CN111278434A - 劳拉西泮的耐酒精口服药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本文公开了耐酒精口服药物组合物和剂型，其在酒精的存在下表现出降低的药物释放。所述组合物包含底物，所述底物包含劳拉西泮的控释制剂和包围所述底物的耐酒精包衣。

Description

劳拉西泮的耐酒精口服药物组合物
技术领域
本文描述了劳拉西泮的耐酒精控释口服药物组合物，其在酒精的存在下表现出降低的药物释放。
背景技术
当与酒精一起摄取时，多种药物具有有害影响。另外，一些控释制剂易于通过使用酒精而滥用，从而改变控释药物的递送特征以实现更快速的释放。故意或无意篡改口服药物制剂会导致非常大剂量药物快速递送，这可能与严重且危及生命的副作用有关，包括呼吸抑制、呼吸衰竭、镇静、心血管衰竭、昏迷和死亡。
已经开发了各种方法来防止控释制剂的酒精干预或酒精滥用，但是仍然需要劳拉西泮的耐酒精口服药物剂型。
发明内容
在一个方面，本文提供一种耐酒精口服药物组合物，包含：包衣底物，所述包衣底物包含有包含被耐酒精包衣包围的劳拉西泮的控释制剂的底物。在一些实施例中，当通过根据USP<711>在包含40％乙醇和0.1N HCl溶液的酸性乙醇水溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与从未包衣底物释放的劳拉西泮的量相比，从包衣底物释放的劳拉西泮的量为75％或更少、50％或更少、25％或更少、10％或更少或1％或更少。
在一些实施例中，耐酒精包衣包含一种或多种选自由以下组成的组中的乙醇不溶性组分：乙醇不溶性聚合多糖、聚合醚、聚合醇、聚合羧酸、聚合羧酸酯和聚合羧酸醇。在一些实施例中，耐酒精包衣包含一种或多种选自由以下组成的组中的乙醇不溶性组分：乙醇不溶性卡波姆、聚环氧乙烷聚合物、黄原胶和藻酸盐。在一些实施例中，耐酒精包衣包含羧甲基纤维素钠。在一些实施例中，耐酒精包衣包含黄原胶。在一些实施例中，耐酒精包衣与包衣底物的底物的重量:重量比为至少1:10、1:10至3:1、1:10至1:1，或其间的任何比例。
在一些实施例中，当通过根据USP<711>在0.1N HCl水溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与从不具有耐酒精包衣的相应底物释放的劳拉西泮的量相比，从所述包衣底物释放的劳拉西泮的量为±50％或更少、±40％或更少、±30％或更少、±25％或更少、±20％或更少、±10％或更少、±5％或更少、或±1％或更少。
在一些实施例中，劳拉西泮与酒精的伴随摄取与临床风险相关。
在一些实施例中，底物为选自由颗粒、微粒、丸粒和珠粒组成的组中的形式。在一些实施例中，底物为选自由片剂和胶囊剂组成的组中的形式。在一些实施例中，底物包含劳拉西泮的控释制剂。在一些实施例中，组合物或剂型还包括劳拉西泮的速释制剂，其可选地可以是具有耐酒精包衣的底物。在一些实施例中，控释制剂是延迟释放制剂、缓释制剂或延迟缓释制剂。在一些实施例中，包衣底物包含设置在底物和耐酒精包衣之间的延迟释放包衣。在一些实施例中，包衣底物包含设置在底物和延迟释放包衣之间的耐酒精包衣。在一些实施例中，将包衣底物配制成片剂或填充到胶囊壳中，其中片剂或胶囊壳可选地被耐酒精包衣包围。在一些实施例式中，底物为被耐酒精包衣包围的片剂或胶囊剂形式。在一些实施例中，包衣底物包含在小药囊包装内。
在另一方面，本文提供劳拉西泮的耐酒精口服药物组合物，包含：(A)包衣的缓释珠粒，其包含：(i)包含由耐酒精包衣包围的劳拉西泮的缓释制剂的珠粒，其中所述耐酒精包衣在乙醇中的溶解性低于在水中的溶解性；以及(B)包衣的延迟缓释珠粒，其包含：(i)包含劳拉西泮的缓释制剂的珠粒，(ii)包围珠粒的肠溶衣，以及(iii)包围珠粒的耐酒精包衣，其中所述耐酒精衣在乙醇中的溶解性低于在水中的溶解性，并且其中所述耐酒精包衣可以在所述肠溶衣内部或外部。
在另一方面，本文提供劳拉西泮的耐酒精口服药物组合物，包含：(A)缓释珠粒，其包含劳拉西泮的缓释制剂；以及(B)延迟缓释珠粒，其包含：(i)包含劳拉西泮的缓释制剂的珠粒，(ii)包围被配制成胶囊剂或片剂的珠粒的肠溶衣，其中所述胶囊剂或片剂被耐酒精包衣包围，其中所述耐酒精包衣在乙醇中的溶解性低于在水中的溶解性，并且其中所述耐酒精包衣可以在肠溶衣内部或外部。
在另一方面，本文提供降低伴随摄取劳拉西泮和酒精的风险的方法，包含向有此需要的受试者给药如本文所述的劳拉西泮的耐酒精口服药物组合物。
在另一方面，本文提供抑制劳拉西泮从口服药物组合物中的酒精提取的方法，包含制备本文所述的劳拉西泮的耐酒精口服药物组合物。
附图说明
图1示出如本文所述的耐酒精口服药物剂型的非限制性示例。如图所示，在一些实施例中，本文所述的耐酒精口服药物剂型为片剂或胶囊剂(100)的形式，其包含有包含活性剂(“API”)(例如劳拉西泮)的颗粒、微粒、丸粒、珠粒等(10)，其中各个颗粒、微粒、丸粒、珠粒等(10)具有可选的耐酒精包衣(12)。附加地或可替代地，在一些实施理中，片剂或胶囊剂具有耐酒精包衣(102)。如图所示，剂型可包括控释制剂和可选的速释制剂，这取决于颗粒、微粒、丸粒、珠粒等(10)的组成，颗粒、微粒、丸粒、珠粒等上提供的任何其它包衣，任何片剂或胶囊基质(104)的组成，和/或在片剂或胶囊剂(100)上提供的任何其它包衣。
图2示出示例3中所述的溶出测试的结果；
图3示出示例3中所述的溶出测试的结果，并且报告相对于未包衣底物，本文所述的耐酒精包衣组合物的药物释放。
具体实施方式
本文描述了在酒精的存在下表现出降低的药物释放的耐酒精口服药物组合物和剂型。广义上讲，所述组合物包含底物，所述底物包含用耐酒精包衣包衣的控释劳拉西泮制剂。在具体的实施例中，当例如根据USP<711>通过在包含40％乙醇和0.1N HCl溶液的酸性乙醇水溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与在存在酒精的情况下从未包衣底物释放的劳拉西泮的量相比，在存在酒精的情况下从包衣底物释放的劳拉西泮的量为75％或更少。
在下文中描述了各种实施例。应当注意的是，具体实施例并不是在本文中描述的本发明的详尽描述，并且不限制本发明的更广泛的方面。此外，尽管可以特定的组合或配置来讨论各个方面，但是应当理解，可以与本文描述的其它方面进行任何置换或以与本文描述的其它方面的任何组合来使用任何方面。
