JP2021501197A - ロラゼパムのアルコール耐性経口用医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
上述のように、広義には、本明細書に記載のアルコール耐性組成物及び剤形は、基質を包囲するアルコール耐性コーティングでコーティングされた制御性放出ロラゼパム製剤を含む基質を含む。いくつかの実施形態において、コーティング基質は分離した粒子、顆粒、ビーズレット(など)であり、このような基質はより大きなマトリックス(例えば、錠剤もしくはカプセルマトリックス)において製剤化され、またはカプセルもしくはサシェ内に収容され得る。他の実施形態において、コーティング基質は、コーティング錠剤またはコーティングカプセルのような単位剤形である。いくつかの実施形態において、単位剤形において製剤化された分離した粒子、顆粒、ペレット、ビーズレットなどと、単位剤形それ自体とのいずれにも、同じでも異なってもよいアルコール耐性コーティングが供給される。例えば、いくつかの実施形態において、コーティングされたロラゼパム粒子、顆粒、顆粒、ペレット、ビーズレットなど(各々がアルコール耐性コーティングにより包囲されている)は、錠剤マトリックス内に分散している。任意選択で、全体としての錠剤にアルコール耐性コーティングが供給される。代替的に、全体としての錠剤のみ(ロラゼパム粒子、顆粒、顆粒、ペレット、ビーズレットなどは該当せず)にアルコール耐性コーティングが供給される。他の実施形態において、剤形はカプセルの形態をとり、このとき、コーティングされたロラゼパム粒子、顆粒、顆粒、ペレット、ビーズレットなど(各々がアルコール耐性コーティングにより包囲されている)はカプセル殻内に収容される。任意選択で、全体としてのカプセルにアルコール耐性コーティングが供給される。代替的に、全体としてのカプセルのみ(粒子、顆粒、顆粒、ペレット、ビーズレットなどは該当せず)にアルコール耐性コーティングが供給される。他の実施形態において、剤形は、ロラゼパム粒子、顆粒、顆粒、ペレット、ビーズレットなど(各々がアルコール耐性コーティングにより包囲されている)を収容するサシェの形態をとり、これらはサシェパッケージ内に収容される。
上述のように、本明細書に記載の組成物及び剤形は、基質を包囲するアルコール耐性コーティングでコーティングされたロラゼパムの制御性放出製剤を含む基質を含む。いくつかの実施形態において、アルコール耐性コーティングは、1つ以上のエタノール不溶性構成要素を含む。本明細書で使用される場合、「エタノール不溶性構成要素」とは、最大で60%のエタノール中の相対的溶解度、例えば、60%以下、55%以下、50%以下、45%以下、40%以下、35%以下、30%以下、35%以下、30%以下、25%以下、20%以下、15%以下、10%以下、5%以下、1%以下の相対的溶解度を呈する、またはエタノール中で本質的に不溶性である構成要素を指す。具体的な実施形態において、エタノール不溶性構成要素は、20%以下のエタノール中の相対的溶解度を呈する。他の具体的な実施形態において、エタノール不溶性構成要素は、15%以下のエタノール中の相対的溶解度を呈する。さらなる具体的な実施形態において、エタノール不溶性構成要素は、10%以下のエタノール中の相対的溶解度を呈する。本明細書で使用される場合、「X%の相対的溶解度」という用語は、飽和フラスコ振とう法により室温で測定したときに、最大で構成要素のX%w/vがエタノールに溶解することを意味する。
具体的な実施形態において、制御性放出組成物及び剤形は追加的に、ロラゼパムの即時性放出形態を含む薬物含有コア、例えば、ロラゼパムまたはロラゼパムの即時性放出製剤(例えば、即時性放出組成物において製剤化されたロラゼパム)からなるコアを含む。即時性放出製剤は当技術分野で知られている。いくつかの実施形態において、即時性放出製剤は、放出を制御または促進するように設計されたいかなる構成要素も伴わずに製剤化される。他の実施形態において、即時性放出製剤は、例えば、摂取時にロラゼパム含有組成物の溶解または崩壊を促進する構成要素、例えば、架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースなどのようなスーパー崩壊剤を含めることにより、ロラゼパムの迅速な放出を達成するように製剤化される。
具体的な実施形態において、組成物または剤形は、ロラゼパムの制御性放出形態(例えば、持続性放出組成物において製剤化されたロラゼパム、ならびに/または持続性放出コーティング及び/もしくは遅延性放出コーティングが供給されたロラゼパム)を含む薬物含有コアを含む。制御性放出製剤及びコーティングは当技術分野で知られている。
具体的な実施形態において、持続性放出コアは、持続性放出組成物において製剤化されたロラゼパム、または持続性放出コーティングが供給されたロラゼパムを含む。
