KR20150118119A - 로라제팜의 지속 방출성 제제 - Google Patents

로라제팜의 지속 방출성 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20150118119A
KR20150118119A KR1020157020977A KR20157020977A KR20150118119A KR 20150118119 A KR20150118119 A KR 20150118119A KR 1020157020977 A KR1020157020977 A KR 1020157020977A KR 20157020977 A KR20157020977 A KR 20157020977A KR 20150118119 A KR20150118119 A KR 20150118119A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
lorazepam
hours
release
sustained release
beads
Prior art date
Application number
KR1020157020977A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102318274B1 (ko
Inventor
더글라스 에이. 살텔
마이클 바콘
Original Assignee
엣지몬트 파마슈티칼스 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50064764&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20150118119(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 엣지몬트 파마슈티칼스 엘엘씨 filed Critical 엣지몬트 파마슈티칼스 엘엘씨
Publication of KR20150118119A publication Critical patent/KR20150118119A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102318274B1 publication Critical patent/KR102318274B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

장시간 방출성 로라제팜 약제학적 비드를 사용하여 로라제팜을 연장된 방식으로 전달하는 약학 조성물이 달성된다. 조성물은 전형적으로 지속 방출성 로라제팜 비드 및 지연된 지속 방출성 로라제팜 비드를 함유한다. 조성물은 정상 상태 조건 하에 24 시간 치료 효과를 유지하는 1일 1회 투여법을 제공할 수 있다.

