberación inmediata, los niveles en plasma terapéuticos mínimos se alcanzan típicamente a aproximadamente de cuatro a ocho horas después de la administración. Por lo tanto, las formulaciones existentes de liberación inmediata típicamente requieren dosificación de tres a cuatro veces al día. Se han reportado varias composiciones de baclofen de liberación controlada. Por ejemplo la Patente de E.U. No. 5,091,184, expedida en Febrero 25 de 1992, para Khanna describe las tabletas adhesivas que se pegan en la mucosa oral y suministran droga a través de la membrana mucosa. Estas composiciones tienen uno o más de los problemas asociados con las tabletas adhesivas y el suministro de la droga en un sitio menos que óptimo para las drogas relacionadas con GABA. Adicionalmente, la Patente de E.U. No. 5,651,985 expedida en Julio 29 de 1997 para Penners et al., se refiere a formas de dosificación de matriz que tienen tiempo de residencia gástrica prolongado. Las formas de dosificación hechas de acuerdo con la referencia de Penners se describen como teniendo marcado aumento de volumen y alta estabilidad dimensional en el estado dilatado. Además, una forma de dosis tipo bomba ósmica para suministrar baclofen se refiere en la Patente de E.U. No. 4,764,380 expedida en Agosto 16 de 1988 a Urquhart et al., la cual describe la administración continua de la droga durante un periodo de tiempo prolongado. Sin embargo, permanece una necesidad significativa y continua de las formas de dosificación farmacéutica que tengan propiedades de liberación controlada que contengan un agonista del receptor GABAB tal como baclofen, para tratar condiciones médicas como esclerosis múltiple o ciertas lesiones espinales al establecer y mantener niveles en plasma estables de la droga durante un periodo prolongado de tiempo para lograr dosificación menos frecuente y para minimizas los efectos laterales. Estos y otros objetivos se llevan a cabo por la presente invención. Sumario de la Invención La presente invención se refiere en general a formas de dosificación farmacéutica que tienen propiedades de liberación controlada que contienen un agonista del receptor GABAB, tal como baclofen. Estas formas de dosificación pueden utilizarse en el tratamiento de condiciones médicas como espasmos, calambres musculares y contracción de músculos que se asocian con dolencias tales como esclerosis múltiple o ciertas lesiones espinales.