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的下列术语具有以下给出的含义：
在描述元件的上下文中(特别是在所附权利要求的上下文中)术语“一(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”和类似指称物的使用应解释为涵盖单数形式和单数形式，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。除本文中另外指出，否则本文中数值范围的记载仅旨在用作单独指代落入该范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独值都被并入说明书中，如同其在本文中被单独记载一样。任何和所有示例和示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅是示例性的，而非限制性的。
如本文中所使用的，“约”将被本领域普通技术人员理解并且将在一定程度上根据其使用的上下文而变化。如果存在对本领域普通技术人员不清楚的该术语的使用，则在给定其使用的上下文的情况下，“约”将意指特定术语的至多加减10％。
除非本文另外指出或上下文明确指出，否则本文描述的所有方法可以任何合适的顺序执行。
如本文所用，术语“药物活性剂”、“活性剂”和“药物”可互换使用以指代劳拉西泮。
如本文所用，术语“控释制剂”是指被设计用于提供劳拉西泮的缓释和/或延迟释放的制剂。如本文所用，术语“缓释制剂”是指被设计用于在延长的时间段内缓慢释放劳拉西泮的制剂。缓释的非限制性示例包括通过含有劳拉西泮的基质的逐渐溶解或崩解或通过被动扩散或渗透递送体系来释放。如本文所用，术语“延迟释放制剂”是指被设计用于在一时间段后或在胃肠道的目标区域中释放劳拉西泮的制剂，例如通过肠溶衣、pH依赖性包衣或pH独立性包衣的侵蚀。
如本文所用，术语“速释制剂”是指与控释制剂不同的制剂。在一些实施例中，在没有任何被设计用于控制或促进释放的组分的情况下配制速释制剂。在其它实施例中，配制速释制剂以实现劳拉西泮的快速释放，例如通过包括在摄入时促进含劳拉西泮的基质溶解或崩解的组分。
如本文所用，术语“单位剂型”是指向受试者给药或由受试者摄取的药物组合物的物理单位，例如片剂、胶囊剂或包含颗粒、微粒、丸粒、珠粒等的小药囊。
当与酒精混合或与酒精结合使用时，某些药物变得更有效和/或更危险。另外或可替代地，受试者可以将药物与酒精混合或将药物与酒精结合使用，以试图实现从控释制剂中更快地释放。由于用于提供控释的组分(例如控释聚合物)在酒精中的溶解度，多种控释制剂在存在酒精的情况下容易受到此类“剂量倾倒”的影响。已经开发出各种方法来解决与酒精诱导的剂量倾倒相关的风险，但是这些方法的目的是在存在或不存在酒精的情况下实现相同的溶出特征。在本发明之前，尚未描述在存在或不存在酒精的情况下用于实现降低释放的方法。此外，在本发明之前，尚未描述可用于所有类型制剂(包括速释制剂和控释制剂)的方法。
如上所述，本文描述了在酒精的存在下表现出劳拉西泮的降低释放的耐酒精口服药物组合物和剂型。所述组合物和剂型可以与任何类型的制剂(包括各种控释制剂，并且可选地，另外包括速释制剂组分)一起使用。当与酒精共同使用的情况下摄入本文所述的耐酒精口服药物组合物或剂型时，所述组合物或剂型例如通过表现出较慢的释放速率和/或释放降低量的劳拉西泮而表现出劳拉西泮的降低释放。该方法不同于被设计用于解决耐酒精剂量倾倒的方法，因为在那些方法中，目标通常是在存在酒精的情况下表现出与不存在酒精时基本相同的药物释放。
耐酒精口服药物剂型
如上所述，从广义上讲，本文所述的耐酒精组合物和剂型包含底物，所述底物包含包衣有包围所述底物的耐酒精包衣的控释劳拉西泮制剂。在一些实施例中，包衣底物是离散的颗粒、微粒、珠粒等，其可以被配制在较大的基质(例如片剂或胶囊剂基质)中或包含在胶囊或小药囊中。在其它实施例中，包衣底物是单位剂型，例如包衣的片剂或包衣的胶囊剂。在一些实施例中，被配制在单位剂型中的离散颗粒、微粒、微粒、丸粒、珠粒等以及单位剂型本身均具有耐酒精包衣，其可以相同或不同。例如，在一些实施例中，剂型为片剂形式，其中将包衣的劳拉西泮颗粒、微粒、微粒、丸粒、珠粒等(各自被耐酒精包衣包围)分散在片剂基质中。可选地，片剂整体上具有耐酒精包衣。可替代地，仅片剂整体上(而不是劳拉西泮颗粒、微粒、微粒、丸粒、珠粒等)具有耐酒精包衣。在其它实施例中，剂型为胶囊剂形式，其中包衣的劳拉西泮颗粒、微粒、微粒、丸粒、珠粒等(各自被耐酒精包衣包围)被包含在胶囊壳内。可选地，胶囊剂整体上具有耐酒精包衣。可替代地，仅胶囊剂整体上(而不是颗粒、微粒、微粒、丸粒、珠粒等)具有耐酒精包衣。在其它实施例中，以包含劳拉西泮颗粒、微粒、微粒、丸粒、珠粒等(各自被耐酒精包衣包围)的小药囊形式的剂型被包含在小药囊包装内。
为了方便起见，在以下讨论中将含有劳拉西泮的颗粒、微粒、珠粒等称为“含药芯”。含药芯可以包括任何类型的含药芯，包括本领域已知的那些含药芯，包括包含劳拉西泮的控释制剂的芯。在一些实施例中，组合物或剂型可以另外包括包含劳拉西泮的速释制剂的芯或由劳拉西泮组成的芯。根据任何实施例，所述含药芯可具有通常在口服药物制剂中使用的包衣，例如缓释包衣或延迟释放包衣，包括肠溶衣、pH依赖性包衣和/或pH独立性包衣、调味剂包衣、密封包衣等。根据任何实施例，组合物或剂型可以包括一种或多种不同类型的含药芯，例如任何一种或两种或更多种控释芯，或任何一种或多种速释芯与任何一种或多种控释芯的任意组合。因此，本文公开的耐酒精技术可以应用于劳拉西泮的任何控释口服药物制剂，以降低与酒精的伴随摄取相关的临床风险和/或抑制酒精提取。
可以通过常规方法，包括以下参考具体实施例讨论的那些方法制备组合物和剂型。例如，可以通过直接压制含药芯来制备片剂，可以通过将含药芯填充到胶囊中来制备胶囊剂，并且可以通过将含药芯填充到小药囊包装中来制备小药囊剂。
耐酒精包衣