Description

로라제팜의 지속 방출성 제제{SUSTAINED RELEASE FORMULATIONS OF LORAZEPAM}
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 2013년 1월 9일자 출원된 선행 미국 가특허출원 제61/750,797호 및 2013년 2월 8일자 출원된 선행 미국 가특허출원 제61/762,833호로부터의 우선권의 이익을 주장하며; 각각의 가출원의 전문이 본원에서 참고적으로 인용된다.
기술분야
본 발명은 로라제팜의 지속 방출성 제제 및 로라제팜의 1일 1회 용량을 이용한 환자 치료 방법에 관한 것이다.
로라제팜(Lorazepam)은 하기 구조를 갖는 활성 약학 성분±7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1,3-디히드로-3-히드록시-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온에 대한 일반명이다:
Figure pct00001
다른 벤조디아제핀과 달리, 로라제팜은 CNS 활성을 가지며 불안(anxiety) 관련 장애, 예컨대: 일반적인 불안 장애 또는 주요 우울증과 관련한 불안 및 기타에 대한 유용한 치료제로서 입증이 되어왔다. 이는 거의 수불용성이다. 이 화합물은 미국 특허 제3,296,249호에 개시되어있다.
로라제팜은 경구용 속방출성(immediate release) 정제의 형태로 (본래 Wyeth에서, 현재는 Valeant Intl에서) 상표명 ATIVAN® 하에 상업적으로 판매되고 있다. 정제는 0.5 mg, 1 mg, 또는 2 mg의 로라제팜을 함유하며 2 내지 6 mg/일(day)의 총 용량을 달성하기 위해 보통은 1일 2회 또는 3회(각각 b.i.d 및 t.i.d) 투여되지만, 1 내지 10 mg/일의 용량이 또한 사용될 수 있다. ATIVAN®에 대한 미국 포장 삽입 자료에 따르면: "불안에 대해, 대부분의 환자는 b.i.d. 또는 t.i.d. 제공되는 2 내지 3 mg/일의 초기 용량을 요구한다". 피크 혈장 농도(Cmax)는 전형적으로 경구 투여 후 약 2시간째(Tmax) 일어난다. 로라제팜은 포장 삽입에 따르면 인간 혈장에서 약 12시간의 반감기를 갖는다.
로라제팜의 속방출성 정제가 하루에 복수 용량 요법으로 수 십년간 채택되어져왔지만, 지금까지 1일 1회 제형은 상업적으로 소개된 바가 없다. 이러한 제형은 종종 원해진다. 편의성의 이점 이외에도, 24시간 치료 효과를 제공할 수 있지만 속방출성 정제보다 더 낮은 피크 혈장 농도 수준을 갖는 지속 방출성 버전은 부작용을 감소시킬 수 있다. 이러한 이유로 인해, Abrams 등은 2 mg의 로라제팜을 함유하는 지속 방출성 정제를 개발하고 이를 2 mg 용량의 로라제팜 속방출성 정제(2x1mg 정제)와 비교했다. 문헌[참조: S. M. L. Abrams et al., "Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Comparison of Two Formulations of Lorazepam and Placebo," Human Psychopharmacology, Vol. 3, 133-138 (1988)]. 지속 방출성 정제는 Tmax(중앙값 8시간) 및 Cmax(12 ng/ml)를 가졌으며 이는 예상한 바와 같이 속방출성 정제(각각, 2시간 및 22 ng/ml)보다 긴 Tmax 및 더 낮은 Cmax였다. 그러나 상대적 생체이용률이 지속 방출성 정제에서 감소되어 30시간 후에는 AUC가 속방출성 정제를 이용하여 달성된 AUC의 겨우 약 85%였다. Abrams 등은 또한 "두 제제의 [혈청] 농도가 10 내지 30시간[h] 사이에 유사했음"을 기록하고 있다. 이에, 로라제팜 혈청 농도의 상승에 있어 약간의 지연과 보다 낮은 Cmax를 제공함에도 불구하고, 지속 방출성 정제는 실제로 로라제팜의 치료 기간을 속방출성 정제를 이용하여 달성되는 것 이상으로 연장하는 역할은 하지 못했다.
혈장에서 로라제팜의 긴 반감기는 로라제팜이 1일 1회 제제의 개발을 위해 전통적으로 무시된 후보자이도록 한다. 또한, 하루 3회 이상 용량과 반대로, 하루 2회 용량으로 24시간 치료를 제공하는 약물은 일반적으로 환자 순응 이익의 대부분을 달성해온 것으로 여겨진다. 1일 단일 용량 제제가 원해진다면, 혈장에서 로라제팜의 긴 반감기로 인해 속방출성 로라제팜 정제가 완전한 1일 용량을 제공하는데 사용될 수 있다. 그러나 단일 속방출성 제형에서 완전한 1일 용량의 투여는 Cmax 및 피크-골(peak-trough) 변화(Cmax와 Cmin 간의 농도 차이)를 통상적인 b.i.d. 투여(즉, 1일 2회 투여법)에서 달성되는 것보다 증가시키며, 이에 약물 관련 이상반응, 즉, 부작용의 리스크를 증가시킬 가능성이 있다. 지속 방출성 제제의 사용은 혈장 약물 농도의 증가 속도 및 Cmax 값을 감소시킬 수 있지만, 특히 투여 주기의 마지막 부근에, 치료 혈장 농도 수준 이하, 및/또는 현행 b.i.d. 속방출 정제 요법보다 짧은 전체 약물 노출의 리스크가 있다.
효과적이면서 잘 용인된 1일 1회 투여 요법을 위한 잠재성을 가진 지속 방출성 프로파일을 제공하는 로라제팜 제제가 유리하다.
본 발명은 로라제팜의 다소 장시간 방출(prolonged release)을 제공하는 지속 방출성 로라제팜 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 제1 양태는 (i) 로라제팜 지속 방출성 비드(bead) 및 (ii) 로라제팜 지연된(delayed) 지속 방출성 비드를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 조성물에 함유된 로라제팜의 총량이 0.5 내지 10 mg인 약학 조성물에 관한 것이다. 지연된 지속 방출성 비드는, 이하에서 보다 상세히 설명하고 있는 바와 같이, 서방출의 시작을 지연시키는 코팅을 갖는 지속 방출성 비드이다. 바람직한 실시양태들은 조성물의 1일 1회 투여로 24시간의 치료 효과를 가능하게 한다. 전형적으로 바람직한 조성물은 2 종류의 비드를 함유하는 캡슐이지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는 지속 방출성 로라제팜 약학 조성물에 관한 것으로, 로라제팜 장시간 방출성 비드를, 단일 용량 약동학 연구에서, 상기 조성물이 4시간 이상의 Tmax 및 20시간 초과, 바람직하게는 적어도 24시간 동안, 더 바람직하게는 적어도 28시간 동안, 더욱 더 바람직하게는 적어도 30시간 동안 로라제팜의 지속된 흡수를 포함하는 약동학 프로파일을 갖도록 하기에 충분한 양 및 기간으로 포함하고; 상기 조성물은 0.5 내지 10 mg의 로라제팜을 함유하는 경구 제형이다. 조성물은 환자에게 1일 1회 투여되는 경우 적어도 24시간 동안 치료 효과를 유지한다. 장시간 흡수를 달성하는 장시간 방출 제형을 제공함으로써, 로라제팜은 혈액 혈장에 축적될 수 있고 선호적인 정상 상태(steady state) 약동학 프로파일을 제공한다.
본 발명의 추가 양태는 환자에서 로라제팜으로 치료가능한 병태의 치료 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 앞서 언급된 약학 조성물들 중 하나를 정상 상태 조건 동안 24시간 치료 효과를 제공하기에 충분한 용량으로 1일 1회 투여하는 단계를 포함한다. 조성물은 (i) 로라제팜 지속 방출성 비드 및 (ii) 로라제팜 지연된 지속 방출성 비드를 포함할 수 있고, 상기 조성물에 함유되는 로라제팜의 총량은 0.5 내지 10 mg이다. 전형적인 로라제팜으로 치료가능한 병태는 불안 장애 예컨대 일반적인 불안 장애, 및 주요 우울증과 관련된 불안(이에 한정되지 않음)을 포함한다.
도 1은 2매질 용출 시험에서 실시예 1에서 제조된 로라제팜 지속 방출성 비드의 용출을 나타낸다.
도 2는 2매질 용출 시험에서 실시예 2에서 제조된 로라제팜 지연된 지속 방출성 비드의 용출을 나타낸다.
도 3은 제2 매질이 pH 7.4 대신에 pH 6.8을 갖는 상이한 2매질 용출 시험을 이용하여 실시예 2의 로라제팜 지연된 지속 방출성 비드의 용출을 나타낸다.
본 발명은 다소 장시간 방출 또는 흡수 특성(들)을 가진 로라제팜의 지속 방출성 제제가 효과적인 1일-1회 투여 요법(dosing regimen)을 포함하는 유리한 정상 상태(stead state) 약동학 프로파일을 제공할 수 있다는 발견에 관한 것이다. 놀랍게도, 투여 주기에서 심지어 소량의 로라제팜을 계속적으로 늦게 제공함으로써, 혈중 로라제팜의 축적이 충분히 강화될 수 있고 유용한 정상 상태 약동학 프로파일을 유도할 수 있다. 이러한 방식으로, 보다 낮은 Cmax, 보다 작은 피크-골 변화, 그러나 적절한 약물 노출 및 치료적 혈액 수준 이하(sub-therapeutic blood levels)의 제한된 리스크의 목표가 달성될 수 있다.
로라제팜의 장시간 방출/흡수를 달성하는 일 양태는 2 종류의 지속 방출성 로라제팜 비드를 포함하는 로라제팜 제제에 관한 것이다. 제1 유형은 복용 직후 방출을 개시하고 장시간 동안 방출을 지속한다. 제2 유형은 비드로부터 방출의 개시를 지연시킬 코팅으로 인해 지연(delay)을 나타낸다. 일단 코팅이 충분히 제거되고/거나 침투성이면, 지연된 지속 방출성 비드가 장시간 동안 약물을 방출하기 시작한다. 각 타입의 비드에서 서방출 속도를 제어하고, 코팅을 통해 지연을 제어하고, 이들을 단위 제형, 예컨대 캡슐로 배합함으로써, 1일-1회 투여 루틴에 24시간 치료 효과를 제공할 수 있다. 바람직한 실시양태들에서, 2 종류의 비드를 함유하는 단위 제형은 적어도 1일 2회 또는 b.i.d.로 제공되는 통상적인 속방출성 정제의 동일한 총 용량과 비교해서 유사하거나 개선된 효능 및/또는 감소된 부작용을 나타낼 수 있다. 명확성을 위해, 투여 요법, 예컨대 1일 1회, 1일 2회 또는 b.i.d., 등은 연이은 용량들 사이의 동일한 시간 간격을 지칭하는 것으로 의도된다. 예를 들면, b.i.d. 요법은 용량이 12시간마다 투여되는 것을 의미하며; 1일-1회 투여 요법은 24시간마다 1회 투여를 의미한다.
로라제팜 지속 방출성 비드는 로라제팜을 함유하고 로라제팜을 연장된 방식으로 방출하는 임의 종류의 약제학적 비드, 펠릿, 또는 약제학적 미립자(particulate)일 수 있다. 이러한 지속 또는 장기간 방출 특성은 일반적으로 적당한 시험관내 용출 시험에서 측정시 로라제팜의 90%가 30분 내에 방출할 것을 요구하는 속방출성 프로파일과 대조적이다. 본 발명의 목적상, 지속 방출성 로라제팜 비드는 USP 타입 I 장치(Basket)에서 용출 매질로서 0.1 N HCl을 사용하여 2시간 미만에서 로라제팜의 90%를 방출하지 않는다.
지속 방출성 로라제팜 비드는 바람직하게는 2시간 내에 로라제팜의 20 내지 80%, 전형적으로 20 내지 70%, 더 전형적으로 25 내지 60%, 종종 30 내지 50%를 방출한다. 나아가, 이들 바람직한 비드의 방출 프로파일은 종종 4시간 후에 (즉, 용출 시험의 4시간 시점을 초과하여), 더 전형적으로 6시간 후에, 일부 실시양태들에서는 8시간 후에 90%를 달성하는 것을 포함한다. 실제로, 일부 드문 실시양태들에서는, 90% 방출이 실제로 용출 시험에서 달성될 수 없으며; 예를 들면, 용출 시험에서 최대 방출은 예를 들면 겨우 85%일 수 있다. 이러한 결과는 90% 방출이 일어나지 않거나 또는 본 발명의 일 실시양태에서처럼 8시간 이전에는 달성되지 않음을 의미한다. 핵심은 90% 방출이 실제로 일어나는지 일어나지 않는지에 상관없이 정해진 시점 이전에 90%가 방출되지 않는다는 점이다. 일부 바람직한 지속 방출성 로라제팜 비드는 상당히 장시간형이어서 10시간 이전, 더 바람직하게는 12시간 이전, 일부 실시양태들에서는 13시간 또는 심지어 14시간 이전에 로라제팜의 90%를 방출하지 않는다. 그러나, 대부분의 실시양태들에서, 90% 방출은 궁극적으로 달성되며 일반적으로 20시간 이전에, 일반적으로 18시간쯤, 종종 16시간쯤 또는 대략 16시간째 일어난다. 일부 실시양태들에서, 90% 방출은 15시간 전에 또는 심지어 14시간 전에, 예컨대 12 또는 13시간쯤 일어난다. 방출 곡선은 방출 마지막 부근에 상대적으로 평탄할 수 있기 때문에, 방출된 약물의 양%에 있어 작은 변화는 일어나는데 시간이 걸릴 수 있다. 따라서, 90% 방출을 달성하기 위한 넓은 시간 창은 그럼에도 불구하고 상대적으로 유사한 방출 곡선을 포함할 수 있다. 90% 방출을 달성하기 위한 전형적인 시간 프레임은 8 내지 22시간 예컨대 8 내지 20시간 또는 8 내지 18시간, 더 전형적으로는 10 내지 18시간, 때때로 12 내지 16시간을 포함한다. 종종 용출 프로파일은 6 내지 16시간, 전형적으로 6 내지 14시간, 더 전형적으로는 6 내지 12시간, 때때로 7 내지 12시간의 범위 내에서 80% 방출을 달성하는 것을 포함할 것이다. 일부 실시양태들에서는, 로라제팜의 50%가 1 내지 5시간 이내에 방출되고 70%가 4 내지 10시간 내에 방출된다. 상기 방출 양 - 시간 관계들 각각이 개별적으로 적용될 수 있지만, 본 발명의 바람직한 지속 방출성 로라제팜 비드는 상기 관계들 중 2 이상의 임의 조합을 충족한다; 예를 들면, 방출 곡선이 (i) 2시간째 20-70% 관계, (ii) 4 내지 10시간 내에 70% 관계, 및 (iii) 10 내지 19시간 내에 90% 관계를 충족한다. 지속 방출성 로라제팜 비드의 정의와 달리, 지속 방출성 로라제팜 비드에 대한 상술한 바람직한 방출 관계 각각은 USP 타입 I 장치(Basket)를 사용하는 2매질 시험관내 용출 시험에서 결정/측정된다.