Por ejemplo, las formas de dosificación farmacéutica de la presente invención pueden involucrar una forma de dosificación de liberación controlada en donde la forma de dosificación de liberación controlada incluye un agonista GABAB y un excipiente farmacéuticamente aceptable y la forma de dosificación exhibe un perfil de disolución in vitro en el medio de fluido intestinal simulado que comprende menos de aproximadamente 70% de liberación del agonista GABAB después de 1 hora, al menos aproximadamente 20% de liberación del agonista GABAB después de 4 horas, y al menos aproximadamente 30% de liberación del agonista GABAB después de 6 horas. En esta modalidad, la forma de dosificación de liberación controlada exhibe un perfil de disolución in vitro en el medio de fluido gástrico simulado/fluido intestinal simulado (1 hora de cambio) que comprende menos de aproximadamente 80% de liberación del agonista GABAB después de 1 hora, al menos aproximadamente 30% de liberación del agonista GABAB después de 4 horas y al menos aproximadamente 40% de liberación del agonista GABAB después de 6 horas. En una modalidad preferida, la forma de dosificación de liberación controlada que incluya el agonista GABAB y un excipiente farmacéuticamente aceptable exhibe un perfil de disolución in vitro en el medio de fluido intestinal simulado que comprende menos de aproximadamente 50% de liberación del agonista GABAB después de 1 hora, al menos aproximadamente 40% de liberación del agonista GABAB después de 4 horas y al menos aproximadamente 50% de liberación del agonista GABAB después de 6 horas. En esta modalidad preferida, la forma de dosificación de liberación controlada exhibe un perfil de disolución in vitro en el medio de fluido gástrico simulado/fluido intestinal simulado (1 hora de cambio) que comprende menos de aproximadamente 70% de liberación del agonista GABAB después de 1 hora, al menos aproximadamente 40% de liberación del agonista GABAB después de 4 horas y al menos aproximadamente 50% de liberación del agonista GABAB después de 6 horas. En otra modalidad, la forma de dosificación del agonista GABAB de liberación controlada se combina con un componente del agonista GABAB de liberación inmediata. En esta modalidad, el componente de liberación inmediata exhibe un perfil de disolución in vitro en un fluido gástrico simulado que comprende al menos aproximadamente 80% de liberación del agonista GABAB después de 1 hora. La proporción del componente de liberación inmediata al ccoommppoonneennttee ddee liberación controlada será desde aproximadamente 1:10 hasta aproximadamente 10:1, preferentemente desde aproximadamente 1:4 hasta aproximadamente 4:1, más preferentemente desde aproximadamente 1 : 3 hasta aproximadamente 3:1 y más pprreeffeerreenntteemmeennttee desde aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 2:1. En otra modalidad, las formas de dosificación farmacéutica de la presente invención contienen un componente de liberación controlada entéricos cubiertos, en donde el componente de liberación controlada de recubrimiento entérico incluye un agonista GABAB y un excipiente farmacéuticamente aceptable y el componente de liberación controlada de recubrimiento entérico exhibe un perfil de disolución in vitro en el medio de fluido gástrico simulado/fluido intestinal simulado (2 horas de cambio) que comprende menos de aproximadamente 10% de liberación del agonista GABAB después de 2 horas, al menos aproximadamente 40% de liberación del agonista GABAB después de 3 horas y al menos aproximadamente 70% de liberación del agonista GABAB después de 6 horas. Preferentemente, el componente de liberación controlada de recubrimiento entérico exhibe un perfil de disolución in vitro en el medio de fluido gástrico simulado/fluido intestinal simulado (2 horas de cambio) que comprende menos de aproximadamente 10% de liberación del agonista GABAB después de 2 horas, al menos aproximadamente 50% de liberación del agonista GABAB después de 3 horas y al menos aproximadamente 80% de liberación del agonista GABAB después de 6 horas. Más preferentemente, el componente de liberación controlada de recubrimiento entérico exhibe un perfil de disolución in vitro en el medio de fluido gástrico simulado/fluido intestinal simulado (2 horas de cambio) que comprende menos de aproximadamente 10% de liberación del agonista GABAB después de 2 horas, al menos aproximadamente 60% de liberación del agonista GABAB después de 3 horas y al menos aproximadamente 90% de liberación del agonista GABAB después de 6 horas . En una modalidad preferida adicional la forma de dosificación también contiene un componente de liberación inmediata, en combinación con el componente de liberación controlada de recubrimiento entérico. Por ejemplo, el agonista GABAB puede formularse como una combinación de microesferas de liberación inmediata y microesferas de liberación controlada comprendidas en una tableta o contenidas en una forma de dosificación de cápsula. La proporción del componente de liberación inmediata al componente de liberación controlada será desde aproximadamente 1:10 hasta aproximadamente 10:1, preferentemente desde aproximadamente 1:4 hasta aproximadamente 4:1, más preferentemente desde aproximadamente 1:3 hasta aproximadamente 3:1 y más preferentemente desde aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 2:1. La presente invención incluye formas de dosificación farmacéutica que tienen tanto propiedades de liberación inmediata como de liberación prolongada. En esta modalidad la forma de dosificación farmacéutica comprende un agonista GABAB y un excipiente farmacéuticamente aceptable que exhibe un perfil de disolución in vitro en el medio de fluido gástrico simulado/fluido intestinal simulado (2 horas de cambio) que comprende menos de aproximadamente 75% de liberación del agonista GABAB después de 2 horas y al menos aproximadamente 80% de liberación del agonista GABAB después de 3 horas. Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica exhibe un perfil de disolución in vitro en el medio de fluido gástrico simulado/fluido intestinal simulado (2 horas de cambio) que comprende menos de aproximadamente 65% de liberación del agonista GABAB después de 2 horas y al menos aproximadamente 90% de liberación del agonista GABAB después de 3 horas . Las formas de dosificación farmacéutica de la presente invención se adaptan para administrarse dos veces al día en pacientes que requieren terapia de baclofen crónica. Como tal, la absorción in vivo se prolonga en comparación con las formulaciones de baclofen de liberación inmediata, de tal manera que el periodo de tiempo medio en el cual al menos el 80% de dicho baclofen se absorbe ín vivo, bajo condiciones en ayunas es mayor a 2.5 horas. Las formas de dosificación de la presente invención exhibirán típicamente un perfil de plasma in vivo que comprende niveles promedio de baclofen máximo (Cmax) desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 7 horas después de la administración a un paciente en ayunas, con frecuencia entre 2.5 y 5.5 horas después de la administración. Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1A es una gráfica del perfil de disolución in vi tro de una formulación en tableta de baclofen, de 20 mg, preparada de acuerdo con el Ejemplo 8, de acuerdo con las mediciones bajo el método de paletas USP de 50 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado (pH 1.2) a 37°C. La Figura IB es una gráfica del perfil de disolución in vitro de una formulación en tableta de baclofen, 20 mg, preparada de acuerdo con el Ejemplo 11, de acuerdo con las mediciones bajo el método de paletas USP de 50 rpm en 900 ml del fluido intestinal simulado (pH 6.8) a 37°C. La Figura 2 es una gráfica de los perfiles de disolución in vitro de las formulaciones en tableta de baclofen, de 20 mg, preparadas de acuerdo con el Ejemplo 11, de acuerdo con las mediciones bajo el método de paletas USP de 50 rpm en 900 ml del fluido gástrico simulado (pH 1.2) a 37 °C durante 1 hora con una cambio al fluido intestinal simulado (pH 6.8). La Figura 3 es una gráfica del perfil de disolución in vitro de una formulación en cápsula de baclofen, de 20 mg, preparada de acuerdo con el Ejemplo 2, de acuerdo con las mediciones bajo el método de paletas USP de 75 rpm en 900 ml del fluido gástrico simulado (pH 1.2) a 37°C. La Figura 4 es una gráfica de los perfiles de disolución in vi tro de formulaciones en cápsula de baclofen, de 20 mg, preparada de acuerdo con el Ejemplo 12, de acuerdo con las mediciones bajo el método de paletas USP de 75 rpm en 900 ml del fluido gástrico simulado (pH 1.2) a 37°C durante 2 horas con una cambio al fluido intestinal simulado (pH 6.8) . La Figura 5 es una gráfica de los perfiles de disolución in vi tro de formulaciones en cápsula de baclofen, de 30 mg, preparada de acuerdo con los Ejemplos 13 y 14, de acuerdo con las mediciones bajo el método de paletas USP de 75 rpm en 900 ml del fluido gástrico simulado (pH 1.2) a 37°C durante 2 horas con una cambio al fluido intestinal simulado (pH 6.8) . La Figura 6 es una gráfica de los perfiles de plasma in vivo de las formulaciones en tableta de baclofen, determinadas como se describe en el Ejemplo 16. La Figura 7 es una gráfica que simula los niveles en plasma de baclofen en estado estable determinados como se describe en el Ejemplo 17, en donde (C) representa la forma de dosificación de 40 mg de la presente invención y (D) representa la forma de dosificación de liberación inmediata de 20 mg de referencia. Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a las formas de dosificación farmacéutica que comprenden un agonista de GABAB de liberación controlada (preferentemente baclofen, una prodroga de baclofen, un análogo de baclofen o una mezcla de los mismos así como una mezcla racémica de baclofen o una formulación del producto enantiomérico de L-baclofen sustancialmente pura. La formulación del agonista de GABAB de liberación controlada puede estar en la forma de una formulación de liberación controlada de recubrimiento entérico. Además, las formulaciones del agonista de GABAB de liberación controlada, que incluyen las formulaciones de liberación controlada de recubrimiento entérico, pueden combinarse con las formulaciones del agonista de GABAB de liberación inmediata en las formas de dosificación farmacéutica finales. Se ha encontrado que las formulaciones de la presente invención permiten la dosificación menos frecuente en comparación con las formulaciones de liberación inmediata existentes. Por ejemplo, para los pacientes que requieren terapia de agonista GABAB crónica, la administración dos veces al día de las formulaciones de la presente invención es bioequivalente a la administración tres veces al día de una formulación de liberación inmediata existente. Esta frecuencia reducida de dosificación es más conveniente para los pacientes y típicamente conduce a la mejor conformidad del paciente. Además, esto reduce el número de picos y depresiones del plasma, que típicamente se asocia con la eficacia mejorada y los efectos laterales reducidos. Como se utiliza en la presente y en las reivindicaciones, las formas singulares "un" "una" y "el" incluyen la referencia plural a menos que el contexto claramente lo indique de otro modo. Así, por ejemplo, la referencia a un perfil es una referencia a uno o más de tales perfiles, incluyendo equivalentes del mismo conocidos por los expertos en la materia. De otro modo en los ejemplos de operación o en donde se indique de otro modo, todos los números que expresan cantidades de ingredientes o condiciones de reacción utilizados en la presente deben entenderse como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente" Cuando se utilice el término "aproximadamente" en relación con porcentajes puede significar ±1%. Todas las patentes y otras publicaciones identificadas se incorporan en la presente mediante la referencia para el propósito de describir y exponer por ejemplo, las metodologías descritas en tales publicaciones que pueden utilizarse en relación con la presente invención. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que los comúnmente entendidos por alguien de experiencia ordinaria en la materia a la cual pertenece esta invención. Aunque pueden utilizarse cualquiera de los métodos, dispositivos y materiales conocidos en la práctica o prueba de la invención, los métodos, dispositivos y materiales preferidos a este respecto se describen en la presente. El baclofen, también conocido como ácido butanóico o ácido 4-amino~3~ (4-clorofenil) butanóico de la presente invención, incluye baclofen racémico, L-baclofen enantioméricamente puro y análogos, derivados, prodrogas, metabolitos de los mismos y cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Baclofen es un agonista del receptor GABAB y así otros agonistas del receptor GABAB se prevén dentro del alcance de la invención. Estos pueden incluir el ácido 4-a inobutanóico (GABA); ácido 3-aminopropil) metilfosfínico; ácido 4-amino-3~fenilbutanóico; ácido 4-amino-3-hidroxibutanóico; ácido 4-amino-3- (4-clorofenil) -3-hidroxifenilbutanóico; ácido 4-amino-3- (tien-2-il) butanóico; ácido 4-amino-3- (5~clorotien-2-il) butanóico; ácido 4-amino-3- (5-bromotien-2-il) butanóico; ácido 4-amino-3- (5-metiltien-2~ il) butanóico; ácido 4-amino-3- (2-imidazolil) butanóico; ácido 4-guanidino-3- (4-clorofenil) butanóico; ácido 3-amino-2- (4-clorofenil) -l~nitropropano; ácido 3- (4aminopropil) fosfonoso; ácido (4-aminobut-2-il) fosfonoso; ácido (3-amino-2- metilpropil ) fosfonoso; ácido (3-aminobutil) fosfonoso; ácido (3-amino-2- (4-clorofenil) propil) fosfonoso; ácido (3-amino-2- (4-clorofenil) -2-hidroxipropil) fosfonoso; ácido (3-amino-2- (4-fluorofenil ) propil) fosfonoso; ácido (3-amino-2-fenilpropil) fosfonoso; ácido (3-amino-2-hidroxipropil) fosfonoso; ácido (E) - (3-aminopropen-l-il) fosfonoso; ácido (3-amino-2-ciclohexilpropil) fosfonoso; ácido (3-amino-2-bencilpropil) fosfonoso; ácido [3-amino-2- (4-metilfenil) propil] fosfonoso; ácido [3-amino-2- (4-trifluorometilfenil) propil] fosfonoso; ácido [3-amino~2- (4-metoxifenil) propil] fosfonoso; ácido [3-amino-2- (4-clorofenil) -2-hidroxipropil] fosfonoso; (3-amino propil)metilfosfínico; ácido (3-amino-2-hidroxipropil)metilfosfínico; ácido (3-aminopropil) (difluorometil) fosfínico; ácido (4-aminobut-2-il) etilfosfínico; ácido (3-amino-l-hidroxipropil) metilfosfínico; ácido (3-amino-2-hidroxipropil) (difluorometil) fosfínico; ácido (E) - (3-aminopropen-l-il) metilfosfínico; ácido (3-amino-2-oxo-propil) metil fosfínico; ácido (3-aminopropil) idroximetilfosfínico; ácido (5-aminopent-3-il) metilfosfínico; ácido ( 4-amino-1, 1, 1-trifluorobut-2-il) metilfosfínico; ácido (3-amino-2- (4-clorofenil) propil) sulfínico; ácido 3-aminopropilsulfínico, ácido 1- (a inometil) ciclohexanoacético y lo similar. Ver e.g., la Patente de E.U. No. 6,664,069. El término "análogo" se refiere a un compuesto que comprende una forma químicamente modificada de un compuesto especifico o clase del mismo y que mantiene las actividades farmacéuticas y/o farmacológicas características de dicho compuesto o clase. Por ejemplo, los análogos de baclofen incluyen los ácidos 3-tienil- y 3-furilaminobutírico . El término "derivado" se refiere a un compuesto químicamente modificado en donde la modificación se considera rutina por el químico experto ordinario, tal como los grupos de protección de un éster o una amida de un ácido, tales como un grupo bencilo para un alcohol o tiol y un grupo ter-butoxicarbonilo para una amina. El término "prodroga" como se utiliza en la presente, incluye cualquiera de los vehículos covalentemente unidos que liberan una droga original activa de la presente invención in vivo cuando tal prodroga se administra a un paciente. Debido a que las prodrogas se conocen por mejorar numerosas cualidades deseables de los farmacéuticos (i.e., solubilidad, biodisponibilidad, elaboración, etc.) los compuestos de la presente invención pueden suministrarse en la forma de prodroga. Las prodrogas de la presente invención pueden prepararse al modificar los grupos funcionales presentes en el compuesto, en tal forma que las modificaciones se desdoblen, ya sea en manipulación de rutina o in vivo, a el compuesto original. La transformación in vivo puede ser por ejemplo, como el resultado de algunos procesos metabólicos, tales como hidrólisis química o enzimática de un éster carboxílico, fosfórico o de sulfato o la reducción o la oxidación de una funcionalidad susceptible. Las prodrogas dentro del alcance de la presente invención incluyen compuestos en donde un grupo hidroxi, amino o sulfidrilo se une a cualquier grupo que cuando se administra la prodroga de la presente invención a un sujeto mamífero, se divide para formar respectivamente un grupo hidroxilo libre, amino libre o sulfidrilo libre respectivamente. Los grupos funcionales que pueden transformarse rápidamente, mediante desdoblamiento metabólico in vivo forman una clase de grupos reactivos con el grupo carboxilo de los compuestos de esta invención. Estos incluyen pero no se limitan a, tales grupos como alcanoilo (tales como acetilo, propionilo, butirilo y lo similar) arolilo no sustituido y sustituido (tales como benzoilo y benzoilo sustituido) , alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo) , trialquilsililo (tal como trimetil- y trietisililo) , monoésteres formados con ácidos dicarboxílicos (tales como succinilo) y lo similar. Debido a la facilidad con la cual los grupos metabólicamente desdoblables de los compuestos útiles de acuerdo con esta invención se desdoblan in vivo, los compuestos que portan tales grupos actúan como prodrogas . Los compuestos que portan los grupos metabólicamente desdoblables tienen la ventaja de que pueden exhibir biodisponibilidad mejorada como resultado de la solubilidad mejorada y/o una tasa de absorción conferida en el compuesto original por virtud de la presencia del grupo metabólicamente desdoblable. Se proporciona una exposición de las prodrogas en el siguiente: DESIGN OF PRODRUGS (DISEÑO DE PRODROGAS), H. Bundgaard, ed. (Elsevier, 1985); METHODS IN ENZYMOLOGY (MÉTODOS EN ENZIMOLOGÍA) , K. Widder et al., eds., vol.42, 309-96 (Academia Press 1985); A TEXTBOOK OF DRUG DESIGN AND DEVELOPMENT (UN LIBRO DE TEXTO DEL DISEÑO Y DESARROLLO DE LAS DROGAS), Krogsgaard-Larsen & H. Bundgaard, ed., Capítulo 5; Diseño y Aplicaciones de Prodrogas { Design and Applications of Prodrogs) , 113-91 (1991); H. Bundgard, Reexaminación Avanzada de Suministro de Droga {Advanced Drug Delivery Reviews) , 1-38 (1992); 8 J. PHARM. SCIENCES 285 (1988); N. Nakeya et al., 32 CHEM, PHARM. BULL . , 692 (1984); T. Higuchi y V. Stella, Prodrogas como Nuevos Sistemas de Suministro ( Prodrugs as Novel Delivery Systems) , 14 A.C.S. SYMPOSIUM SERIES: BIOREVERSIBLE CARRIERS IN DRUG DESIGN (VEHÍCULOS BIOREVERSIBLES EN EL DISEÑO DE DROGAS), Edgard B. Roche, ed. (Am. Pharm. Assoc. & Pergamon Press 1987), cada una de la cual se incorpora en la presente mediante la referencia. Así, la presente invención contempla del uso de prodrogas del agonista del receptor GABAB (que incluyen baclofen) , métodos de suministro del mismo y composiciones que lo contienen. Por ejemplo, las prodrogas de baclofen se han descrito en Leiden et al., Lipophilicities of Baclofen Ester Prodrugs Correlate with Affinities to the ATP-dependent Efflux Pu p P-glycoprotein (Lipofilicidades de las Prodrogas de Baclofen Ester Correlacionadas con las Afinidades para la P-glicoproteína de la Bomba de Descarga Dependiente de ATP) , 20 PHARM. PRES. 772-78 (2003). El término "metabolito" se refiere a una forma de un compuesto obtenido en un cuerpo humano o animal mediante la acción del cuerpo sobre la forma administrada del compuesto, por ejemplo un análogo des-metilado de un compuesto que porta un grupo metilo que se obtiene en el cuerpo después de la administración del compuesto metilado como resultado de la acción por el cuerpo sobre el compuesto metilado. Los metabolitos pueden por sí mismos tener actividad biológica. La frase "farmacéuticamente aeptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y formas de dosificación que se encuentran, dentro del alcance del exacto criterio médico, adecuado para utilizarse en relación con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación en proporción con una tasa de beneficie/riesgo razonable. Por ejemplo, las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto especificado se convierte a un ácido o sal base del mismo. Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos acídicos tales como ácidos carboxílicos; y lo similar. Las sales farmacéuticamente aceptables que incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formado por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y lo similar; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano dislfónico, oxálico, isetiónico y lo similar. Para propósitos de la presente invención, el término "liberación controlada" para referirse a parte o toda la forma de dosificación que puede liberar uno o más agentes farmacéuticos activos durante un periodo de tiempo prolongado (i.e., durante un periodo de más de 1 hora) o retarda la liberación del agente activo durante un periodo de tiempo prolongado. Las características de la liberación controlada (CR) pueden también referirse como a una liberación sostenida (SP) , liberación prolongada (PR) , liberación modificada (MR) , liberación retardada (DR) o liberación extendida (ER) .