薬物含有コアは、ロラゼパム及び任意の制御性放出ポリマーに加えて、希釈剤及び滑沢剤のような他の賦形剤を含むことができる。希釈剤はバルクをもたらし、打錠または錠剤特性のような物理的特性を強化することができる。好適な希釈剤の例としては、糖類、例えば、ラクトースまたはマンニトール;微結晶性セルロース;ならびにリン酸カルシウム、例えば、リン酸カルシウム二水和物、第2リン酸カルシウム、及び第3リン酸カルシウムが挙げられる。希釈剤は、典型的にはコア粒子の約30重量%〜約70重量%を構成する。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。滑沢剤は、存在する場合、典型的にはコア粒子の約1重量%〜約3重量%を構成する。例えば、コアは、ラクトース(例えば、10〜50重量%または20〜40重量%のラクトース一水和物)及びリン酸カルシウム(例えば、10〜50重量%または20〜40重量%の第2リン酸カルシウム)を希釈剤として含むことができる。
上述のように、薬物含有コアには遅延性放出コーティング、例えば、腸溶性コーティング、pH依存性コーティング、またはpH非依存性コーティングが供給され得る。遅延性放出コーティングは、典型的には、コーティングが十分に溶解してコアを胃腸管環境に露出させるまで、またはコーティングが十分に透過性になってロラゼパムが残存するコーティングを通過するまで、コアからのロラゼパムの放出を遅延させる。例えば、遅延性放出コーティングは、投与後少なくとも3時間までin vivoでの放出を遅延させるように、例えば、投与後4〜8時間で放出をもたらすように設計することができる。遅延性放出コーティングは、即時性放出コアにも持続性放出コアにも供給され得る。
上述のように、いくつかの実施形態において、アルコール耐性経口用剤形は錠剤の形態をとる。いくつかの実施形態において、錠剤はアルコール耐性コーティングで包囲されている。いくつかの実施形態において、錠剤はアルコール耐性コーティングでコーティングされたロラゼパムコア粒子を含み、錠剤はアルコール耐性コーティングにより包囲されている。いくつかの実施形態において、錠剤はアルコール耐性コーティングでコーティングされていないロラゼパムコア粒子を含み、錠剤はアルコール耐性コーティングにより包囲されている。いくつかの実施形態において、錠剤はアルコール耐性コーティングでコーティングされたロラゼパムコア粒子を含み、全体としての錠剤はアルコール耐性コーティングにより包囲されていない。
いくつかの実施形態において、アルコール耐性経口用組成物または剤形は、ロラゼパムの制御性放出製剤を含む基質であって、アルコール耐性コーティングが制御性放出基質を包囲する、基質を含み、また任意選択で追加的に、ロラゼパムの即時性放出製剤を含む基質であって、アルコール耐性コーティングが即時性放出基質を包囲する、基質を含む。いくつかの実施形態において、アルコール耐性経口用剤形は、(i)ロラゼパムの持続性放出製剤を含む第1の基質;及び/または(ii)ロラゼパムの遅延性持続性放出製剤を含む第2の基質を含み;任意選択でさらに、(iii)ロラゼパムの即時性放出製剤を含む第3の基質を含み、このとき、(i)、(ii)、及び(iii)(存在する場合)のうちの1つ以上がアルコール耐性コーティングにより包囲されている。いくつかの実施形態において、(i)、(ii)、及び(iii)のうちの1つ以上に対するアルコール耐性コーティングは同じである。いくつかの実施形態において、(i)、(ii)、及び(iii)のうちの1つ以上に対するアルコール耐性コーティングは異なる。いくつかの実施形態において、全体としてのアルコール耐性経口用剤形には、(i)、(ii)、または(iii)上の任意のアルコール耐性コーティングと同じであっても異なっていてもよいアルコール耐性物質が供給される。
別の態様において、本明細書では、ロラゼパム及びアルコールの同時消費に伴うリスク、例えば、このような同時消費に伴い得る臨床的リスクを低減する方法が提供される。当該方法は、本明細書に記載のアルコール耐性経口用医薬組成物または剤形を調製または投与することを含む。
ロラゼパムの制御性放出製剤を含む基質が調製され、エタノール不溶性フィルムコーティングのようなアルコール耐性コーティングが供給される。任意選択でロラゼパムの即時性放出製剤を含む基質も調製され、任意選択でコーティングが供給される。コーティングの厚さは、所望のレベルのアルコール耐性をもたらすように選択及び制御される。
下記の表1に示される製剤に従って、ロラゼパムを含む持続性放出(SR)ビーズレットを調製した。いくつかの実施例では、SRビーズレットにアルコール耐性(AR)コーティングを供給してARコーティングSRビーズレットを得た。いくつかの実施例では、下記の表2に示される製剤に従って、SRビーズレットに遅延性放出コーティングを供給して遅延性放出(DR)ビーズレットを得た。いくつかの実施例では、そのように調製したDRビーズレットにARコーティングを供給してARコーティングDRビーズレットを得た。いくつかの実施例では、SRビーズレットにARコーティングを供給してからDRコーティングでコーティングした。
