ES2856181T3 - Formulaciones de liberación mantenida de lorazepam - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica, que comprende (i) perlas de liberación mantenida de lorazepam, en donde las perlas de liberación mantenida de lorazepam no liberan el 90 % del lorazepam en menos de 2 horas en un aparato (cesta) de USP de tipo 1 usando HCl 0,1 N como medio de disolución, y (ii) perlas de liberación mantenida retardada de lorazepam, en donde las perlas de liberación mantenida retardada de lorazepam comprenden perlas de lorazepam de liberación mantenida que tienen una capa de recubrimiento externa que causa un retardo en el inicio de la liberación, en donde la cantidad total de lorazepam contenido en dicha composición es de 0,5 a 10 mg, típicamente de 1 a 6 mg, tal como de 1 a 4 mg, en donde dichas perlas de liberación mantenida comprenden lorazepam disperso en una matriz de polímero y dichas perlas de liberación mantenida retardada comprenden un núcleo que tiene lorazepam disperso en una matriz de polímero y, rodeando dicho núcleo, un recubrimiento entérico y en donde dicha matriz de polímero en las perlas de liberación mantenida y en las perlas de liberación mantenida retardada comprende HPMC, poliacrilatos u óxidos de polietileno.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones de liberación mantenida de lorazepam
Campo técnico
La presente invención se refiere a formulaciones de liberación mantenida de lorazepam y a formulaciones de liberación mantenida de lorazepam para su uso en el tratamiento de pacientes con una dosis de una vez al día. Breve descripción de la técnica relacionada
El lorazepam es el nombre genérico del principio activo farmacéutico ±7-cloro-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-3-hidroxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, que tiene la siguiente estructura:
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Al igual que otras benzodiazepinas, el lorazepam tiene actividad en el SNC y se ha demostrado que es un tratamiento útil en los trastornos relacionados con la ansiedad, tales como: el trastorno de ansiedad general o la ansiedad asociada a una depresión mayor y otros. Este es casi insoluble en agua. Este compuesto se desveló en la patente estadounidense 3.296.249.
El lorazepam se ha comercializado en el mercado con la marca comercial ATIVAN® (en un principio por Wyeth y ahora por Valeant Intl) en forma de un comprimido de liberación acelerada oral. Los comprimidos contienen 0,5 mg, 1 mg o 2 mg de lorazepam y se administran, normalmente, dos o tres veces al día (dos dosis diarias y tres dosis diarias, respectivamente) para lograr una dosis total de 2 a 6 mg/día, aunque también se pueden usar dosis de 1 a 10 mg/día. De acuerdo con el material del prospecto del envase estadounidense de ATIVAN®: "en el caso de la ansiedad, la mayoría de los pacientes requiere una dosis inicial de 2 a 3 mg/día administrada en dos dosis diarias o tres dosis diarias". Las concentraciones en plasma de pico (Cmáx) se producen, típicamente, aproximadamente 2 horas (Tmáx) después de la administración oral. El lorazepam tiene, de acuerdo con el prospecto del envase, una semivida en plasma humano de aproximadamente 12 horas.
Aunque los comprimidos de liberación acelerada de lorazepam, con una pauta de múltiples dosis al día, han estado disponibles durante varias décadas, hasta ahora no se ha introducido en el mercado ninguna forma farmacéutica de una vez al día. Tal forma farmacéutica resulta deseable a menudo. Aparte del beneficio de la comodidad, una versión de liberación mantenida que pueda proporcionar un efecto terapéutico de 24 horas, pero con niveles de concentración en plasma de pico más bajos que el comprimido de liberación acelerada, puede reducir los efectos secundarios. Por esta razón, Abrams y col. investigaron un comprimido de liberación mantenida que contenía 2 mg de lorazepam y lo compararon con una dosis de 2 mg de comprimidos de liberación acelerada de lorazepam (comprimidos de 2x1 mg). S. M. L. Abrams y col., "Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Comparison of Two Formulations of Lorazepam and Placebo", Human Psychopharmacology, vol. 3, 133-138 (1988). El comprimido de liberación mantenida tenía, tal como se esperaba, una Tmáx más larga (mediana de 8 horas) y una Cmáx más baja (12 ng/ml) que los comprimidos de liberación acelerada (2 horas y 22 ng/ml, respectivamente). Sin embargo, la biodisponibilidad relativa se redujo en el comprimido de liberación mantenida de tal manera que, después de 30 horas, el AUC fue únicamente de aproximadamente el 85 % del AUC logrado con los comprimidos de liberación acelerada. Abrams y col. también señalaron que "las concentraciones [en suero] de ambas formulaciones fueron similares entre las 10 y 30 h[oras]". Por tanto, a pesar de que proporcionó algo de retardo en el aumento de las concentraciones en suero de lorazepam y una Cmáx más baja, el comprimido de liberación mantenida aparentemente no sirvió para prolongar la duración terapéutica del lorazepam por encima de la lograda con los comprimidos de liberación acelerada.
La semivida larga del lorazepam en el plasma sanguíneo lo convierte en un candidato tradicionalmente descartado para el desarrollo de una formulación de una vez al día. Asimismo, se considera, en general, que un medicamento que proporcione una terapia de 24 horas a partir de dos dosis al día, en lugar de tres o más dosis al día, ha logrado la mayoría de los beneficios del cumplimiento por parte del paciente. Si se deseaba una formulación de una dosis única al día, se podía usar un comprimido de lorazepam de liberación acelerada para proporcionar una dosis diaria completa debido a la semivida larga del lorazepam en el plasma sanguíneo. Sin embargo, la administración de una dosis diaria completa en una forma farmacéutica de liberación acelerada única aumentaría la Cmáx y las variaciones de pico-depresión (diferencias de concentración entre la Cmáx y la Cmín) por encima de aquellas alcanzadas en la administración de dos dosis diarias convencional (es decir, una dosificación de dos veces al día) y, por tanto, probablemente aumentaría el riesgo de acontecimientos adversos relacionados con el fármaco, es decir, de efectos secundarios. El uso de una formulación de liberación mantenida puede reducir la tasa de aumento en la concentración de fármaco en plasma y el valor de Cmáx, pero corre el riesgo de que haya niveles de concentración en plasma subterapéuticos, especialmente cerca del final del ciclo de dosificación, y/o una exposición al fármaco global más baja que en la actual pauta de comprimidos de liberación acelerada de dos dosis diarias.
El documento WO 2009/137067 A1 desvela una formulación de liberación controlada de alprazolam para su administración una vez al día a un sujeto mamífero, formulación que libera alprazolam a lo largo de un perfil de liberación predeterminado.
El documento US 2008/031944 A1 se refiere a formas farmacéuticas que contienen lorazepam disgregables por vía oral que son estables en el almacenamiento y disgregables en un período de aproximadamente 90 segundos o menos.
Una formulación de lorazepam que proporcione un perfil de liberación mantenida con el potencial de una pauta posológica de una vez al día eficaz y muy tolerada resultaría ventajosa.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a composiciones de lorazepam de liberación mantenida que proporcionan una liberación bastante prolongada del lorazepam. Un primer aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende (i) perlas de liberación mantenida de lorazepam, en donde las perlas de liberación mantenida de lorazepam no liberan el 90 % del lorazepam en menos de 2 horas en un aparato (cesta) de USP de tipo 1 usando HCl 0,1 N como medio de disolución, y (ii) perlas de liberación mantenida retardada de lorazepam, en donde las perlas de liberación mantenida retardada de lorazepam comprenden perlas de lorazepam de liberación mantenida que tienen una capa de recubrimiento externa que causa un retardo en el inicio de la liberación, en donde la cantidad total de lorazepam contenido en dicha composición es de 0,5 a 10 mg, típicamente de 1 a 6 mg, tal como de 1 a 4 mg, en donde dichas perlas de liberación mantenida comprenden lorazepam disperso en una matriz de polímero y dichas perlas de liberación mantenida retardada comprenden un núcleo que tiene lorazepam disperso en una matriz de polímero y, rodeando dicho núcleo, un recubrimiento entérico y en donde dicha matriz de polímero en las perlas de liberación mantenida y en las perlas de liberación mantenida retardada comprende HPMC, poliacrilatos u óxidos de polietileno. Las realizaciones preferidas permiten la administración de la composición una vez al día con 24 horas de efecto terapéutico. Típicamente, la composición preferida es una cápsula que contiene los dos tipos de perlas, pero no se limita a tales.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención para su uso en el tratamiento de trastornos relacionados con la ansiedad en un paciente, que comprende administrar una vez al día a un paciente que lo necesite la composición en una dosis suficiente para proporcionar un efecto terapéutico de 24 horas durante las condiciones en situación de equilibrio.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 representa la disolución de las perlas de liberación mantenida de lorazepam preparadas en el Ejemplo 1 en un ensayo de disolución de dos medios.