Cuando se utiliza en asociación con los perfiles de disolución tratados en la presente, el término "liberación controlada" se refiere a la porción de una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención que suministra el agente activo durante un periodo de tiempo mayor a 1 hora. "Liberación inmediata" se refiere a parte o toda la forma de dosificación que puede liberar el agente activo sustancíalmente de forma inmediata al contacto con los jugos gástricos y que da como resultado sustancialmente la disolución completa dentro de aproximadamente 1 hora. Las características de la liberación inmediata (IR) pueden también referirse como liberación instantánea (IR) . Cuando se utiliza en asociación con los perfiles de disolución tratados en la presente, el término "liberación inmediata" se refiere a la porción de una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención que suministra el agente activo durante un periodo de tiempo de menos de 1 hora. El término "CMAX" es la concentración pico en plasma sanguíneo exhibida por las composiciones de la presente invención. "TMA;." se refiere al tiempo en que ocurre CHA:-: en el perfil de tiempo de concentración en plasma. "CMIN" es la concentración mínima en plasma. "C" es la abreviatura para la concentración, "T" para el tiempo, "max" para el máximo y "min" para el mínimo. El nivele pico en plasma inicial se refiere a la primera elevación en el nivel del plasma sanguíneo del agente activo y puede seguirse por uno o más picos adicionales, uno de los cuales puede ser CMAX. Como se utiliza en la presente "nivel medio del agonista GABAB máximo" se refiere al CMAX promedio del agonista GABAB. Las concentraciones del plasma sanguíneo descritas en la presente se determinan típicamente a través de una población de al menos 12 sujetos. Las concentraciones de plasma sanguíneo antes descritas pueden referirse a los niveles en plasma después de una sola administración oral de la forma de dosificación o puede referirse a los niveles obtenidos en el estado estable. Como se utiliza en la presente, las concentraciones de plasma sanguíneo en "estado estable" se refieren a los niveles en plasma obtenidos en la dosificación repetida de una droga hasta que alcanza un nivel estable de absorción y eliminación de tal manera que la cantidad de droga en el cuerpo es sustancialmente constante. Como se utiliza en la presente, el término "paciente" se refiere a cualquier mamífero incluyendo humanos . El término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto/composición de acuerdo con la presente invención efectiva para producir el efecto terapéutico deseado. El término "excipientes" se refiere a ingredientes farmacológicamente inertes que no son activos en el cuerpo. Ver HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS (Am. Pharm. Ass'n 1986) . El técnico de experiencia ordinaria en la materia reconocerá que pueden utilizarse muchos diferentes excipientes en las formulaciones de acuerdo con la presente invención y la lista proporcionada en la presente no es exhaustiva . Los ingredientes activos de la presente invención puede mezclarse con vehículos, diluyentes, adyuvantes, excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de conservación, rellenadores, polímeros, agentes de desintegración, deslizante, agentes humectantes, agentes de emulsificación, agentes de suspensión, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes perfumadores, agentes lubricantes, agentes de acidificación y agentes dispersantes dependiendo de la naturaleza del modo de administración y formas de dosificación. Tales ingredientes, incluyendo vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse para formular formas de dosificación oral. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen agua, etanol, polioles, aceites vegetales, grasas, ceras, polímeros incluyendo polímeros de formación de gel y de no formación de gel y mezclas adecuadas de los mismos. Ejemplos de excipientes incluyen almidón, almidón pregelatinizado, Avicel, lactosa, lactina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y mezclas similares. Ejemplos de agentes de desintegración incluyen almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos. Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, talco, así como glicoles de polietileno de alto peso molecular. La "dosificación bajo condiciones en ayunas" se define como cuando la dosificación se administra oralmente con 240 ml de agua a temperatura ambiente después de que los sujetos se encuentran en ayunas durante la noche por al menos 10 horas. Sin fluido, excepto el que se da con la administración de la droga, se dejarán desde 1 hora antes de la administración de la dosis hasta 1 hora después de la dosificación. A las 2 horas post-dosificación, los sujetos pueden consumir 240 ml de agua a temperatura ambiente. Las formas de dosificación farmacéutica de la presente invención pueden involucrar una forma de dosificación de liberación controlada, en donde la forma de dosificación de liberación controlada incluye un agonista GABAB y un excipiente farmacéuticamente aceptable y la forma de dosificación exhibe un perfil de disolución in vi tro en el medio de fluido intestinal simulado que comprende menos de aproximadamente 70% de liberación del agonista GABAB después de 1 hora, al menos aproximadamente 20% de liberación del agonista GABAB después de 4 horas y al menos aproximadamente 30% de liberación del agonista GABAB después de 6 horas. En esta modalidad la forma de dosificación de liberación controlada exhibe un perfil de disolución in vitro en el medio de fluido gástrico simulado/fluido intestinal simulado (1 hora de cambio) que comprende menos de aproximadamente 80% de liberación del agonista GABAB después de 1 hora, al menos aproximadamente 30% de liberación del agonista GABAB después de 4 horas y al menos aproximadamente 40% de liberación del agonista GABAB después de 6 horas. Preferentemente, la forma de dosificación de liberación controlada exhibe un perfil de disolución in vitro en el medio de fluido intestinal simulado que comprende menos de aproximadamente 50% de liberación del agonista GABAB después de 1 hora, al menos aproximadamente 40% de liberación del agonista GABAB después de 4 horas y al menos aproximadamente 50% de liberación del agonista GABAB después de 6 horas. En esta modalidad preferida, la forma de dosificación de liberación controlada exhibe un perfil de disolución in vitro en el medio de fluido gástrico simulado/fluido intestinal simulado (1 hora de cambio) que comprende menos de aproximadamente 70% de liberación del agonista GABAB después de 1 hora, al menos aproximadamente 40% de liberación del agonista GABAB después de 4 horas y al menos aproximadamente 50% de liberación del agonista GABAB después de 6 horas. En otra modalidad, la forma de dosificación del agonista GABAB de liberación controlada se combina con un componente agonista GABAB de liberación inmediata. En esta modalidad, el componente de liberación inmediata exhibe un perfil de disolución in vitro en el fluido gástrico simulado que comprende al menos aproximadamente 80% de liberación del agonista GABAB después de 1 hora. En otra modalidad, las formas de dosificación farmacéutica de la presente invención contienen un componente de liberación controlada de recubrimiento entérico, en donde el componente de liberación controlada de recubrimiento entérico incluye un agonista GABAB y un excipiente farmacéuticamente aceptable y el componente de liberación controlada de recubrimiento entérico exhibe un perfil de disolución in vitro en el medio de fluido gástrico simulado/fluido intestinal simulado (2 horas de cambio) que comprende menos de aproximadamente 10% de liberación del agonista GABAB después de 2 horas, al menos aproximadamente 40% de liberación del agonista GABAB después de 3 horas y al menos aproximadamente 70% de liberación del agonista GABAB después de 6 horas. Preferentemente, el componente de liberación controlada de recubrimiento entérico exhibe un perfil de disolución in vitro en el medio de fluido gástrico simulado/fluido intestinal simulado (2 horas de cambio) que comprende menos de aproximadamente 10% de liberación del agonista GABAB después de 2 horas, al menos aproximadamente 50% de liberación del agonista GABAB después de 3 horas y al menos aproximadamente 80% de liberación del agonista GABAB después de 6 horas. Más preferentemente, el componente de liberación controlada de recubrimiento entérico exhibe un perfil de disolución in vitro en el medio de fluido gástrico simulado/fluido intestinal simulado (2 horas de cambio) que comprende menos de aproximadamente 10% de liberación del agonista GABAB después de 2 horas, al menos aproximadamente 60% de liberación del agonista GABAB después de 3 horas y al menos aproximadamente 90% de liberación del agonista GABAB después de 6 horas . En una modalidad preferida, la forma de dosificación también contiene un componente de liberación inmediata, en combinación con el componente de liberación controlada de recubrimiento entérico. La presente invención incluye formas de dosificación farmacéutica que tienen tanto propiedades de liberación inmediata como de liberación prolongada. En esta modalidad, la forma de dosificación farmacéutica comprende un agonista GABAB y un excipiente farmacéuticamente aceptable que exhibe un perfil de disolución in vitro en un medio de fluido gástrico simulado/fluido intestinal simulado (2 horas de cambio) que comprende menos de aproximadamente 75% de liberación del agonista GABAB después de 2 horas y al menos aproximadamente 80% de liberación del agonista GABAB después de 3 horas. Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica exhibe un perfil de disolución in vitro en medio de fluido gástrico simulado/fluido intestinal simulado (2 horas de cambio) que comprende menos de aproximadamente 65% de liberación del agonista GABAB después de 2 horas y al menos aproximadamente 90% de liberación del agonista GABAB después de 3 horas . Los métodos de prueba de disolución in vitro apropiados para las formas de dosificación de la presente invención se conocen por el experto en la técnica e incluyen aquellos descritos en los Ejemplos en la presente. El método de paletas USP se refiere al método de Paletas y Cestas como se describe en United Status Pharmacopoeia, Edition XXII (1990) . En particular, el método de paletas USP de 50 rpm o 75 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado (SGF) (pH 1.2) o fluido intestinal simulado (SIF) (pH 6.8) a 37°C puede utilizarse para determinar los perfiles de disolución in vitro de acuerdo con la presente invención.

Cuando las formas de dosificación de la presente invención incluyen un componente de liberación controlada, incluyendo liberación controlada de recubrimiento entérico, así como un componente de liberación inmediata, la proporción del componente de liberación inmediata con el componente de liberación controlada es desde aproximadamente 1:10 hasta aproximadamente 10:1, preferentemente aproximadamente 1:4 hasta aproximadamente 4:1, más preferentemente desde aproximadamente 1 : 3 hasta 3:1 y más preferentemente desde aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 2:1. Las formas de dosificación farmacéutica de la presente invención se adaptan para permitir la absorción prolongada del agente activo, que permite la administración menos frecuente en comparación con las formulaciones de liberación inmediata existentes. Como se utiliza en la presente "absorción prolongada" se refiere a que el agente activo se absorbe in vivo, bajo condiciones de ayuno durante un periodo prolongado de tiempo. En particular, el periodo de tiempo durante el cual la mayoría (i.e., 80-90%) de la absorción que ocurre se extiende hasta aproximadamente 7 u 8 horas después de la administración de la forma de dosificación. Específicamente, el periodo de tiempo intermedio al cual al menos 80% del agente activo se absorbe desde las formas de dosificación de la presente invención es mayor que 3.5 horas después de la administración, típicamente tres hasta 4.5 horas después de la administración. Mediante la comparación, el periodo de tiempo intermedio al cual al menos 80% del agente activo se absorbe a partir de las formulaciones de liberación inmediata existentes es de 1.5 hasta dos horas después de la administración. El periodo sobre el cual se absorbe un agente activo desde una forma de dosificación puede calcularse mediante la desconvolución, utilizando los métodos matemáticos conocidos por el experto en la materia. Las formas de dosificación de la presente invención exhibirán un perfil de plasma in vivo que comprende los niveles del agonista GABAB máximos medios desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 7 horas, con frecuencia desde aproximadamente 2.5 horas hasta aproximadamente 5.5 horas, después de la administración de una sola dosis a un paciente en ayunas. En el estado estable, las formas de dosificación farmacéutica de la presente invención alcanzarán un comparable CMIN para aquel obtenido en la forma del estado estable desde una forma de dosificación de liberación inmediata a un punto de tiempo posterior el cual permitirá la dosificación menos frecuente. En particular, 40 mg de la forma de dosificación de la presente invención, cuando se administra dos veces al día suministrará el área del estado estable media bajo la curva de tiempo de concentración en plasma (AUC) , concentración máxima de plasma (CMM) y concentración mínima de plasma (Cuín) similar a aquella de una formulación en tableta de liberación inmediata administrada tres veces al día. Estas formas de dosificación (preferentemente una tableta o cápsula, que puede contener microesferas, granulos, partículas o una mezcla de los mismos) puede contener baclofen en la cantidad de desde aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 150 mg (preferentemente desde aproximadamente 2.5 mg hasta aproximadamente 100 mg) y puede utilizarse en el tratamiento de condiciones médicas, que incluye espasmos, calambres musculares y contracción de músculos que se asocian con alimentos tales como esclerosis múltiple o ciertas lesiones espinales . Las dosificaciones diarias totales de los compuestos útiles de acuerdo con esta invención administradas a un huésped en dosis únicas o divididas generalmente se encuentran en cantidades desde aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal diarias y preferentemente desde aproximadamente 0.05 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg por peso corporal diarias. Sin embargo, debe entenderse, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo y ruta de administración, tasas de absorción y excreción, combinación con otras drogas y la severidad de la enfermedad particular a tratarse. Los niveles de dosificación actuales de ingredientes activos en las composiciones de la presente invención pueden variar a fin de obtener una cantidad del ingrediente activo que es efectiva para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición particular y método de administración. La dosis diaria total de los compuestos útiles de acuerdo con esta invención administrados a huéspedes en dosis única o dividida pueden estar en cantidades por ejemplo, de desde aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal diarias y preferentemente 0.05 mg/kg hasta aproximadamente 0.02 hasta 10 mg/kg diario. El rango de dosificación preferido de baclofen se encuentra entre 2.5 mg y 100 mg por forma de dosificación. Las formas de dosificación de acuerdo con la presente invención puede contener tales cantidades o fracciones de las mismas a medida que pueden utilizarse para hacer la dosificación diaria. Las intensidades de dosificación preferidas para las formulaciones de la presente invención incluyen aquellas que tienen 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg y 40 mg de baclofen. Típicamente, la dosificación óptima para un paciente se determinará mediante titulación, por medio de lo cual al paciente se le da inicialmente dosis pequeñas, que se incrementan entonces gradualmente hasta que el paciente alcanza el nivel de dosificación que logra la eficacia terapéutica máxima con efectos laterales mínimos. Una modalidad de la presente invención proporciona una forma de dosificación oral sólida de liberación controlada en la cual existe la liberación inmediata de baclofen y la liberación retardada o retardada-sostenida de baclofen. Las dosificaciones de acuerdo con la presente invención pueden incluir un componente de liberación inmediata y un componente de liberación retardada o retardada-sostenida. La combinación de estos dos componentes puede liberar la droga en una forma de liberación de impulso o una forma continua en la administración oral de la forma de dosificación . En un aspecto, la invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida de baclofen de liberación controlada que comprende un componente de baclofen de liberación inmediata y un componente de baclofen de liberación retardada o retardada-sostenida. El componente de baclofen de liberación inmediata comprende baclofen formulado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que permiten la liberación inmediata de baclofen y los componentes de baclofen de liberación retardada o retardada-sostenida que comprenden baclofen formulado con uno o más excipientes que permiten la liberación retardada o retardada-sostenida o sostenida de baclofen. Por ejemplo, ver la Patente de E.U. No. 6,372,254 que se refiere a las formulaciones tales como tabletas que tienen tanto un componente de liberación inmediata como un componente de liberación prolongada. Entre otras formas de dosificación aparentes para los expertos, la forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la presente invención puede ser una formulación en tableta o una formulación en cápsula discreta de unidad llenada o una formulación perfumadora. Las unidades discretas de la presente invención incluyen microesferas, granulos, pelotillas, esferoides, partículas, tabletas, pildoras, etc. Específicamente, los componentes de liberación inmediata, de liberación retardada, de liberación retardada-sostenida y de liberación sostenida de la forma de dosificación pueden tomar cualquier forma conocida para el experto formulador farmacéutico, incluyendo un componente de una tableta de multi-componente tal como se describe en la Patente de E.U. 6,372,254, expedida en Abril 16 de 2002, Solicitud de Patente de E.U. pendiente No. 10/241,837, presentada en Septiembre 12 de 2002 y Solicitud de Patente Internacional publicada No. WO 03/101432, presentada en Diciembre 11 de 2003, cada una asignada por I pax Laboratories, Inc. Las dosificaciones de baclofen de liberación controlada de acuerdo con la presente invención pueden estar en la forma de núcleos que comprenden baclofen.