"2매질 용출 시험"에서, 최초 2시간은 0.1 N HCl을 포함하는 매질을 이용하여 실시된다. 2시간째에 매질은 인산염 완충제를 포함하고 pH 7.4를 갖는 매질로 교환된다. 업계에서 이해되고 있는 바와 같이, 제1 매질은 위(stomach) 조건에 근접하지만 제2 매질은 장(intestinal) 조건에 근접한다. 다른 성분들이 매질에 존재할 수 있으며, 예컨대 효소, 등이 업계에 공지된 바와 같이, 예를 들면, 모의 장액(SIF)의 제제화에 존재할 수 있다. 2매질 용출 시험은 37℃에서 수행되고 500 ml 또는 900 ml 용기를 이용할 수 있다. 교반 속도는 전형적으로 100 rpm이지만, 필요시 특정 실시양태를 위해 보다 유용한 정보를 제공하기 위한 용출 시험의 경우, 속도는 예컨대 75 또는 50 rpm, 등으로 조절될 수 있다. 명확성을 위해, 상이한 크기의 용기와 같은 옵션이 제공되는 경우, 임의 옵션 하에 프로파일 방출 데이터를 충족하는 비드는 방출 기준을 충족하는 것으로 간주되며; 예를 들면, 2시간째에 900 ml 용기에서 31% 방출을 나타내지만 500 ml 용기에서는 겨우 27% 방출을 나타내는 비드는 2시간째에 30 내지 50% 방출 범위를 충족하는 것으로 간주되는데 그 이유는 이것이 옵션들 중 하나의 범위를 충족하기 때문이다. 방출된 로라제팜의 퍼센티지는 업계에 통상적인 바와 같이 공칭(nominal) 또는 라벨 양(예를 들면, 2 mg)에 기초하며, 실제 평가된 양(예를 들면 1.96 mg)에 기초하지 않는다. 잘 제어된 공정에서, 실제 평가된 양은 일반적으로 라벨 양의 +/- 5% 이내이다. 소정 시점에서의 방출 퍼센티지는 업계에서 이들 용어의 통상적인 사용에서와 같이 그 시점까지의 누적 방출을 지칭한다. 비드로부터 방출되는 로라제팜의 양(즉, 용출 매질로 용해된 양)은 일반 기법을 이용하여 통상의 방법에 의해 결정될 수 있다.
지연된 지속 방출성 로라제팜 비드는 방출의 시작에 있어 지연을 야기하는 외부 코팅층을 가진 지속 방출성 로라제팜 비드, 예컨대 상술한 바람직한 시험관내 용해 방출 프로파일을 갖는 지속 방출성 로라제팜 비드를 포함한다. 일반적으로 지연 코팅은 상당한 방출이 개시되기 이전에 적어도 3시간, 종종 4-8시간 범위 이내에 생체내에서 방출 지연을 달성하도록 설계된다. 지연 코팅은 일반적으로 업계에 공지되어 있으며 보통은 pH, 용해도, 또는 조합에 기초한다. 종종 장용 코팅으로도 알려진 pH-의존성 코팅은 pH에 기초하여 용해도를 변화시킨다. 예컨대 위에서 발견되는 낮은 pH에서, 코팅은 불용성이며 체액이 약물에 닿아 비드로부터 약물을 방출시키는 것을 방지한다. 예컨대 장에서 발견되는 보다 높은 pH에서는, 코팅이 가용성이 되며 제거되고/거나 침투성이 되어 체액이 약물에 닿아 비드로부터 약물을 방출시킬 수 있다. 지연은 코팅이 가용성이 되는 pH에 의해 그리고 코팅 두께/양에 의해 제어된다. 용해도-기반 코팅은 느리게 용해되거나 침식되어 하부 비드를 드러내고 이에 따라 약물 방출을 개시하는 낮은 수용성 코팅을 사용한다. 코팅의 용해도 및 두께/양은 지연 시간(예를 들면, 코팅이 없어질때까지 얼마나 길게)을 제어한다. 두 종류의 코팅이 하이브리드 방식으로 함께 사용될 수 있다.
비록 다양한 구성의 지연 코팅이 생체내에서 동일한 효과를 달성할 수 있지만, 이들의 설계 원리로 인해 조건에 따라 시험관내 용출 시험에서 상이한 결과를 제공할 수 있다. 예를 들면, 앞서 기재된 2매질 시험관내 용출 시험을 이용하는 경우, pH-의존성 지연 코팅은 pH 7.4 매질로의 교체 직후 약물 방출의 허용을 개시할 것이다. pH-의존성이 아닌 용해도-기반 지연 코팅은 매질 교체에 의해 영향을 받지 않을 것이다.
앞서 기재한 바와 같은 2매질 시험관내 용출 시험을 이용하는 경우, pH-의존성 지연 코팅은 제1 매질에서 (예를 들면 최초 2시간 동안) 실질적으로 로라제팜 무방출, 즉, 3% 미만, 전형적으로는 1% 미만, 일반적으로는 검출 한계 미만 또는 부근의 방출을 나타낸다. 실제로, 때때로 약간 높은 양의 로라제팜이 최초 2시간 동안 방출되며; 일반적으로 10% 이하, 일반적으로 5% 이하. 지연된 지속 방출성 비드는 제2 매질에서 상당한 방출을 가진다. 바람직한 실시양태들은 4시간 내에 로라제팜의 20 내지 80%, 종종 25 내지 50% 방출을 달성하고 경우에 따라서는 나아가 6시간 후에, 더 전형적으로는 8시간 후에, 일부 실시양태들에서는 10시간 후에 90% 방출을 달성한다. 일부 실시양태들에서, 로라제팜의 50%가 4 내지 8시간 내에 방출되고 70%가 7 내지 12시간 내에 방출된다. 실제로, 지속 방출성 비드에 대해 기재된 바람직한 방출 관계는 또한 0.1N HCl에서 초기 2시간 동안 방출 지연을 담당하는 시간에 2시간을 추가하여 지연된 지속 방출성 비드로부터의 방출을 기재할 수 있다. 예를 들면, 90% 방출이 10시간 전에 달성되지 않는 지연 방출성 로라제팜 비드 실시양태는 용출 시험에서 12시간 이전에, 예를 들면, 2시간 후에 90%를 방출하지 않기 때문에 지연된 지속 방출성 비드로 해석된다.
용해도-기반, pH-비의존성 지연 코팅의 경우, 2매질 시험관내 용출 시험을 이용하는 방출 프로파일은 일반적으로 10% 방출을 2시간보다 빠르지 않게, 더 전형적으로는 4시간보다 빠르지 않게, 종종 6시간째 또는 이후에 달성하는 것을 포함한다. 일부 실시양태들에서, 이들 지연된 지속 방출성 로라제팜 비드는 8시간 내에 로라제팜의 20 내지 80% 방출, 종종 25-50% 방출을 달성한다. 로라제팜의 90% 방출 달성은 종종 10시간 이후에, 더 전형적으로는 12시간 이후에 그러나 24시간 이전에 일어난다. 명확성을 위해, pH-의존성 중합체와 pH-비의존성 중합체 둘다를 갖는 지연 코팅은 pH-의존성 지연 코팅인 것으로 간주된다.
2종류의 비드를 함유하는 약학 조성물은 전형적으로 경구 투여용 단위 제형이다. 비드는 빈번하게는 캡슐에 충전되지만 부형제와 혼합되어 정제로 압축될 수도 있다. 원한다면, 정제는 하나의 층에 지속 방출성 로라제팜 비드를 가지고 나머지 층에 지연된 지속 방출성 로라제팜 비드를 갖는 2-층 정제일 수 있지만, 이것이 필수사항은 아니다. 비드를 함유한 봉지(sachet)를 포함하는 다른 조성물도 가능하다. 부가적으로 부형제 예컨대 감미제 또는 미각 차단제, 등을 포함할 수 있는 봉지 조성물은 포장에서 직접 삼켜지거나 또는 식품 상에 뿌려지거나 음료 예컨대 물 또는 쥬스에 침착된 다음 각각 식품 또는 음료와 함께 즉시 소비될 수 있다. 일반적으로 조성물은 단지 2개 군(populations)의 비드: 지속 방출성 로라제팜 비드 및 지연된 지속 방출성 로라제팜 비드를 함유한다. 그러나, 부가적인 로라제팜 비드 타입 또는 군이 함유될 수 있다. 예를 들면, 속방출성 로라제팜 비드가 부가적으로 포함될 수 있다. 속방출성 로라제팜의 존재는 일반적으로 선호되지 않으며, 존재한다면, 바람직하게는 조성물에서 로라제팜의 총량의 20% 이하, 더 바람직하게는 10% 이하를 차지한다. 전형적으로 속방출성 로라제팜의 양은 실질적으로 제로(0)이며, 이는 정상 상태 혈액 혈장 농도의 치료 효과 또는 조절을 제공하도록 의도되지 않는 제로 및 적은 양, 일반적으로 3% 미만, 2% 미만, 및 1% 미만을 의미한다. 일반적으로, 부가적인 로라제팜 비드가 존재하는 경우, 로라제팜의 총량의 적어도 80%, 때때로 적어도 90%, 일부 실시양태들에서는 적어도 95%가 지속 방출성 로라제팜 비드와 지연된 지속 방출성 로라제팜 비드의 조합에 함유된다. 앞서 언급한 바와 같이, 지속 방출성 로라제팜 비드와 지연된 지속 방출성 로라제팜 비드의 조합은 본 발명의 조성물에서 전형적으로 100%의 로라제팜 함량을 제공한다. 모든 실시양태들에서, 지속 방출성 로라제팜 비드 : 지연된 지속 방출성 로라제팜 비드의 비는 특별히 제한되지 않고 일반적으로 로라제팜의 양을 기준으로 각각 1:0.5 내지 1:4이다. 종종, 비는 1:1 +/- 30%, 더 전형적으로는 +/- 25%, 때때로 +/- 10%이다. 전형적으로, 비록 필수사항은 아니지만, 로라제팜은 조성물에서 유일하게 활성적이다.
약학 조성물은 0.5 내지 10 mg의 로라제팜을 함유한다. 로라제팜 및 이의 합성은 익히 알려져있고 약물은 일반적으로 상업적으로 입수가능하다. 로라제팜은 무정형 또는 결정형일 수 있다. 로라제팜은 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 디아제핀 고리 질소를 가지지만, 전형적으로 로라제팜은 무염 또는 유리 베이스의 형태로 사용된다. 로라제팜은 일반적으로 라세믹 혼합물로서 제공되지만, 개개 이성체 또는 비-라세믹 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 목적상, "로라제팜"은 달리 언급이 없다면 약학적으로 허용가능한 염, 라세믹 및 비-라세믹 형태 또는 개개 이성체, 수화물과 용매화물을 포함한 이의 결정형, 및 무정형을 포함한 로라제팜의 이러한 모든 약학적 형태를 포괄하는 것으로 의도된다. 상업 목적을 위한 전형적인 양은 종종 1 내지 6 mg, 특히 1 내지 4 mg이며, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 및 4 mg이 포함되지만; 1 내지 10(1과 10도 포함하여)의 각 정수는 또한 적합한 구체적 용량을 나타낸다. 일부 실시양태들에서, 로라제팜의 밀리그램 단위의 양은 1 내지 10의 정수 + (또는 -) 0.25 또는 0.5 mg이다. 지속 방출성 로라제팜 비드와 지연된 지속 방출성 로라제팜 비드 간에 엑스트라 0.25 또는 0.5가 고르게 분할될 수 있다. 이와 달리 엑스트라 양 전체가 지속 방출성 로라제팜 비드에 있을 수 있거나 또는 지연된 지속 방출성 로라제팜 비드에 있을 수 있거나, 또는 이들 사이에 임의의 편차가 있을 수 있다. 예를 들면, 2.25 mg의 로라제팜 총 용량을 제제화함에 있어, 1 mg이 지속 방출성 로라제팜 비드로서 존재할 수 있고 1.25 mg이 지연된 지속 방출성 로라제팜 비드로서 존재할 수 있다 (예를 들면, 엑스트라 양은 전체적으로 지연된 지속 방출성 로라제팜 비드에 존재함).
지속 방출성 로라제팜 비드는 원하는 시험관내 용해 방출 프로파일을 달성하기 위해 매트릭스-기반 비드 또는 배리어 코팅-기반 비드를 포함한 임의의 지속 방출성 비드 기법을 사용하여 제제화될 수 있다. 매트릭스-기반 비드는 일반적으로 중합체 매트릭스 재료(들), 로라제팜 및 경우에 따라 부가적인 부형제 예컨대 바인더 및 충전제를 포함하는 혼합물을 과립화하고 압출함으로써 제조된다. 전형적인 중합체 매트릭스 재료는 다양한 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 폴리아크릴레이트 예컨대 다양한 Eudragit 브랜드 조성물, 및 폴리에틸렌 산화물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바인더 및 충전제는 전분, 미결정 셀룰로스(MCC), 등을 포함한다. 압출된 비드는 전형적으로 구형화 및 건조된다. 배리어 코팅-기반 비드는 전형적으로 논파렐(nonpareil) 씨드 코어, 예컨대 당 코어 또는 MCC 코어로 출발하며, 이 위에 연속적인 작용성 코팅 층들이 형성된다. 예를 들어, 코어는 실링(sealing) 코트에 이어, 약물 및 바인더를 갖는 약물층 코트에 이어, 방출-제어 중합체 코트 층(배리어 층)으로 코팅될 수 있다. 배리어 층은 일반적으로 필름 형성 재료로서 수불용성 중합체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예로는 셀룰로스 예컨대 에틸 셀룰로스, 및 아크릴레이트 중합체 및 공중합체를 포함한다. 부가적인 재료는 일반적으로 필름의 성능을 향상시키기 위해 포함된다. 이들은 하기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다: 가요성을 부여하고, 코트 크래킹 또는 물리적 변화가 약물 방출 성질에 악영향을 미치지 않도록 하는 가소제(들); 가공처리 또는 보관 도중 입자 부착/응집을 최소화하기 위한 점성방지 조제; 표면 코팅을 돕기 위한 분산제/습윤제; 및 약물 방출을 위한 채널을 제공하도록 지정된 포어 형성제. 지속 방출성 비드 중 어느 한 종류에서, 로라제팜 약물 함량은 일반적으로 낮고 전형적으로는 비드의 중량을 기준으로 7 중량% 미만, 더 전형적으로는 5 중량% 미만, 종종 1-4 중량%이다. 지속 방출성 로라제팜 비드는 전형적으로 1 밀리미터 미만의 크기를 가지고, 빈번하게는 비드는 0.4 - 0.8 밀리미터의 크기 범위 내이다.