如上所述，本文所述的组合物和剂型包含底物，所述底物包含包衣有包围所述底物的耐酒精包衣的劳拉西泮的控释制剂。在一些实施例中，耐酒精包衣包含一种或多种乙醇不溶性组分。如本文所用，“乙醇不溶性组分”是指在乙醇中表现出至多60％的相对溶解度，例如60％或更低、55％或更低、50％或更低、45％或更低、40％或更低、35％或更低、30％或更低、35％或更低、30％或更低、25％或更低、20％或更低、15％或更低、10％或更低、5％或更低、1％或更低的相对溶解度或基本上不溶于乙醇的组分。在具体实施例中，乙醇不溶性组分在乙醇中表现出的相对溶解度为20％或更低。在其它具体实施例中，乙醇不溶性组分在乙醇中表现出的相对溶解度为15％或更低。在进一步的特定实施例中，乙醇不溶性组分在乙醇中表现出的相对溶解度为10％或更低。如本文所用，术语“X％的相对溶解度”是指当在室温下通过饱和摇瓶法测量时，至多X％w/v的组分溶解在乙醇中。
在一些实施例中，耐酒精包衣包括一种或多种乙醇不溶性聚合物作为乙醇不溶性组分。乙醇不溶性聚合物的示例包括但不限于乙醇不溶性多糖(例如纤维素制品)、聚合醚、聚合醇、聚合羧酸、聚合羧酸酯和聚合羧酸醇。乙醇不溶性聚合物的更具体示例包括乙醇不溶性卡波姆、聚环氧乙烷聚合物、黄原胶、藻酸盐和衍生自聚乙酸乙烯酯的聚乙烯醇。
在具体实施例中，耐酒精包衣包括藻酸盐，例如藻酸钠、其它盐形式的藻酸盐、非离子形式的藻酸盐以及其任何组合作为乙醇不溶性组分。在另外的具体实施例中，耐酒精包衣包括藻酸钠。市售的乙醇不溶性藻酸钠产品的非限制性示例包括：
Figure BDA0002471226580000061
CR8133(富美实公司(FMC Corporation))、
Figure BDA0002471226580000062
LFR5/60(富美实公司)和NS
Figure BDA0002471226580000063
(卡乐康公司(Colorcon))。
另外或可替代地，耐酒精包衣可以包括羧甲基纤维素，例如羧甲基纤维素钠作为乙醇不溶性组分。可商购的乙醇不溶性羧甲基纤维素钠产品的非限制性示例是
Figure BDA0002471226580000064
2(卡乐康公司)，其也包含麦芽糊精、右旋糖一水合物和硬脂酸。
另外或可替代地，耐酒精包衣可以包括黄原胶作为乙醇不溶性组分。
耐酒精包衣以有效赋予所得包衣底物耐酒精性的量被涂布到底物上。在一些实施例中，耐酒精包衣与包衣底物的底物的重量:重量比为至少1:10。这包括耐酒精包衣与底物的重量:重量比为至少1:10、至少1.5:10、至少2:10、至少2.5:10、至少3:10、至少3.5:10、至少4:10、至少4.5:10、至少5:10、至少5.5:10、至少6:10、至少6.5:10、至少7:10、至少7.5:10、至少8:10、至少8.5:10、至少9:10、至少9.5:10和至少1:1。在一些实施例中，耐酒精包衣与底物的重量:重量比选自1:10、1:9、1:8、1:7、1.5:10、1:6、1:5、1:4、3:10、1:3、3.5:10、4:10、4.5:10、1:2、5.5:10、6:10、6.5:10、7:10、7.5:10、8:10、8.5:10、9:10、9.5:10、1:1、2:1和3:1，包括其中的增量比率。在一些实施例中，耐酒精包衣与底物的重量:重量比为1:10至3:1。在一些实施例中，耐酒精包衣与底物的重量:重量比为1:10至2:1。在一些实施例中，耐酒精包衣与底物的重量:重量比为1:10至1:1。通常，耐酒精包衣与底物的重量:重量比越大，则耐酒精性越高，但是耐酒精包衣的量过高可能会影响非酒精环境下包衣底物的释放特征，根据组合物的目标性能，这是不希望的。
如上所述，在一些实施例中，当根据USP<711>通过在包含40％乙醇和0.1N HCl溶液的酸性乙醇水溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与从不具有耐酒精包衣的相应底物释放的劳拉西泮的量相比，在酒精的存在下包衣底物从底物释放75％或更少的劳拉西泮。在一些实施例中，与从不具有耐酒精包衣的相应底物释放的劳拉西泮的量相比，从包衣底物释放的劳拉西泮的量为75％或更少、70％或更少、60％或更少、50％或更少、40％或更少、33％或更少、30％或更少、25％或更少、20％或更少、10％或更少、5％或更少或1％或更少。
另外或可替代地，在一些实施例中，例如当根据USP<711>通过在0.1N HCl水溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与从不具有耐酒精包衣的相应底物释放的劳拉西泮的量相比，在非酒精环境中耐酒精包衣基本上不影响劳拉西泮从底物的释放。在一些实施例中，当根据USP<711>通过在0.1N HCl水溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与从不具有耐酒精包衣的相应底物释放的劳拉西泮的量相比，从包衣底物释放的劳拉西泮的量为±25％或更少、±20％或更少、±10％或更少、±5％或更少或±1％或更少。在其它实施例中，在非酒精环境中耐酒精包衣可以影响劳拉西泮从底物的释放。例如，在一些实施例中，当根据USP<711>通过在0.1N HCl水溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与从不具有耐酒精包衣的相应底物释放的劳拉西泮的量相比，从包衣底物释放的劳拉西泮的量为±50％或更少、±40％或更少、±30％或更少。
示例性速释制剂
在具体实施例中，控释组合物和剂型还包括包含劳拉西泮的速释形式的含药芯，例如由劳拉西泮或劳拉西泮的速释制剂(例如配置在速释组合物中的劳拉西泮)组成的芯。速释制剂是本领域已知的。在一些实施例中，在不具有任何被设计用于控制或促进释放的组分的情况下配制速释制剂。在其它实施例中，例如通过包括在摄入时促进含劳拉西泮的组合物的溶解或崩解的组分(例如超崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素等)来配制速释制剂以实现劳拉西泮的快速释放。
在具体实施例中，速释制剂在摄入60分钟内、摄入30分钟内或摄入15分钟内释放至少70％的劳拉西泮。在具体实施例中，速释制剂在摄入60分钟内、摄入30分钟内或摄入15分钟内释放至少80％的劳拉西泮。在具体实施例中，速释制剂在摄入60分钟内、摄入30分钟内或摄入15分钟内释放至少90％的劳拉西泮。
一些实施例中，除包含劳拉西泮的控释制剂的底物之外，耐酒精口服组合物或剂型还包含有包含劳拉西泮的速释制剂的底物和包围所述底物的耐酒精包衣。
示例性控释制剂