Las formas de dosificación pueden hacerse de acuerdo con los métodos conocidos en la materia. Algunos métodos preferidos se describen abajo. Formas de Dosificación de Matriz. El término matriz, como se utiliza en la presente, se refiere a un material sólido que tiene un agente activo incorporado en el mismo. En la exposición con un medio de disolución, los canales se forman en el material sólido por lo que el ingrediente activo puede escapar. Las formas de dosificación de acuerdo con la presente invención pueden estar en la forma de matrices cubiertas y no cubiertas. Un recubrimiento por ejemplo, puede contener baclofen de liberación inmediata o en la alternativa y la matriz por sí misma puede contener baclofen de liberación controlada. La liberación de droga a partir del componente de liberación retardada o retardada-sostenida o sostenida puede ser inmediata o sostenida, por ejemplo dentro de las 7 horas después de la administración oral de la forma de dosificación oral para asegurar la absorción efectiva de la droga. El componente de baclofen de liberación controlada puede comprenderse de baclofen cubierto con al menos una capa de liberación retardada. El componente de baclofen de liberación retardada-sostenida puede comprenderse de baclofen cubierto de liberación sostenida cubierto con al menos una capa de liberación retardada. El componente de baclofen de liberación sostenida puede comprenderse de baclofen cubierto con al menos un polímero de liberación sostenida o un polímero de matriz de liberación controlada. El experto puede apreciar que el material de matriz puede seleccionarse a partir de una amplia variedad de materiales que pueden proporcionar los perfiles de disolución deseados. Los materiales pueden incluir por ejemplo, uno o más polímeros de formación de gel tales como polivinil alcohol, éteres de celulosa incluyendo por ejemplo, hidroxil propil alquilo, celulosas, tales como hidroxipropil metil celulosa, hidroxi alquil celulosas tales co o hidroxipropil celulosa, gomas naturales o sintéticas, tales como goma guar, goma xantano y alginatos así como etil celulosa, óxido de polietileno, polivinil pirrolidona, grasas, ceras, ácidos policarboxílicos o esteres tales como el Carbopol® series de polímeros, copolímeros de ácido metacrílico y polímeros de metacrilato. Los métodos para elaborar dosificaciones de matriz se conocen en la técnica y cualquiera de tal método puede producir los perfiles de disolución y/o perfiles de plasma deseados que pueden depender de acuerdo con la presente invención. Tal método involucra el baclofen con un material polimérico sólido y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan entonces y se comprenden en los núcleos de tabletas de liberación controlada. Tales núcleos de tabletas pueden utilizarse para procesamiento adicional como tabletas de bicapa, tabletas cubiertas por presión o tabletas cubiertas con película. Un recubrimiento que contiene el baclofen de liberación inmediata puede agregarse fuera de los núcleos de las tabletas de liberación controlada para producir una forma de dosificación final. Tal recubrimiento puede prepararse al mezclar baclofen con polivinilpirrolidona (PVP) 29/32 o hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) y agua/isopropil alcohol y trietil acetato. Tal recubrimiento de liberación inmediata puede cubrirse por rocío sobre los núcleos de tabletas. El recubrimiento de liberación inmediata puede también aplicarse utilizando un proceso de recubrimiento por presión con una mezcla que consiste de 80% por peso de baclofen y 20% por peso de lactosa e hidroxipropil metilcelulosa tipo 2910. Las técnicas de recubrimiento por presión se conocen en la materia y se describen en la Patente de E.U. No. 6,372,254 (Ting et al.), incorporada en la presente mediante la referencia en su totalidad. Además, las formulaciones de los componentes de liberación respectivos pueden ocurrir mediante los métodos de granulación apropiados como se conocen bien en la materia. Las soluciones de granulación humectantes del agente de unión (polímero) se agregan con agitación a los polvos mezclados. La masa de polvo se humedece con la solución de unión hasta que la masa tiene la consistencia de nieve húmeda o azúcar morena. El material granulado húmedo se fuerza a través de un dispositivo de cribado. El material húmedo a partir de la etapa de molido se seca al colocarlo en un contenedor de temperatura controlada. Después de secar, el material granulado se reduce en el tamaño de partícula al pasar a través de un dispositivo de cribado. Se agrega lubricante y la mezcla final se comprime entonces en una forma de dosificación de matriz. En las partículas de granulación de lecho fluido del material inerte y/o agente activo se suspenden en una columna vertical con una corriente de aire ascendente. Mientras que las partículas se suspenden, se rocía en la columna un material de granulación común en solución. Existe una construcción gradual de partícula bajo un conjunto controlado de condiciones resultantes en la granulación de la tableta. Después de secar y de la adición del lubricante, el material granulado está listo para la compresión. En la granulación en seco, el agente activo, aglutinante, diluyente y lubricante se mezclan y comprimen en tabletas. Las tabletas grandes comprimidas se pulverizan a través de la pantalla de malla deseada mediante equipo de cribado. Se agrega lubricante adicional al material granulado y se mezcla suavemente. El material se comprime entonces en tabletas.

Formas de Dosificación en Base a Partícula, Partículas de Liberación Inmediata. Las formas de dosificación de liberación inmediata/liberación controlada de la presente invención también pueden tomar la forma de partículas farmacéuticas. Las formas de osificación pueden incluir partículas de liberación inmediata en combinación con partículas de liberación controlada en una proporción suficiente para suministrar la liberación deseada de agentes activos . Las partículas de liberación controlada pueden producirse al cubrir las partículas de liberación inmediata. El término "partícula" como se utiliza en la presente se refiere a un granulo que tiene un diámetro de entre aproximadamente 0.01 mm y aproximadamente 5.0 mm, preferentemente entre aproximadamente 0.1 mm y aproximadamente 2.5 mm y más preferentemente entre aproximadamente 0.5 mm y aproximadamente 2 mm. El experto podrá apreciar que las partículas de acuerdo con la presente invención pueden ser de cualquier forma geométrica dentro de esta rango de tamaño y siempre que el medio para una distribución estadística de partículas caiga dentro de los tamaños de partícula antes enumerados, se considerarán que caen dentro del alcance contemplado de la presente invención. Las partículas pueden asumir cualquier estructura estándar conocida en las técnicas farmacéuticas . Tales estructuras incluyen por ejemplo, partículas de matriz, núcleos sin par que tienen una capa de droga y núcleos activos o inactivos que tienen múltiples capas en los mismos. Un recubrimiento de liberación controlada puede agregarse a cualquiera de estas estructuras para crear una partícula de liberación controlada. Las partículas pueden producirse de acuerdo con cualquiera de un número de métodos para hacer partículas. Las partículas de liberación inmediata comprenden la combinación del agente activo y un desintegrador. Los desintegradotes adecuados incluyen por ejemplo almidón, hidroxipropil celulosa de baja sustitución, croscarmelosa de sodio, carboxinetil celulosa de calcio, almidón de hidroxipropilo, almidón de glicolato de sodio y celulosa microcristalina . Además de los ingredientes antes mencionados, la matriz también puede contener cantidades adecuadas de otros materiales por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, ayudantes de la granulación, colorantes, saborizantes y glidantes que son convencionales en las técnicas farmacéuticas. Las cantidades de estos materiales adicionales son suficientes para proporcionar el efecto deseado para la formulación deseada. Una matriz que incorpora partículas puede también contener cantidades adecuadas de estos otros materiales tales como diluyentes, lubricantes, aglutinantes, ayudantes de la granulación, colorantes, saborizantes y glidantes que son convencionales en las técnicas farmacéuticas en cantidades hasta aproximadamente 75% por peso del particulado si se desea. En una modalidad preferida, las formas de dosificación orales se preparan para incluir una cantidad efectiva de partículas como se describió antes dentro de una cápsula. Por ejemplo, las partículas extraídas por fusión pueden colocarse en una cápsula de gelatina en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis de liberación controlada efectiva cuando se ingiere y contacta por el fluido gástrico. En otra modalidad preferida, se comprime una cantidad adecuada de las partículas en una tableta oral utilizando equipo para entabletar convencional utilizando técnicas estándar. Las técnicas y composiciones para elaborar tabletas (comprimidas y moldeadas), cápsulas (duras y de gelatina suave) y pildoras también se describen en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Arthur Osol ed., 1553-93 (1980), incorporada en la presente mediante la referencia.