La Figura 2 representa la disolución de las perlas de liberación mantenida retardada de lorazepam preparadas en el Ejemplo 2 en un ensayo de disolución de dos medios.
La Figura 3 representa la disolución de las perlas de liberación mantenida retardada de lorazepam del Ejemplo 2 usando un ensayo de disolución de dos medios diferente, en donde el segundo medio tiene un pH de 6,8 en lugar de 7,4.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere al descubrimiento de que las formulaciones de liberación mantenida de lorazepam que tienen una liberación bastante prolongada o una o más características de absorción pueden proporcionar perfiles farmacocinéticos en situación de equilibrio ventajosos, incluyendo una pauta posológica de una vez al día eficaz. Sorprendentemente, mediante la continuación de la provisión de incluso cantidades pequeñas de lorazepam al final del ciclo de dosificación, la acumulación de lorazepam en la sangre puede reforzarse lo suficiente y dar lugar a perfiles farmacocinéticos en situación de equilibrio beneficiosos. De esta manera, se puede lograr el objetivo de una Cmáx más baja, una variación de pico-depresión más baja, pero una exposición al fármaco adecuada y un riesgo limitado de niveles en sangre subterapéuticos.
Un aspecto de lograr la liberación/absorción prolongada de lorazepam se refiere a formulaciones de lorazepam que comprenden dos tipos de perlas de lorazepam de liberación mantenida. El primer tipo empieza a liberarse poco después de la ingestión y continúa liberándose durante un período de tiempo prolongado. El segundo tipo tiene un retardo debido a un recubrimiento que retardará el inicio de la liberación de la perla. Una vez que el recubrimiento se retira y/o es permeable lo suficiente, la perla de liberación mantenida retardada empieza a liberar el fármaco durante un período de tiempo prolongado. Mediante el control de la tasa de liberación mantenida en cada tipo de perla, el control del retardo a través del recubrimiento y la combinación de los mismos hasta dar una forma farmacéutica unitaria, tal como una cápsula, resulta posible proporcionar una rutina de administración de dosificación de una vez al día con un efecto terapéutico de 24 horas. En realizaciones preferidas, la forma farmacéutica unitaria que contiene los dos tipos de perlas puede tener una eficacia similar o mejorada y/o efectos secundarios reducidos en comparación con la misma dosis total de los comprimidos de liberación acelerada convencionales que se administran al menos dos veces al día o en dos dosis diarias. Para mayor claridad, las pautas posológicas, tales como una vez al día, dos veces al día o en dos dosis diarias, etc., están destinadas a referirse a espacios de tiempo iguales entre dosis sucesivas. Por ejemplo, una pauta de dos dosis diarias significaría que la dosis se administra cada 12 horas; una pauta posológica de una vez al día significaría una dosificación una vez cada 24 horas; etc.
Las perlas de liberación mantenida de lorazepam pueden ser cualquier tipo de perla farmacéutica, pella o material particulado farmacéutico de otro tipo que contenga lorazepam y libere el lorazepam de una manera prolongada. Esta característica de liberación mantenida o prolongada contrasta con un perfil de liberación acelerada que requiere, en general, una liberación del 90 % del lorazepam en 30 minutos, tal como se mide en un ensayo de disolución in vitro adecuado. Para los fines de la presente invención, una perla de lorazepam de liberación mantenida no libera el 90 % del lorazepam en menos de 2 horas en un aparato (cesta) de USP de tipo I usando HCl 0,1 N como medio de disolución.
Las perlas de lorazepam de liberación mantenida liberan preferentemente del 20 al 80 %, típicamente del 20 al 70 %, más típicamente del 25 al 60 % y a menudo del 30 al 50 %, del lorazepam en 2 horas. Además, el perfil de liberación de estas perlas preferidas incluye, a menudo, lograr el 90 % después de 4 horas (es decir, por encima del punto de 4 horas del ensayo de disolución), más típicamente después de 6 horas y, en algunas realizaciones, después de 8 horas. De hecho, en algunas pocas realizaciones, no se puede lograr, en realidad, el 90 % de liberación en el ensayo de disolución; por ejemplo, la liberación máxima en el ensayo de disolución puede ser únicamente del 85 %, por ejemplo. Tal resultado significaría que el 90 % de liberación no se habría producido o logrado antes de 8 horas según una realización de la invención. El punto es que el 90 % no se libera antes del punto temporal especificado, independientemente de si se logró finalmente el 90 % de liberación o no. Algunas perlas de lorazepam de liberación mantenida preferidas son tan prolongadas que estas no liberan el 90 % del lorazepam antes de 10 horas, más preferentemente antes de 12 horas y, en algunas realizaciones, antes de 13 o incluso 14 horas. En la mayoría de las realizaciones, sin embargo, se logra finalmente el 90 % de liberación y normalmente se produce antes de 20 horas, en general, en 18 horas y, a menudo, en o aproximadamente 16 horas. En algunas realizaciones, el 90 % de liberación se produce antes de 15 horas o incluso antes de 14 horas, tal como en 12 o 13 horas. Debido a que la curva de liberación puede ser relativamente plana cerca del final de la liberación, los cambios pequeños en la cantidad en porcentaje de fármaco liberado pueden tardar horas en producirse. Por consiguiente, un margen de tiempo amplio para lograr el 90 % de liberación puede incluir, aun así, curvas de liberación relativamente similares. Los marcos de tiempo típicos para lograr el 90 % de liberación incluyen de 8 a 22 horas, tales como de 8 a 20 horas 0 de 8 a 18 horas, más típicamente de 10 a 18 horas y, a veces, de 12 a 16 horas. A menudo, el perfil de disolución incluirá lograr el 80 % de liberación en el intervalo de 6 a 16 horas, típicamente de 6 a 14 horas, más típicamente de 6 a 12 horas y, a veces, de 7 a 12 horas. En algunas realizaciones, el 50 % del lorazepam se libera en un período de 1 a 5 horas y el 70 % se libera en un período de 4 a 10 horas. Aunque cada una de las relaciones de cantidadtiempo de liberación anteriores se puede aplicar de manera individual, las perlas de lorazepam de liberación mantenida preferidas de la invención cumplen cualquier combinación de dos o más de las relaciones anteriores; por ejemplo, la curva de liberación cumple (i) la relación del 20-70 % a las 2 horas, (ii) la relación del 70 % en un período de 4 a 10 horas y (iii) la relación del 90 % en un período de 10 a 19 horas. A diferencia de la definición de una perla de lorazepam de liberación mantenida, cada una de las relaciones de liberación preferidas descritas anteriormente de las perlas de lorazepam de liberación mantenida se determina/mide usando un ensayo de disolución in vitro de dos medios que usa un aparato (cesta) de USP de tipo I.
En el "ensayo de disolución de dos medios", las primeras dos horas se llevan a cabo usando un medio que comprende HCl 0,1 N. A las 2 horas, el medio se cambia a un medio que comprende un tampón de fosfato y tiene un pH de 7,4. Tal como se entiende en la técnica, el primer medio se aproxima a las condiciones estomacales, mientras que el segundo medio se aproxima a las condiciones intestinales. Otros ingredientes pueden estar presentes en los medios, tales como enzimas, etc., tal como se conoce en la técnica, por ejemplo, en la formulación de fluidos intestinales simulados (SIF en inglés). El ensayo de disolución de dos medios se realiza a 37 0C y puede usar recipientes de 500 ml o 900 ml. La velocidad de agitación es, típicamente, de 100 rpm, aunque se puede ajustar la velocidad, tal como hasta 75 o 50 rpm, etc., si resulta necesario para que el ensayo de disolución proporcione una información más útil en una realización particular. Para mayor claridad, cuando se proporcionan opciones, tales como recipientes de diferentes tamaños, se considera que una perla que cumpla los datos de liberación del perfil en cualquier opción cumple los criterios de liberación; por ejemplo, se considera que una perla que presente a las 2 horas el 31 % de liberación en un recipiente de 900 ml, pero únicamente el 27 % de liberación en un recipiente de 500 ml, cumple el intervalo del 30 al 50 % de liberación a las 2 horas porque esta cumplió el intervalo en una de las opciones. El porcentaje de lorazepam liberado se basa en la cantidad nominal o de etiqueta (por ejemplo, 2 mg), tal como resulta convencional en la técnica, y no en la cantidad analizada real (por ejemplo, 1,96 mg). En un proceso muy controlado, la cantidad analizada real se encuentra, en general, dentro del /- 5 % de la cantidad de etiqueta. El porcentaje de liberación en un punto en el tiempo se refiere a la liberación acumulativa hasta ese punto en el tiempo, según el uso convencional de estos términos en la técnica. La cantidad de lorazepam liberado de las perlas (es decir, disuelto en los medios de disolución) se puede determinar mediante métodos habituales que usan la experiencia rutinaria.