在具体实施例中，组合物或剂型包括包含劳拉西泮的控释形式的含药芯，例如配制在缓释组合物中的劳拉西泮和/或具有缓释和/或延迟释放包衣的劳拉西泮。控释制剂和包衣是本领域已知的。
示例性的缓释芯制剂
在具体实施例中，缓释芯包含配制在缓释组合物中或具有缓释屏障包衣的劳拉西泮。
缓释制剂中使用的典型聚合物包括各种等级的胶凝聚合物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)；聚丙烯酸酯，例如各种
Figure BDA0002471226580000081
品牌组合物(例如
Figure BDA0002471226580000082
RS PO(聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基胺基乙酯氯化物)1:2:0.1；粉末产品)(赢创工业集团(Evonik Industries))；聚乙烯醇和聚环氧乙烷。可以使用具有不同的分子量和/或不同的交联度、粘度的同一类的胶凝聚合物的混合物。缓释制剂还可以包括非胶凝聚合物以实现所需的释放和药代动力学特征。
当PEO用于缓释组合物中时，它通常具有至少900,000，通常不大于5,000,000的平均(近似)分子量。市售的PEO聚合物包括平均分子量高达7,000,000的POLYOXTM(陶氏化学公司(Dow Chemical Corp.))。较高分子量的PEO聚合物通常导致较慢的释放速率。较高浓度的PEO也趋向于降低释放速率。因此，可以通过选择和控制所使用的PEO聚合物的平均分子量及其相对量来选择和控制所需的释放和药代动力学性质。通常，用平均分子量为约900,000至约4,000,000，包括约900,000至约2,000,000的PEO形成缓释芯。
缓释制剂中的胶凝聚合物的量通常为芯的重量的约20％至约70％，包括约30％至约60％。当聚合物主要是(或只是)平均分子量为900,000至1,500,000的PEO时，聚合物的量可以在约35％至约55％，包括约40％至约50％的范围内。如上所述，可以较低的量，例如约20％至约50％，包括约25％至约45％的量使用具有较高平均分子量的聚合物。
通常通过将包含聚合物材料、劳拉西泮和可选地另外的赋形剂例如粘合剂和填充剂的混合物进行制粒并挤出来制备缓释制剂。粘合剂和填充剂包括淀粉、微晶纤维素(MCC)等。挤出的芯通常要进行球形化和干燥。
可以使用极品种子芯，例如糖芯或MCC芯，在其上形成连续的功能包衣层来制造基于屏障包衣的芯。例如，可以用密封包衣，然后用具有劳拉西泮和粘合剂的药物层包衣，然后用控制释放的聚合物包衣层(屏障层)对芯进行包衣。屏障层可以是例如水不溶性聚合物，例如成膜材料。示例包括纤维素，例如乙基纤维素和丙烯酸酯聚合物和共聚物。可以包括其它材料以增强膜的性能。这些材料包括但不限于：增塑剂，用于赋予柔性并确保包衣开裂或物理变化不会损害药物释放性能；防粘助剂，用于最小化加工或存储过程期间颗粒的附着/聚集；分散剂/润湿剂，用于辅助表面包衣；和成孔剂，在其中提供用于药物释放的通道。
在一些实施例中，当通过如实例中所述的例如使用0.1N HCl作为溶出介质在USP型仪器(Basket)中的体外溶出测试进行测试时，缓释芯在约7小时至约12小时内表现出90重量％的劳拉西泮的基本上零级释放。为了清楚起见，当通过如实例中所示的体外溶出测试进行测试时，直到7小时或更晚，此类缓释芯才达到劳拉西泮的90％释放。例如，根据一些实施例，当通过如实例中所讨论的体外溶出测试进行测试时，在2小时时释放不超过40％的劳拉西泮，包括不超过35％、不超过30％或不超过25％。在具体实施例中，缓释芯在每日定量给药的稳态条件下提供24小时的治疗效果。在具体实施例中，缓释芯在给药后不早于6小时，包括给药后不早于8小时或不早于10小时达到Tmax。
其它芯组分
除劳拉西泮和任何控释聚合物外，含药芯可包括其它赋形剂，例如稀释剂和润滑剂。稀释剂提供大体积，并可增强物理性质，例如压片或片剂性质。合适的稀释剂的示例包括糖，例如乳糖或甘露糖醇；微晶纤维素；和磷酸钙，例如二水合磷酸氢钙、无水磷酸氢钙和磷酸三钙。稀释剂通常占芯颗粒的重量的约30％至约70％。润滑剂包括硬脂酸镁和硬脂富马酸钠。当存在润滑剂时，其通常占芯颗粒的重量的约1％至约3％。例如，芯可以包括乳糖(例如以重量计10％至50％或20％至40％的乳糖一水合物)和磷酸钙(例如以重量计10％至50％或20％至40％的磷酸氢二钙)作为稀释剂。
示例性延迟释放包衣
如上所述，含药芯可具有延迟释放包衣，例如肠溶衣、pH依赖性包衣或pH独立性包衣。延迟释放包衣通常延迟劳拉西泮从芯的释放，直到所述包衣已经充分溶解以使芯暴露于胃肠道环境或变得足够可渗透以使劳拉西泮通过剩余的包衣。例如，可以将延迟释放包衣设计成延迟体内释放直到给药后至少3小时，例如在给药后4-8小时提供释放。可以在速释芯或缓释芯上提供延迟释放包衣。
适用于延迟释放包衣的材料是本领域已知的，并包括基于pH、溶解性或其组合的那些材料。pH依赖性包衣，也称为肠溶衣，根据环境的pH值表现出不同的溶解性。在低pH下，例如在胃中发现，肠溶衣是不溶的或基本上不溶的，并防止劳拉西泮从芯释放。在较高的pH下，例如在肠中发现，肠溶衣更加可溶并溶解和/或变得可渗透，从而使体液到达芯并从芯释放劳拉西泮。在此类包衣中，提供的特定的延迟释放可以通过使包衣变得可溶的pH和所涂布的包衣厚度/量来控制。基于溶解性的包衣包括具有低水溶性的材料，所述材料在胃肠道的环境中缓慢溶解或腐蚀。在此类包衣中，所提供的特定的延迟释放可以通过包衣的溶解性和所涂布的厚度/量来控制。也可以使用具有表现出两种特征的组分的包衣。为了清楚起见，具有pH依赖性聚合物和pH独立性聚合物的延迟包衣被认为是pH依赖性延迟释放包衣。
用于pH依赖性延迟释放包衣的合适的聚合物包括具有游离酸基团的那些聚合物，例如乙酸邻苯二甲酸纤维素或聚甲基丙烯酸酯及其共聚物。有用的肠溶衣可以基于
Figure BDA0002471226580000101
FS 30D(聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1；30％水性分散液)(赢创工业集团)。其它合适的肠溶衣材料包括
Figure BDA0002471226580000102