지연된 지속 방출성 로라제팜 비드는 지연 코팅층을 가진 지속 방출성 로라제팜 비드 코어이다. 코어로서 사용되는 지속 방출성 로라제팜 비드는 제1 군에서 사용되는 지속 방출성 로라제팜 비드와 동일하거나 상이할 수 있다. 전형적인 실시양태에서, 지연 코팅은 익히 알려진 장용 코팅(enteric coating)이며; 즉, pH-의존성 용해도를 가진 중합체에 기초한 코팅이다. 이들 중합체는 산성 수성 매질에서 불용성이거나 실질적으로 불용성이지만 pH가 증가할수록 더욱 가용성이 된다. 일반적으로 이러한 중합체는 유리 산 기 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리메타크릴레이트 및 이들의 공중합체를 가지지만, 이에 한정되지 않는다. 유용한 장용 코팅은 Eudragit FS 30 D에 기초할 수 있다. 다른 가능한 장용 코팅 재료는 Eudragit S 100 및 Eudragit S 12.5를 포함한다. 장용 코팅은 단일 장용 중합체 또는 이의 조합에 기초할 수 있으며 전형적으로는 가소제를 더 함유한다. 비드는 종종 건조시 제거되어 중합체-기반 코팅을 남기는 액체 매질을 통해 통상적 수단에 의해 코팅될 수 있다. 지연된 지속 방출성 로라제팜 비드는 일반적으로 코팅 두께로 인해 지속 방출성 로라제팜 비드보다 약간 더 크다. 그럼에도 불구하고, 지연된 지속 방출성 로라제팜 비드는 또한 전형적으로 1 밀리미터 이하이고 종종 0.4 내지 0.9 범위 내이다.
장용 코팅은 장용 코팅이 확산, 침식, 및/또는 용해되어 없어지도록 충분히 가용성일때까지 위 및/또는 장에서 약물의 방출을 방지할 수 있다. 중합체(들)의 종류 및 코팅의 양을 선택함으로써, 장용 코팅은 임의의 원하는 수준의 pH 보호를 제공할 수 있다; 예를 들면 pH 6, 6.8, 7, 등에서 방출/가용성. 일반적으로, 본 발명은 pH 7 이상, 특히 약 pH 7.4에서 방출하도록 설계된 장용 코팅을 선호한다. 시판되는 장용 코팅은 종종 제조자에 의해 정해진 pH에서 방출이 이루어지도록 지정된다. 이에 pH 7에서 방출하도록 지정된 장용 코팅은 pH 7에서 방출하도록 설계된 것으로 간주되고 때때로 결장(colon) 방출을 제공하는 것으로 기재된다. GI 기관에서, pH는 소장에서 pH 6에서부터 회장 말단부(terminal ileum)에서 약 pH 7.4까지 점진적으로 증가한다. 본 발명의 바람직한 실시양태들에서, 지연된 지속 방출성 로라제팜 비드는 회장 말단부에서 또는 부근에서 방출이 개시되도록 표적화된다. 예를 들어, pH 7.4에서 방출하도록 설계되었더라도, 장용 코팅은 일반적으로 완벽하지 않으며 종종 pH 7 이전에 약물의 상당한 방출의 허용을 개시한다. 본 발명의 목적상, "pH 7 이상에서 방출하도록 설계된" 장용 코팅은 pH 7.4 인산염 완충제 매질을 pH 6.8 인산염 완충제 매질로 교체함으로써 2매질 용출 시험이 변경되는 경우에 2-6시간 동안 방출에 있어 상당한 감소를 나타내는 장용 코팅을 포함한다. 상당한 감소는 적어도 50%이다. 예를 들면, 지연된 지속 방출성 비드가 4시간째에 (pH 7.4 완충제 매질에서 제2 시간) 로라제팜의 30%를 방출한다면, 동일한 비드가 보다 낮은 pH 6.8 완충제 매질을 이용하여 시험되는 경우 4시간째에 겨우 15% 이하를 방출할 것이다. 이러한 50% 감소는 6시간에도 적용될 수 있다. 종종 감소는 더 상당하여, pH 6.8 완충제를 이용하여 시험되는 경우 pH 7.4 완충제에서의 방출의 단지 35% 이하, 때때로 단지 25% 이하를 달성한다. 이하의 실시예에 나타낸 바와 같이, Eudragit FS 30 D가 "pH 7 이상에서 방출하도록 설계된" 장용 코팅을 제공하는데 적합하다.
지연된 지속 방출성 로라제팜 비드의 일부 실시양태들은 2매질 용출 시험에서 4시간째에 로라제팜의 20 - 50% 방출 및 8시간째에 50 - 80% 방출을 제공하기에 충분한 방출 메커니즘 및 장용 코팅을 가지지만; pH 7.4 완충제 매질 대신에 pH 6.8 완충제 매질을 사용하는 변경된 2매질 용출 시험에서는 4시간째에 로라제팜의 10% 미만의 방출 및 8시간내에 35% 미만, 바람직하게는 30% 미만의 방출을 달성한다.
대안으로, 지연 코팅은 pH에 대한 민감성 보다 오히려 두께 및 수 용해도에 기초한 시간 지연 코팅일 수 있다. 일반적으로, 시간-지연성 방출을 위한 필름 형성제는 수용성이어서 GI 통과 동안 용해될 수 있거나, 또는 약물 방출이 팽윤된 코팅을 통한 확산에 의해 제어되는 생리학적 조건하에 팽윤되는 수불용성일 수 있다. 시간 지연 기간은 중합체의 친수성 및 팽윤성 및 코트 두께에 의해 영향을 받는다. 이러한 중합체의 예는 셀룰로스 아세테이트, 에틸셀룰로스, 글리세리드, 치환된 메타크릴레이트, 폴리비닐 아세테이트, HPMC, 및 카르복시메틸셀룰로스(CMC)이다. 일부 실시양태들에서 코팅은 서서히 용해되는 낮은 수용해도를 가진 중합체를 함유한다. 다른 실시양태들에서, 코팅은 수용성 및 수불용성 중합체들(또는 보다 높은 및 보다 낮은 수용성 중합체들)의 혼합물을 함유한다. 중합체들의 비 및 두께/양을 제어함으로써, 원하는 시간 지연이 달성될 수 있다. 수용성 중합체들의 예는 셀룰로스 에테르 예컨대 HPMC, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, Na CMC, 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)를 포함한다. 덜 가용성이거나 불용성인 중합체는 에틸셀룰로스 및 폴리메타크릴레이트를 포함한다.
실제로, 본 발명의 약학 조성물은 1일 1회 투여 요법을 가능하게 할 수 있다. (i) 지속 방출성 로라제팜 비드로서 그리고 (2) 지연된 지속 방출성 로라제팜 비드로서 제공된 로라제팜의 양뿐만 아니라, 제공되는 서방출 및 지연의 정도를 제어하면 환자에서 로라제팜의 유용한 혈액 혈장 농도 수준을 생성할 수 있다. 지속 방출성 로라제팜 비드는 로라제팜을 투여 직후 수 시간에 걸쳐 방출한다. 지연된 지속 방출성 로라제팜 비드는 초기 지연 후, 전형적으로 수 시간의 초기 지연 후 서방출을 개시한다. 일부 실시양태들에서, 지연은 대략 6시간(예를 들면, 5-7 시간, 일반적으로 5-6 시간)이고/거나 회장 말단부의 높은 pH에서 개시된다. 회장 말단부로의 평균 통과 시간은 일반적으로 대략 6 시간인 것으로 간주된다. 이에 로라제팜의 하루 종일 용량은 최소 치료 농도 보장이 유지되면서 혈액 혈장 변동을 감소시키기 위해 시간에 따라 분산될 수 있다. 이러한 방식으로, 본 발명의 바람직한 조성물은 1일 1회 투여법으로 정상 상태 조건 하에 치료 효과를 24시간 동안 제공할 수 있다. 정량적으로, 본 발명의 특정의 바람직한 실시양태는 24시간 기간에 걸쳐(예를 들어, 1일-용량에서 1일-용량까지) 정상 상태 조건 하에 적어도 20시간, 종종 적어도 22시간, 때때로 24시간 동안 10 ng/ml 이상의 혈액 혈장 농도를 제공할 것이다.
명확성을 위해, 용어 "정상 상태"는 약학 분야에서 통상의 의미로 사용된다. 이는 일정함을 의미하는 것이 아니라, 오히려 약물의 일관된 연속 투여 후, 전형적으로 수 일 후(예를 들어, 로라제팜의 경우 ½ 반감기의 5배, 또는 3-5일) 얻어진 동적 평형을 의미한다. 예를 들면, 로라제팜 속방출성 정제를 일정 스케줄로 (하루에 2회 또는 3회) 이미 복용중인 환자는 다음 용량이 투여될 때 그의/그녀의 혈액 중에 로라제팜을 가진다. 복용 후, 용량은 방출되고 혈중 로라제팜의 양이 최대 혈액 혈장 농도 또는 "Cmax"까지 증가한다. 로라제팜은 신체의 생물학적 작용에 의해 동시에 대사되고/거나 혈액으로부터 제거되며 이에 혈액 혈장 농도가 떨어진다. 약물 혈액 혈장 농도에 있어 감소는 로라제팜의 다음 용량이 복용될 때까지 지속될 것이다. 약물 혈액 혈장 농도는 로라제팜의 신규 용량이 혈액 중으로 흡수되기 직전에 최저 농도 수준, "Cmin"에 도달할 것이다. 신규 용량은 혈액 혈장 농도의 상승을 야기하고 사이클이 반복되어, 다시 Cmax에 도달한 다음 Cmin으로 떨어지고 로라제팜의 새로운 투여, 등이 이루어진다. 정상 상태와 대조적으로, 로라제팜의 제1 용량은, 투여 시점에 로라제팜이 혈액 중에 존재하지 않기 때문에 상이한 혈액 혈장 값을 생성한다. 이러한 단일 용량 실험에 대한 Cmin은 착수시에 제로(O)이다. Cmax는 전형적으로 정상 상태 Cmax보다 현저히 더 낮다. 본 발명은 로라제팜의 만성 투여를 위해 적용가능하기 때문에(1주 이상 및 아마도 개월 또는 연), 정상 상태 파라미터가 더 의미있을 수 있다. 실제로, 본 발명의 일부 실시양태들에서는, 단일 용량 연구(예를 들어, 초기 용량)가 1시간보다 빨리, 종종 2시간 전에, 일부 실시양태들에서는 3시간 전에는 혈류에 치료 농도를 제공하지 못할 것이다. 일부 실시양태들에서, 최소 치료 혈액 혈장 농도는 10 ng/ml인 것으로 채택될 수 있다.
바람직한 실시양태들은 b.i.d 또는 t.i.d. 요법을 통해 속방출성 정제에 의해 동일한 1일 총량의 로라제팜을 투여하여 얻어진 정상 상태 Cmax와 대략 동일하거나 이보다 낮은 1일 투여로부터의 로라제팜 혈액 혈장 정상 상태 Cmax를 제공한다. 용어 "대략 동일하다"는 제어 방출성 조성물의 정상 상태 Cmax가 b.i.d. 또는 t.i.d로 제공되는 상응하는 속방출성 정제(동일한 총 1일 용량을 가짐)에 대한 정상 상태 Cmax의 +/- 35% 이내, 바람직하게는 +/- 20% 이내임을 의미한다. 일부 실시양태들에서, 제어 방출성 조성물의 정상 상태 Cmax는 b.i.d.로 제공되는 상응하는 속방출성 정제에 대한 정상 상태 Cmax에 근접하거나 이보다 낮다. 용어 "근접하다"는 +/- 15%, 바람직하게는 +/- 10%를 의미한다. 지속 방출성 조성물에 대한 로라제팜 혈액 혈장 정상 상태 Cmin은 바람직하게는 b.i.d.로 제공되는(동일한 총 1일 용량) 상응하는 속방출성 정제에 대한 정상 상태 Cmin과 대략 동일하거나 이보다 높다. 일부 실시양태들에서 정상 상태 Cmin은 b.i.d.로 제공되는 상응하는 속방출성 정제에 대한 Cmin에 근접하거나 더 높다. 용어 "대략 동일하다" 및 "근접하다"는 Cmax에 대한 것과 동일한 의미를 가진다.
비록 본 발명의 조성물의 로라제팜 정상 상태 Cmax 및 Cmin 값들이 b.i.d.로 제공되는 속방출성 정제의 상응하는 용량의 Cmax 및 Cmin과 대략 동일할 수 있지만, 조성물은 이상반응, 예컨대 진정 상태, 졸음, 현기증, 기억 장애, 등의 리스크를 낮추는 것으로 여겨진다. Cmax 이외에, 로라제팜 혈액 농도의 증가 속도가 이상반응 리스크와 관계가 있는 것으로 여겨지며: 로라제팜 혈액 혈장 농도의 보다 느린 상승은 이상반응의 보다 적은 리스크를 나타낸다. 1일 1회 용량의 본 발명의 조성물은 속방출성 정제의 사용보다 로라제팜 혈액 농도에 있어 보다 느린 상승을 제공한다. 이러한 차이는 "Tmax," 즉, 용량 투여 후 정상 상태 Cmax를 회복하기 위한 시간으로 표시될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 바람직한 실시양태들은 전형적으로 4시간보다 빠르지 않은, 종종 6시간보다 빠르지 않은, 더 전형적으로는 7시간보다 빠르지 않은, 종종 8시간보다 빠르지 않은 Tmax를 제공한다.