Las partículas pueden hacerse al mezclar los ingredientes relevantes y granular la mezcla. Las partículas resultantes se secan y criban y las partículas que tienen el tamaño deseado se utilizan para la formulación de la droga. Partículas de Liberación Controlada. Las partículas de liberación controlada de baclofen de liberación lenta de la presente invención, cuando se ingieren y exponen a los fluidos gástricos y después a los fluidos intestinales. El perfil de liberación controlada de las formulaciones de la invención puede alterarse por ejemplo, mediante el incremento o disminución del grosor del recubrimiento de retardo, i.e., mediante variar la cantidad del sobre-recubrimiento. Las partículas de liberación controlada sólidas resultantes pueden de aquí en adelante colocarse en una cápsula de gelatina en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis de liberación controlada efectiva cuando se ingiere y hace contacto por un fluido ambiental, e.g., fluido gástrico, fluido intestinal o medio de disolución. Las partículas pueden sobre-cubrirse con una dispersión acuosa de un material hidrofóbico o hidrofíbico para modificar el perfil de liberación. La dispersión acuosa del material hidrofóbico preferentemente incluye además una cantidad efectiva de plastificante, e.g., trietil citrato. Pueden utilizarse las dispersiones acuosas pre-formuladas de etilcelulosa, tales como Aquacoat® o Surelease®. Si se utiliza Surelease® no es necesario agregar por separado un plastificante. La liberación del agente terapéuticamente activo a partir de la formulación de liberación controlada de la presente invención puede influenciarse además, i.e., ajustado a una tasa deseada mediante la adición de uno o más agentes de modificación de liberación. Estos agentes de modificación de liberación pueden ser orgánicos o inorgánicos e incluyen materiales que se disuelven, extraen o lixivian a partir del recubrimiento en el ambiente de uso. Los formadores de poro pueden comprender uno o más materiales hidrofílicos tales como hidroxipropil metilcelulosa. Este agente de modificación de liberación, también puede comprender un polímero semi-permeable . En ciertas modalidades preferidas, el agente de modificación de liberación se selecciona a partir de hidroxipropil metilcelulosa, lactosa, estearatos metálicos y mezclas de los mismos. El componente de liberación controlada puede también incluir una combinación de polímeros hidrofílico e hidrofóbico. En esta modalidad, una vez administrado, el polímero hidrofílico se disuelve lejos para debilitar la estructura del componente de liberación controlada y el polímero hidrofóbico retarda la penetración del agua y ayuda a mantener la forma del sistema de suministro de droga. El material hidrofóbico puede seleccionarse a partir del grupo que consiste de polímeros y copolímeros de alquilcelulosa, ácido acrílico y metacrílico, laca, zeína, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado o mezclas de los mismos. En ciertas modalidades preferidas, el material hidrofóbico es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable incluyendo pero sin limitarse a copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, metil metacrilato, copolímeros de metil metacrilato, etoxietil metacrilatos, cianoetil mtacrilado, copolímero de aminoalquil metacrilato, poli (ácido acrílico), poli (ácido metacrílico), copolímero de alquilamina de ácido metacrílico, poli (metil metacrilato), poli (anhídrido de ácido metacrílico), polimetacrilato, poliacrila ida, poli (anhídrido de ácido metacrílico) y copolímeros de glicidil metacrilato. En modalidades alternas, el material hidrofóbico se selecciona a partir de materiales tales como una o más hidroalquil celulosas tales como hidroxipropil metilcelulosa. La hidroxialquil celulosa preferentemente es una hidroxi alquil (Ci a Ce) celulosa, tal co o hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o preferentemente hidroxietilcelulosa. La cantidad del hidroxialquil celulosa en la presente forma de dosificación oral se determina, inter alia por la tasa exacta de los agentes activos deseados y puede variar a partir de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 80%. En las modalidades de la presente invención en donde el recubrimiento comprende una dispersión acuosa de un polímero hidrofóbico, la inclusión de una cantidad efectiva de un plastificador en la dispersión acuosa del polímero hidrofóbico puede mejorar además las propiedades físicas de la película. Por ejemplo, debido a que la etilcelulosa tiene una temperatura de transición vitrea relativamente alta y no forma películas flexibles bajo condiciones de recubrimiento normales, es necesario plastificar la etilcelulosa antes de utilizarla como un material de recubrimiento. Generalmente, la cantidad del plastificador incluida en una solución de recubrimiento se basa en la concentración del formador de película, e.g., más frecuentemente desde aproximadamente 1 por ciento hasta aproximadamente 50 por ciento por peso del formador de película. Sin embargo, la concentración del plastificador se determina preferentemente después de la experimentación cuidadosa con la solución de recubrimiento particular y el método de aplicación. Ejemplos de plastificadotes adecuados para etilcelulosa incluyen plastificadotes insolubles en agua tales como dibutil sebacato, dietil ftalato, trietil citrato, tributil citrato y triacetina, aunque pueden utilizarse otros plastificadotes insolubles en agua (tales como monoglicéridos, esteres de ftalato, aceite de ricino, etc.). El trietil citrato, es un plastificador especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etil celulosa de la presente invención. Ejemplos de plastificadotes adecuados para los polímeros acrílicos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, esteres de ácido cítrico tales como trietil citrato NFXVI, trubutil citrato, dibutil ftalato y posiblemente 1,2-propilen glicol. Otros plastificadotes que han mejorado para ser adecuados para mejorar la elasticidad de las películas formadas a partir de películas acrílicas tales como soluciones de laca Eudragit® RL/RS incluyen polietilen glicoles, propilen glicol, dietil ftalato, aceite de ricino y triacetina. El trietil citrato es un plastificador especialmente preferido para dispersiones acuosas de etil celulosa. También se ha encontrado que la adición de una cantidad pequeña de talco reduce la tendencia de la dispersión acuosa para introducción durante el procesamiento y actúa un agente pulidor. Una dispersión acuosa comercialmente disponible de etilcelulosa es Aquacoat® que se prepara al disolver la etilcelulosa en un solvente orgánico inmiscible en agua y después emulsificar la etilcelulosa en agua en la presencia de un surfactante y un estabilizador. Después de la homogenización para generar microesferas de submicrón, el solvente orgánico se evapora bajo vacío parta formar un seudolátex. El plastíficador no se incorpora en el seudolátex durante la fase de elaboración. Así, antes de utilizar el seudolátex como un recubrimiento, el Aquacoat® se mezcla con un plastificador adecuado. Otra dispersión acuosa de etilcelulosa se encuentra comercialmente disponible es Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, PA, USA) . Este producto se prepara al incorporar el plastificador en la dispersión durante el proceso de elaboración. Se prepara un fusión caliente de un polímero, plastificador (dibutil sebacato) y estabilizador (ácido oléico) como una mezcla homogénea que se diluye entonces con una solución alcalina para obtener una dispersión acuosa que puede aplicarse directamente sobre los sustratos. En una modalidad preferida, el recubrimiento acrílico es una laca de resina acrílica utilizada en la forma de una dispersión acuosa, tal como aquella la cual se encuentra comercialmente disponible de Rohm Pharma bajo en nombre de marca Eudragit®. En modalidades adicionales preferidas, el recubrimiento acrílico comprende una mezcla de dos lacas de resina acrílica comercialmente disponibles de Rohm Pharma bajo los nombres comerciales Eudragit® RL 30 D y Eudragit® RS 30 D. Eudragit® RL 30 D y Eudragit® RS 30 D son copolímeros de esteres acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario, la proporción molar de los grupos de amonio para los esteres (met) acrílicos neutrales remanentes es 1:20 en Eudragit® RL 30 D y 1:40 en Eudragit® RS 30 D. El peso molecular medio es de aproximadamente 150,000 Daltones Las designaciones de código RL (alta permeabilidad) y RS (baja permeabilidad) se refieren a las propiedades de permeabilidad de estos agentes. Las mezclas de Eudragit® RL/RS son insolubles en agua y en fluidos digestivos, sin embrago, los recubrimientos formados a partir de ellas son inflables y permeables en soluciones acuosas y fluidos digestivos . Las dispersiones Eudragit® RL/RS pueden mezclarse juntas en cualquier proporción deseada a fin de obtener finalmente una formulación de liberación controlada que tiene un perfil de disolución deseable. Las formulaciones de liberación controlada deseable pueden obtenerse por ejemplo, a partir de un recubrimiento retardador derivado a partir de una variedad de combinaciones de recubrimiento, tales como 100% de Eudragit® RL; 50% de Eudragit® RL y 50% de Eudragit® RS; o 10% de Eudragit® RL y 90% de Eudragit® RS . Un experto en la materia podrá reconocer que pueden también utilizarse otros polímeros de acrílico, por ejemplo, Eudragit® L. Además para modificar el perfil de disolución al alterar las cantidades relacionadas de diferentes lacas de resina acrílica, el perfil de disolución del producto final puede también modificarse por ejemplo, al incrementar o disminuir el grosor de recubrimiento retardador. En modalidades preferidas de la presente invención, el producto estabilizado se obtiene al someter el sustrato cubierto al curado con horno a una temperatura arriba de Tg del polímero de acrílico plastificado por el periodo de tiempo requerido, los valores óptimos para la temperatura y tiempo para la formulación particular siendo determinados de manera experimental. En ciertas modalidades de la presente invención, el producto estabilizado se obtiene a través de un- curado con horno conducido a una temperatura de aproximadamente 45 °C durante un periodo de tiempo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 48 horas. También se contempla que ciertos productos cubiertos con el recubrimiento de liberación controlada de la presente invención pueden requerir un tiempo de curado mayor a 24 hasta 48 horas, e.g., desde aproximadamente 48 hasta aproximadamente 60 horas o más. Las soluciones de recubrimiento preferentemente contienen, además del plastificador formador de película y sistema de solvente (i.e., agua), un colorante para proporcionar elegancia y distinción del producto. El color puede agregarse a la solución del agente terapéuticamente activo en lugar de además de la dispersión acuosa del material hidrofóbico. Por ejemplo, el color puede agregarse al Aquacoat® a través del uso de glicol alcohol o polipropileno en base a las dispersiones de color, lacustres de aluminio molidas y opacificadores tales como dióxido de titanio al agregar color con cizalla a la solución de polímero soluble en agua y después utilizar bajo cizallamiento para el Aquacoat® plastificado. Alternativamente, puede utilizarse cualquier método adecuado para proporcionar color a las formulaciones de la presente invención. Los ingredientes adecuados para proporcionar color a la formulación cuando se utiliza una dispersión acuosa de un polímero acrílico incluyen dióxido de titanio y pigmentos de color, tal como pigmentos de óxido de hierro. Sin embargo, la incorporación de pigmentos puede incrementar el efecto retardador del recubrimiento. Puede prepararse los esferorides o microesferas cubiertos con los agentes terapéuticamente activos por ejemplo, al disolver los agentes terapéuticamente activos en agua y después rociar la solución sobre un sustrato por ejemplo, microesferas sin par 18/20, utilizando inserto Wuster. Opcionalmente, los ingredientes adicionales también se agregan antes de recubrir las microesferas a fin de ayuda a la unión de los agentes activos a las microesferas y/o colorear la solución, etc. Por ejemplo, un producto que incluye hidroxipropil metilcelulosa con o sin colorante (e.g., Opadry® comercialmente disponible por Colorcon, Inc, ) puede agregarse a la solución y la solución mezclada (e.g., por aproximadamente 1 hora) antes de la aplicación sobre las microesferas. Las microesferas del sustrato cubierto resultante en este ejemplo, pueden sobrecubrirse entonces opcionalmente con un agente de barrera para separar el agente terapéuticamente activo del recubrimiento hidrofóbico de liberación controlada. Un ejemplo de un agente de barrera adecuado es uno que comprende hidroxipropilmetilcelulosa. Sin embargo, puede utilizarse cualquier formador de película conocido en la materia. Se prefiere que el agente de barrera no afecte la tasa de disolución del producto final. Forma de Dosificación Pulsátil Recubierta con Presión . En otra modalidad de la presente invención, baclofen se administra a través del sistema de suministro de droga pulsátil recubierto con presión adecuado para la administración oral con un componente de liberación controlada, que contiene una mezcla comprimida de un agente activo y uno o más polímeros, sustancialmente envueltos por un componente de liberación inmediata, que contiene una mezcla comprimida de un agente activo y polímeros hidrofílico e hidrofóbico. El componente de liberación inmediata preferentemente comprende una mezcla comprimida de un agente activo y uno o más polímeros con características de desintegración por lo que los polímeros se desintegran rápidamente a la exposición al medio acuoso. El componente de liberación controlada preferentemente comprende una combinación de polímeros hidrofílico e hidrofóbico. En esta modalidad, una vez administrado, el polímero hidrofílico se disuelve lejos para debilitar la estructura del componente de liberación controlada y el polímero hidrofóbico retarda la penetración del agua y ayuda a mantener la forma del sistema de suministro de la droga. De acuerdo con la presente invención, el término "polímero" incluye sustancias poliméricas sencillas o múltiples, que pueden inflarse, melificarse, degradarse o desgastarse al contacto con un ambiente acuoso (e.g., agua). Ejemplos incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, dióxido de silicio coloidal, croscamelosa de sodio, crospovidona, goma guar, silicato de aluminio de magnesio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilín potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodioi, glicolato de almidón de sodio, almidón, etilcelulosa, gelatina, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona, almidón pregelatinizado, laca, zeína y combinaciones de los mismos. El término "polímeros hidrofílicos" como se utiliza en la presente incluye uno o más de carboximetilcelulosa, gomas naturales tales como goma guar o goma acacia, goma de tragacanto o goma xantano, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, petilcelulosa y povidona de las cuales hidroxipropil metilcelulosa se prefiere además. El término "polímeros hidrofílicos" también puede incluir carboximetilcelulosa de sodio, hidroximetil celulosa, óxido de polietileno, hidroxietil metil celulosa, carboxipolimetileno, polietiien glicol, ácido algínico, gelatina, polivinil alcohol, polivinilpirrolidonas, poliacrilamidas, polimetacrilamidas, polifosfacinas, polioxazolidinas, poli (ácidos hidroxialquilcarboxílieos) y metal álcali o alcalino terreo, alginatos caragenados, alginato de amonio, alganato de sodio o mezclas de los mismos . El "polímero hidrofóbico" del sistema de suministro de droga puede ser cualquier polímero hidrofóbico que logre los objetivos de la presente invención incluyendo pero sin limitarse a uno o más polímeros seleccionados a partir de carbómero, cera carnauba, etilcelulosa, gliceril plamitoestearato, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado tipo 1, cera microcristalina, polacrilin potasio, óxido de polietileno, polimetacrilatos o ácido esteárico de los cuales se prefiere el aceite vegetal hidrogenado tipo 1. Los polímeros hidrofóbicos pueden incluir por ejemplo, un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, incluyendo pero sin limitarse a, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metil metacrilato, etoxietil metacrilatos, cianoetil metacrilato, copolímero de aminoalquil metacrilato, poli (ácido acrílico), poli (ácido metacrílico), copolímero de alquilamida de ácido metacrílico, poli (metil metacrilato) , copolímero de poli (metil metacrilato) , poliacrilamida, copolímero de aminoalquil metacrilato, poli (anhídrido de ácido metacrílico) y copolímeros de glicidil metacrilato. Adicionalmente, los polímeros acrílicos pueden ser polímeros catiónicos, aniónicos o no iónicos y pueden ser acrilatos, metacrilatos formados de ácido metacrílico o esteres de ácido metacrílico. Los polímeros también pueden ser dependientes del pH . - Liberación controlada de recubrimiento entérico. En una modalidad, el recubrimiento de liberación retardada o retardada-sostenida es un recubrimiento entérico. Todos los polímeros sensibles al pH comercialmente disponibles pueden utilizarse para formar el recubrimiento entérico. La droga cubierta con el recubrimiento entérico se libera mínimamente o nó en el ambiente estomacal acídico de aproximadamente abajo de pH 4.5. La droga debe volverse disponible cuando la capa entérica se disuelve al pH mayo presente en el intestino; después de un tiempo de retardo adecuado; o después de que la unidad pasa a través del estómago. La duración preferida del tiempo de liberación de la droga se encuentra en el rango de hasta 7 horas después de la dosificación bajo condiciones de ayuno. Los polímeros entéricos incluyen ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metílcelulosa, ftalato de polivinil acetato, carboximetilcelulosa, esteres de de ácido metacrílico/metilo de ácido metacrílico co-polimerizados por ejemplo, materiales conocidos bajo el nombre de marca Eudragit® L12.5, Eudragit® L100 o Eudragit® S12.5, S100 (ROM GMBH, Darmstadt, Alemania) o compuestos similares se utilizan para obtener recubrimientos entéricos. También pueden aplicarse las dispersiones o re-dispersiones acuosas de polímero coloidal, e.g., Euclragit® L 30D-55, Eudragit® L100-55, Eudragit® S100, preparación de Eudragit® 4119D c; Aquateric®, Aquacoat® CPD 30 (FMC Corp.); Kollicoat MAE® 30D y Kollicoat MAE® 30DP (BASF); Eastacryl® 30D (Eastran Chemical, Kingsport, TN) . Los polímeros entéricos utilizados en esta invención pueden modificarse al mezclarse con otros productos de recubrimiento conocidos que no son sensibles al pH. Ejemplos de tales productos de recubrimiento incluyen los esteres neutrales de ácido metacrílico con una pequeña porción de cloruro de tri etilaminoetil metacrilato, vendido actualmente bajo los nombres comerciales E Eudragit®, Eudragit® RL, Eudragit® RS; una dispersión de éster neutral sin cualquiera de los grupos funcionales, vendido bajo los normes comerciales Eudragit® NE30E y Eudragit® NE30; y otros productos de recubrimiento independientes del pH. El recubrimiento entérico sustancialmente envolverá el componente de liberación controlada. El término "envolver sustancialmente" se intenta para definir el encerramiento total o casi total de un componente. Tal un encerramiento incluye preferentemente al menos aproximadamente 80% de encerramiento, más preferentemente al menos aproximadamente 90% de encerramiento y aún más preferentemente al menos aproximadamente 99% de encerramiento. Una modalidad de la presente invención se proporciona para que fluya libremente la formulación que comprende baclofen. El término "fluya libremente" como se utiliza en la presente, se refiere a las formas de dosificación que pasan a través del sistema digestivo del paciente sin impedimento o mecanismo de pasaje lento. Así, por ejemplo, el término "fluir libremente" puede excluir las formas de dosificación tipo transporte gástrico, que se diseñan para residir en el estómago durante periodos prolongados en e.g., la Patente de E.U. No. 5,651,985. Las formas de dosificación de acuerdo con la presente invención pueden incluir una combinación de baclofen y al menos un agente activo adicional tal como tizanidina, dantroleno, agentes anti-inflamatorios no esferoidales (NSAlDs), opioides e inhibidores COX-2. Los otros agentes activos pueden co-formularse en los componentes de liberación inmediata o liberación retardada, de liberación retardada-sostenida o liberación sostenida para proporcionar los efectos terapéuticos deseables. Las formas de dosificación de acuerdo con la presente invención también puede aplicarse al racémico puro, L-baclofen y otros agentes activos relacionados con GABA como se refiere con la Patente de E.U. 6,350,769 expedida en Febrero 26 de 2002 de Kaufman et al. Los niveles de dosificación de baclofen (racémico o L-baclofen) así como cualquier agente activo que se utilice en combinación con baclofen, en las composiciones pueden ser variados a fin de obtener una cantidad de baclofen y cuando se utiliza como un producto de combinación, una cantidad del ingrediente activo que es efectiva para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición y método de administración particular. Un objetivo de la presente invención proporciona la biodisponibilidad de baclofen según se desee por los proveedores de la salud . La biodísponibilidad se refiere al grado al cual el medicamento terapéuticamente activo se vuelve disponible en el cuerpo después de la administración. Típicamente, la biodisponibilidad se mide en pacientes que ayunan durante la noche antes de dosificarse con la preparación de prueba. Las muestras de plasma se toman y analizan entonces para la concentración en plasma en el compuesto original y/o su metabolito activo. Estos datos pueden expresarse como CMAX, la cantidad máxima del ingrediente activo encontrado en el plasma o como AUC, el área bajo la curva de tiempo de concentración en plasma. Shargel & Yu, APPLIED BIOPHARMACEUTICS AND PHARMACOKINETICS ch. 10 (3a. ed.1996); ver también APPLIED PHARMACOKINETICS: PRINCIPLES OF THERAPEUTIC DRUG MONITORING, Evans et al., eds. (3a. ed. 1992) . Por ejemplo, las formulaciones de baclofen pueden utilizarse en estudios de biodisponibilidad en sujetos.