実施例2からの選択ロットに対する溶解プロファイルの評価を、水性0.1N HCl溶液中での37.0±0.5℃及び100rpmで2時間の溶解を評価することにより行った(データは示されず)。結果により、ARコーティングは、非アルコール溶解媒体で試験したときに、基質からの活性薬剤の放出に実質的に影響を及ぼさないことが示された。
Claims (29)
- ロラゼパムのアルコール耐性制御性放出経口用医薬組成物であって、アルコール耐性コーティングにより包囲されたロラゼパムの制御性放出製剤を含む基質を含むコーティング基質を含み、USP<711>に従う40%エタノール及び0.1N HCl溶液を含む酸性エタノール水性溶液中における37.0±0.5℃及び100rpmで2時間の溶出試験により測定されたときに、前記コーティング基質から放出されるロラゼパムの量が非コーティング基質から放出されるロラゼパムの量の75%以下である、組成物。
- 前記アルコール耐性コーティングが、エタノール不溶性のポリマー多糖、ポリマーエーテル、ポリマーアルコール、ポリマーカルボン酸、ポリマーカルボン酸エステル、及びポリマーカルボン酸アルコールからなる群より選択される1つ以上のエタノール不溶性構成要素を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記アルコール耐性コーティングが、エタノール不溶性のカルボマー、ポリエチレンオキシドポリマー、キサンタンガム、及びアルギン酸塩からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記アルコール耐性コーティングがカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記アルコール耐性コーティングがキサンタンガムを含む、請求項1に記載の組成物。
- アルコール耐性コーティングと前記コーティング基質の基質との重量:重量比が少なくとも1:10である、請求項1に記載の組成物。
- アルコール耐性コーティングと基質との重量:重量比が1:10〜3:1である、請求項6に記載の組成物。
- アルコール耐性コーティングと基質との重量:重量比が1:10〜1:1である、請求項6に記載の組成物。
- アルコール耐性コーティングと基質との重量:重量比が、少なくとも1:10、少なくとも1.5:10、少なくとも2:10、少なくとも2.5:10、少なくとも3:10、少なくとも3.5:10、少なくとも4:10、少なくとも4.5:10、少なくとも5:10、少なくとも5.5:10、少なくとも6:10、少なくとも6.5:10、少なくとも7:10、少なくとも7.5:10、少なくとも8:10、少なくとも8.5:10、少なくとも9:10、少なくとも9.5:10、及び少なくとも1:1からなる群より選択される、請求項6に記載の組成物。
- 前記コーティング基質が、40%エタノール及び0.1N HCl溶液を含む酸性エタノール溶液中における37.0±0.5℃及び100rpmで2時間の溶出試験により測定されたときに、アルコールの存在下で、前記アルコール耐性コーティングなしの対応する基質により放出されるロラゼパムの量に比べて50重量%未満のロラゼパムを放出する、請求項1に記載の組成物。
- 前記コーティング基質が、40%エタノール及び0.1N HCl溶液を含む酸性エタノール溶液中における37.0±0.5℃及び100rpmで2時間の溶出試験により測定されたときに、アルコールの存在下で、前記アルコール耐性コーティングなしの対応する基質により放出されるロラゼパムの量に比べて40重量%未満のロラゼパムを放出する、請求項1に記載の組成物。
- 前記コーティング基質が、40%エタノール及び0.1N HCl溶液を含む酸性エタノール溶液中における37.0±0.5℃及び100rpmで2時間の溶出試験により測定されたときに、アルコールの存在下で、前記アルコール耐性コーティングなしの対応する基質により放出されるロラゼパムの量に比べて25重量%未満のロラゼパムを放出する、請求項1に記載の組成物。
- 前記コーティング基質が、40%エタノール及び0.1N HCl溶液を含む酸性エタノール溶液中における37.0±0.5℃及び100rpmで2時間の溶出試験により測定されたときに、アルコールの存在下で、前記アルコール耐性コーティングなしの対応する基質により放出されるロラゼパムの量に比べて10重量%未満のロラゼパムを放出する、請求項1に記載の組成物。