2가지 지속 방출성 비드 군의 사용(하나는 방출 개시 이전에 지연을 더 가짐)은 유리한 약동학 프로파일을 제공할 수 있다. 약물의 방출은 효과적으로 평탄해지고 연장될 수 있어 Cmax 주변 시간 곡선에 대해 상대적으로 평탄한 혈장 농도를 유도한다 (예를 들면 플랫 탑(flat top)). 종종 곡선은 적어도 8시간 동안, 바람직하게는 적어도 10시간 동안, 때때로 적어도 12시간 동안 +/- 2 ng/ml 편차 내에서 일정할 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 지속 방출성 로라제팜 약학 조성물로서, 로라제팜 장시간 방출성 비드를, 단일 용량 약동학 연구에서, 조성물이 4시간 또는 이후에 Tmax를 포함하고 20시간을 초과하여, 바람직하게는 적어도 24시간 동안, 더 바람직하게는 적어도 28시간 동안, 더욱 더 바람직하게는 적어도 30시간 동안 로라제팜의 지속된 흡수를 포함하는 약동학 프로파일을 갖도록 하기에 충분한 양 및 기간으로 포함하는 지속 방출성 로라제팜 약학 조성물에 관한 것이다. 조성물은 0.5 내지 10 mg의 로라제팜을 함유하는 경구 제형, 예컨대 비드가 충전된 캡슐이다. 전형적으로 조성물은 1일 1회 투여 요법으로 투여시 (정상 상태에서) 24시간 동안 치료 효과를 유지한다.
"장시간 방출성 비드"는 장기 지속형 방출, 경우에 따라 초기 지연을 제공하는 임의의 약제학적 미립자이다. 장시간 방출성 비드는 조성물에서 단독 비드로서 또는 속방출성 및/또는 지속 방출성 비드를 포함한 하나 이상의 다른 비드와 조합하여 사용될 수 있다. 장시간 방출성 비드는 예를 들면, 경우에 따라 속방출성 및/또는 상대적으로 빠른 지속 방출성 비드와 함께 사용되는, 느린 지속 방출성 비드일 수 있다. 아니면, 장시간 방출성 비드는 로라제팜의 2종류 방출을 가진 하이브리드 비드일 수 있으며; 즉, 외부 코팅으로부터의 제1 방출에 이은 비드의 보다 내측 부위로부터의 서방출. 하이브리드 비드는 단독으로 또는 속방출성 또는 지속 방출성 비드와 함께 사용될 수 있다. 장시간 방출성 비드는 또한 상술한 바와 같이 지연된 지속 방출성 비드일 수 있으며 지속 방출성 비드 및 경우에 따라 속방출성 비드와 함께 사용될 수 있다.
장시간 방출성 비드는 로라제팜의 흡수가 심지어 약동학 연구의 20시간 후에 검출가능하도록 하기에 충분한 양으로 그리고 충분히 장시간 방출(기간)로 지속 방출성 조성물에 존재한다. 연구는 투여 동안 공복으로 시행되고 120시간 동안 실행된다. 제형으로부터 로라제팜의 지속된 방출 및 수반되는 흡수는 혈액 혈장 중 로라제팜의 농도의 손실을 로라제팜의 공지의 (또는 측정된) 제거율과 비교함으로써 추론될 수 있다. 임의의 상당한 양의 로라제팜이 체내에 흡수되는 한, 혈액 혈장 농도에 있어 감소는 기본적인 로라제팜 제거율보다 더 느릴 것이다. 속방출성 정제의 농도 감소와의 비교는 지속 방출성 조성물이 보다 느린 감소를 가지고 이에 로라제팜의 방출 및 흡수를 달성하는지 여부를 확인하거나 결정하는데 사용될 수 있다. 그래프적으로 차이는 농도에 대한 로그 스케일을 사용하여 작도되는 경우 보다 용이하게 인식되어진다. "지속된 흡수(continued absorption)"는 지속 방출성 조성물에 의해 제공되는 로라제팜의 상대적으로 중단되지 않은 방출 및 흡수를 지칭한다. 흡수는 초기 지연을 가질 수 있지만, 일단 방출 및 흡수가 개시되면, 약물 로딩된 제형이 실질적으로 고갈될 때까지 지속 방출성 조성물이 로라제팜을 계속적으로 방출할 것이다. 반면에, 비-지속 방출성 조성물 예컨대 로라제팜의 2 볼루스 용량을 제공하는 조성물은 제2 볼루스가 22시간째에 방출되더라도 "지속된 흡수"를 가지지 않을 것이다.
로라제팜의 방출 및 이의 흡수가 단일 용량 약동학 연구의 20시간을 초과하여 확인될 수 있도록 충분한 기간 동안 그리고 장시간 방출성 비드 형태의 충분한 양의 로라제팜을 제공함으로써, (Cmax 뿐만 아니라) 정상 상태 Cmin이 놀라울 정도로 개선될 수 있다. 바람직하게는 흡수는 적어도 24시간, 더 바람직하게는 적어도 28시간, 더욱 더 바람직하게는 적어도 30시간, 심지어 적어도 32시간까지 진행된다. 흡수가 단일 용량 약동학 연구로부터 측정시 약할 수 있지만, 이의 누적 효과는 Cmin, Cmax, 및 총 흡수/노출, 즉, 곡선하면적(Area Under the Curve, AUC)에 있어 상당한 증가를 제공할 수 있다. 장시간 방출 및 흡수로 인해, 일부 실시양태들에서는, 0-120시간의 총 AUC의 대략 절반이 단일 용량 약동학 연구의 최초 24시간 내에 달성되며; 0-120시간에서의 총 AUC의 일반적으로 40-60%, 종종 45 내지 55%가 0-24시간 내에 달성된다. 약물을 이러한 장시간 동안 흡수하도록 하는 능력의 일부는 로라제팜의 비드 또는 미립자 형태에 기인한다. 일반적으로 GI 기관을 통한 통과 시간은 12 내지 24시간이다. 그러나 1 mm 이하의 입자 크기를 갖는 비드의 경우, 통과 시간은 이보다 더 길 수 있다. 비드는 장 기관에 위아래로 스며들 수 있고/거나 체강 조직 틈, 등에서 지연될 수 있다. 이에, 지속 방출성 조성물의 다음 투여가 이루어지는 경우, 이전 용량은 여전히 로라제팜을 방출 중일 것이다. 로라제팜 지속 방출성 비드 및 로라제팜 지연된 지속 방출성 비드를 갖는 앞서 기재된 조성물은 바람직하게는 이러한 장시간 흡수 및 AUC 목표 중 하나 이상을 충족하며, 이때 지연된 지속 방출성 비드는 장시간 방출성 비드로서 작용한다. 게다가, 로라제팜 장시간 방출성 비드를 포함하는 지속 방출성 로라제팜 약학 조성물은 로라제팜 지속 방출성 비드 및 로라제팜 지연된 지속 방출성 비드를 갖는 조성물에 대해 앞서 기재한 바와 같이, 전형적으로 바람직한 값을 포함한 Cmin, Cmax, 및 Tmax 값을 충족한다.
본 발명의 특정 실시양태는 2 mg의 로라제팜(지속 방출성 및 지연된 지속 방출성 로라제팜 비드 사이에 대략 고르게 분할됨)을 함유하고, 1일 1회 투여법을 제공하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 1일 1회 투여시 바람직하게는 26 ng/ml 이하, 일반적으로 23 ng/ml 이하의 정상 상태 Cmax를 제공한다. 그러나, Cmin은 치료 수준 아래로 떨어지지 않는다. 바람직하게는 1일 1회 투여시 Cmin은 적어도 10 ng/ml, 때때로 적어도 11 ng/ml이고, 적어도 12 ng/ml일 수 있다. Tmax는 전형적으로 1일 1회 투여 후 4 내지 12시간 범위 내이다.
전형적으로 본 발명의 조성물은 로라제팜의 1-6 mg 범위 내에서 용량 비례성(dose proportionality)을 나타낸다. 비례성은 전형적으로 AUC(총 노출)와 관련되지만 또한 바람직하게는 정상 상태 Cmax 및/또는 Cmin과도 관계하는 것으로 나타났다. 하기 근사치는 정상 상태 Cmax에 관한 바람직한 실시양태들에 적용될 수 있다. 각 1 mg의 로라제팜은 10 ng/ml 이하 + 20%의 로라제팜 혈액 혈장 정상 상태 Cmax를 제공한다. 이에 본 실시양태 하에서, 2 mg 용량은 바람직하게는 20 내지 24 ng/ml 또는 미만의 범위 내에서, 바람직하게는 20-24 ng/ml의 범위 내에서 정상 상태 Cmax를 제공한다; 3 mg 용량은 바람직하게는 30 내지 36 ng/ml 또는 미만의 범위 내에서, 바람직하게는 30-36 ng/ml, 등의 범위 내에서 정상 상태 Cmax를 제공한다. 이들 값은 1일 1회 투여법으로 간주한다. 로라제팜 정상 상태 Cmin은 각 1 mg의 로라제팜의 경우 바람직하게는 적어도 5 ng/ml이다. 예를 들면, 2 mg의 로라제팜은 바람직하게는 적어도 10 ng/ml의 로라제팜 혈액 혈장 정상 상태 Cmin을 가지지만; 4 mg의 로라제팜은 바람직하게는 적어도 20 ng/ml의 로라제팜 혈액 혈장 정상 상태 Cmin을 가진다. 역시 이들 값들은 1일 1회 투여 요법으로 간주한다.
명확성을 위해, 정상 상태 Cmax, Cmin, 및 Tmax에 대한 값들 모두는 단일 대상체에 대한 것일 수 있지만 보다 흔히는 복수 대상체, 예를 들어, 복수 환자, 생체이용률 연구에서의 복수 참가자, 등의 평균이다. 또한, 정상 상태 값들은 업계에 공지된 방법에 의해 단일 용량 약동학 연구로부터 계산될 수 있다. 이러한 계산된 값들("시뮬레이션"이라고도 함)이 또한 본 발명의 목적을 위해 정상 상태 값들을 결정하는데 적합하다.
본 발명의 약학 조성물은 임의의 로라제팜으로 치료가능한 병태를 치료하는데 사용될 수 있다. 이들 병태는 가장 흔하게는 불안 관련 장애의 치료 또는 처치에 관한 것이다. 예로는 일반적인 불안 장애 및 주요 우울증과 관련한 불안을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 그러나 로라제팜을 위한 다른 용도가 또한 본 발명에 적용될 수 있다; 예를 들어, PTSD, 불면증 및/또는 수면장애, 양극성 장애, 강박충동장애(OCD), 사회적 불안 장애, 발작(convulsions), 등. 본 발명의 약학 조성물은 일반적으로 하루에 1회 투여된다. 비록 용량이 일반적으로 하루에 1회 투여되지만, 일부 임상의는 일부 환자에 대해 총 1일 용량을 나누어 하루에 1회 이상 투여를 선택할 수 있다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예의 관점에서 추가적으로 기재될 것이다.
실시예 1
하기 공칭 조성을 갖는 지속 방출성 로라제팜 비드를 제조했다.
Figure pct00002
비드는 (30 메쉬) 로라제팜, HPMC, 및 전분을 스크리닝하고 5분 증분 동안 혼합함으로써 제조되었다. MCC를 스크리닝하고 (30 메쉬) 후속으로 10분간 혼합하면서 첨가했다. 건조 혼합물을 물을 첨가하면서 과립화하고, 압출하고, 구형화시켰다. 비드를 잔류 수분 함량 3% w/w 미만으로 건조시키고 40 메쉬와 25 메쉬 사이의 분획을 스크리닝했다. 비드의 샘플에 대해 2매질 시험관내 용출 시험을 실시하고 결과를 이하에 나타낸다. 평균이 또한 도 1에서 그래프식으로 도시되어 있다.
Figure pct00003
실시예 2
지연된 지속 방출성 로라제팜 비드를, 상기 지속 방출성 로라제팜 비드를 사용하고 장용 코팅을 적용함으로써 제조했다. 장용 코팅은 pH 7 이상에서 방출하도록 설계되었고 구체적으로 pH 7.4에서 자유 방출을 허용하도록 의도되었다. 얻어진 지연된 지속 방출성 로라제팜 비드는 하기의 공칭 조성을 가진다.
Figure pct00004
지연된 지속 방출성 로라제팜 비드는 실시예 1에 따라 얻어진 비드를 코팅함으로써 제조되었다. Eudragit, 가소제, 및 물을 혼합하고 스크리닝하여(35 메쉬) 코팅 용액/현탁액을 형성했다. 코어 비드를 Glatt 유체층 건조기를 사용하여 코팅 용액/현탁액으로 코팅시켰다. 선택적인 콜로이드 이산화규소를 분무 건조기를 통해 더 코팅시킬 수 있다. 이후 코팅된 비드를 건조하고 너무 큰 비드를 18 메쉬 스크린 컷오프를 사용하여 제거한다.
지연된 지속 방출성 로라제팜 비드의 샘플에 대해 pH 7.4 완충제 매질을 사용하여 2매질 시험관내 용출 시험을 실시했고 결과를 하기에 요약하고 있다. 평균 결과가 도 2에 그래프식으로 도시되어 있다.
Figure pct00005
비교를 위해, 지연된 지속 방출성 비드의 샘플에 대해 pH 7.4 완충제 매질을 pH 6.8 완충제 매질로 교체한 변경된 2매질 시험관내 용출 시험을 실시했다. 결과가 이하에 요약되어 있고 평균이 도 3에서 그래프식으로 도시되어 있다.
Figure pct00006
상기 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 지연된 지속 방출성 비드는 2매질 시험 용출 시험에서 사용된 pH 7.4 완충제에 비해 pH 6.8 완충제에서 4 및 6 시간째에 방출된 양에 있어 상당한 감소를 보여주었다.
실시예 3
지속 방출성 로라제팜 비드 및 지연된 지속 방출성 로라제팜 비드를 함유하는 약학 조성물을, 캡슐에 실시예 1 및 2의 비드를 충전함으로써 제조했다. 경질 젤라틴 캡슐에 하기의 공칭 양의 성분들을 충전시켜 2 mg 로라제팜 경구 제형을 제조했다.
Figure pct00007
공칭 2 mg 로라제팜 캡슐을 24명의 피험체를 대상으로 단일 용량 약동학 연구에서 평가했다. 용량은 단식 조건 하에 투여되었다. 연구는 120시간 동안 지속되었다. 연구 평균은 로라제팜이 30시간을 초과하여 흡수되었음을 보여주었다. 계산된 정상 상태 값들은 본 발명의 2 mg 로라제팜 캡슐의 1일 1회 투여에 의해 로라제팜의 치료 농도가 24시간 기간에 걸쳐 유지됨을 보여준다. 정상 상태 Cmax 및 Cmin은 각각 1 mg 속방출성 로라제팜 정제의 b.i.d. 투여 요법(12시간 당 1 mg은 하루 2 mg과 동일함)으로 달성된 상응하는 Cmax 및 Cmin과 대략 동일한다.
앞서 언급된 특허 및 논문들 각각은 본원에서 참고적으로 인용된다. 기재되어진 본 발명은 다양한 방식으로 변경될 수 있고 이러한 모든 변경은 하기 청구범위에서 규정된 본 발명의 범위 내인 것으로 간주됨은 자명할 것이다.