Sujetos que ayunan durante la noche antes de la administración de la droga. Las muestras de plasma se toman entonces en la dosificación y cada hora durante doce horas después de la dosificación y después a las dieciséis y veinticuatro horas después de la dosificación y analizadas para la concentración ng/ml de baclofen o un metabolito de baclofen. Sin elaboración adicional, un experto en la materia tendrá el beneficio de la descripción precedente que puede utilizar la presente invención para extensión completa. Los siguientes ejemplos son solo ilustrativos y no limitan el resto de la descripción de ninguna forma. EJEMPLOS Ejemplo 1. Semillas activas cubiertas con baclofen.

Se agrega Puvidona (Plasdona K-29/32®) al agua purificada y se mezcla hasta que se disuelve totalmente la povidona. Se mezcla baclofen en la solución anterior hasta que se dispersa uniformemente. Entonces se utiliza un aparato de recubrimiento de lecho fluido para cubrir las esferas de azúcar con la suspensión de baclofen para producir semillas cubiertas activas. Ejemplo 2. Semillas cubiertas con baclofen activo.

Se agrega Hipormelosa, Tipo 2910®, USP (Pharmacoat 606, 6cps) a una cantidad adecuada de agua purificada y se mezcla hasta que se disuelve totalmente la Hipromelosa. Se mezcla baclofen en la solución anterior hasta que se dispersa uniformemente. Entonces se utiliza un aparato de recubrimiento de lecho fluido para cubrir las esferas de azúcar con la suspensión de baclofen para producir semillas cubiertas activas . El perfil de disolución de esta formulación se muestra en la Figura 3. Ejemplo 3. Granulos que contienen baclofen activo.

Se mezcla Baclofen, Almidón 1500 (almidón pregelatinizado) y Avicel PH-102 (celulosa microcristalina) . Se carga la mezcla de baclofen en una mezcladora Hobart y se mezcla para formar una mezcla uniforme. Se granula la mezcla con el agua purificada para formar granulado. SE seca el granulado en un horno a una temperatura de 60°C para formar los granulos . Se criban los granulos utilizando pantalla de malla #30. Se mezcla el estearato de magnesio para formar los granulos activos . Ejemplo 4. Semillas entéricas cubiertas que contienen baclofen.

Se carga agua purificada en un contenedor de acero inoxidable y se mezcla con hipromelosa hasta que se disuelve completamente. Después se carga el agua purificada y acetona en otro contenedor de acero inoxidable y después se mezcla en acetiltributil citrato para formar una solución de acetiltributil citrato. Para esto, se agrega ftalato de hipromelosa para formar una solución entérica de recubrimiento . La película cubre las semillas de baclofen cubiertas activas como se producen en cualquiera de los ejemplos 1-3 con la solución de sello de recubrimiento para formar microesferas de baclofen selladas . La película cubre las microesferas de baclofen selladas con la solución entérica de recubrimiento para producir semillas entéricas cubiertas . Ejemplo 5. Semillas entéricas cubiertas que contienen baclofen Se carga isopropil alcohol y agua purificada en un contenedor de acero inoxidable y después se mezcla en trietil citrato. Se agrega en copolímero de ácido metacrílico Tipo A, NF (Eudragit®L 100) o copolímero de ácido metacrílico Tipo C, NF (Eudragit®L 100-55) para formar una suspensión de Eudragit®. Se dispersa talco en la suspensión de Eudragit®. La película cubre las semillas cubiertas de baclofen activo a partir del ejemplo 4 con la suspensión de Eudragit® para formar semillas entéricas cubiertas. Ejemplo 6. Composición que contiene semillas de baclofen activas cubiertas y entéricas cubiertas.