S 100(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2；粉末产品)(赢创工业集团)和
Figure BDA0002471226580000103
12.5(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2；12.5％的有机溶液)(赢创工业集团)。肠溶衣可以基于单一的肠溶聚合物或组合物，并且通常还包含增塑剂。在胃肠道中，小肠中的pH从pH 6逐渐增加到末端回肠中的约pH 7.4。通常，肠溶衣被设计成在pH 7或更高，包括在约pH 7.4释放劳拉西泮。如本文所用，
Figure BDA0002471226580000104
FS 30D适用于提供“被设计用于在pH 7或更高的pH释放”的肠溶衣。
用于pH独立性延迟释放包衣的合适的聚合物包括在胃肠道转运期间溶解的水溶性聚合物，或在生理条件下溶胀的水不溶性聚合物，因此劳拉西泮的释放通过扩散通过溶胀的包衣来控制。合适的聚合物的示例包括乙酸纤维素、乙基纤维素、甘油酯、取代的甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、HPMC和羧甲基纤维素(CMC)。水溶性聚合物的示例包括纤维素醚(例如HPMC)、甲基纤维素、羟乙基纤维素、Na CMC和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。难溶或不溶的聚合物包括乙基纤维素和聚甲基丙烯酸酯。在一些实施例中，包衣包含具有低水溶性的聚合物，所述聚合物缓慢溶解。在其它实施例中，包衣包含水溶性和水不溶性聚合物(或具有较高水溶性和较低水溶性的聚合物)的混合物。延迟释放特征可以受聚合物的水溶性、亲水性和溶胀性以及包衣厚度的影响。
可以通过常规方式提供延迟释放包衣，例如通过用液体包衣组合物进行包衣并干燥。
延迟释放性质可以使用“两种介质溶出测试”来评估。在“两种介质溶出测试”中，前两个小时使用包含0.1N HCl的介质进行。在2小时时，将介质更换为包含磷酸盐缓冲液且pH为7.4的介质。如本领域中所理解的，第一介质近似于胃部状况，而第二介质近似于肠部状况。如上所述，在两种介质的体外溶出度试验中进行评估时，pH依赖性延迟释放包衣在转换到pH 7.4介质后很快将显示出释放，而pH独立性包衣的基于溶解性的延迟释放将不会受到介质转换的影响。如本领域已知的，例如在配制模拟肠液(SIF)时，在介质中可以存在其它成分，例如酶等。两种介质的溶出测试通常在37℃进行，可以使用500ml或900ml容器。搅拌速度通常为100rpm，但是如果溶出测试需要的话可以将速度调整至例如75rpm或50rpm等，以给出对于特定实施例的更多有用信息。为了清楚起见，当提供诸如不同尺寸容器的选项时，在任何选项下均满足特征释放数据的芯被视为满足释放标准；例如，在2小时表现出在900ml容器中31％释放但在500ml容器中仅27％释放的芯被认为满足在2小时30％至50％释放的范围，因为它满足选项中之一的范围。根据本领域中这些术语的常规用法，在一时间点的释放百分比是指直到该时间点的累积释放。从芯释放(即溶解到溶出介质中)的劳拉西泮的量可以通过标准方法确定。
对于基于溶解性和pH独立性的延迟释放包衣，使用两种介质的体外溶出测试的释放特征通常显示10％的释放不早于2小时，更通常地不早于4小时，并通常在6小时或更晚。在一些实施例中，延迟缓释芯在8小时内达到劳拉西泮的20％至80％释放，包括25％至50％释放，并且直到10小时后或12小时之后，但在24小时之前才可达到90％释放。
对于pH依赖性的延迟释放包衣，使用如上所述的两种介质的体外溶出测试的释放特征在理论上应该在第一介质中(例如，在最初的2小时内)表现出没有释放或基本上没有释放。然而，实际上，有时会释放出更多的劳拉西泮，例如3％或更多。然而，此类包衣在第二介质中实现了明显更大的释放。
在具体实施例中，当底物具有延迟释放包衣和耐酒精包衣两者时，延迟释放包衣和耐酒精包衣可以任何顺序涂布到所述底物(例如含药芯或单位剂型)上。在具体实施例中，延迟释放包衣可以设置在底物和耐酒精包衣之间。在其它具体实施例中，耐酒精包衣设置在底物和延迟释放包衣之间。
如上所述，组合物和剂型可包含(i)缓释含药芯和(ii)延迟释放含药芯中的一种或多种，并且可选地可进一步包含(iii)速释含药芯，其中一种或多种芯类型被耐酒精包衣包围，和/或其中剂型整体上被耐酒精包衣包围。因此，在具体实施例中，本文所述的耐酒精包衣的“底物”可以是(i)缓释含药芯和(ii)延迟释放含药芯中的一种或多种，和可选的(iii)速释含药芯，和/或(iv)整体剂型(例如片剂或胶囊剂)。在一些实施例中，剂型整体上(而不是单独的(i)、(ii)或(iii))被耐酒精包衣包围。在包含多于一个的底物的实施例中，在每个底物上提供的耐酒精包衣可以相同或不同。在一些实施例中，在含药芯上提供的耐酒精包衣是相同的，而在剂型整体上提供的耐酒精包衣(如果存在)是不同的。在一些实施例中，在含药芯和剂型整体上(如果存在)提供的耐酒精包衣是相同的。在一些实施例中，提供在含药芯和剂型上的耐酒精包衣整体上是不同的。在一些实施例中，在含药芯中的一些和剂型整体上提供相同的耐酒精包衣。因此，在一些实施例中，在(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的一个或多个上的耐酒精包衣是相同的。在一些实施例中，在(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的一个或多个上的耐酒精包衣是不同的。
片剂和胶囊剂
如上所述，在一些实施例中，耐酒精口服剂型为片剂形式。在一些实施例中，片剂被耐酒精包衣包围。在一些实施例中，片剂包含包衣有耐酒精包衣的劳拉西泮芯颗粒，并且所述片剂被耐酒精包衣包围。在一些实施例中，片剂包含未包衣有耐酒精包衣的劳拉西泮芯颗粒，并且所述片剂被耐酒精包衣包围。在一些实施例中，片剂包含包衣有耐酒精包衣的劳拉西泮芯颗粒，但所述片剂整体上未被耐酒精的包衣包围。
在一些实施例中，耐酒精口服剂型为胶囊剂形式。在一些实施例中，胶囊剂被耐酒精包衣包围。在一些实施例中，胶囊剂包含包衣有耐酒精包衣的劳拉西泮芯颗粒，并且所述胶囊剂被耐酒精包衣包围。在一些实施例中，胶囊剂包含未包衣有耐酒精包衣的劳拉西泮芯颗粒，并且所述胶囊剂被耐酒精包衣包围。在一些实施例中，胶囊剂包含包衣有耐酒精包衣的劳拉西泮芯颗粒，但所述胶囊剂未被耐酒精的包衣包围。