Claims (18)

  1. (i) 로라제팜(lorazepam) 지속 방출성 비드 및 (ii) 로라제팜 지연된 지속 방출성 비드를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 조성물에 함유되는 로라제팜의 총량이 0.5 내지 10 mg, 전형적으로는 1 내지 6 mg, 예컨대 1 내지 4 mg인 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 환자에게 1일 1회 투여되는 경우 24시간 이상 동안 치료 효과를 유지하는 것인 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물에서 로라제팜의 95% 이상, 바람직하게는 100%가 상기 지속 방출성 비드와 상기 지연된 지속 방출성 비드의 조합에 함유되는 것인 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지속 방출성 비드는 로라제팜의 20 내지 70%, 더 전형적으로는 25 내지 60%, 종종 30 내지 50%가 2시간 내에 방출되도록 2매질 시험관내 용출 시험(two media in vitro dissolution test)에서의 용출 프로파일을 가지고; 상기 2매질 시험관내 용출 시험은 0.1 N HCl을 포함하는 매질에서 2시간 동안 수행된 다음 인산염 완충제를 포함하고 pH 7.4를 갖는 매질에서 수행되는 것인 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 용출 프로파일은 1 내지 5시간 내에 로라제팜의 50% 방출 및/또는 4 내지 10시간 내에 로라제팜의 70% 방출을 더 포함하는 것인 약학 조성물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 용출 프로파일은 로라제팜의 90%가 10시간 이전에 방출되지 않는 것을 더 포함하는 것인 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 로라제팜 지연된 지속 방출성 비드는 대략 6시간인 생체내 방출 지연을 가지고/거나 회장 말단부(terminal ileum)의 높은 pH에서 방출을 개시하는 것인 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 로라제팜 지연된 지속 방출성 비드는 로라제팜의 90% 방출이 10시간 후에, 전형적으로는 12시간 후에 일어나도록 2매질 시험관내 용출 시험에서의 용출 프로파일을 가지고; 상기 2매질 시험관내 용출 시험은 0.1 N HCl을 포함하는 매질에서 2시간 동안 수행된 다음 인산염 완충제를 포함하고 pH 7.4를 갖는 매질에서 수행되는 것인 약학 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연된 지속 방출성 비드는 pH-의존성인 지연 코팅을 함유하고, 상기 지연된 지속 방출성 비드는 로라제팜의 20 내지 80%, 전형적으로는 25 내지 50%가 4시간 내에 방출되도록 2매질 시험관내 용출 시험에서의 용출 프로파일을 가지고; 상기 2매질 시험관내 용출 시험은 0.1 N HCl을 포함하는 매질에서 2시간 동안 수행된 다음 인산염 완충제를 포함하고 pH 7.4를 갖는 매질에서 수행되는 것인 약학 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지속 방출성 비드는 중합체 매트릭스에 분산된 로라제팜을 포함하고 상기 지연된 지속 방출성 비드는 중합체 매트릭스에 분산된 로라제팜을 갖는 코어 및 상기 코어를 둘러싸는 장용 코팅을 포함하는 것인 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 지속 방출성 비드 및 지연된 지속 방출성 비드에서의 상기 중합체 매트릭스는 HPMC를 포함하는 것인 약학 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 장용 코팅은 pH 7 이상에서 방출하도록 설계되는 것인 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 1일 1회 투여되는 경우 로라제팜 각 1 mg에 대해 10 ng/ml 이하 + 20%의 로라제팜 혈액 혈장 정상 상태(steady state) Cmax, 및/또는 로라제팜 각 1 mg에 대해 5 ng/ml 이상의 로라제팜 혈액 혈장 정상 상태 Cmin을 제공하는 것인 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 1일 1회 투여되는 경우 (1) 1일 2회 제공되고 로라제팜의 동일한 1일 총량을 갖는 속방출성 정제에 의해 달성되는 상응하는 Cmax와 대략 동일한 로라제팜 혈액 혈장 정상 상태 Cmax, 및/또는 (2) 1일 2회 제공되고 로라제팜의 동일한 1일 총량을 갖는 속방출성 정제에 의해 달성되는 상응하는 Cmin과 대략 동일한 로라제팜 혈액 혈장 정상 상태 Cmin을 제공하는 것인 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 단일 용량 약동학 연구에서 측정시 20시간을 초과하여, 바람직하게는 24시간 이상 동안, 더 바람직하게는 28시간 이상 동안, 더욱 더 바람직하게는 30시간 이상 동안 로라제팜의 지속된 흡수를 나타내는 것인 약학 조성물.
  16. 지속 방출성 로라제팜 약학 조성물로서, 단일 용량 약동학 연구에서, 상기 조성물이 4시간 또는 이보다 긴 Tmax 및 20시간을 초과하여, 바람직하게는 24시간 이상 동안, 더 바람직하게는 28시간 이상 동안, 더욱 더 바람직하게는 30시간 이상 동안 로라제팜의 지속된 흡수를 포함하는 약동학 프로파일을 갖도록 하기에 충분한 양 및 기간으로 로라제팜 장시간 방출성 비드를 포함하고; 상기 조성물이 0.5 내지 10 mg의 로라제팜을 함유하는 경구 제형이고; 상기 조성물이 환자에게 1일 1회 투여되는 경우 24시간 이상 동안 치료 효과를 유지하는 것인 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 약동학 프로파일은 0-120시간 내의 총 AUC의 40-60%, 종종 45 내지 55%가 0-24시간 내에 달성되는 것을 포함하는 것인 약학 조성물.
  18. 환자에서 로라제팜으로 치료가능한 병태를 치료하기 위한, 특히 불안(anxiety)을 치료하기 위한 방법으로서, 이를 필요로하는 환자에게 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 정상 상태 조건 동안 24시간 치료 효과를 제공하기에 충분한 용량으로 1일 1회 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
KR1020157020977A 2013-01-09 2014-01-09 로라제팜의 지속 방출성 제제 KR102318274B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361750797P 2013-01-09 2013-01-09
US61/750,797 2013-01-09
US201361762833P 2013-02-08 2013-02-08
US61/762,833 2013-02-08
PCT/US2014/010854 WO2014110245A1 (en) 2013-01-09 2014-01-09 Sustained release formulations of lorazepam

