ES2199378T3 - Formulacion de morfina para via oral en forma de multiparticulas. - Google Patents
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Abstract
Una formulación multiparticulada de morfina, oral, para administrar a un paciente una vez al día, que comprende partículas de cesión prolongada cada una de las cuales tiene un núcleo que contiene morfina hidrosoluble y un agente osmótico, estando recubierto el núcleo con una capa de un polímero que regula la velocidad de cesión, que comprende copolímeros de metacrilato amónico en cantidad suficiente para conseguir en el paciente niveles plasmáticos de morfina terapéuticamente eficaces durante 24 horas por lo menos.
Description
Formulación de morfina para vía oral en forma de
multipartículas.
Esta invención se refiere a una formulación oral
de morfina que es adecuada para administrar una vez al día y que
reduce al mínimo el riesgo de los efectos secundarios ocasionados
por la morfina, atribuibles a fluctuaciones en los niveles
plasmáticos de morfina.
La morfina se usa típicamente en terapéutica en
la forma de sulfato de morfina o uno de sus hidratos.
El sulfato de morfina en un compuesto opioide con
afinidad específica para los receptores \mu, \delta y \kappa.
Las principales acciones de valor terapéutico son la analgesia y la
sedación. El mecanismo preciso de la acción analgésica es
desconocido. Receptores opioides específicos han sido localizados
en el cerebro y la médula espinal y probablemente desempeñan un
papel importante en la expresión de efectos analgésicos.
Después de la administración oral de una dosis
dada de morfina, la cantidad finalmente absorbida es esencialmente
la misma con independencia de la formulación. La morfina está
sometida a una eliminación presistémica (metabolismo en la pared
intestinal y en el hígado) y, por consiguiente, solo el 40% de la
dosis administrada alcanza la circulación sistémica. Virtualmente
toda la morfina es convertida en metabolitos glucurónidos;
morfina-3-glucurónido (presente en
las máximas concentraciones aun cuando inactivo) y
morfina-6-glucurónido. Un gran
cuerpo de evidencia procedente de experimentos en animales muestra
que el morfina-6-glucurónido es un
agonista \mu-opioide potente, con el potencial de
contribuir a la respuesta analgésica de la morfina.
La morfina experimenta un metabolismo hepático
importante en un primer paso, formando
morfina-6-glucurónido.
Aproximadamente el 90% de una dosis de morfina es excretada en la
orina principalmente o bien como su conjugado o bien como
morfina-3-glucurónido, mientras que
el resto es excretado en la bilis.
El sulfato de morfina está indicado,
generalmente, para el alivio del dolor de moderado a intenso, más
particularmente en el cuidado paliativo, en los tratamientos
quirúrgicos y en el infarto de miocardio. Está destinado a usar en
pacientes que requieren una administración repetida con un
analgésico opioide potente durante períodos de tiempo superiores a
algunos días.
Diversas formulaciones de morfina de cesión
lenta/prolongada han sido desarrolladas y figuran descritas en la
bibliografía científica.
Preparaciones de sulfato de morfina de cesión
prolongada para administrar morfina por vía oral, son consideradas
clínicamente importantes ya que imparten una analgesia de
equivalente a superior con respecto a las formas farmacéuticas de
cesión inmediata, además de reducir la probabilidad de efectos
secundarios asociados a la morfina. El sulfato de morfina está
disponible actualmente como una forma de administración bd
tal como MS Contin™ Tablets (Napp) disponibles como 10 mg, 30 mg,
60 mg, 100 mg y 200 mg de ingrediente activo por dosis unitaria. Los
especialistas en el dolor han indicado la necesidad de disponer de
una preparación de cesión prolongada para administrar una vez al
día, evitando el dolor posible que puede surgir entre
administraciones. Los productos de morfina para administrar una
vez al día de que se dispone en la actualidad, son los vendidos
bajo las marcas registradas MST Continus Long y Kapanol.