Se diseñaron las porciones de las semillas cubiertas y las semillas entéricas cubiertas que se mezclaron juntas para formar las formas de dosificación. En el caso de las cápsulas, las semillas se mezclaron y se agregaron a las cápsulas de gelatina. En el caso de las tabletas, las semillas se comprimieron para formar una tableta. En el caso de los perfumadores, las semillas se mezclaron y se llenaron en la bolsita. Ejemplo 7. Semillas entéricas cubiertas que contienen baclofen Se disolvió Pharmacoat 606 en agua purificada y se dispersó entonces baclofen en esta solución acuosa para hacer una suspensión acuosa. Se utilizó un equipo de recubrimiento de lecho fluidizado para cubrir la esfera de azúcar con la suspensión de baclofen para producir semillas activas cubiertas . Se disolvió Eudragit® RL 100, RS 100 y dibutil sebacato en una mezcla de acetona e isopropil alcohol. Se dispersaron entonces en la solución talco y estearato de magnesio. Se utilizó un equipo de recubrimiento de lecho fluidizado para cubrir las semillas activas cubiertas con la suspensión anterior para producir semillas de liberación sostenida cubiertas. Se disolvió HPMCP y trietil citrato en una mezcla de acetona y agua purificada. Se utilizó un equipo de recubrimiento de lecho fluido para cubrir las semillas de liberación sostenida cubiertas con la solución anterior para producir semillas entéricas cubiertas. Ejemplo 8. Tabletas de baclofen. FORMULACIÓN INGREDIENTE Peso (mg) Se mezcló baclofen, glicolato de almidón de sodio, fosfato de dicalcio anhídrido y lactosa anhídrida en un granulador de alto cizallamiento. Se humedeció el granulado de la mezcla con agua purificada y se secó el granulado en un horno a una temperatura de 60°C por al menos 16 horas. Se cribaron los granulos utilizando una pantalla de malla #25. Se trituraron los granulos de tamaño grande mediante una máquina de trituración Fitzpatric equipada con una pantalla de malla #18. Se mezclaron los granulos cribados y triturados con estearato de magnesio y se comprimió la mezcla en tabletas utilizando una prensa para tableta giratoria. Ejemplo 9. Tabletas de baclofen Se mezcló baclofen, hidroxipropil metilcelulosa, monohidrato de lactosa o manitol y celulosa microcristalina en un granulador de alto cizallamiento. Se humedeció el granulado de la mezcla con agua purificada y se secó el granulado en un horno a una temperatura de 60 °C por al menos 16 horas. Se cribaron los granulos utilizando una pantalla de malla #25. Se trituraron los granulos de tamaño grande mediante una máquina de trituración Fitzpatric equipada con una pantalla de malla #18. Se mezclaron los granulos cribados y triturados con estearato de magnesio y se comprimió la mezcla en tabletas utilizando una prensa para tableta giratoria. Ejemplo 10. Composición que contiene semillas de baclofen activas cubiertas y entéricas cubiertas .

Se agregó Hipromelosa Tipo 2910, USP a una cantidad adecuada de agua purificada y se mezcló hasta que la hipromelosa se disolvió completamente. Se mezcló entonces baclofen en la solución anterior hasta que se dispersó de manera uniforme. La suspensión se pasó a través de una criba de malla #40 en un contenedor de acero inoxidable. Las esferas de azúcar se cargaron en un recubridor de lecho fluido equipado con un inserto urster y se calentó hasta que la temperatura de aire de descarga alcanza 50±5°C. La suspensión activa a partir de lo anterior se roció para cubrir las esferas de azúcar, que se secaron entonces a una temperatura de 60±10°C durante 5 minutos. Las semillas IR se pasaron a través de una pantalla de malla #16 de acero inoxidable. Las semillas IR aceptables se recolectaron y mezclaron con talco, USP en una mezcladora de cono inclinada durante un minuto. Se preparó una solución entérica al mezclar agua purificada y acetona. Se mezclaron trietril citrato y copolímero de ácido metacrílico Tipo C en la mezcla hasta que se disolvieron completamente. Se mezcló talco en la solución anterior hasta que se dispersó completamente. Se utilizó entonces un aparato de recubrimiento de lecho fluido para cubrir las semillas IR preparadas como arriba con la solución entérica para producir semillas entéricas cubiertas. Las semillas entérica cubiertas se pasaron a través de una pantalla de malla #14 de acero inoxidable. Las semillas entéricas cubiertas se recolectaron y mezclaron con talco, USP en una mezcladora de cono inclinada durante un minuto. Una cantidad apropiada de semillas IR más la cantidad apropiada de semillas entéricas cubiertas se encapsularon para producir cápsulas ER de Baclofen. Ejemplo 11. Tabletas de Baclofen Se prepararon las tabletas que contienen las siguientes composiciones de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 9.

Los perfiles de disolución de las formulaciones anteriores se muestran en la Figura IB (en SIF) y en la Figura 2 (método de cambio SGF/SIF) . Ejemplo 12. Cápsulas ER de Baclofen. Se prepararon capsulas de baclofen de liberación prolongada (20 mg) que tienen las siguientes formulaciones, utilizando el proceso descrito en el Ejemplo 7.

Los perfiles de disolución de las formulaciones anteriores se muestran en la Figura 4. Ejemplo 13. Cápsulas ER de Baclofen.

Las cápsulas ER de baclofen que tienen las siguientes formulaciones se prepararon de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 10. Composición de Cápsulas ER de Baclofen (ER1A) 30 mg (Lot EB01903) IR/ER (EC1) = 2:1 Ingrediente IR por Cápsula EC1 por Cápsula Total por Cápsula % (p/p) Cantidad % (p/p) Cantidad % (p/p) Cantidad (mg) (mg) (mg) Baclofen Micronizado 8.22 20.0 4.11 10.0 12.33 30.0 Esferas de Azúcar, NF (Malla 20-25) 51.36 125.0 25.68 62.5 77.04 187.5 Hipromelosa, Tipo 2910, DSP (Pharmacoat 606, 6cps) 1.64 4.0 0.82 2.0 2.47 6.0 Talco, USP (ALTALC 500V USP BC (*1814) 0.33 0.8 2.49 6.05 2.81 6.85 Copolimero de Acido Metacrilico, Tipo C — — 4.59 11.16 4.59 11.16 NF (Eudragit 100-55) Trietil Citrato NF — — 0.76 1.86 0.76 1.86 Total 61.55 149.8 38.45 93.57 100.00 243.37 Composición de Cápsulas ER de Baclofen (ER1B) 30 mg (Lot PB01803) IR/ER (EC1) = 1 :2 Ingrediente IR por Cápsula EC1 por Cápsula Total por Cápsula % (P/P) Cantidad % (p/p) Cantidad % (p/p) Cantidad (mg) (mg) (mg) Baclofen Micronizado 3.82 10.0 7.63 20.0 11.45 30.0 Esferas de Azúcar, NF (Malla 20-25) 23.85 62.5 47.70 125.0 71.55 186.5 Hipromelosa, Tipo 2910, USP (Pharmacoat 606, 6cps) 0.76 2.0 1.53 4.0 2.29 6.0 Talco, USP (ALTALC 500V USP BC (*1814) 0.15 0.4 4.62 12.1 4.77 12.5 Copolimero de Acido Metacrilico, Tipo C ~ — 8.52 22.32 8.52 22.32 NF (Eudragit 1100-55) Trietil Citrato NF — — 1.42 3.72 1.42 3.72 Total 28.58 74.9 71.42 187.1 100.00 262.04 Composición de Cápsulas ER de Baclofen (ER2A) 30 mg (Lot PB02003) IR/ER (EC2) = 2 :1 Ingrediente IR por Cápsula EC2 por Cápsula Total por Cápsula % (p/p) Cantidad % (p/p) Cantidad % (p/p) Cantidad (mg) (mg) (mg) Baclofen Micronizado 8.34 20.0 4.17 10.0 12.51 30.0 Esferas J-S Adúcar, UF 52.14 125.0 26.07 ec . s "78.21 137.5 (Malla 20-25) Hipromelosa, Tipo 2910, USP 1.67 4.0 0.83 2.0 2.50 6.0 (Pharmacoat 606, 6cps) Talco, USP (ALTALC 500V USP 0.33 0.8 1.38 ^ no 1.71 4.05 BC (*1814) Copolimero de Acido Metacplico, Tipo C ~ — 1.68 4.03 1.68 4.03 NF (Eudragit L100-55) Copolimero de Acido Metacrilico, Tipo A — — 2.76 6.62 2.76 6.62 NF (Eudragit L100) Trietil Citrato NF — — 0.63 1.5 0.63 1.5 Total 62.48 149.8 37.52 89.94 100.00 239.7 Composición de Cápsulas ER de Baclofen (ER2B) 30 mg (Lot PB02103) IR/ER (EC2) = 1 :2 Ingrediente IR por Cápsula EC2 por Cápsula Total por Cápsula % (p/p) Cantidad % (P/p) Cantidad % (p/p) Cantidad (mg) (mg) (mg) Baclofen Micronizado 3.92 10 7.85 20.0 11.78 30.0 Esferas de Azúcar, NF 24.53 62.5 49.06 125.0 73.59 187.5 (Malla 20-25) Hipromelosa, Tipo 2910, USP 0.78 2.0 1.57 4.0 2.35 6.0 (Pharmacoat 606, 6cps) Talco, USP (ALTALC 500V DSP 0.16 0.4 2.58 6.58 2.74 6.98 BC (*1814) Copolimero de Acido Metacrilico, Tipo C — — 3.16 8.06 3.16 8.06 NF (Eudragit L100-55) Copolimero de Acido Metacrilico, Tipo A — — 5.20 13.24 5.20 13.24 NF (Eudragit L100) Trietil Citrato NF — — 1.18 3.0 1.18 3.0 Total 29.39 74.9 70.60 179.88 100.00 254.78 El perfil de disolución de las formulaciones anteriores se muestra en la Figura 5. Ejemplo 14. Cápsulas ER de Baclofen. Las cápsulas ER de baclofen de las siguientes composiciones se prepararon de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 10, con la excepción de que los materiales entéricos son Acetiltributil Acetato y Ptalato de Hidromelosa en lugar de Trietil Citrato y Copolímero de Acido Metacrílico, tipo C.