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150118119A true KR20150118119A (ko) 2015-10-21
KR102318274B1 KR102318274B1 (ko) 2021-10-26

Family

ID=50064764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157020977A KR102318274B1 (ko) 2013-01-09 2014-01-09 로라제팜의 지속 방출성 제제

Country Status (30)

Country Link
US (3) US8999393B1 (ko)
EP (1) EP2943185B1 (ko)
JP (2) JP6039823B2 (ko)
KR (1) KR102318274B1 (ko)
CN (1) CN105209018B (ko)
AU (1) AU2014205440B2 (ko)
BR (1) BR112015016304A8 (ko)
CA (1) CA2897302C (ko)
CL (1) CL2015001920A1 (ko)
CY (1) CY1123933T1 (ko)
DK (1) DK2943185T3 (ko)
ES (1) ES2856181T3 (ko)
HK (1) HK1213770A1 (ko)
HR (1) HRP20210236T1 (ko)
HU (1) HUE054005T2 (ko)
IL (1) IL239777B (ko)
LT (1) LT2943185T (ko)
MX (1) MX367364B (ko)
NZ (1) NZ710860A (ko)
PE (1) PE20151432A1 (ko)
PH (1) PH12015501534B1 (ko)
PL (1) PL2943185T3 (ko)
PT (1) PT2943185T (ko)
RS (1) RS61857B1 (ko)
RU (1) RU2678324C2 (ko)
SG (1) SG11201505349RA (ko)
SI (1) SI2943185T1 (ko)
UA (1) UA117233C2 (ko)
WO (1) WO2014110245A1 (ko)
ZA (1) ZA201505082B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019039836A3 (ko) * 2017-08-22 2019-04-18 아주대학교산학협력단 퇴행성 신경질환 치료용 복합 제형 조성물