Aparte de conseguir una cesión prolongada de
morfina durante períodos largos de tiempo, para una auténtica
eficacia terapéutica una formulación de morfina de cesión
prolongada debe conseguir niveles plasmáticos de morfina
terapéuticamente eficaces durante al menos 24 horas, asociados con
fluctuaciones mínimas de los niveles plasmáticos de morfina.
Los efectos secundarios relacionados con la
morfina son una característica del tratamiento terapéutico con
morfina. Estos efectos secundarios incluyen náuseas y vómitos,
estreñimiento, sedación, confusión y pérdida de apetito. Se ha
sugerido que el uso de formulaciones de morfina de cesión
modificada, aparte de su conveniencia y su aptitud para
proporcionar una analgesia continua, puede dar por resultado también
una menor incidencia y una menor gravedad de los efectos
secundarios asociados con la morfina (Gourlay, G.K. et al., Pain
(1997) 69, 295-302.
La patente de EE.UU. No. 5.478.577, describe y
reivindica un método para proporcionar un tratamiento eficaz del
dolor en el ser humano durante un período de tiempo de 24 horas,
aproximadamente, usando un analgésico opioide tal como morfina en
una forma farmacéutica oral, sólida, de cesión regulada. Esta forma
farmacéutica proporciona, después de su administración, una
velocidad rápida de elevación inicial de la concentración
plasmática del opioide, de modo que sus niveles plasmáticos máximos
(pico) tienen lugar desde aproximadamente 2 a aproximadamente 8
horas y que proporciona fluctuaciones grandes, de máxima a mínima,
en los niveles de opioide incluso después de la administración
repetida. Tales fluctuaciones grandes, de máxima a mínima, sería de
esperar que maximizaran los efectos secundarios inherentes
relacionados con la morfina.
Con objeto de reducir al mínimo los efectos
secundarios relacionados con la morfina, que son una desventaja
evidente y que se añaden al sufrimiento de aquellos que
experimentan dolor durante plazos largos, tal como el que
experimentan los pacientes de cáncer, lo que se necesita es una
formulación que manifieste fluctuaciones mínimas de máxima a mínima
(pico a valle), es decir, un perfil plasmático sustancialmente
plano a lo largo del período de administración
Un requisito adicional de una formulación de
morfina de cesión prolongada terapéuticamente eficaz, es que
mantenga una alta concentración plasmática de morfina a lo largo
del período de administración.
En el caso de la patente de EE.UU. No. 5.478.577
antes citada, los niveles plasmáticos máximos (pico) ocurren
aproximadamente 2 a 8 horas, aproximadamente, después de la
administración.
El documento EP 631.781 describe formulaciones de
morfina que poseen cesión regulada, prolongada, con niveles
plasmáticos máximos, in vitro, que ocurren desde
aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas después de la
administración.
Asimismo, el documento EP 636.370 describe
formulaciones de cesión prolongada que contienen morfina, indicando
que proporcionan in vivo niveles plasmáticos pico
relativamente poco tiempo después de la administración, es decir,
desde 1,0 a 6 horas después de la administración y un W_{50} (un
parámetro definido en dicho documento como la anchura del perfil
plasmático en el 50% de la C_{max}, es decir, la duración la en
que las concentraciones plasmáticas son iguales o mayores que el 50%
de la concentración máxima) para la morfina de entre 4 y 12
horas.
El documento EP 609.961 describe composiciones de
cesión prolongada que pueden contener morfina como ingrediente
activo y que pueden mantener un nivel en sangre de ingrediente
activo en estado estacionario de al menos el 75% del nivel máximo en
sangre (t >0,75 C_{max}) durante aproximadamente 3,5 horas o
más y de modo que el tiempo en que el ingrediente activo alcanza su
concentración máxima (t_{max}) es 4,5 horas o más.