La perla de lorazepam de liberación mantenida retardada comprende una perla de lorazepam de liberación mantenida, tal como aquellas que tienen el perfil de liberación de disolución in vitro preferido descrito anteriormente, que tiene una capa de recubrimiento externa que causa un retardo en el inicio de la liberación. En general, el recubrimiento de retardo está diseñado para lograr un retardo de liberación in vivo de al menos 3 horas, a menudo dentro del intervalo de 4-8 horas, antes de que se inicie una liberación significativa. Los recubrimientos de retardo se conocen en la técnica, en general, y se basan normalmente en el pH, la solubilidad o una combinación. Un recubrimiento dependiente del pH, también conocido como recubrimiento entérico, cambia la solubilidad basándose en el pH. A un pH bajo, tal como el hallado en el estómago, el recubrimiento es insoluble y previene que los fluidos corporales alcancen y liberen el fármaco de las perlas. A un pH más alto, tal como el hallado en los intestinos, el recubrimiento se vuelve soluble y se retira y/o se vuelve permeable, permitiendo, de este modo, que los fluidos corporales alcancen y liberen el fármaco de las perlas. El retardo se controla mediante el pH al que el recubrimiento se vuelve soluble y mediante el espesor/la cantidad de recubrimiento. Un recubrimiento basado en la solubilidad usa un recubrimiento de baja solubilidad en agua que se disuelve o erosiona lentamente para revelar la perla subyacente y permitir, de este modo, que se inicie la liberación del fármaco. La solubilidad y el espesor/la cantidad del recubrimiento controlan el tiempo del retardo (por ejemplo, cuánto tiempo hasta que el recubrimiento desaparece). Ambos tipos de recubrimiento se pueden usar en conjunto de una manera híbrida.
Aunque los recubrimientos de retardo de diversas construcciones pueden lograr el mismo efecto in vivo, estos pueden proporcionar resultados diferentes en un ensayo de disolución in vitro, dependiendo de las condiciones, debido a sus principios de diseño. Por ejemplo, mediante el uso del ensayo de disolución in vitro de dos medios descrito anteriormente, un recubrimiento de retardo dependiente del pH comenzará a permitir la liberación de fármaco poco después del cambio al medio de pH 7,4. Un recubrimiento de retardo basado en la solubilidad que no sea dependiente del pH no se verá tan afectado por el cambio de medio.
Mediante el uso del ensayo de disolución in vitro de dos medios, tal como se ha descrito anteriormente, un recubrimiento de retardo dependiente del pH no debería presentar esencialmente ninguna liberación de lorazepam, es decir, menos del 3 %, típicamente menos del 1 % y, en general, menos de o cerca del límite de detección, en el primer medio (por ejemplo, durante las primeras 2 horas). En la práctica, se liberan a veces cantidades ligeramente superiores de lorazepam durante las primeras dos horas; en general, no más del 10 %, normalmente no más del 5 %. Las perlas de liberación mantenida retardada tienen una liberación apreciable que se inicia en el segundo medio. Las realizaciones preferidas logran del 20 al 80 %, a menudo del 25 al 50 %, de liberación del lorazepam en 4 horas y, opcionalmente, logran, adicionalmente, el 90 % de liberación después de 6 horas, más típicamente después de 8 horas y, en algunas realizaciones, después de 10 horas. En algunas realizaciones, el 50 % del lorazepam se libera en un período de 4 a 8 horas y el 70 % se libera en un período de 7 a 12 horas. De hecho, las relaciones de liberación preferidas descritas de las perlas de liberación mantenida también pueden describir la liberación a partir de perlas de liberación mantenida retardada con la adición de 2 horas en el tiempo para representar el retardo en la liberación durante las 2 horas iniciales en HCl 0,1 N. Por ejemplo, la realización de la perla de lorazepam de liberación retardada donde el 90 % de liberación no se logra antes de 10 horas se traduce en la perla de liberación mantenida retardada como que no se libera el 90 % antes de 12 horas, por ejemplo, 2 horas después en el ensayo de disolución.
En los recubrimientos de retardo que se basan en la solubilidad, independientes del pH, el perfil de liberación que usa el ensayo de disolución in vitro de dos medios incluye, en general, el logro del 10 % de liberación no antes de 2 horas y, más típicamente, no antes de 4 horas y, a menudo, a las 6 horas o más tarde. En algunas realizaciones, estas perlas de lorazepam de liberación mantenida retardada logran del 20 al 80 % de liberación y, a menudo, el 25­ 50 % de liberación, del lorazepam en 8 horas. El logro del 90 % de liberación del lorazepam se produce, a menudo, después de 10 horas, más típicamente después de 12 horas, pero antes de 24 horas. Para mayor claridad, se considera que un recubrimiento de retardo que tenga tanto polímeros dependientes del pH como polímeros independientes del pH es un recubrimiento de retardo dependiente del pH.
La composición farmacéutica que contiene los dos tipos de perlas es, típicamente, una forma farmacéutica unitaria para administración oral. Con frecuencia, las perlas se llenan en una cápsula, pero también se pueden mezclar con excipientes y comprimirse hasta dar comprimidos. Si se desea, los recubrimientos podrían ser comprimidos de dos capas que tuvieran las perlas de lorazepam de liberación mantenida en una capa y las perlas de liberación mantenida retardada en la otra capa, pero esto no se requiere. Otras composiciones, incluyendo las bolsitas que contienen las perlas, también resultan posibles. La composición de bolsita, que puede incluir adicionalmente excipientes, tales como un edulcorante o agente de enmascaramiento del sabor, etc., se puede deglutir directamente a partir del envase o esta se puede rociar sobre un alimento o depositar en una bebida, tal como agua o zumo, y, a continuación, consumirse inmediatamente con el alimento o la bebida, respectivamente. Normalmente, la composición contiene únicamente las dos poblaciones de perlas: las perlas de lorazepam de liberación mantenida y las perlas de lorazepam de liberación mantenida retardada. Sin embargo, resulta posible que estén contenidos tipos 0 poblaciones de perlas de lorazepam adicionales. Adicionalmente, se pueden incluir perlas de lorazepam de liberación acelerada, por ejemplo. La presencia de lorazepam de liberación acelerada es, en general, desfavorable y, si está presente, representa preferentemente el 20 % o menos, más preferentemente el 10 % o menos, de la cantidad total de lorazepam en la composición. Típicamente, la cantidad de lorazepam de liberación acelerada es esencialmente nula, lo que significa cantidades nulas y triviales no destinadas a proporcionar un efecto terapéutico o una modulación de la concentración en plasma sanguíneo en situación de equilibrio y, en general, menores del 3 %, menores del 2 % y menores del 1 %. En general, cuando están presentes perlas de lorazepam adicionales, al menos el 80 %, a veces al menos el 90 % y, en algunas realizaciones, al menos el 95 %, de la cantidad total de lorazepam está contenido en la combinación de las perlas de lorazepam de liberación mantenida y las perlas de lorazepam de liberación mantenida retardada. Tal como se ha indicado anteriormente, la combinación de las perlas de lorazepam de liberación mantenida y las perlas de lorazepam de liberación mantenida retardada proporciona, típicamente, el 100 % del contenido de lorazepam en la composición de la invención. En todas las realizaciones, la relación de las perlas de lorazepam de liberación mantenida respecto a las perlas de lorazepam de liberación mantenida retardada no está particularmente limitada y, en general, es de 1:0,5 a 1:4, respectivamente, basándose en la cantidad de lorazepam. A menudo, la relación es de 1:1 el /- 30 %, más típicamente el /- 25 % y, a veces, el /- 10 %. Típicamente, aunque no necesariamente, el lorazepam es el único producto activo en la composición.