示例性劳拉西泮实施例
在一些实施例中，耐酒精口服组合物或剂型包含有包含劳拉西泮控释制剂的底物，其中耐酒精包衣包围所述控释底物，并且可选地，还包含有包含劳拉西泮的速释制剂的底物，其中耐酒精包衣包围所述速释底物。在一些实施例中，耐酒精口服剂型包含：(i)包含劳拉西泮的缓释制剂的第一底物；(ii)包含劳拉西泮的延迟缓释制剂的第二底物；以及可选地进一步包含(iii)包含劳拉西泮的速释制剂的第三底物，其中(i)、(ii)和(iii)(如果存在)中的一种或多种被耐酒精包衣包围。在一些实施例中，在(i)、(ii)和(iii)中的一种或多种上的耐酒精包衣是相同的。在一些实施例中，在(i)、(ii)和(iii)中的一种或多种上的耐酒精包衣是不同的。在一些实施例中，耐酒精口服剂型整体上具有耐酒精包衣，其可以与(i)、(ii)或(iii)上的任何耐酒精包衣相同或不同。
在具体实施例中，本文所述的剂型包含约0.5至约10mg的劳拉西泮，并在4小时或更晚达到包含Tmax的药代动力学特征。当以每日一次的给药方案给药时，此类剂型可以提供持续24小时的治疗效果(稳定状态)。在具体实施例中，当在上述两种介质的溶出测试中测试时，剂型在4小时内达到20％至80％，包括25％至50％的劳拉西泮释放，直到6小时后、8小时后或10小时后才达到90％的释放。在具体实施例中，在4至8小时内释放50％的劳拉西泮，而直到7至12小时才达到70％的释放。
在具体实施例中，耐酒精口服药物剂型包含劳拉西泮，并包括以下中的一种或多种：(A)缓释颗粒，其包含劳拉西泮的缓释制剂；(B)延迟缓释颗粒，其包含有包含劳拉西泮的缓释制剂的芯和包围所述芯的肠溶衣，并且可选地，另外包括(C)速释颗粒，其包含劳拉西泮的速释制剂，其中(A)、(B)和(C)(如果存在)中的一种或多种被本文所述的耐酒精包衣包围，和/或其中剂型整体上被本文所述的耐酒精包衣包围。
一个具体实施例涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有用于每日一次定量给药的2mg劳拉西泮，在均具有耐酒精包衣的缓释颗粒和延迟缓释颗粒之间均匀分配。在一些实施例中，存在的所有劳拉西泮存在于包衣的缓释颗粒和延迟缓释颗粒中。在其它实施例中，剂型另外包括具有耐酒精包衣的速释颗粒。当每日给药一次时，此类组合物可以提供26ng/ml或更低，包括23ng/ml或更低的稳态Cmax。在一些实施例中，当每日给药一次剂型时，Cmin为至少约10ng/ml，至少约11ng/ml或至少约12ng/ml。另外或可替代地，在一些实施例中，Tmax可在每日一次给药后约4小时至约12小时的范围内。
为了清楚起见，术语“稳态”以其在制药领域中的通常意义使用。它不是指恒定的，而是指在连续不断给药劳拉西泮后，通常是几天后(例如，半衰期的5倍，或在劳拉西泮的情况下是3-5天)后获得的动态平衡。例如，已经按常规计划(例如每日两次或三次)服用劳拉西泮的速释制剂的病人，在下一次给药剂量时，他/她的血液中已经有劳拉西泮。摄入后，剂量释放并且血液中劳拉西泮的量增加至最大血浆浓度或“Cmax”。劳拉西泮同时通过机体的生物作用被代谢和/或从血液中清除，因此血浆浓度下降。药物血浆浓度的下降将持续到服用下一次劳拉西泮剂量为止。在即将给药下一次剂量并吸收到血液中之前，药物血浆的血浆浓度将达到其最低浓度水平“Cmin”。所述剂量导致血浆浓度升高，并且重复所述循环，再次达到Cmax，然后下降至Cmin，然后给药下一次剂量，依此类推。与稳态相反，劳拉西泮的第一剂量产生不同的血浆值，因为给药该剂量时血液中没有劳拉西泮。此类单剂量实验的Cmin在一开始为零。Cmax通常明显低于稳态Cmax。因为本技术适用于劳拉西泮的长期给药(持续一或多个星期，也许几个月或几年)，所以稳态参数可能更有意义。实际上，在一些实施例中，单剂量研究(例如，初始剂量)将不会早于1小时，通常不早于2小时，并且在一些实施例中不早于3小时以上提供血流中的治疗浓度。在一些实施例中，最小治疗性血浆浓度可以采取为10ng/ml。
使用方法
在另一方面，本文提供降低与劳拉西泮和酒精的伴随摄取相关的风险，例如可能与此类伴随摄取相关的临床风险的方法。所述方法包含制备或给药本文所述的耐酒精口服药物组合物或剂型。
在另一方面，本文提供抑制劳拉西泮从口服药物剂型的酒精提取的方法，其包含制备本文所述的耐酒精口服药物组合物或剂型。
通过说明的方式提供以下实例，但并不旨在限制本发明。
实例
实例1：一般准备方法
制备包含劳拉西泮的控释制剂的底物，并为其提供耐酒精包衣，例如乙醇不溶性膜包衣。还可选地制备包含劳拉西泮的速释制剂的底物，并可选地提供包衣。选择并控制包衣的厚度以提供所需水平的耐酒精性。
如图1所示，在一些实施例中，本文所述的耐酒精口服药物剂型可以是片剂或胶囊剂(100)的形式，其包含有包含活性剂(“API”)的颗粒、微粒、丸粒、珠粒等(10)，其中各个颗粒、微粒、丸粒、珠粒等可选地具有耐酒精包衣(12)。另外或可替代地，在一些实施例中，片剂或胶囊剂具有耐酒精包衣(102)。如图所示，剂型可以是速释剂型或控释剂型，这取决于颗粒、微粒、丸粒、珠粒等(10)的组成，颗粒、微粒、丸粒、珠粒等上提供的任何另外的包衣，任何片剂或基质(104)的组成和/或在片剂或胶囊剂(100)上提供的任何另外的包衣。
片剂可通过将颗粒、微粒、丸粒、珠粒等与压片赋形剂混合并压制成片来制备。如上所述，压制的片剂基质可选地具有耐酒精包衣，其可以与颗粒、微粒、丸粒、珠粒等上的耐酒精包衣相同或不同。另外或可替代地，压制片剂基质具有一种或多种常规药物包衣，例如密封包衣。
胶囊剂或小药囊剂可通过将颗粒、微粒、丸粒、珠粒等填充到胶囊壳或小药囊包装中来制备。如上所述，胶囊剂可选地具有耐酒精包衣，其可以与颗粒、微粒、丸粒、珠粒等上的耐酒精包衣相同或不同。另外或可替代地，胶囊剂具有一种或多种常规药物包衣，例如密封包衣。
实例2：耐酒精劳拉西泮剂型的制备
根据下表1中列出的制剂制备包含劳拉西泮的缓释(SR)珠粒。对于一些实例，向SR珠粒提供耐酒精(AR)包衣，以获得AR包衣的SR珠粒。对于一些实例，根据下表2中列出的制剂，向SR珠粒提供延迟释放包衣以获得延迟释放(DR)珠粒。对于一些实例，向以这种方式制备的DR珠粒提供AR包衣以获得AR包衣的DR珠粒。对于一些实例，在用DR包衣进行包衣之前，向SR珠粒提供AR包衣。