El documento WO 94/22431 describe una preparación
oral de morfina que consigue una concentración sérica media de
morfina de al menos el 50% de la concentración sérica máxima
durante al menos 12 horas después de la administración de una dosis
única de la preparación.
La invención proporciona una formulación oral de
morfina multiparticulada para administrar a un paciente una vez al
día, que comprende partículas de cesión prolongada cada una de las
cuales posee un núcleo que contiene morfina hidrosoluble y un
agente osmótico, estando revestido el núcleo con una capa de
polímero que regula la velocidad de cesión que comprende
copolímeros de metacrilato amónico en cantidad suficiente para
conseguir niveles plasmáticos de morfina terapéuticamente eficaces
en el paciente durante al menos 24 horas.
Como se demuestra en esta memoria más adelante,
la formulación según la invención consigue niveles plasmáticos de
morfina terapéuticamente eficaces durante 24 horas por lo menos,
asociados con un perfil plasmático sustancialmente plano. Así pues,
la formulación según la invención, que pone de manifiesto
fluctuaciones mínimas en los niveles plasmáticos de morfina durante
el período de administración, ha de servir para reducir al mínimo
la ocurrencia de efectos secundarios asociados a la morfina,
asegurando, por tanto, un tratamiento terapéutico con morfina más
eficaz que el obtenido con las formulaciones de cesión prolongada
de que se dispone en la actualidad y/o como se describen en la
técnica anterior expuesta anteriormente.
Adicionalmente, debido al bioperfil plasmático de
morfina sustancialmente plano, el ajuste de la formulación según
esta invención a la necesidad de un paciente particular es más
segura y más fácil que el de las formulaciones expuestas en la
técnica anterior que se ha descrito.
Las formulaciones según la invención son,
también, bioequivalentes bajo las condiciones de una administración
única y en estado estacionario, a las formulaciones actuales de
soluciones orales (Q4h x 6), administración dos veces al día y otras
una vez al día. Esta bioequivalencia combinada con el bioperfil
plasmático sustancialmente plano para las formulaciones según esta
invención, permite que las formulaciones sean efectivas para
prevenir el dolor que aparece por rotura de la dosis.
Según una realización, una parte o todas las
partículas de cesión prolongada comprenden, además, un revestimiento
de cesión inmediata aplicado sobre la capa de polímero que regula
la velocidad de cesión, cuyo revestimiento de cesión inmediata
comprende morfina hidrosoluble y, opcionalmente, un agente
osmótico.
Aun cuando frecuentemente en el tratamiento
terapéutico del dolor un paciente que ya toma morfina como parte de
su medicación cuando se prescribe una formulación según la
invención, habrá ocasiones en que se requiera un aporte inmediato de
morfina por tales pacientes. Sin embargo, la formulación según la
invención es adecuada también para usar en el alivio del dolor en
otras situaciones, tales como en el dolor postoperatorio, en que es
importante regular los efectos secundarios asociados con la morfina.
Así pues, la formulación según la invención puede caracterizarse
por un perfil plasmático plano y a la vez por una iniciación de
acción rápida. Tal iniciación de acción rápida se consigue
incluyendo en la formulación un componente de morfina de cesión
inmediata.
En una realización alternativa, la formulación
puede contener una parte de partículas de cesión inmediata, cada
una de las cuales comprende un núcleo de morfina hidrosoluble y,
opcionalmente, un agente osmótico.
Las partículas de cesión inmediata pueden
comprender glóbulos o granulados de cesión inmediata.
La formulación según la invención puede
comprender también, al menos dos poblaciones de partículas de cesión
prolongada que poseen diferentes perfiles de disolución in
vivo.
Preferiblemente, la formulación libera morfina
in vivo después de administrar una dosis única, de modo que
la duración en que el nivel plasmático de morfina es igual o mayor
que el 50% de la concentración plasmática máxima es 20 horas o más,
más preferiblemente 24 horas o más, en especial 30 horas o más.
Asimismo, preferiblemente, la formulación libera
morfina in vivo después de administrar una dosis única, de
tal modo que la duración en la que el nivel plasmático de morfina
es igual o mayor que el 75% de la concentración plasmática máxima es
6 horas o más, más preferiblemente 12 horas o más, y lo más
preferible, 18 horas o más.
Además, preferiblemente la formulación libera
morfina in vivo en estado estacionario de tal modo que el
nivel plasmático de morfina a lo largo del período total de
dosificación de 24 horas es igual o mayor que el 50% de la
concentración plasmática máxima.
Además, todavía, de preferencia la formulación
libera morfina in vivo en estado estacionario de tal modo
que la duración a lo largo de la cual el nivel plasmático de
morfina durante el período de dosificación de 24 horas es igual o
mayor que el 75% de la concentración plasmática máxima es 12 horas o
más.
También preferiblemente, la formulación según la
invención proporciona un perfil de disolución en medio acuoso tal
que aproximadamente 3 a 25% de la morfina hidrosoluble es liberado
al cabo de 1 hora, aproximadamente 5 a 35% es liberado al cabo de 4
horas; aproximadamente 25 a 65% es liberado al cabo de 9 horas;
aproximadamente 35 a 75% es liberado al cabo de 12 horas y al menos
70% es liberado después de 24 horas.
En una realización alternativa, la formulación
proporciona un perfil de disolución en medio acuoso tal que
aproximadamente 10 a 15% de la morfina hidrosoluble es liberado al
cabo de 1 hora; aproximadamente 15 a 30% es liberado al cabo de 4
horas; aproximadamente 35 a 50% es liberado al cabo de 9 horas;
aproximadamente 45 a 65% es liberado al cabo de 12 horas, y al
menos 80% es liberado después de 24 horas.
Asimismo, en una realización preferida más del
80% de la formulación está compuesta de partículas de cesión
prolongada.
En una realización preferida la capa de polímero
que regula la velocidad de cesión contiene copolímero de
metacrilato amónico Tipo A y copolímero de metacrilato amónico Tipo
B, según se describe en la Farmacopea de EE.UU./Formulario Nacional
(USP/NF) en la relación de 15:85 a 1:99, más especialmente 5:95
aproximadamente.
Tales copolímeros están fabricados y
comercializados por Rohm, GmbH, Darmstadt, Alemania.
Lo más preferible, la capa de polímero que regula
la velocidad de cesión contiene una mezcla 5:95 de Eudragit
RL:Eudragit RS, más especialmente Eudragit RL 12,5:Eudragit RS
12,5.
El agente osmótico según la invención hace
referencia a un material farmacéuticamente aceptable que mejora el
paso de la morfina hidrosoluble a través de la capa de polímero que
regula la cesión o a través del tejido del tracto gastrointestinal
(GIT). Sin estar limitado por mecanismo teórico particular alguno,
el agente osmótico puede mejorar la absorción de morfina
hidrosoluble creando un medio ambiente de pH local y/o de potencial
químico.
Preferiblemente, el agente osmótico es un ácido
orgánico, una sal farmacéuticamente aceptable, un mejorador de la
absorción en el GIT o una de sus combinaciones. Los agentes
osmóticos adecuados incluyen, aun cuando no se limitan a ellos,
ácido adípico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido láctico, citrato monopotásico,
tartrato ácido de potasio, fumarato sódico, dihidrogenofosfato
sódico, bisulfato sódico, metabisulfato sódico o sus
combinaciones.
Además, preferiblemente, el agente osmótico es un
ácido orgánico seleccionado entre ácido fumárico, ácido adípico,
ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico,
ácido málico y ácido succínico, más especialmente ácido
fumárico.
Preferiblemente, la morfina hidrosoluble y el
agente osmótico están presentes en los núcleos en una relación de
2,5:1 a 1:2,5, más especialmente 1:1, aproximadamente.