Formulación P.-:03503-3 3 ingrediente IR por Cápsula EC por Cápsula Total por Cápsula % (p/p) Cantidad % (p/p) Cantidad % (p/p) Cantidad (mg) (mg) (mg) Baclofen 12.37 20.00 9.17 10.00 11.06 30.0 Micronizado Esferas de Azúcar, 77.33 125.03 57.31 62.50 69.12 187.53 NF (Malla 20-25) Hipromelosa, Tipo 10.30 16.65 7.63 8.32 9.20 24.97 2910, USP (Pharmacoat 606, 6cps) Ftalato de 11.77 12.83 4.73 12.83 Hipromelosa, NF (HPMCP; HP-55) Acetiltributil - - 0.47 0.51 0.19 0.51 Citrato, NF Talco, USP - - 13.65 14.89 5.70 15.46 Total 100.0 161.68 100.0 109.05 100.0 271.30 Formulación PX03503-30 Ingrediente IR por Cápsula EC por Cápsula Total por Cápsula % (P/P) Cantidad % (p/p) Cantidad % (p/p) Cantidad (mg) (mg) (mg) Baclofen 12.37 6.00 9.17 24.00 9.65 30.0 Micronizado Esferas de Azúcar, 77.32 37.50 57.31 149.98 60.30 187.48 NF (Malla 20-25) Hipromelosa, Tipo 10.31 5.00 7.63 19.98 8.03 24.98 2910, USP (Pharmacoat 606, 6cps) Ftalato de 11.77 30.80 9.91 30.80 Hipromelosa, NF (HPMCP; HP-55) Acetiltributil - - 0.47 1.23 0.40 1.23 Citrato, NF Talco, USP - - 13.65 35.73 11.71 36.41 Total 100.0 48.50 100.0 261.72 100.0 310.9 Los perfiles de disolución de las formulaciones anteriores se muestran en la Figura 5. Ejemplo 15. Cápsulas ER de Baclofen. Las cápsulas ER de baclofen que tienen la siguiente composición se prepararon de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 10. Las cápsulas se prepararon teniendo 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 39 mg, 35 mg y 40 mg de baclofen, con diferentes intensidades de dosificación estando directamente proporcionales . Composición de Cápsulas EP de Baclofen 40 mg (Lot RB04042--60A) 1R/EC = 19 21 Ingrediente IR por Cápsula EC por Cápsula Total por Cápsula % (P/P) Cantidad % (P/p) Cantidad % (p/p) Cantidad (mg) (mg) (mg) Baclofen Micronizado 13.36 19.00 21.87 21.00 16.79 40.00 Esferas de Azúcar, NF 83.48 118.73 34.11 32.75 63.58 151.48 (Malla 20-25) Hipromelosa, Tipo 2910, USP 2.67 3.80 4.37 4.20 3.36 8.00 IPharmacoat 606, 6cps) Talco, DSP (ALTALC 500V USP 0.49 0.70 9.60 9.22 4.16 9.92 BC (*1814) Copolimero de Acido Metacrilico, Tipo C — — 15.53 14.91 6.26 14.91 NF (Eudragit L100-55) Copolimero de Acido Metacrilico, Tipo A — ~ 10.61 10.19 4.28 10.19 NF (Eudragit L100-55) Trietil Citrato NF — — 3.91 3.75 1.57 3.75 Total 100.0 142.23 100.0 96.02 100.00 238.25 Ejemplo 16. Perfiles para la determinación de plasma para formulaciones que contienen baclofen Se hizo un estudio de biodisponibilidad en 20 voluntarios sanos comparando una formulación de 36 mg de baclofen preparada de acuerdo con el Ejemplo 15, con la excepción de que el componente de liberación inmediata contuvo 12 mg de baclofen y el componente de liberación controlada de recubrimiento entérico contuvo 24 mg de baclofen y los excipientes remanentes fueron dosis proporcionalmente ajustadas. La formulación se comparó con una tableta de referencia de liberación inmediata de 20 mg (Watson Laboratorios, Inc.) bajo condiciones de ayuno. Las muestras de prueba se administraron oralmente con 240 ml de agua a temperatura ambiente después de que los sujetos ayunaron durante la noche por al menos 10 horas. Sin fluido, excepto el dado con la administración de droga, se les dejó durante 1 horas antes de la administración de la dosificación hasta una hora después de la dosificación. A las 2, 6, 8 y 12 horas post-dosificación, los sujetos consumieron 240 ml de agua a temperatura ambiente. Además, los sujetos consumieron 480 ml de fluido con el almuerzo y la cena. Se extrajeron las muestras sanguíneas a las 0.5, 1.5, 2, 2.5, 4, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16 y 24 horas después de la administración. Los resultados se muestran en la Figura 6. Además, la Figura 6 muestra los niveles en plasma sanguíneo simulados para 30 mg de baclofen de liberación inmediata, en base a los datos obtenidos a partir de la administración de 20 mg de intensidad de dosificación. Ejemplo 17. Determinación de los perfiles de plasma de estado estable para las formulaciones que contienen baclofen. En base a los datos de biodisponibilidad en una sola dosis, el estado estable se refiere a los niveles en plasma de baclofen que se calcularon para una formulación de 40 mg de baclofen preparada de acuerdo con el Ejemplo 15 administrada cada 12 horas y una formulación de 20 mg de baclofen de liberación inmediata (Watson Laboratories, Inc.) administrada cada 8 horas. Los resultados se muestran en la Figura 7 (en donde (C) representa los 40 mg de la forma de dosificación de la presente invención y (D) representa la referencia de 20 mg de la forma de droga de liberación inmediata) . Los resultados muestran que en el estado estable, los 40 mg de la forma de dosificación de la presente invención alcanzarán un CMIN a las 12 horas después de la administración comparable con el CMIN obtenido por la formulación de liberación inmediata ocho horas después de la administración . Teniendo ahora completamente descrita esta invención, se entenderá aquellos expertos ordinarios en la materia que los métodos de la presente invención pueden llevarse a cabo sin un amplio y equivalente rango de condiciones, formulaciones y otros parámetros sin apartarse del alcance de la invención o cualquiera de las modalidades de la misma.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende un componente de liberación controlada, en donde dicho componente de liberación controlada comprende un agonista GABAB y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y en donde dicho componente de liberación controlada exhibe un perfil de disolución in vitro en el medio de fluido intestinal simulado que comprende menos de aproximadamente 70% de liberación del agonista GABAB después de 1 hora, al menos aproximadamente 20% de liberación del agonista GABAB después de 4 horas y al menos aproximadamente 30% de liberación del agonista GABAB después de 6 horas.
2. Una • forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el componente de liberación controlada exhibe un perfil de disolución in vitro en el medio de fluido gástrico simulado/fluido intestinal simulado (1 hora de cambio) que comprende menos de aproximadamente 80% de liberación del agonista GABAB después de 1 hora, al menos aproximadamente 30% de liberación del agonista GABAB después de 4 horas y al menos aproximadamente 40% de liberación del agonista GABAB después de 6 horas.
3. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el componente de liberación controlada exhibe un perfil de disolución in vitro en el medio de fluido intestinal simulado que comprende menos de aproximadamente 50% de liberación del agonista GABAB después de 1 hora, al menos aproximadamente 40% de liberación del agonista GABAB después de 4 horas y al menos aproximadamente 50% de liberación del agonista GABAB después de 6 horas . 4. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el componente de liberación controlada exhibe un perfil de disolución in vitro en el medio de fluido gástrico simulado/fluido intestinal simulado (1 hora de cambio) que comprende menos de aproximadamente 70% de liberación del agonista GABAB después de 1 hora, al menos aproximadamente 40% de liberación del agonista GABAB después de
4 .horas y al menos aproximadamente 50% de liberación del agonista GABAB después de 6 horas.
5. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un componente de liberación inmediata que comprende un agonista GABAB y un excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde dicho componente de liberación inmediata exhibe un perfil de disolución in vitro que comprende al menos aproximadamente 80% de liberación del agonista GABAB después de 1 hora en el fluido gástrico simulado; y en donde la proporción de dicho componente de liberación inmediata con dicho componente de liberación controlada es desde aproximadamente 1:10 hasta aproximadamente 10:1.
6. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicho agonista GABAB es baclofen.
7. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la proporción del componente de liberación inmediata con dicho componente de liberación controlada es desde aproximadamente 1:4 hasta aproximadamente 4:1.
8. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la proporción del componente de liberación inmediata al componente de liberación controlada es desde aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 2:1.
9. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende un componente de liberación controlada de recubrimiento entérico, en donde dicho componente de liberación controlada de recubrimiento entérico comprende un agonista GABAB y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y en donde dicho componente de liberación controlada de recubrimiento entérico exhibe un perfil de disolución in vitro en el medio de fluido gástrico simulado/fluido intestinal simulado (2 horas de cambio) que comprende menos de aproximadamente 10% de liberación del agonista GABAB después de 2 horas, al menos aproximadamente 40% de liberación del agonista GABAB después de 3 horas y al menos aproximadamente 70% de liberación del agonista GABAB después de 6 horas
10. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 en donde dicho componente de liberación controlada de recubrimiento entérico exhibe un perfil de disolución in vi tro en el medio de fluido gástrico simulado/fluido intestinal simulado (2 horas de cambio) que comprende menos de aproximadamente 10% de liberación del agonista GABAB después de 2 horas, al menos aproximadamente 50% de liberación del agonista GABAB después de 3 horas y al menos aproximadamente 80% de liberación del agonista GABAB después de 6 horas
11. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 en donde dicho componente de liberación controlada de recubrimiento entérico exhibe un perfil de disolución in vitro en el medio de fluido gástrico simulado/fluido intestinal simulado (2 horas de cambio) que comprende menos de aproximadamente 10% de liberación del agonista GABAB después de 2 horas, al menos aproximadamente 60% de liberación del agonista GABAB después de 3 horas y al menos aproximadamente 90% de liberación del agonista GABAB después de 6 horas.
12. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 que comprende además un componente de liberación inmediata que comprende un agonista GABAB y un excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde dicho componente de liberación inmediata exhibe un perfil de disolución in vi tro que comprende al menos aproximadamente 80% de liberación del agonista GABAB después de 1 hora en el fluido gástrico simulado; y en donde la proporción de dicho componente de liberación inmediata con dicho componente de liberación controlada es desde aproximadamente 1:10 hasta aproximadamente 10:1.
13. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho agonista GABAB es baclofen.
14. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la proporción del componente de liberación inmediata con dicho componente de liberación controlada es desde aproximadamente 1 : 4 hasta aproximadamente 4:1.
15. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la proporción del componente de liberación inmediata al componente de liberación controlada es desde aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 2:1.
16. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende un agonista GABAB y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha forma de dosificación farmacéutica exhibe un perfil de disolución in vi tro en el medio de fluido gástrico simulado/fluido intestinal simulado (2 horas de cambio) que comprende menos de aproximadamente 75% de liberación del agonista GABAB después de 2 horas y al menos aproximadamente 80% de liberación del agonista GABAB después de 3 horas.
17. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16 en donde la forma de dosificación farmacéutica exhibe un perfil de disolución in vitro en el medio de fluido gástrico simulado/fluido intestinal simulado (2 horas de cambio) que comprende menos de aproximadamente 65% de liberación del agonista GABAB después de 2 horas y al menos aproximadamente 90% de liberación del agonista GABAB después de 3 horas.
18. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, en donde dicho agonista GABAB es baclofen.
19. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende baclofen y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde en la administración oral de dicha forma de dosificación farmacéutica, el periodo de tiempo medio en el cual al menos se absorbe el 80% de dicho baclofen, in vivo, bajo condiciones de ayuno, es mayor a 2.5 horas.
20. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, en donde en la administración oral de dicha forma de dosificación farmacéutica, el periodo de tiempo medio en el cual al menos se absorbe el 80% de dicho baclofen, in vivo, bajo condiciones de ayuno, es desde aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 4.5 horas.
21. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20 que comprende un componente de liberación controlada de recubrimiento entérico y un componente de liberación inmediata.
22. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, en donde dicho componente de liberación controlada de recubrimiento entérico comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste de: ftalato de acetato de celulosa, trimelilato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de polivinil acetato, carboximetiletilcelulosa, ácido metacrílico co-polimerizado, esteres de metilo de ácido metacrílico y mezclas de los mismos.
23. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, en donde en la administración oral de dicha forma de dosificación bajo condiciones de ayuno, dicha forma de dosificación exhibe un perfil en plasma in vivo que comprende un nivel medio de baclofen máximo desde aproximadamente 2.5 horas hasta aproximadamente 5.5 horas después de la administración.
24. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, en donde dicha forma de dosificación proporciona un perfil en plasma in vivo en estado estable que exhibe un CMIN a aproximadamente 12 horas después de la administración de dicha forma de dosificación.
25. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6, 13, 18 o 19 en donde dicho baclofen se encuentra en la cantidad desde aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 150 mg .
26. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, en donde dicho baclofen se encuentra en la cantidad de aproximadamente 20 mg .
27. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, en donde dicho baclofen se encuentra en la cantidad de aproximadamente 25 mg.
28. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, en donde dicho baclofen se encuentra en la cantidad de aproximadamente 30 mg.
29. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, en donde dicho baclofen se encuentra en la cantidad de aproximadamente 35 mg .
30. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, en donde dicho baclofen se encuentra en la cantidad de aproximadamente 40 mg .
31. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6, 13, 18 o 19 en donde dicho baclofen se formula como una combinación de las microesferas de liberación inmediata y las microesfeas de liberación controlada .
32. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 31, en donde dicha forma de dosificación es una tableta.
33. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 31, en donde dicha forma de dosificación es una cápsula. 34 Una forma de dosificación farmacéutica que comprende baclofen en un componente de liberación inmediata y en un componente de liberación controlada de recubrimiento entérico, en donde dicho componente de liberación controlada de recubrimiento entérico comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste de: ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de polivinil acetato, carboximetiletilcelulosa, ácido metacrílico co-polimerizado, esteres de metilo de ácido metacrílico y mezclas de los mismos ; y en donde en la administración oral de dicha forma de dosificación farmacéutica, el periodo de tiempo medio en el cual al menos se absorbe el 80% de dicho baclofen, in vivo, bajo condiciones de ayuno, es desde aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 4.5 horas. 35. Una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 34 en donde dicho polímero es ácido metacrílico co-polimerizado. 36. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende baclofen en un componente de liberación inmediata y en un componente de liberación controlada, en donde dicho componente de liberación controlada comprende una forma de dosificación de matriz; y en donde en la administración oral de dicha forma de dosificación farmacéutica, el periodo de tiempo medio en el cual al menos se absorbe el 80% de dicho baclofen, in vivo, bajo condiciones de ayuno, es desde aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 4.5 horas.