La composición farmacéutica contiene de 0,5 a 10 mg de lorazepam. El lorazepam y su síntesis se conocen muy bien y el fármaco está, en general, disponible en el mercado. El lorazepam puede ser amorfo o cristalino. Aunque este tiene un anillo de nitrógeno de diazepina que se podría usar para la formación de una sal, típicamente, el lorazepam se usa como base no de sal o libre. El lorazepam se presenta normalmente como mezcla racémica, pero también se podría usar un isómero individual o mezclas no racémicas. Para los fines de la presente invención, el término "lorazepam" está destinado a abarcar la totalidad de tales formas farmacéuticas de lorazepam, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, formas racémicas y no racémicas o isómeros individuales, formas cristalinas de las mismas, incluyendo hidratos y solvatos, y formas amorfas, a menos que se indique de otro modo. Las cantidades típicas por razones comerciales son, a menudo, de 1 a 6 mg, especialmente de 1 a 4 mg, incluyendo 1 mg, 2 mg, 2,5 mg, 3 mg y 4 mg; aunque cada número entero de 1 a 10, ambos inclusive, también representa cantidades de dosis específicas adecuadas. En algunas realizaciones, la cantidad de lorazepam en miligramos es un número entero de 1 a 10 más (o menos) 0,25 o 0,5 mg. Los 0,25 o 0,5 adicionales se pueden dividir uniformemente entre las perlas de lorazepam de liberación mantenida y las perlas de lorazepam de liberación mantenida retardada. Como alternativa, la totalidad de la cantidad adicional puede estar en las perlas de lorazepam de liberación mantenida o la totalidad en las perlas de lorazepam de liberación mantenida retardada o cualquier variación entre las mismas. Por ejemplo, en la formulación de una dosis de lorazepam total de 2,25 mg, 1 mg puede estar presente como perlas de lorazepam de liberación mantenida y 1,25 mg pueden estar presentes como perlas de lorazepam de liberación mantenida retardada (por ejemplo, la cantidad adicional está enteramente en las perlas de lorazepam de liberación mantenida retardada).
Las perlas de lorazepam de liberación mantenida se pueden formular usando cualquier técnica de perlas de liberación mantenida, incluyendo las perlas basadas en matriz o las perlas basadas en recubrimiento de barrera, con el fin de lograr el perfil de liberación de disolución in vitro deseado. Las perlas basadas en matriz se preparan, en general, mediante la granulación y la extrusión de una mezcla que comprende el/los material/es de matriz de polímero, el lorazepam y, opcionalmente, los excipientes adicionales, tales como aglutinantes o cargas. Los materiales de matriz de polímero típicos incluyen, pero sin limitación, diversas calidades de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), poliacrilatos, tales como diversas composiciones de la marca Eudragit, y óxidos de polietileno. Los aglutinantes y las cargas incluyen almidón, celulosa microcristalina (MCC), etc. Las perlas extruidas se someten, típicamente, a esferonización y secado. Las perlas basadas en recubrimiento de barrera se inician, típicamente, con un núcleo de microgránulos de sacarosa y almidón, tal como un núcleo de azúcar o un núcleo de MCC, sobre el que se forman capas de recubrimiento funcional sucesivas. Por ejemplo, un núcleo se podría recubrir con un recubrimiento de sellado, seguido de un recubrimiento de capa de fármaco que tuviera el fármaco y un aglutinante, seguido de una capa de recubrimiento de polímero de control de la liberación (la capa de barrera). La capa de barrera es, en general, pero sin limitación, un polímero insoluble en agua como material de formación de película. Los ejemplos incluyen celulosas, tales como etil celulosa, y polímeros de acrilato y copolímeros. Los materiales adicionales se incluyen normalmente para potenciar el rendimiento de la película. Estos incluyen, pero sin limitación: plastificante/s para conferir flexibilidad y garantizar que el agrietamiento del recubrimiento o los cambios físicos no influyan en la propiedades de liberación de fármaco; adyuvantes antiadherentes para minimizar la adherencia/agregación de partículas durante el procesamiento o almacenamiento; dispersantes/agentes humectantes para ayudar en el recubrimiento de superficie; y formadores de poros, en los casos en los que se indique, para proporcionar canales para la liberación del fármaco. En cualquier tipo de perla de liberación mantenida, el contenido de fármaco de lorazepam es, en general, bajo y, típicamente, menor del 7 %, más típicamente menor del 5 % y, a menudo, del 1-4 % en peso, basándose en el peso de la perla. Las perlas de lorazepam de liberación mantenida tienen, típicamente, un tamaño menor de 1 milímetro y, con frecuencia, las perlas se encuentran dentro del intervalo de tamaño de 0,4 - 0,8 milímetros.
Las perlas de lorazepam de liberación mantenida retardada son un núcleo de perla de lorazepam de liberación mantenida que tiene una capa de recubrimiento de retardo. La perla de lorazepam de liberación mantenida usada como núcleo puede ser la misma que, o diferente de, las perlas de lorazepam de liberación mantenida usadas en la primera población. De acuerdo con la presente invención, el recubrimiento de retardo es el muy conocido recubrimiento entérico; es decir, uno basado en polímeros que tienen una solubilidad dependiente del pH. Estos polímeros son insolubles o sustancialmente insolubles en un medio acuoso ácido, pero se vuelven más solubles a medida que aumenta el pH. En general, tales polímeros tienen grupos ácidos libres, tales como acetato ftalato de celulosa, o polimetacrilatos y sus copolímeros, pero no se limita a tales. Un recubrimiento entérico útil se puede basar en Eudragit FS 30 D. Otros posibles materiales de recubrimiento entérico incluyen Eudragit S 100 y Eudragit S 12.5. Los recubrimientos entéricos se pueden basar en un polímero entérico individual o una combinación y, típicamente, contienen, adicionalmente, un plastificante. Las perlas se pueden recubrir mediante medios convencionales, a menudo, a través de un medio líquido, que se retira tras el secado para dejar el recubrimiento basado en polímero. Las perlas de lorazepam de liberación mantenida retardada normalmente son un poco más grandes que las perlas de lorazepam de liberación mantenida debido al espesor del recubrimiento. No obstante, las perlas de lorazepam de liberación mantenida retardada, típicamente, no son mayores de 1 milímetro y, a menudo, se encuentran dentro del intervalo de 0,4 a 0,9.
El recubrimiento entérico puede prevenir la liberación del fármaco en el estómago y/o intestino hasta que el recubrimiento entérico sea lo suficiente soluble como para permitir la difusión, la erosión y/o se disuelva. Mediante la selección del tipo de polímero/s y la cantidad de recubrimiento, el recubrimiento entérico puede proporcionar cualquier nivel deseado de protección de pH; por ejemplo, de liberación/solubilidad a un pH 6, 6,8, 7, etc. En general, la presente invención prefiere un recubrimiento entérico que esté diseñado para liberar a un pH 7 o mayor, en especial, aproximadamente un pH 7,4. Los recubrimientos entéricos disponibles en el mercado, a menudo, se designan por parte del fabricante como que tienen una liberación a un pH especificado. Aquellos designados como que tienen una liberación a un pH 7 se consideran, por tanto, que están diseñados para liberar a un pH 7 y, a veces, se describen como que proporcionan liberación en el colon. En el tubo digestivo, el pH aumenta gradualmente en el intestino delgado de pH 6 a aproximadamente pH 7,4 en el íleon terminal. En realizaciones preferidas de la presente invención, las perlas de lorazepam de liberación mantenida retardada se dirigen a empezar la liberación en o cerca del íleon terminal. Aunque estén diseñados para liberar a un pH 7,4, por ejemplo, los recubrimientos entéricos, en general, no son perfectos y, a menudo, empiezan a permitir una liberación apreciable del fármaco antes de un pH 7. Para los fines de la presente invención, un recubrimiento entérico "diseñado para liberar a un pH 7 o superior" incluye aquellos que tienen una reducción significativa en la liberación durante las horas 2-6, cuando el ensayo de disolución de dos medios se modifica mediante el reemplazo del medio de tampón de fosfato de pH 7,4 con un medio de tampón de fosfato de pH 6,8. Una reducción significativa es de al menos el 50 %. Por ejemplo, si la perla de liberación mantenida retardada liberara el 30 % del lorazepam en la hora 4 (segunda hora en el medio de tampón de pH 7,4), la misma perla liberaría únicamente el 15 % o menos en la hora 4, cuando se sometiera a ensayo usando el medio de tampón de pH 6,8 más bajo. Esta reducción del 50 % también se aplicaría en la hora 6. A menudo, la reducción es más significativa, logrando únicamente el 35 % o menos, a veces únicamente el 25 % o menos, de la liberación en el tampón de pH 7,4, cuando se somete a ensayo usando el tampón de pH 6,8. Tal como se muestra en los Ejemplos, a continuación, Eudragit FS 30 D es adecuado para la provisión de un recubrimiento entérico "diseñado para liberar a un pH 7 o superior".
Algunas realizaciones de las perlas de lorazepam de liberación mantenida retardada tienen un mecanismo de liberación y un recubrimiento entérico suficientes para proporcionar el 20 - 50 % de liberación de lorazepam a las 4 horas y el 50 - 80 % de liberación a las 8 horas en el ensayo de disolución de dos medios; pero menos del 10 % de liberación de lorazepam a las 4 horas y menos del 35 %, preferentemente menos del 30 %, de liberación en 8 horas en el ensayo de disolución de dos medios modificado usando el medio de tampón de pH 6,8 en lugar del medio de tampón de pH 7,4.
Como alternativa, el recubrimiento de retardo puede ser un recubrimiento de retardo en el tiempo basado en el espesor y la solubilidad en agua, en lugar de la sensibilidad al pH. En general, los formadores de película para la liberación retardada en el tiempo pueden ser solubles en agua, disolviéndose durante el tránsito digestivo, o insolubles en agua, que se hinchan en condiciones fisiológicas en las que la liberación de fármaco se controla mediante la difusión a través del recubrimiento hinchado. La duración del retardo en el tiempo se ve influida por las propiedades hidrófilas y de hinchamiento del polímero y el espesor del recubrimiento. Los ejemplos de tales polímeros son los acetatos de celulosa, la etil celulosa, los glicéridos, los metacrilatos sustituidos, el acetato de polivinilo, la HPMC y las carboximetilcelulosas (CMC). En algunas realizaciones, el recubrimiento contiene polímeros que tienen baja solubilidad en agua que se disuelven lentamente. En otras realizaciones, el recubrimiento contiene una mezcla de polímeros solubles en agua e insolubles en agua (o polímeros solubles en agua superiores e inferiores). Mediante el control de las relaciones de los polímeros y el espesor/la cantidad, se puede lograr el retardo en el tiempo deseado. Los ejemplos de polímeros solubles en agua incluyen los éteres de celulosa, tales como la HPMC, la metilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, la CMC de Na y la polivinilpirrolidona (PVP). Los polímeros menos solubles o insolubles incluyen la etilcelulosa y los polimetacrilatos.
En la práctica, la composición farmacéutica de la invención puede permitir una pauta posológica de una vez al día. El control de la cantidad de lorazepam que se proporciona como (i) perlas de lorazepam de liberación mantenida y como (2) perlas de lorazepam de liberación mantenida retardada, así como el grado de liberación mantenida y retardo proporcionado, puede proporcionar niveles de concentración en plasma sanguíneo útiles del lorazepam en un paciente. Las perlas de lorazepam de liberación mantenida liberan el lorazepam durante varias horas poco después de la administración. Las perlas de lorazepam de liberación mantenida retardada empiezan la liberación mantenida después de un retardo inicial, típicamente de varias horas. En algunas realizaciones, el retardo es de aproximadamente 6 horas (por ejemplo, 5-7 horas, normalmente 5-6 horas) y/o empieza en el pH alto del íleon terminal. En general, se considera que el tiempo de tránsito promedio al íleon terminal es de aproximadamente 6 horas. Por tanto, la dosis diaria completa de lorazepam se puede distribuir a lo largo del tiempo para reducir las fluctuaciones en plasma sanguíneo, garantizando al mismo tiempo que se mantengan las concentraciones terapéuticas mínimas. De esta manera, las composiciones preferidas de la invención pueden proporcionar un efecto terapéutico durante 24 horas en condiciones en situación de equilibrio con una dosificación de una vez al día. Cuantitativamente, determinadas realizaciones preferidas de la invención proporcionarán una concentración en plasma sanguíneo de 10 ng/ml o más durante al menos 20 horas, a menudo al menos 22 horas y, a veces, durante 24 horas en condiciones en situación de equilibrio durante un período de 24 horas (por ejemplo, de dosis diaria a dosis diaria).
Para mayor claridad, la expresión "situación de equilibrio" se usa en su sentido habitual en las técnicas farmacéuticas. Esta no significa el equilibrio constante, sino más bien el dinámico, que se obtiene después de administraciones sucesivas uniformes de un fármaco, típicamente de varios días (por ejemplo, 5 veces la semivida o 3-5 días en el caso del lorazepam). Por ejemplo, un paciente que ya esté ingiriendo comprimidos de liberación acelerada de lorazepam en un esquema regular (dos o tres veces al día) tiene lorazepam en su sangre cuando se le administra la siguiente dosis. Después de la ingestión, la dosis se libera y la cantidad de lorazepam en la sangre aumenta hasta una concentración en plasma sanguíneo máxima o ''Cmáx''. El lorazepam se metaboliza y/o retira de la sangre al mismo tiempo mediante acciones biológicas del organismo, por lo tanto desciende la concentración en plasma sanguíneo. La disminución en la concentración en plasma sanguíneo de fármaco continuará hasta que se ingiera la siguiente dosis de lorazepam. La concentración en plasma sanguíneo de fármaco alcanzará su nivel de concentración más bajo, la "Cmín", justo antes de que se absorba la nueva dosis de lorazepam en la sangre. La nueva dosis causa un aumento en la concentración en plasma sanguíneo y se repite el ciclo, alcanzando la Cmáx una vez más, seguido de un descenso hasta la Cmín y una nueva administración de lorazepam, etc. En contraste con la situación de equilibrio, la primera dosis de lorazepam produce diferentes valores en plasma sanguíneo debido a que no hay lorazepam en la sangre en el momento de la dosis. La Cmín en tal experimento de dosis única es nula al principio. La Cmáx es, típicamente, considerablemente inferior a la Cmáx en situación de equilibrio. Debido a que la presente invención se puede aplicar en la administración crónica de lorazepam (una o más semanas y, quizás, meses o años), los parámetros en situación de equilibrio pueden ser más significativos. De hecho, en algunas realizaciones de la presente invención, un estudio de una dosis única (por ejemplo, la dosis inicial) no proporcionará una concentración terapéutica en el torrente sanguíneo antes de 1 hora, a menudo, no antes de 2 horas y, en algunas realizaciones, no antes de 3 horas. En algunas realizaciones, se puede considerar que una concentración en plasma sanguíneo terapéutica mínima es de 10 ng/ml.
Las realizaciones preferidas proporcionan una Cmáx en situación de equilibrio en plasma sanguíneo de lorazepam a partir de la dosificación diaria que es aproximadamente igual a, o menor que, la Cmáx en situación de equilibrio obtenida a partir de la dosificación de la misma cantidad diaria total de lorazepam mediante comprimidos de liberación acelerada a través de pautas de dos dosis diarias o tres dosis diarias. La expresión "aproximadamente igual" significa que la Cmáx en situación de equilibrio de la composición de liberación controlada se encuentra dentro del /-35 %, preferentemente con el /- 20 % de la Cmáx en situación de equilibrio de los correspondientes comprimidos de liberación acelerada administrados en dos dosis diarias o tres dosis diarias (que tienen la misma dosis diaria total). En algunas realizaciones, la Cmáx en situación de equilibrio de la composición de liberación controlada se aproxima, o es menor que, la Cmáx en situación de equilibrio de los correspondientes comprimidos de liberación acelerada administrados en dos dosis diarias. La expresión "se aproxima" significa el /- 15 %, preferentemente el /- 10 %. La Cmín en situación de equilibrio en plasma sanguíneo de lorazepam de la composición de liberación mantenida es, preferentemente, aproximadamente igual a, o mayor que, la Cmín en situación de equilibrio de los correspondientes comprimidos de liberación acelerada administrados en dos dosis diarias (que tienen la misma dosis diaria total). En algunas realizaciones, la Cmín en situación de equilibrio se aproxima o es mayor que la Cmín de los correspondientes comprimidos de liberación acelerada administrados en dos dosis diarias. Las expresiones "aproximadamente igual" y "se aproxima" tienen el mismo significado en lo que respecta a la Cmáx.
Aunque los valores de Cmáx y Cmín en situación de equilibrio de lorazepam de la composición de la invención pueden ser aproximadamente iguales a la Cmáx y Cmín de la correspondiente dosis de los comprimidos de liberación acelerada en dos dosis diarias, se cree que la composición reduce el riesgo de acontecimientos adversos, tales como la sedación, la somnolencia, el mareo, el deterioro de la memoria, etc. Aparte de la Cmáx, también se cree que la tasa de aumento de la concentración en sangre de lorazepam se correlaciona con el riesgo de acontecimientos adversos: un aumento más lento en la concentración en plasma sanguíneo de lorazepam tiene menos riesgo de acontecimientos adversos. La composición de la presente invención en forma de dosis de una vez al día proporciona un aumento más lento en la concentración en sangre de lorazepam que el uso de comprimidos de liberación acelerada. Esta diferencia se puede expresar mediante la "Tmáx", es decir, el tiempo para recuperar la Cmáx en situación de equilibrio después de administrarse una dosis. Las realizaciones preferidas de la composición farmacéutica de la invención proporcionan, típicamente, una Tmáx no antes de 4 horas, a menudo no antes de 6 horas, más típicamente no antes de 7 horas y, a menudo, no antes de 8 horas.
El uso de dos poblaciones de perlas de liberación mantenida, teniendo una, adicionalmente, un retardo antes de que se inicie la liberación, puede proporcionar perfiles farmacocinéticos ventajosos. La liberación del fármaco se puede suavizar y prolongar eficazmente, lo que conduce a curvas de concentración en plasma frente a tiempo relativamente planas alrededor de la Cmáx (por ejemplo, partes superiores planas). A menudo, la curva será constante dentro de una variación de /- 2 ng/ml durante al menos 8 horas, preferentemente durante al menos 10 horas y, a veces, al menos 12 horas.
En el presente documento, se desvela, adicionalmente, una composición farmacéutica de lorazepam de liberación mantenida, que comprende perlas de liberación prolongada de lorazepam en una cantidad y duración suficientes para que, en un estudio farmacocinético de una dosis única, la composición tenga un perfil farmacocinético que comprenda una Tmáx a las 4 horas o después y una absorción continuada de lorazepam por encima de 20 horas, preferentemente durante al menos 24 horas, más preferentemente durante al menos 28 horas y todavía más preferentemente durante al menos 30 horas. La composición es una forma farmacéutica oral, tal como una cápsula llenada con perlas, que contiene de 0,5 a 10 mg de lorazepam. Típicamente, la composición mantiene un efecto terapéutico durante 24 horas (en situación de equilibrio) cuando se administra en una pauta posológica de una vez al día.
Las "perlas de liberación prolongada" son cualquier material particulado farmacéutico que proporcione una liberación mantenida a largo plazo, opcionalmente, con un retardo inicial. Las perlas de liberación prolongada se pueden usar como la única perla en la composición o en combinación con una o más perlas de otro tipo, incluyendo perlas de liberación acelerada y/o mantenida. Las perlas de liberación prolongada pueden ser, por ejemplo, una perla de liberación mantenida lenta, opcionalmente, usada en conjunto con perlas de liberación acelerada y/o mantenida relativamente rápida. En cambio, la perla de liberación prolongada puede ser una perla híbrida que tenga dos liberaciones de lorazepam; es decir, una primera liberación de un recubrimiento externo, seguida de una liberación mantenida de una parte más interior de la perla. La perla híbrida se puede usar sola o en combinación con perlas de liberación acelerada y/o mantenida. Las perlas de liberación prolongada también pueden ser las perlas de liberación mantenida retardada, tal como se ha descrito anteriormente, y usarse en conjunto con perlas de liberación mantenida y, opcionalmente, con perlas de liberación acelerada.
Las perlas de liberación prolongada están presentes en la composición de liberación mantenida en una cantidad suficiente y con una liberación (duración) suficientemente prolongada para que la absorción de lorazepam sea detectable incluso después de 20 horas de un estudio farmacocinético. Este estudio se realiza en ayunas durante la administración y dura 120 horas. La liberación continuada del lorazepam a partir de la forma farmacéutica y la absorción concomitante se pueden deducir mediante la comparación de la pérdida de concentración de lorazepam en el plasma sanguíneo con la tasa de eliminación conocida (o medida) de lorazepam. Siempre y cuando cualquier cantidad apreciable de lorazepam sea absorbida por el cuerpo, la disminución en la concentración en plasma sanguíneo será más lenta que la tasa de eliminación de lorazepam fundamental. Una comparación con la disminución de la concentración de un comprimido de liberación acelerada se puede usar para confirmar o determinar si una composición de liberación mantenida tiene una disminución más lenta y, por tanto, se logra la liberación y absorción del lorazepam. Gráficamente, la diferencia se aprecia más fácilmente cuando se representa usando una escala logarítmica para determinar la concentración. La "absorción continuada" se refiere a la liberación y absorción relativamente ininterrumpida del lorazepam que se proporciona mediante una composición de liberación mantenida. La absorción puede tener un retardo inicial, pero una vez que empiecen la liberación y absorción, una composición de liberación mantenida continuará liberando lorazepam hasta que prácticamente se agote la forma farmacéutica cargada con fármaco. Por el contrario, una composición de liberación no mantenida, tal como una composición que proporcione dos dosis en embolada de lorazepam, no tendría una "absorción continuada", aunque se liberara el segundo bolo en la hora 22.
Mediante la provisión de una cantidad suficiente de lorazepam en forma de las perlas de liberación prolongada y durante una duración suficiente para que la liberación de lorazepam y su absorción se puedan observar por encima de 20 horas del estudio farmacocinético de una dosis única, se puede mejorar, sorprendentemente, la Cmín en situación de equilibrio (así como la Cmáx). Preferentemente, la absorción es continua hasta al menos 24 horas, más preferentemente al menos 28 horas, todavía más preferentemente al menos 30 horas e incluso al menos 32 horas. Aunque lo más probable es que la absorción sea ligera, tal como se determina a partir de un estudio farmacocinético de una dosis única, su efecto acumulativo puede proporcionar un aumento significativo en la Cmín, Cmáx y la absorción/exposición total, es decir, el área bajo la curva (AUC en inglés). Debido a la liberación y absorción prolongadas, en algunas realizaciones, se logra aproximadamente la mitad del AUC total de 0-120 horas en las primeras 24 horas de un estudio farmacocinético de una dosis única; en general, del 40-60 %, a menudo del 45 al 55 %, del AUC total en 0-120 horas se logra en las horas 0-24. Parte de la capacidad para proporcionar fármaco para su absorción durante tanto tiempo se puede atribuir a la forma de perla o material particulado del lorazepam. En general, el tiempo de tránsito a través del tubo digestivo es de 12 a 24 horas. Sin embargo, en las perlas que tienen un tamaño de partícula de 1 mm o menos, el tiempo de tránsito puede ser mucho mayor. Las perlas se pueden filtrar hacia arriba y hacia abajo del tubo intestinal y/o se pueden quedar retardadas en los surcos de los tejidos luminales, etc. Por tanto, cuando se produce la siguiente administración de la composición de liberación mantenida, la dosis anterior puede seguir liberando lorazepam. La composición previamente descrita que tiene perlas de liberación mantenida de lorazepam y perlas de liberación mantenida retardada de lorazepam cumple preferentemente uno o más de estos objetivos de AUC y absorción prolongada, en donde las perlas de liberación mantenida retardada sirven como perlas de liberación prolongada. De manera análoga, la composición farmacéutica de lorazepam de liberación mantenida, que comprende perlas de liberación prolongada de lorazepam, típicamente cumple los valores de Cmín, Cmáx y Tmáx, incluyendo los valores preferidos, tal como se ha descrito previamente en la composición que tiene perlas de liberación mantenida de lorazepam y perlas de liberación mantenida retardada de lorazepam. Una realización específica de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene 2 mg de lorazepam, divididos aproximadamente de manera uniforme entre las perlas de lorazepam de liberación mantenida y de liberación mantenida retardada, y proporciona una dosificación de una vez al día. Tal composición proporciona preferentemente una Cmáx en situación de equilibrio de 26 ng/ml o menos, normalmente de 23 ng/ml o menos, cuando se administra una vez al día. Sin embargo, la Cmín no se encuentra por debajo de los niveles terapéuticos. Preferentemente, la Cmín es de al menos 10 ng/ml, a veces, de al menos 11 ng/ml y puede ser de al menos 12 ng/ml, cuando se administra una vez al día. La Tmáx se encuentra, típicamente, dentro del intervalo de 4 a 12 horas después de la administración de una vez al día.
Típicamente, la composición de la presente invención presenta una proporcionalidad de dosis dentro del intervalo de 1-6 mg de lorazepam. La proporcionalidad es, típicamente, con respecto al AUC (exposición total), pero también se halla preferentemente con la Cmáx y/o Cmín en situación de equilibrio. La siguiente aproximación se puede aplicar a realizaciones preferidas en relación con la Cmáx en situación de equilibrio. Cada 1 mg de lorazepam proporciona una Cmáx en situación de equilibrio en plasma sanguíneo de lorazepam de no más de 10 ng/ml el 20 %. Por tanto, en esta realización, una dosis de 2 mg proporciona preferentemente una Cmáx en situación de equilibrio dentro del intervalo de 20-24 ng/ml o menos, preferentemente de 20-24 ng/ml; una dosis de 3 mg proporciona preferentemente una Cmáx en situación de equilibrio dentro del intervalo de 30-36 ng/ml o menos, preferentemente de 30-36 ng/ml, etc. Estos valores suponen una dosificación de una vez al día. La Cmín en situación de equilibrio de lorazepam es preferentemente de al menos 5 ng/ml por cada 1 mg de lorazepam. Por ejemplo, 2 mg de lorazepam tienen preferentemente una Cmín en situación de equilibrio en plasma sanguíneo de lorazepam de al menos 10 ng/ml; mientras que 4 mg de lorazepam tienen preferentemente una Cmín en situación de equilibrio en plasma sanguíneo de lorazepam de al menos 20 ng/ml; etc. De nuevo, estos valores suponen una pauta posológica de una vez al día. Para mayor claridad, todos los valores de la Cmáx, Cmín y Tmáx en situación de equilibrio pueden ser de un sujeto individual, pero, más comúnmente, son un promedio de múltiples sujetos, por ejemplo, múltiples pacientes, múltiples participantes en un estudio de biodisponibilidad, etc. Asimismo, los valores en situación de equilibrio se pueden calcular a partir de un estudio farmacocinético de una dosis única mediante métodos conocidos en la técnica. Tales valores calculados (también denominados "simulaciones") también resultan adecuados para la determinación de los valores en situación de equilibrio para los fines de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para someter a tratamiento cualquier afección que se pueda someter a tratamiento con lorazepam. Estas afecciones se relacionan, con mayor frecuencia, con el tratamiento o el abordaje de los trastornos relacionados con la ansiedad. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación: el trastorno de ansiedad generalizado y la ansiedad asociada a una depresión mayor. Sin embargo, también se pueden aplicar otros usos del lorazepam en la presente invención; por ejemplo, PTSD, insomnio y/o trastornos del sueño, trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de ansiedad social, convulsiones, etc. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administran, en general, una vez al día. Aunque la dosis se administra normalmente una vez al día, algunos médicos pueden optar por dividir la cantidad de dosis diaria total de algunos pacientes en una o más administraciones al día.
La invención se describirá adicionalmente con respecto a los siguientes Ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1
Se prepararon perlas de lorazepam de liberación mantenida que tenían la siguiente composición nominal.
Figure imgf000010_0001
continuación
Figure imgf000011_0001
Las perlas se prepararon mediante el cribado (malla 30) del lorazepam, la HPMC y el almidón y el mezclado durante incrementos de 5 minutos. La MCC se cribó (malla 30) y, posteriormente, se añadió con 10 minutos de mezclado. La mezcla en seco se granuló con la adición de agua, se extruyó y se esferonizó. Las perlas se secaron hasta un contenido de humedad residual de menos del 3 % en p/p y la fracción se cribó entre la malla 40 y la malla 25. Las muestras de las perlas se sometieron a un ensayo de disolución in vitro de dos medios y los resultados se muestran a continuación. El promedio también se muestra gráficamente en la Figura 1.
Figure imgf000011_0002
Ejemplo 2
Se prepararon perlas de lorazepam de liberación mantenida retardada mediante el uso de las perlas de lorazepam de liberación mantenida anteriores y la aplicación de un recubrimiento entérico. El recubrimiento entérico se diseñó para liberar a un pH 7 o mayor y, específicamente, estaba destinado a permitir una liberación libre a un pH 7,4. Las perlas de lorazepam de liberación mantenida retardada resultantes tienen la siguiente composición nominal.
Figure imgf000011_0003
continuación
Figure imgf000012_0002
Las perlas de lorazepam de liberación mantenida retardada se prepararon mediante el recubrimiento de las perlas obtenidas de acuerdo con el Ejemplo 1. El Eudragit, el plastificante y el agua se mezclaron y cribaron (malla 35) para formar una solución/suspensión de recubrimiento. Las perlas con núcleo se recubrieron con la solución/suspensión de recubrimiento usando un secador de lecho fluido Glatt. El dióxido de silicio coloidal opcional se puede recubrir adicionalmente a través de un secador por pulverización. A continuación, las perlas recubiertas se secan y las perlas de tamaño mayor se retiran mediante el uso de un punto de corte de pantalla de malla 18.
Las muestras de las perlas de lorazepam de liberación mantenida retardada se sometieron al ensayo de disolución in vitro de dos medios usando un medio de tampón de pH 7,4 y los resultados se resumen a continuación. El resultado promedio se representa gráficamente en la Figura 2.
Figure imgf000012_0001
Con fines de comparación, las muestras de las perlas de liberación mantenida retardada se sometieron a un ensayo de disolución in vitro de dos medios modificado donde el medio de tampón de pH 7,4 se reemplazó con un medio de tampón de pH 6,8. Los resultados se resumen a continuación y el promedio se muestra gráficamente en la Figura 3.
Figure imgf000012_0003
continuación
Figure imgf000013_0002
Tal como se puede observar a partir de los resultados anteriores, las perlas de liberación mantenida retardada mostraron una reducción significativa en la cantidad liberada en las horas 4 y 6 en el tampón de pH 6,8 en comparación con el tampón de pH 7,4 usado en el ensayo de disolución de ensayo de dos medios.
Ejemplo 3
Una composición farmacéutica que contiene perlas de lorazepam de liberación mantenida y perlas de lorazepam de liberación mantenida retardada se formó mediante el llenado de una cápsula con las perlas de los Ejemplos 1 y 2. Una cápsula de gelatina dura se llenó con las siguientes cantidades nominales de ingredientes para formar una forma farmacéutica oral de 2 mg de lorazepam.
Figure imgf000013_0001
Las cápsulas de 2 mg de lorazepam nominales se evaluaron en un estudio farmacocinético de una dosis única que implicaba 24 sujetos. La dosis se administró en condiciones de ayuno. El estudio tardó 120 horas. El promedio del estudio mostró que el lorazepam se absorbía por encima de 30 horas. Los valores de la situación de equilibrio calculados muestran que las concentraciones terapéuticas de lorazepam se mantienen durante un período de 24 horas mediante la dosificación de una vez al día de las cápsulas de 2 mg de lorazepam de la invención. Cada una de la Cmáx y Cmín en situación de equilibrio es aproximadamente igual a la Cmáx y Cmín correspondiente lograda con una pauta posológica de dos dosis diarias de comprimidos de lorazepam de liberación acelerada de 1 mg (1 mg cada 12 horas equivale a 2 mg al día).

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica, que comprende
(i) perlas de liberación mantenida de lorazepam, en donde las perlas de liberación mantenida de lorazepam no liberan el 90 % del lorazepam en menos de 2 horas en un aparato (cesta) de USP de tipo 1 usando HCl 0,1 N como medio de disolución, y
(ii) perlas de liberación mantenida retardada de lorazepam, en donde las perlas de liberación mantenida retardada de lorazepam comprenden perlas de lorazepam de liberación mantenida que tienen una capa de recubrimiento externa que causa un retardo en el inicio de la liberación,
en donde la cantidad total de lorazepam contenido en dicha composición es de 0,5 a 10 mg, típicamente de 1 a 6 mg, tal como de 1 a 4 mg, en donde dichas perlas de liberación mantenida comprenden lorazepam disperso en una matriz de polímero y dichas perlas de liberación mantenida retardada comprenden un núcleo que tiene lorazepam disperso en una matriz de polímero y, rodeando dicho núcleo, un recubrimiento entérico y en donde dicha matriz de polímero en las perlas de liberación mantenida y en las perlas de liberación mantenida retardada comprende HPMC, poliacrilatos u óxidos de polietileno.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición, administrada en dosis de una vez al día, mantiene un efecto terapéutico durante al menos 24 horas.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde al menos el 95 % y preferentemente el 100 % del lorazepam en dicha composición está contenido en la combinación de dichas perlas de liberación mantenida y dichas perlas de liberación mantenida retardada.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde dichas perlas de liberación mantenida tienen un perfil de disolución en un ensayo de disolución in vitro de dos medios de tal manera que del 20 al 70 %, más típicamente del 25 al 60 % y a menudo del 30 al 50 %, del lorazepam se libera en 2 horas; en donde dicho ensayo de disolución in vitro de dos medios se lleva a cabo durante dos horas en un medio que comprende HCl 0,1 N y, a continuación, se lleva a cabo en un medio que comprende un tampón de fosfato y tiene un pH de 7,4.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho perfil de disolución incluye, además, la liberación del 50 % del lorazepam en un período de 1 a 5 horas y/o la liberación del 70 % del lorazepam en un período de 4 a 10 horas.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, en donde dicho perfil de disolución incluye, además, que el 90 % del lorazepam no se libera antes de 10 horas.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde dichas perlas de liberación mantenida retardada de lorazepam tienen un retardo en la liberación in vivo que es de aproximadamente 6 horas y/o empieza en el pH alto del íleon terminal.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde dichas perlas de liberación mantenida retardada de lorazepam tienen un perfil de disolución en un ensayo de disolución in vitro de dos medios de tal manera que la liberación del 90 % del lorazepam se produce después de 10 horas, típicamente después de 12 horas; en donde dicho ensayo de disolución in vitro de dos medios se lleva a cabo durante dos horas en un medio que comprende HCl 0,1 N y, a continuación, se lleva a cabo en un medio que comprende un tampón de fosfato y tiene un pH de 7,4.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde dichas perlas de liberación mantenida retardada contienen un recubrimiento de retardo que es dependiente del pH y en donde dichas perlas de liberación mantenida retardada tienen un perfil de disolución en un ensayo de disolución in vitro de dos medios de tal manera que del 20 al 80 %, típicamente del 25 al 50 %, del lorazepam se libera en 4 horas; en donde dicho ensayo de disolución in vitro de dos medios se lleva a cabo durante dos horas en un medio que comprende HCl 0,1 N y, a continuación, se lleva a cabo en un medio que comprende un tampón de fosfato y tiene un pH de 7,4.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde dicho recubrimiento entérico está diseñado para liberar a un pH 7 o mayor.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde dicha composición proporciona, cuando se dosifica una vez al día, una Cmáx en situación de equilibrio en plasma sanguíneo de lorazepam no mayor de 12 ng/ml por cada 1 mg de lorazepam.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde dicha composición proporciona, cuando se dosifica una vez al día, una Cmín en situación de equilibrio en plasma sanguíneo de lorazepam de al menos 5 ng/ml por cada 1 mg de lorazepam.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde dicha composición, cuando se administra una vez al día, proporciona una Cmáx en situación de equilibrio en plasma sanguíneo de lorazepam que es el ±35 % de la Cmáx correspondiente lograda mediante comprimidos de liberación acelerada administrados en dos dosis diarias y que tienen la misma cantidad diaria total de lorazepam.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde dicha composición, cuando se administra una vez al día, proporciona una Cmín en situación de equilibrio en plasma sanguíneo de lorazepam que es el ±35 % de la Cmín correspondiente lograda mediante comprimidos de liberación acelerada administrados en dos dosis diarias y que tienen la misma cantidad diaria total de lorazepam.
15. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde dicha composición presenta una absorción continuada del lorazepam por encima de 20 horas, preferentemente durante al menos 24 horas, más preferentemente durante al menos 28 horas y todavía más preferentemente durante al menos 30 horas, tal como se determina en un estudio farmacocinético de una dosis única.
16. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para su uso en el tratamiento de trastornos relacionados con la ansiedad en un paciente, que comprende administrar una vez al día a un paciente que lo necesite la composición en una dosis suficiente para proporcionar un efecto terapéutico de 24 horas durante las condiciones en situación de equilibrio.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190021180A (ko) * 2017-08-22 2019-03-05 아주대학교산학협력단 퇴행성 신경질환 치료용 복합 제형 조성물
KR20200078601A (ko) * 2017-11-01 2020-07-01 엣지몬트 파마슈티칼스 엘엘씨 트러스트 로라제팜의 내알코올성 경구 약제학적 조성물

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL298071A (es) 1963-06-04
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3786813A (en) 1972-12-27 1974-01-22 Alza Corp Drug delivery device with self actuated mechanism for retaining device in selected area
DD146547A5 (de) 1978-07-15 1981-02-18 Boehringer Sohn Ingelheim Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen
US4361545A (en) 1979-05-21 1982-11-30 Rowell Laboratories, Inc. Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion
SE8100276L (sv) * 1980-01-21 1981-07-22 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiv komposition omfattande ketoner och heterocykliska foreningar
JPS61501511A (ja) * 1984-03-21 1986-07-24 アメリカン・ホ−ム・プロダクツ・コ−ポレイション 徐放性医薬カプセル
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4624847A (en) 1985-04-22 1986-11-25 Alza Corporation Drug delivery device for programmed delivery of beneficial drug
IT1188212B (it) 1985-12-20 1988-01-07 Paolo Colombo Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive
US4794001A (en) 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US5009895A (en) 1990-02-02 1991-04-23 Merck & Co., Inc. Sustained release with high and low viscosity HPMC
IT1241417B (it) 1990-03-06 1994-01-14 Vectorpharma Int Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione
US5273758A (en) 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
US5326570A (en) 1991-07-23 1994-07-05 Pharmavene, Inc. Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine
US5795882A (en) * 1992-06-22 1998-08-18 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations
WO1994006414A1 (en) 1992-09-18 1994-03-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sustained-release hydrogel preparation
US5871776A (en) 1995-01-31 1999-02-16 Mehta; Atul M. Controlled-release nifedipine
US5945125A (en) 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
US6348469B1 (en) 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
PE20000601A1 (es) * 1998-03-23 2000-07-25 Gen Mills Inc Encapsulado de componentes en productos comestibles
US6312728B1 (en) 1998-07-07 2001-11-06 Cascade Development, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation
WO2000059481A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Pharmaquest Ltd. PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM FOR PULSATILE DELIVERY OF d-threo-METHYLPHENIDATE AND A SECOND CNS STIMULANT
US6500459B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-31 Harinderpal Chhabra Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof
US6610271B2 (en) * 2000-05-10 2003-08-26 University Of Kentucky Research Foundation System and method for intranasal administration of lorazepam
JP2004513975A (ja) 2000-12-05 2004-05-13 マクグレゴール　アレキサンダー 作用物質の制御放出のための静水圧デリバリシステム
DE60232290D1 (de) 2001-04-09 2009-06-25 Rohm & Haas Kontrollierte Auflösung von Wirkstoffen
IL159715A0 (en) 2001-07-10 2004-06-20 Teva Pharma Drug delivery system for zero order, zero order-biphasic, ascending or descending drug delivery
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US6703045B2 (en) 2001-08-21 2004-03-09 Council Of Scientific & Industrial Research Composition and method for maintaining blood glucose level
US20030050620A1 (en) * 2001-09-07 2003-03-13 Isa Odidi Combinatorial type controlled release drug delivery device
US6663888B2 (en) 2001-12-14 2003-12-16 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
KR100540035B1 (ko) * 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
ATE425744T1 (de) 2002-04-29 2009-04-15 Supernus Pharmaceuticals Inc Pharmazeutische formulierungen mit verbesserter bioverfugbarkeit
US8216609B2 (en) 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
DE10250084A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US7670627B2 (en) 2002-12-09 2010-03-02 Salvona Ip Llc pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients
US20050031688A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Ayala William J. Positive wakeup pharmaceutical sleep system with compatible pre-bedtime administration
JP2007513869A (ja) * 2003-09-15 2007-05-31 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
AR046410A1 (es) * 2003-09-18 2005-12-07 Cephalon Inc Composiciones farmaceuticas para la liberacion modificada de modafinilo
BRPI0608087A2 (pt) * 2005-02-15 2009-11-10 Elan Pharma Int Ltd formulações injetáveis e em aerossol de benzodiazepina em nanopartìculas
US9205047B2 (en) * 2005-04-25 2015-12-08 The Governing Council Of The University Of Toronto Tunable sustained release of a sparingly soluble hydrophobic therapeutic agent from a hydrogel matrix
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
US20070071819A1 (en) 2005-05-30 2007-03-29 Kesarwani Amit K Multiple unit modified release compositions of carbamazepine and process for their preparation
US8277840B2 (en) 2005-07-22 2012-10-02 Emcure Pharmaceuticals Limited Sustained release formulation of alprazolam
FR2891459B1 (fr) * 2005-09-30 2007-12-28 Flamel Technologies Sa Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
CA2635594A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Advancis Pharmaceutical Corporation Gastric release pulse system for drug delivery
US20080031944A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Cima Labs Inc. Stabilization of lorazepam
TW200824693A (en) * 2006-08-28 2008-06-16 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of clonazepam and methods of use thereof
KR20140114887A (ko) * 2006-08-31 2014-09-29 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 약 염기성 약물의 고용체를 포함하는 약물 전달 시스템
PE20081229A1 (es) * 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
US20100179170A1 (en) 2006-12-05 2010-07-15 Lisa Claire Du Toit Heterogeneously configured multiparticulate gastrointestinal drug delivery system
WO2009137067A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Supernus Pharmaceuticals Inc. Controlled release formulations of alprazolam
WO2010053337A2 (ko) 2008-11-10 2010-05-14 (주)아모레퍼시픽 서방성 미립자 및 이의 제조방법
US20120135050A1 (en) 2010-07-08 2012-05-31 Wellesley Pharmaceuticals, Llc Extended-release formulation for reducing the frequency of urination and method of use thereof

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