De preferencia, la morfina hidrosoluble es
sulfato de morfina o uno de sus hidratos, en especial el
pentahidrato.
El sulfato de morfina pentahidrato contiene
típicamente \sim9-12% de agua unida. Una parte de
este agua se seca, típicamente, durante el tratamiento de rutina. No
obstante, la pérdida de agua de hidratación puede afectar al perfil
de disolución y, por tanto, a la eficacia de la formulación. Así
pues, se ha descubierto que es beneficioso evitar la pérdida de
agua de hidratación durante el proceso de desecación implicado en la
fabricación de la formulación multiparticulada según la invención,
cuando se usa sulfato de morfina pentahidrato.
Se ha encontrado que aproximadamente
3-4% en peso del contenido de humedad es beneficioso
sobre la base del nivel de humedad del sulfato de morfina en la
formulación. Sin embargo, como otros excipientes de la formulación
pueden absorber humedad, puede necesitarse para la formulación un
intervalo de aproximadamente 3-6% en peso de
humedad. Preferiblemente, los núcleos de las partículas de cesión
prolongada son equilibrados en condiciones ambiente o secados en
condiciones humidificadas tales como, aproximadamente,
40-50ºC y aproximadamente 30-60% de
humedad relativa durante 10-20 horas, antes de ser
revestidos con la capa de polímero que regula la velocidad de
cesión, para obtener de este modo un contenido de humedad de
3-6% en peso, aproximadamente.
Aún más preferible, las partículas de cesión
prolongada, después de aplicar la capa de polímero que regula la
velocidad de cesión, se secan a una temperatura de
40-50ºC, aproximadamente, y 30-60%
de humedad relativa, aproximadamente, o son equilibradas en
condiciones ambientales.
Preferiblemente, la formulación contiene entre 10
mg y 200 mg de sulfato de morfina o la cantidad equivalente de
morfina hidrosoluble.
En una realización preferida, la formulación es
encapsulada, por ejemplo en cápsulas duras o blandas de
gelatina.
El núcleo, al que se hace referencia en esta
memoria como glóbulos aplicados o glóbulos IR, puede formarse
acumulando el agente activo de morfina, el agente osmótico y, si se
desea, un excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables
tales como aglutinantes, tensioactivos y lubricantes, sobre un
núcleo inerte. El núcleo inerte es, de preferencia, un germen
non-pareil de azúcar/almidón que tiene un
diámetro medio en el intervalo de 0,2-1,4 mm, más
especialmente 0,3-0,8 mm, y lo más especial,
0,5-0,6 mm.
El agente activo de morfina, el agente osmótico
y, si se desea, el excipiente o excipientes farmacéuticamente
aceptables, se mezclan para formar un polvo homogéneo al que se
hace referencia en esta memoria como la mezcla activa. Esta mezcla
puede aplicarse luego al núcleo inerte usando una solución de
aplicación.
La mezcla se hace pasar opcionalmente a través de
un tamiz de malla adecuada usando un molino. En el caso de llevar a
cabo el recubrimiento en un bombo de recubrimiento convencional, se
aplican al núcleo inerte central capas alternativas de la solución
de aplicación y el polvo para edificar la disposición de varias
capas del núcleo. En el caso de un sistema automático de
revestimiento, la solución de aplicación y el polvo se aplican,
simultáneamente, del modo convencional. Los sistemas de
revestimiento automatizado convencionales incluyen por ejemplo un
granulador CF u otros sistemas convencionales a base de un lecho
fluidizado.
La solución de aplicación comprende uno o más
aglutinantes disueltos/suspendidos en una disolvente o mezcla de
disolventes, adecuado. Los agentes aglutinantes adecuados incluyen
polivinilpirrolidona, almidón y gelatina. El aglutinante preferido
es la polivinilpirrolidona. Preferiblemente, se usan entre 5 y 50
partes de los núcleos inertes centrales con relación al polvo
homogéneo.