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018362263B2 (en) * 2017-11-01 2021-08-12 Edgemont Pharmaceuticals, LLC Trust Alcohol-resistant oral pharmaceutical compositions of lorazepam

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1985004100A1 (en) * 1984-03-21 1985-09-26 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical capsules
WO2009137067A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Supernus Pharmaceuticals Inc. Controlled release formulations of alprazolam

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL298071A (ko) 1963-06-04
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3786813A (en) 1972-12-27 1974-01-22 Alza Corp Drug delivery device with self actuated mechanism for retaining device in selected area
DD146547A5 (de) 1978-07-15 1981-02-18 Boehringer Sohn Ingelheim Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen
US4361545A (en) 1979-05-21 1982-11-30 Rowell Laboratories, Inc. Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion
NZ196048A (en) * 1980-01-21 1984-07-31 Wellcome Found Anti-depressant compositions with reduced induction of drowsiness-benzodiazepine tranquilliser/m-(chloro or fluoro)-t-butylaminopropiophenone
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4624847A (en) 1985-04-22 1986-11-25 Alza Corporation Drug delivery device for programmed delivery of beneficial drug
IT1188212B (it) 1985-12-20 1988-01-07 Paolo Colombo Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive
US4794001A (en) 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US5009895A (en) 1990-02-02 1991-04-23 Merck & Co., Inc. Sustained release with high and low viscosity HPMC
IT1241417B (it) 1990-03-06 1994-01-14 Vectorpharma Int Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione
US5273758A (en) 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
US5326570A (en) 1991-07-23 1994-07-05 Pharmavene, Inc. Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine
US5795882A (en) * 1992-06-22 1998-08-18 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations
HU226456B1 (en) 1992-09-18 2008-12-29 Astellas Pharma Inc Sustained-release hydrogel preparation
US5871776A (en) 1995-01-31 1999-02-16 Mehta; Atul M. Controlled-release nifedipine
US5945125A (en) 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
US6348469B1 (en) 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
PE20000601A1 (es) * 1998-03-23 2000-07-25 Gen Mills Inc Encapsulado de componentes en productos comestibles
US6312728B1 (en) 1998-07-07 2001-11-06 Cascade Development, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation
WO2000059481A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Pharmaquest Ltd. PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM FOR PULSATILE DELIVERY OF d-threo-METHYLPHENIDATE AND A SECOND CNS STIMULANT
US6500459B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-31 Harinderpal Chhabra Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof
US6610271B2 (en) * 2000-05-10 2003-08-26 University Of Kentucky Research Foundation System and method for intranasal administration of lorazepam
JP2004513975A (ja) 2000-12-05 2004-05-13 マクグレゴール　アレキサンダー 作用物質の制御放出のための静水圧デリバリシステム
EP1250937B1 (en) 2001-04-09 2009-05-13 Rohm And Haas Company Controlled dissolution of active ingredients
US7195778B2 (en) 2001-07-10 2007-03-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Drug delivery system for zero order, zero order-biphasic, ascending or descending drug delivery
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US6703045B2 (en) 2001-08-21 2004-03-09 Council Of Scientific & Industrial Research Composition and method for maintaining blood glucose level
US20030050620A1 (en) * 2001-09-07 2003-03-13 Isa Odidi Combinatorial type controlled release drug delivery device
US6663888B2 (en) 2001-12-14 2003-12-16 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
KR100540035B1 (ko) * 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
US20040028729A1 (en) 2002-04-29 2004-02-12 Shojaei Amir H. Pharmaceutical formulations with improved bioavailability
US8216609B2 (en) 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
DE10250084A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US7670627B2 (en) 2002-12-09 2010-03-02 Salvona Ip Llc pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients
US20050031688A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Ayala William J. Positive wakeup pharmaceutical sleep system with compatible pre-bedtime administration
AU2004273830B2 (en) * 2003-09-15 2011-03-24 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
AR046410A1 (es) * 2003-09-18 2005-12-07 Cephalon Inc Composiciones farmaceuticas para la liberacion modificada de modafinilo
MX2007009915A (es) * 2005-02-15 2007-11-06 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones en aerosol e inyectables de benzodiazepina nanoparticulada.
US9205047B2 (en) * 2005-04-25 2015-12-08 The Governing Council Of The University Of Toronto Tunable sustained release of a sparingly soluble hydrophobic therapeutic agent from a hydrogel matrix
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
US20070071819A1 (en) 2005-05-30 2007-03-29 Kesarwani Amit K Multiple unit modified release compositions of carbamazepine and process for their preparation
WO2007010369A2 (en) 2005-07-22 2007-01-25 Emcure Pharmaceuticals Limited Sustained release formulation of alprazolam
FR2891459B1 (fr) * 2005-09-30 2007-12-28 Flamel Technologies Sa Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
US9125803B2 (en) * 2005-12-30 2015-09-08 Shionogi Inc. Gastric release pulse system for drug delivery
US20080031944A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Cima Labs Inc. Stabilization of lorazepam
TW200824693A (en) * 2006-08-28 2008-06-16 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of clonazepam and methods of use thereof
KR101468053B1 (ko) * 2006-08-31 2014-12-02 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 약 염기성 약물의 고용체를 포함하는 약물 전달 시스템
PE20081229A1 (es) * 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
US20100179170A1 (en) 2006-12-05 2010-07-15 Lisa Claire Du Toit Heterogeneously configured multiparticulate gastrointestinal drug delivery system
WO2010053337A2 (ko) 2008-11-10 2010-05-14 (주)아모레퍼시픽 서방성 미립자 및 이의 제조방법
US20120135050A1 (en) 2010-07-08 2012-05-31 Wellesley Pharmaceuticals, Llc Extended-release formulation for reducing the frequency of urination and method of use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1985004100A1 (en) * 1984-03-21 1985-09-26 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical capsules
WO2009137067A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Supernus Pharmaceuticals Inc. Controlled release formulations of alprazolam

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019039836A3 (ko) * 2017-08-22 2019-04-18 아주대학교산학협력단 퇴행성 신경질환 치료용 복합 제형 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
PH12015501534A1 (en) 2015-10-05
EP2943185A1 (en) 2015-11-18
ES2856181T3 (es) 2021-09-27
JP2017019880A (ja) 2017-01-26
RS61857B1 (sr) 2021-06-30
WO2014110245A1 (en) 2014-07-17
HK1213770A1 (zh) 2016-07-15
RU2678324C2 (ru) 2019-01-28
MX367364B (es) 2019-08-16
IL239777B (en) 2019-03-31
PT2943185T (pt) 2021-02-18
SG11201505349RA (en) 2015-08-28
CY1123933T1 (el) 2022-05-27
KR102318274B1 (ko) 2021-10-26
RU2015128915A (ru) 2017-02-10
US20150110874A1 (en) 2015-04-23
CA2897302A1 (en) 2014-07-17
US20160228378A1 (en) 2016-08-11
BR112015016304A2 (pt) 2017-07-11
HRP20210236T1 (hr) 2021-03-19
JP2016504390A (ja) 2016-02-12
HUE054005T2 (hu) 2021-08-30
EP2943185B1 (en) 2020-11-18
NZ710860A (en) 2020-05-29
AU2014205440A1 (en) 2015-08-27
MX2015008756A (es) 2016-03-31
LT2943185T (lt) 2021-03-10
CN105209018B (zh) 2019-06-25
PL2943185T3 (pl) 2022-01-17
JP6039823B2 (ja) 2016-12-07
AU2014205440B2 (en) 2018-07-05
BR112015016304A8 (pt) 2018-01-23
PH12015501534B1 (en) 2015-10-05
ZA201505082B (en) 2021-04-28
CL2015001920A1 (es) 2016-01-29
DK2943185T3 (da) 2021-02-15
SI2943185T1 (sl) 2021-04-30
US20150174078A1 (en) 2015-06-25
IL239777A0 (en) 2015-08-31
CA2897302C (en) 2022-05-31
PE20151432A1 (es) 2015-09-23
UA117233C2 (uk) 2018-07-10
CN105209018A (zh) 2015-12-30
US8999393B1 (en) 2015-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6815358B2 (ja) 時限パルス放出システム
KR101090719B1 (ko) 프로프라놀롤의 시간조절-지속 방출성 다중-과립형 투여 형태
KR101834033B1 (ko) 주의력 결핍 장애 치료용 고체 경구 제약 조성물
US6589553B2 (en) Controlled release oral dosage form
US20030161874A1 (en) Controlled release oral dosage form
KR20080007252A (ko) 양성 전립선 과다형성증용 치료 조합물
AU2002330211A1 (en) Timed, sustained release multi-particulate dosage forms of propranolol
US20030035840A1 (en) Controlled release oral dosage form
KR102318274B1 (ko) 로라제팜의 지속 방출성 제제
CA2433915C (en) Improved controlled release oral dosage form
JP7110366B2 (ja) ロラゼパムのアルコール耐性経口用医薬組成物
AU2013273835B2 (en) Timed, pulsatile release systems
JP2005510449A (ja) 改良型制御放出経口剤形

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant