WO2010094996A1 - Composición farmacéutica oral para uso en enfermedades respiratorias - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral de liberación modificada en cápsulas con microesferas, que contiene loratadina, fenilefrina y vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables; dicha composición presenta una biodisponibilidad inmediata, con valores de concentración plasmática dentro de la ventana terapéutica con una liberación uniforme y continua; se refiere también a un proceso de fabricación de la composición y al uso de dicha composición indicada para el tratamiento como antihistamínico y descongestionante nasal.
Description
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA ORAL PARA USO EN ENFERMEDADES
RESPIRATORIAS
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral de liberación modificada en cápsulas con núcleos recubiertos que contienen un fármaco antihistaminico, un descongestionante, y vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables; así como al proceso de fabricación de la composición farmacéutica y al uso para el tratamiento como antihistaminico, descongestionante nasal.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
En el tratamiento de padecimientos congestivos respiratorios se desea que las composiciones farmacéuticas actúen de manera pronta y sostenida. De tal manera que actualmente existen composiciones farmacéuticas con monofármacos y combinación de ellos de liberación inmediata y modificada que atienden estos padecimientos . La presente invención pone a disposición una formulación que contiene un antihistaminico, como loratadina, y un descongestionante, como fenilefrina, para ser administrada dos veces al día, con una liberación constante de fenilefrina, alcanzando una concentración plasmática máxima en menor tiempo comparado con formulaciones semejantes, y obteniendo un efecto terapéutico sostenido durante más tiempo.
COPIA DE CONFIRMACIÓN
La loratadina es un antihistaraínico de acción prolongada, antagonista selectivo de los receptores Hi periféricos; después de su administración oral se absorbe por completo, su vida media de eliminación plasmática es de 9 horas. Su efecto antihistamínico se inicia a los 30 minutos aproximadamente, continuando por un tiempo entre 24 y 28 horas, se une a proteínas plasmáticas en un alto porcentaje
(97 a 99%) . Se metaboliza principalmente en el hígado y es eliminado por orina y heces. Loratadina es un antihistamínico indicado en el tratamiento y alivio de síntomas de rinitis alérgica (estornudos, lagrimeo y rinorea) , dermatitis alérgica y conjuntivitis. La loratadina presenta mayor estabilidad física en soluciones ligeramente acidas, en un rango de pH entre 5.0 y 6.9. Loratadiana puede ser administrada, teniendo en cuenta la recomendación del médico, desde 2.5 mg hasta 20 mg por día,.
La fenilefrina es un medicamento agonista de los receptores adrénergicos α, no causa la liberación de noradrenalina endógena como la pseudoefedrina, es útil principalmente como descongestionante nasal. Se absorbe en el tracto gastrointestinal, como efecto del primer paso, es metabolizada por la monoamino oxidasa, tanto a nivel intestino como a nivel hepático, también incrementa la presión arterial causando un reflejo bradicardio. Se une a
proteínas en un 95%, tiene un metabolismo hepático y una vida media entre 2 y 3.5 horas. Dada la vida media, se recomienda administrar el producto 4 a 6 veces al día, puede ser administrada, teniendo en cuenta la recomendación del médico, desde 10 mg hasta 180 mg por día.
La fenilefrina presenta mayor estabilidad física en solución a pH ligeramente básico en un rango entre 7.0 y 9.0, tiene una solubilidad en agua de 100 mg/mL, misma que al combinarla con un agente ligante aglutinante del tipo de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) e hidroximetilcelulosa
(HMC) , propilenglicol (PEG) , polivinipilirridona u otro parecido, se forma una solución plástica que dificulta su adhesión a los núcleos inertes, también llamados en este documento microesferas . La formulación de la presente invención, adicionalmente a loratadina y fenilefrina, puede incluir otra sustancia con actividad terapéutica, esta puede ser un AINE como ibuprofeno, acetaminofen, nimesulida, entre otras.
En el estado de la técnica se encuentra el documento de patente WO/2006/135254 que se refiere a una composición oral sólida de liberación inmediata que puede presentarse en cápsulas, tabletas o jarabe. La composición revelada contiene loratadina 2.5 mg y fenilefrina entre 8 y 10 mg por unidad de dosis. Dicha composición se administra, por lo menos, cuatro
veces al día y se indica para el tratamiento de la congestión mucosa del tracto respiratorio superior.
La presente invención, que incluye preferentemente loratadina 5 mg y fenilefrina 20 mg por unidad de dosis, se presenta en cápsulas que contiene núcleos recubiertos; dicha composición es de liberación inmediata y modificada, lo que permite obtener la actividad terapéutica descongestionante y antihistamínico de manera inmediata y sostenida, reduciendo con esto las tomas a dos veces por día. El documento de patente WO/2007/098128 se refiere a una composición oral acuosa y/o composición oral en suspensión acuosa y su proceso de elaboración. Esta composición contiene preferentemente fenilefrina con un segundo principio activo, dentro de los cuales se puede seleccionar loratadina. Esta composición se estabiliza a un pH ácido entre 2 y 5.4.
A diferencia de esta formulación, la presente invención se refiere particularmente a una composición farmacéutica oral en cápsulas con núcleos recubiertos que contienen loratadina y fenilefrina, donde la formulación se caracteriza porque fenilefrina presenta un perfil de liberación modificada; la estabilidad del sistema de la formulación se obtiene mediante un diseño de compartimentos que separan las fases de liberación de la formulación; además de que durante el proceso de formulación es en un rango de pH entre 5 y 7.
El documento de patente WO/2007/066178 se relaciona con una composición en cápsulas de gelatina blanda y a su proceso de elaboración. Dicha composición contiene fenilefrina y adicionalmente puede contener un segundo principio activo (dentro de los cuales puede ser un antihistamínico como loratadina) . La composición de cápsula de gelatina comprende un núcleo interno hidrófobo y al menos una capa exterior hidrofllica con al menos un poliol higroscópico y, por lo menos, un poliol con baja higroscopicidad. Cabe resaltar que /dicha composición es de liberación inmediata.
A diferencia de esta formulación, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral en cápsulas de gelatina dura con núcleos recubiertos que contiene loratadina y fenilefrina. Este diseño le provee la característica de ser una formulación de liberación inmediata y modificada.
Por otra parte, para el tratamiento de los padecimientos congestivos nasales existen diversas composiciones farmacéuticas, de las cuales, las más utilizadas comprenden un antihistamínico y un descongestionante . Tal es el caso de la composición de^ loratadina 5 mg y fenilefrina 30 mg en presentación de tabletas que se comercializa actualmente. Dicha composición se administra por lo menos dos veces al día.
A diferencia de esta formulación, la presente invención contiene solo 20 mg de fenilefrina, que representa dos
terceras partes de lo contenido por la formulación comercial existente de loratadina y fenilefrina, sin comprometer el efecto terapéutico antihistamínico y descongestionante nasal . Esto se comprobó mediante un estudio de biodisponibilidad, el cual demostró que la formulación de la presente invención alcanza una concentración plasmática anticipada y, a su vez-, constante por un periodo de tiempo .que le pei-mite ser- ,una formulación de liberación modificada. Adicionalmente, al presentar una formulación con una cantidad menor de fenilefrina puede ocasionar menos efectos adversos.
JUSTIFICACIÓN DE LA INVENCIÓN
En el tratamiento de padecimientos congestivos respiratorios se desea que las composiciones farmacéuticas actúen en forma inmediata y sostenida con un régimen de administración lo más reducido posible para no generar el desapego del tratamiento.
En la presente invención se incluyen por lo menos dos principios activos, un antihistamínico de respuesta rápida (loratadina) y un descongestionante (fenilefrina) de efecto inmediato y prolongado. Cabe mencionar que es posible adicionar otra sustancia con actividad terapéutica, que puede ser un AINE como ibuprofeno, acetaminofen, nimesulida, entre otras .
La integración de los principios activos es posible por el diseño de la formulación que consiste de núcleos inertes recubiertos por capas sucesivas de excipientes, vehículos y principios activos, lo que permite que los principios activos no se encuentren en contacto directo entre si y también se liberan de manera modificada o inmediata.
Con el diseño de la formulación de núcleos inertes recubiertos por medio de tres capas de excipientes y principios activos se logra una mejor uniformidad y liberación de contenido, provee una pronta biodisponibilidad de los principios activos y gastro-protección, lo que le permite una liberación modificada y sostenida.
En caso de considerarse pertinente, un tercer principio activo puede ser incluido, ya sea en la primera película o capa y será de liberación modificada (al igual que el principio activo con el que se combine) , o bien, puede adicionarse en la película o capa exterior de liberación inmediata. El orden de adición dependerá de las características que se deseen obtener para liberar al tercer principio activo.
En la presente formulación se utiliza un sistema de excipientes como el agente aglutinante hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , el plastificante Eudraflex-2 y el polímero de recubrimiento Eudragit S-100, mismos que crean un microambiente propicio para que coexistan
los principios activos y que uno de ellos se libere de manera modificada.
Por otra parte, mediante un estudio de biodisponibilidad comparativa de la presente invención en cápsulas con microesferas con una formulación semejante con antihistamlnico y descongestionante nasal en tabletas, la presente invención demostró que alcanza una concentración plasmática máxima (Cmax) una hora después de su administración, que es la mitad del tiempo que emplea la formulación en tableta de comparación.
Adicionalmente, la formulación de la presente invención mantiene la concentración plasmática durante el periodo diseñado de liberación modificada. La liberación del principio activo es continua y constante, en beneficio del paciente.
BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO
La figura 1 ilustra el resultado de un estudio de biodisponibilidad, en donde se muestra el curso temporal de la concentración de fenilefrina después de la administración de las composiciones farmacéuticas. En el eje ΛλX" se representa el tiempo en horas y en el eje "Y" se representa la concentración plasmática.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
El reto al que se enfrento el desarrollo de la presente invención es la obtención de una composición farmacéutica oral estable, segura y con eficacia terapéutica que incluye por lo menos loratadina y fenilefrina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables .
Para la generación de cápsulas con núcleos recubiertos es necesario contar con excipientes que sirvan de vehículo de los principios activos para ser asperjados sobre los núcleos inertes, así como también que le confieran gastro-protección para su liberación modificada.
En el proceso de fabricación de la formulación de la composición farmacéutica de loratadina con fenilefrina se detectaron problemas . técnicos que imposibilitaron la integración de los principios activos a los núcleos inertes .
Teniendo en cuenta el estado de la técnica se previo usar un agente ligante aglutinante (como HPMC) para adherir la fenilefrina a los núcleos inertes. Sin embargo, se encontraron diferentes problemas, uno de los más importantes es la dificultad que se presenta para su adhesión.
Fenilefrina al combinarla en solución con un agente ligante aglutinante forma una solución plástica, misma que es imposible asperjarla sobre los núcleos inertes, dado que se forma una aglomeración del producto impidiendo la adhesión sobre la microesfera.
Debido a los problemas técnicos, se probaron diversos polímeros ligantes aglutinantes tales como hidroxipropilmetilcelulosa HPMC, hidroximetilcelulosa HMC, polivinipilirridona, polietilenglicol, entre otros. Estos agentes fueron utilizados en las cantidades indicadas y recomendadas para adición de principios activo por aspersión sobre núcleos inertes sin obtener buenos resultados, ya que cuando se empleo en las cantidades sugeridas, la solución de aspersión se vuelve plástica y no se adhiere a los núcleos inertes. Por otra parte, si se disminuye la concentración del agente ligante aglutinante, la solución obtenida no cuenta con el grado de adherencia para fijarse a los núcleos inertes .
De esta problemática se considero necesario desarrollar un sistema que funcionara como: vehículo para acarrear a los principios activos; agente que adhiera a los principios activos y excipientes a . los núcleos inertes; así como crear un micro-ambiente que le confiriera estabilidad a la composición farmacéutica. Por las interacciones fisicoquímicas de fenilefrina fue necesario el diseño de un sistema que le permita su solubilidad y adherencia a los núcleos inertes. Este problema técnico se resolvió de manera sorprendente después de múltiples ensayos, con el empleo de una cantidad mayor del agente ligante aglutinante y al combinarlo con un agente que
modifica la plasticidad de la composición (como el Eudraflex-
2) , para abatir la imposibilidad de adhesión a los núcleos inertes .
La formulación de la presente invención adicionalmente es gastroresistente y de liberación modificada, permitiéndole llegar al sitio de liberación en intestino. El excipiente principal utilizado para este propósito es el agente de recubrimiento Eudragit S-100.
La formulación de la presente invención comprende una cápsula de liberación prolongada que contiene desde 2.5 mg hasta 20.0 mg de loratadina y de 10.0 mg hasta 180 mg de fenilefrina, o sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque comprende microesferas con la siguiente configuración: a) un núcleo inerte recubierto con una primera película o capa formada por el 30-70% de la dosis de fenilefrina y al menos un polímero adhesivo; b) una segunda película o capa formada por al menos un polímero retardante; y c) una tercera película o capa formada por el 30-70% de la dosis de fenilefrina, loratadina y al menos un polímero adhesivo; en donde fenilefrina presenta liberación modificada y loratadina presenta liberación inmediata.
La presente formulación demostró de manera sorprendente que la composición con la asociación de loratadina y fenilefrina alcanza la concentración plasmática máxima en un tiempo de una hora, lo que significa la mitad de tiempo en que es alcanzado por una formulación comercial existente y que contiene los mismos principios activos. Esto se evidenció al realizar un estudio de biodisponibilidad comparativa realizado para la presente formulación. FORMULACIONES A continuación se describe la formulación y proceso de manufactura de la formulación oral, misma que contiene los principios activos de loratadina y fenilefrina, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, adicionalmente vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las cantidades en peso de los principios activos, vehículos y/o excipientes pueden ser utilizados dentro de los rangos de uso mencionados a continuación.
• Principios activos :
- Loratadina, puede ser administrado de 0.17% hasta 7.1% en peso de la composición.
Fenilefrina, puede ser administrada desde 0.35% hasta 28.5% en peso de la composición. • Excipientes y/o vehículos :
Base de núcleos inertes que pueden ser de celulosa o de azucares, seleccionados de: celulosa, almidón, glucosa y
dextrosa entre otros . Esta base le conferirá soporte a los principios activos y a los vehículos o excipientes de la microesfera.
- Agente ligante aglutinante o polímero adhesivo, seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , polivinilpilirridona, entre otros. Este polímero le confiere adherencia y cohesión a la microesfera, además de protección al principio activo.
Lubricante, seleccionado de almidón, talco, carbonato de calcio, fosfato de calcio, dióxido de titanio, entre otros. Reduce la adherencia del polímero de recubrimiento y ayuda a volver la superficie de la microesfera lisa.
- Plastificante, seleccionado de polietilenglicol, propilenglicol, alcohol polivinilico, Eudraflex-2 o polisarbatos, glicerina, esteres de ftalatos, entre otros. Le otorga características de resistencia, plasticidad y mejora la calidad de la película de recubrimiento especialmente durante el secado.
Polímero de recubrimiento o polímero retardante, seleccionado de alcohol polivinilico, derivados de celulosa, derivados de metacrilatos tales como: Eudragit L-100 o Eudragit S-100, entre otros. Este componente protege , a la microesferas del medio ambiente y durante su paso por el tracto gastrointestinal, lo que le provee de estabilidad y permite que se de la liberación modificada.
Dentro de la gama de los excipientes mencionados se probaron varios excipientes equivalentes y/o mezclas de los mismos .
En caso de considerarse pertinente, un tercer principio activo puede ser incluido, ya sea en la primera película o capa y será de liberación modificada (al igual que el principio activo con el que se combine) , o bien, puede adicionarse en la película o capa exterior de liberación inmediata. El orden de adición dependerá de las características que se deseen obtener para liberar al tercer principio activo.
A continuación se presentan ejemplos de formulaciones orales representativos de la presente invención.
EJEMPLO 1. FORMULACIÓN ORAL.
En la tabla 1, se presenta la formulación general oral de la combinación de loratadina y fenilefrina. En la tabla 2 se ilustran ejemplos de formulaciones que comprenden loratadina y fenilefrina, donde las cantidades en peso de los principios activos, vehículos y/o excipientes pueden ser utilizadas dentro de los rangos de uso mencionados sin limitar su empleo .
Tabla 1. FORMULACIÓN GENERAL ORAL.
Rango de uso. Porcentaje /
COMPONENTES por cada lOOmg de composición
Loratadina 0.1 - 7.1
Penilefriña 0.3 - 28.5
Núcleos inertes 53.4 - 62.3
Agente ligante aglutinante 8.9 - 11.4
Plastificante 5.3 - 7.1
Lubricante 2.3 - 3.0
Polímero de recubrimiento 11.4 - 12.4
Agua Cbp
Cápsula de gelatina dura Si
Peso total 100 %
Tabla 2. EJEMPLO DE FORMULACIONES ORALES.
El proceso para obtener las microesferas de la invención se caracteriza porque sobre los núcleos inertes se adiciona por aspersión: a) una primera película o capa formada por el 30-70% de la dosis de fenilefrina y al menos un polímero adhesivo; b) una segunda película o capa formada por al menos un polímero retardante; y c) una tercera película o capa formada por el 30-70% de la dosis de fenilefrina, loratadina y al menos un polímero adhesivo.
A continuación se describe una forma de preparar la composición. El siguiente ejemplo ilustra el objeto de la invención mediante la formulación oral en cápsulas con microesferas sin que no obstante se limite por ello.
Asegurar que los materiales y equipos correspondan a la manufactura de la formulación. El proceso para la preparación de la formulación preferida es el siguiente: 1. Se pesan los componentes de la formulación.
2. En un recipiente dispersar en agua una parte del agente ligante aglutinante (entre 40 y 45% del total) y el principio activo fenilefrina (entre un 30 y 70% del total) , agitar constantemente . 3. Cargar el equipo de lecho fluidizado con los núcleos inertes .
4. Aplicar la mezcla del punto 2 sobre los núcleos inertes por medio de aspersión y agitación el equipo de lecho fluidizado. 5. En un recipiente dispersar el polímero de recubrimiento, estabilizar el pH.
6. En otro reciente se dispersa el plastificante en agua.
7. Colocar las dispersiones del punto 5 y 6 en un mismo recipiente . S. En otro recipiente disolver el lubricante en agua.
9. Adicionar la solución del punto 8 a la del punto 7.
10. Asperjar la solución del punto 9 a los núcleos inertes del punto 4.
11. En otro recipiente disolver en agua el resto del agente ligante aglutinante (entre 55 y 60%) .
12. Una vez homogénea la solución del punto 11, separar una fracciones de la solución. "Solución A" .
13. Adicionar a la solución homogénea del punto 11 el principio activo de fenilefrina clorhidrato (entre un 30 y 70% del total) .
14. En la solución A, separada en el punto 12, se disuelve la loratadina con agitación lenta.
15. Adicionar una vez homogénea la mezcla del punto 14 con la solución del punto 13. agitar hasta homogeneidad. 16. Aplicar la solución del punto 15 sobre los núcleos recubiertos del punto 10 por medio de aspersión.
17. Secar los núcleos recubiertos y mantener en el equipo de lecho fluidizado.
18. Llenar las cápsulas de gelatina dura con las microesferas recubiertas .
La presente formulación oral fue sometida a un estudio de biodisponibilidad comparativa entre la formulación de la presente invención (cápsulas con microesferas que contienen 5 mg de loratadina y 20 mg de fenilefrina) y una formulación de comparación (tabletas que contienen 5 mg de loratadina y 30 mg de fenilefrina) .
En la figura 1 se ilustra el resultado del estudio de biodisponibilidad, en donde se muestra el curso temporal de la concentración de fenilefrina después de la administración de las dos formulaciones farmacéuticas . El estudio se realizó de manera aleatoria, doble ciego.
Resultados
Tabla 3. Resultado del estudio biodisponibilidad comparativa.
Estadística descriptiva en datos crudos (con
Parámetro ajuste a TRM*) de Fenilefrina.
Formulación Formulación de Formulación Pl/ de la presente (formulación comparación invención (PI) comparción*100)
ABC (ng/mL*hora) 371.60 ± 344.68 ± 92.76
148.12 136.00
Cmax (ng/mL) 94.18 ± 25.63 79.50 ± 17.15 84.42
T max (horas) 2.83 + 1.40 1.56 + 0.66 55.31
T % (horas) 1.99 ± 0.42 2.72 ± 0.64 136.54
*Tiempo real de muestreo
La presente invención contiene solo 20 mg de fenilefrina, que representa dos terceras partes de lo contenido por la formulación comercial existente. En el presente estudio se demostró que la formulación de la presente invención alcanza una concentración plasmática anticipada, es decir, una hora antes que la formulación de comparación .
En la Figura 1, la formulación de la presente invención "A" (contiene 5 mg de loratadina y 20 mg de fenilefrina) se representa con rombos negros y la formulación de comparación WB" (contiene 5 mg de loratadina y 30 mg de fenilefrina) se representa con círculos negros.
La formulación "A" alcanza la Cmax en 1.56 + 0.66 horas, mientras la formulación de comparación lo hace en 2.83 ± 1.40 horas .
Como se aprecia en la figura 1, la concentración plasmática de la presente invención se alcanza en un tiempo menor que la formulación de comparación con valores de concentración plasmática dentro de la ventana terapéutica con una liberación uniforme y continua.
Estos resultados se alcanzan con una formulación que contiene una menor cantidad del principio activo fenilefrina, respecto de la formulación de comparación, sin comprometer el efecto terapéutico, mejorando sustancialmente el efecto terapéutico, y mejor aún se puede reducir la presencia de efectos adversos . El sistema desarrollado no es limitativo de incluir dos principios activos ya que puede contener un tercer principio activo analgésico narcótico no esteroidal tal como ibuprofeno, acetaminofen, nimesuíida, entre otros.
El invento ha sido descrito suficientemente como para que una persona con conocimientos medios en la materia pueda reproducir y obtener los resultados que mencionamos en la presente descripción. Sin embargo, cualquier persona hábil en el campo de la técnica que compete el presente invento puede ser capaz de hacer modificaciones no descritas en la presente solicitud. Sin embargo, si para la aplicación de estas
modificaciones en una composición determinada se requiere de la materia reclamada en las siguientes reivindicaciones, dichas composiciones deberán ser comprendidas dentro del alcance de la presente invención.
Claims
1. Una cápsula de liberación prolongada que contiene de 2.5 mg hasta 20.0 mg de loratadina y de 10.0 mg hasta 180 mg de fenilefrina, o sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizada porgue comprende microesferas con la siguiente configuración : a) un núcleo inerte recubierto con una primera película o capa formada por el 30 - 70% de la dosis de fenilefrina y al menos un polímero adhesivo; b) una segunda película o capa formada por al menos un polímero retardante; y c) una tercera película o capa formada por el 30 - 70% de la dosis de fenilefrina, loratadina y al menos un polímero adhesivo; en donde fenilefrina presenta liberación modificada y loratadina presenta liberación inmediata.
2. La cápsula de liberación prolongada de la reivindicación 1, caracterizada porque comprende 5 mg de loratadina y 20 mg de clorhidrato de fenilefrina por unidad de dosis.
3. La cápsula de liberación prolongada de la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero adhesivo es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) .
4. El uso de la cápsula de liberación prolongada de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento indicado en el tratamiento de rinitis alérgica, congestión nasal y prurito óculo nasal.
5. Un proceso para obtener las microesferas de la reivindicación 1, caracterizado porque sobre los núcleos inertes se adiciona por aspersión: a) una primera película o capa formada por el 30-70% de la dosis de fenilefrina y al menos un polímero adhesivo; b) una segunda película o capa formada por al menos un polímero retardante; y c) una tercera película o capa formada por el 30-70% de la dosis de fenilefrina, loratadina y al menos un polímero adhesivo.
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