表1：劳拉西泮缓释(SR)珠粒
原料 ％w/w g/批次
劳拉西泮 3.0 15.0
羟丙甲纤维素(K100优质LV) 1.0 5.00
预胶化玉米淀粉(淀粉1500) 10.0 50.0
纤维素微晶(Tabulose 101) 86.0 430.0
纯化水* (100) (500)
总计： 100.0 500.0
*不包括-在干燥过程中去除
表2：劳拉西泮延迟缓释(DR)珠粒
Figure BDA0002471226580000151
*不包括-在干燥过程中去除
AR包衣是基于羧甲基纤维素钠(使用
Figure BDA0002471226580000161
2，其包括54.160％w/w的羧甲基纤维素钠，23.890％w/w的麦芽糊精，16.950％w/w的右旋糖一水合物和5.000％w/w硬脂酸)或藻酸钠(使用
Figure BDA0002471226580000162
CR 8133(藻酸钠)、
Figure BDA0002471226580000163
LFR5/60(藻酸钠)和NS
Figure BDA0002471226580000164
(99％w/w藻酸钠，1％w/w硬脂酸))的乙醇不溶性膜包衣体系。将包衣悬浮液喷洒在配备有Wurster柱的Aeromatic Strea-1流化床中。泵速为3g/min，入口温度为50-65℃。雾化空气压力为1.2±0.2巴，并且控制空气流速以保持良好的流化。包衣后，再保持流化5分钟为最终干燥阶段。使用配备有2.5”Wurster柱的VFC Lab Micro Flo-Coater通过底部喷涂Wurster包衣，对L055-01046和L055-01047批次进行包衣。下表中列出了包衣参数。
表3：包衣参数
Figure BDA0002471226580000165
*在DR包衣之前，向SR珠粒提供AR包衣
表4：包衣参数–耐酒精SR肠溶包衣珠粒
Figure BDA0002471226580000171
*在DR包衣之前，为SR珠粒提供AR包衣
表5：样品包衣工艺参数
Figure BDA0002471226580000172
制备了包含SR珠粒和DR珠粒的胶囊剂，其中一些具有AR包衣，如下表所示。胶囊剂总共含有2mg劳拉西泮。
表6：2mg胶囊剂
Figure BDA0002471226580000173
实例3：耐酒精溶出的评价
通过评估在0.1N HCl水溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出来评价来自实例2的选择批次的溶出特征(数据未显示)。结果表明，当在非酒精溶出介质中进行测试时，AR包衣基本上不会影响活性剂从底物的释放。
通过评估在包含40％乙醇和0.1N HCl溶液的酸性乙醇水溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出来评价来自实例2的选择批次的溶出特征。结果在下表7和8以及图2和图3中报告。还报告了相对于从未包衣底物(“对照”或“芯”)释放的药物量的结果，其中在酒精中的相对释放(％)通过用样品制剂在2小时的溶出百分比除以对照制剂在2小时的溶出百分比来计算。如表7和图2所示，当在酒精溶出介质中测试时，与从未包衣(对照)SR珠粒制剂释放的活性剂的量相比，几种AR包衣的SR珠粒制剂释放75％或更少的活性剂。
在阳性对照实验中，表7的未包衣SR珠粒在无乙醇溶出介质中2小时时显示出37％的溶出，而在40乙醇溶出介质中在2小时时显示出81％的溶出，证实未包衣底物在酒精的存在下显示出增加的活性剂释放。类似地，表8的未包衣的SR珠粒在无乙醇溶出介质中在2小时时表现出18％的溶出，而在40乙醇溶出介质中在2小时时表现出80％的溶出。
总的来说，这些结果表明，与相应的未包衣底物相比，本文所述的AR-包衣底物在酒精的存在下表现出降低的释放，但是在非酒精介质中表现出相似的释放。这表明，当在不与酒精伴随使用的情况下给药时，本文所述的组合物可用于获得与未包衣组合物相似的药代动力学特征和治疗功效，但是当与酒精伴随施用时将表现出较少的释放。数据还表明本文所述的组合物对酒精提取具有耐性。
表7：SR珠粒的乙醇介质溶出-溶出酸阶段，0.1N HCl，40％乙醇，100rpm
Figure BDA0002471226580000181
Figure BDA0002471226580000191
*相对于在2小时时的对照SR芯。
表8：胶囊剂批次的乙醇介质溶出-溶出酸阶段，0.1N HCl，40％乙醇，100rpm
Figure BDA0002471226580000192
*相对于在2小时时的对照胶囊剂。

Claims (29)

1.一种劳拉西泮的耐酒精控释口服药物组合物，包含：包衣底物，所述包衣底物包含有包含被耐酒精包衣包围的劳拉西泮的控释制剂的底物，其中当通过根据USP<711>在包含40％乙醇和0.1N HCl溶液的酸性乙醇水溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与从未包衣底物释放的劳拉西泮的量相比，从所述包衣底物释放的劳拉西泮的量为75％或更少。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述耐酒精包衣包含一种或多种选自由以下组成的组中的乙醇不溶性组分：乙醇不溶性聚合多糖、聚合醚、聚合醇、聚合羧酸、聚合羧酸酯和聚合羧酸醇。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述耐酒精包衣包含一种或多种选自由以下组成的组中的乙醇不溶性组分：乙醇不溶性卡波姆、聚环氧乙烷聚合物、黄原胶和藻酸盐。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述耐酒精包衣包含羧甲基纤维素钠。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述耐酒精包衣包含黄原胶。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述耐酒精包衣与所述包衣底物的底物的重量:重量比为至少1:10。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述耐酒精包衣与所述底物的所述重量:重量比为1:10至3:1。