- 前記コーティング基質が、40%エタノール及び0.1N HCl溶液を含む酸性エタノール溶液中における37.0±0.5℃及び100rpmで2時間の溶出試験により測定されたときに、アルコールの存在下で、前記アルコール耐性コーティングなしの対応する基質により放出されるロラゼパムの量に比べて1重量%未満のロラゼパムを放出する、請求項1に記載の組成物。
- 前記コーティング基質から放出されるロラゼパムの量が、USP<711>に従う水性0.1N HCl溶液中における37.0±0.5℃及び100rpmで2時間の溶出試験により測定されたときに、前記アルコール耐性コーティングなしの対応する基質から放出されるロラゼパムの量に比べて±25%以下、±20%以下、±10%以下、±5%以下、または±1%以下である、請求項1に記載の組成物。
- 前記コーティング基質から放出されるロラゼパムの量が、USP<711>に従う水性0.1N HCl溶液中における37.0±0.5℃及び100rpmで2時間の溶出試験により測定されたときに、前記アルコール耐性コーティングなしの対応する基質から放出されるロラゼパムの量に比べて±50%以下、±40%以下、±30%以下である、請求項1に記載の組成物。
- 前記基質が、粒子、顆粒、ペレット、及びビーズレットからなる群より選択される形態をとる、請求項1に記載の組成物。
- 前記基質が、錠剤及びカプセルからなる群より選択される形態をとる、請求項1に記載の組成物。
- 前記制御性放出形態が、遅延性放出製剤、持続性放出製剤、または遅延性持続性放出製剤である、請求項1に記載の組成物。
- 前記コーティング基質が、前記基質と前記アルコール耐性コーティングとの間に配置された遅延性放出コーティングを含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記コーティング基質が、前記基質と遅延性放出コーティングとの間に配置された前記アルコール耐性コーティングを含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記コーティング基質が、錠剤に製剤化されるか、またはカプセル殻内に充填され、前記錠剤またはカプセル殻が、任意選択でアルコール耐性コーティングにより包囲されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記基質が、アルコール耐性コーティングにより包囲された錠剤またはカプセルの形態をとる、請求項1に記載の組成物。
- 前記コーティング基質がサシェパッケージ内に収容される、請求項1に記載の組成物。
- ロラゼパムのアルコール耐性経口用医薬組成物であって、
(A)コーティングされた持続性放出ビーズレットであって、(i)アルコール耐性コーティングにより包囲された持続性放出製剤におけるロラゼパムを含むビーズレットを含み、前記アルコール耐性コーティングが水中よりもエタノール中での可溶性が低い、ビーズレット;及び
(B)コーティングされた遅延性持続性放出ビーズレットであって、(i)持続性放出製剤におけるロラゼパムを含むビーズレットと、(ii)前記ビーズレットを包囲する腸溶性コーティングと、(iii)前記ビーズレットを包囲するアルコール耐性コーティングとを含み、前記アルコール耐性コーティングが水中よりもエタノール中での可溶性が低く、前記アルコール耐性コーティングが前記腸溶性コーティングの内部にあっても外部にあってもよい、ビーズレット
を含む、組成物。 - カプセルまたは錠剤で製剤化された、ロラゼパムのアルコール耐性経口用医薬組成物であって、
(A)持続性放出製剤におけるロラゼパムを含む持続性放出ビーズレット;及び
(B)遅延性持続性放出ビーズレットであって、(i)持続性放出製剤におけるロラゼパムを含むビーズレットと、(ii)前記ビーズレットを包囲する腸溶性コーティングとを含む、ビーズレットを含み、前記カプセルまたは錠剤がアルコール耐性コーティングにより包囲されており、前記アルコール耐性コーティングが水中よりもエタノール中での可溶性が低く、前記アルコール耐性コーティングが前記腸溶性コーティングの内部にあっても外部にあってもよい、組成物。 - 即時性放出製剤におけるロラゼパムをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- ロラゼパム及びアルコールの同時消費のリスクを低減する方法であって、請求項1〜27のいずれかに記載のアルコール耐性経口用医薬組成物を、前記リスク低減を必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 経口用医薬組成物からのロラゼパムのアルコール抽出を阻止する方法であって、請求項1〜27のいずれかに記載のアルコール耐性経口用医薬組成物を調製することを含む、方法。
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