8.根据权利要求6所述的组合物，其中所述耐酒精包衣与所述底物的所述重量:重量比为1:10至1:1。
9.根据权利要求6所述的组合物，其中所述耐酒精包衣与所述底物的所述重量:重量比选自由以下组成的组：至少1:10、至少1.5:10、至少2:10、至少2.5:10、至少3:10、至少3.5:10、至少4:10、至少4.5:10、至少5:10、至少5.5:10、至少6:10、至少6.5:10、至少7:10、至少7.5:10、至少8:10、至少8.5:10、至少9:10、至少9.5:10和至少1:1。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中当通过在包含40％乙醇和0.1N HCl溶液的酸性乙醇溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与从不具有所述耐酒精包衣的相应底物释放的所述劳拉西泮的量相比，在酒精的存在下所述包衣底物释放的劳拉西泮的重量少于50％。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中当通过在包含40％乙醇和0.1N HCl溶液的酸性乙醇溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与从不具有所述耐酒精包衣的相应底物释放的所述劳拉西泮的量相比，在酒精的存在下所述包衣底物释放的劳拉西泮的重量少于40％。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中当通过在包含40％乙醇和0.1N HCl溶液的酸性乙醇溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与从不具有所述耐酒精包衣的相应底物释放的所述劳拉西泮的量相比，在酒精的存在下所述包衣底物释放的劳拉西泮的重量少于25％。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中当通过在包含40％乙醇和0.1N HCl溶液的酸性乙醇溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与从不具有所述耐酒精包衣的相应底物释放的所述劳拉西泮的量相比，在酒精的存在下所述包衣底物释放的劳拉西泮的重量少于10％。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中当通过在包含40％乙醇和0.1N HCl溶液的酸性乙醇溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与从不具有所述耐酒精包衣的相应底物释放的所述劳拉西泮的量相比，在酒精的存在下所述包衣底物释放的劳拉西泮的重量少于1％。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中当通过根据USP<711>在0.1N HCl水溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与从不具有所述耐酒精包衣的相应底物释放的劳拉西泮的量相比，从所述包衣底物释放的劳拉西泮的量为±25％或更少、±20％或更少、±10％或更少、±5％或更少、或±1％或更少。
16.根据权利要求1所述的组合物，其中当通过根据USP<711>在0.1N HCl水溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与从不具有所述耐酒精包衣的相应底物释放的劳拉西泮的量相比，从所述包衣底物释放的劳拉西泮的量为±50％或更少、±40％或更少、±30％或更少。
17.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述底物为选自由颗粒、微粒、丸粒和珠粒组成的组中的形式。
18.根据权利要求1所述的组合物，其中所述底物为选自由片剂和胶囊剂组成的组中的形式。
19.根据权利要求1所述的组合物，其中所述控释制剂是延迟释放制剂、缓释制剂或延迟缓释制剂。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述包衣底物包含设置在所述底物与所述耐酒精包衣之间的延迟释放包衣。
21.根据权利要求19所述的组合物，其中所述包衣底物包含设置在所述底物与延迟释放包衣之间的耐酒精包衣。
22.根据权利要求1所述的组合物，其中所述包衣底物被配制成片剂或被填充到胶囊壳中，并且其中所述片剂或胶囊壳可选地被耐酒精包衣包围。
23.根据权利要求1所述的组合物，其中所述底物为被耐酒精包衣包围的片剂或胶囊的形式。
24.根据权利要求1所述的组合物，其中所述包衣底物被包含在小药囊包装中。
25.一种劳拉西泮的耐酒精口服药物组合物，包含：
(A)包衣的缓释珠粒，包含：(i)包含由耐酒精包衣包围的劳拉西泮的缓释制剂的珠粒，其中所述耐酒精包衣在乙醇中的溶解性低于在水中的溶解性；以及
(B)包衣的延迟缓释珠粒，包含：(i)包含劳拉西泮的缓释制剂的珠粒，(ii)包围所述珠粒的肠溶衣，以及(iii)包围所述珠粒的耐酒精包衣，其中所述耐酒精包衣在乙醇中的溶解性低于在水中的溶解性，并且其中所述耐酒精包衣可以在所述肠溶衣内部或外部。
26.一种劳拉西泮的耐酒精口服药物组合物，包含：
(A)缓释珠粒，包含劳拉西泮的缓释制剂；以及
(B)延迟缓释珠粒，包含：(i)包含劳拉西泮的缓释制剂的珠粒，(ii)包围被配制成胶囊剂或片剂的所述珠粒的肠溶衣，其中所述胶囊剂或片剂被耐酒精包衣包围，其中所述耐酒精包衣在乙醇中的溶解性低于在水中的溶解性，并且其中所述耐酒精包衣可以在肠溶衣内部或外部。
27.根据权利要求1所述的组合物，进一步包含劳拉西泮的速释制剂。
28.一种降低伴随摄取劳拉西泮和酒精的风险的方法，包含向有此需要的受试者给药根据前述权利要求中任一项所述的耐酒精口服药物组合物。
29.一种抑制劳拉西泮从口服药物组合物中的酒精提取的方法，包含制备根据前述权利要求中任一项所述的耐酒精口服药物组合物。
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