Los núcleos completados tienen, preferiblemente,
un diámetro medio en el intervalo de 0,4-1,8 mm,
más especialmente en el intervalo de 0,7-1,5 mm.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables
pueden mezclarse homogéneamente con la morfina hidrosoluble para
formar la mezcla activa. Estos materiales pueden incluir
ingredientes que se sabe que actúan como lubricantes y
tensioactivos. Los excipientes representativos incluyen: celulosa
microcristalina, (tal como la vendida bajo la marca comercial
AVICEL); dióxido de silicio coloidal (tal como el vendido bajo la
marca comercial AEROSIL); lactosa; talco; almidón; sorbitol;
laurilsulfato sódico; y ciclodextrina. Estos productos pueden usarse
aisladamente o en combinación unos con otros. El talco y el
laurilsulfato sódico son excipientes particularmente
preferidos.
Las partículas de cesión prolongada se forman
revistiendo los glóbulos aplicados con una capa de un polímero que
regula la velocidad de cesión compuesta de copolímeros de
metacrilato amónico tales como los vendidos con la marca registrada
EUDRAGIT.
Los polímeros EUDRAGIT son sustancias polímeras
que forman lacas, a base de acrilatos y/o metacrilatos. Los
materiales polímeros vendidos bajo la marca comercial EUDRAGIT RL y
EUDRAGIT RS son resinas acrílicas que comprenden copolímeros de
ésteres del ácido acrílico y metacrílico con un contenido bajo de
grupos amonio cuaternario y están descritos en el folleto
"EUDRAGIT" de la compañía Rohm Pharma GmbH (1984) en el que se
indican datos físico-químicos detallados de estos
productos. Los grupos amonio están presentes como sales y dan lugar
a la permeabilidad de las películas de lacas. El EUDRAGIT RL y el
EUDRAGIT RS son muy permeables (RL) o ligeramente permeables (RS),
respectivamente, con independencia del pH.
La capa de polímero que regula la velocidad de
cesión puede desarrollarse aplicando al núcleo una pluralidad de
capas de solución o suspensión del polímero, según se describe más
adelante en esta memoria. La solución o suspensión de polímero
contiene el polímero o polímeros disueltos o suspendidos,
respectivamente, en un disolvente acuoso o en un disolvente
orgánico adecuado o una mezcla de disolventes adecuada,
opcionalmente, en presencia de un lubricante. Son lubricantes
adecuados el talco, el ácido esteárico, el estearato de magnesio y
el estearato sódico. Un lubricante particularmente preferido es el
talco.
La solución o suspensión de polímero puede
incluir opcionalmente un agente plastificante. Los agentes
plastificantes adecuados incluyen polietilenglicol, propilenglicol,
glicerina, triacetina, ftalato de dimetilo, ftalato de dietilo,
ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, citrato de trietilo,
citrato de tributilo, citrato de trietilacetilo, aceite de ricino,
y porcentajes variables de monoglicéridos acetilados.
Los disolventes orgánicos adecuados incluyen
alcohol isopropílico o acetona o una de sus mezclas.
La solución o suspensión de polímero puede
aplicarse a los núcleos activos en un bombo de revestimiento
convencional según se ha indicado o, alternativa y preferiblemente,
utilizando un sistema automatizado tal como un granulador CF, por
ejemplo, un granulador FREUND CF, un procesador de lecho fluidizado
GLATT, un AEROMATIC, un ACCELA-COTA modificado o
cualquier otro equipo de revestimiento adecuadamente automatizado
(FREUND, GLATT, AEROMATIC y ACCELA-COTA son todas
ellas Marcas Registradas).
Preferiblemente se aplican 2-75
ml de solución/suspensión de polímero por aplicación,
por kilogramo de núcleos. En un sistema automatizado la
cantidad total de solución/suspensión de polímero aplicada a los
núcleos es similar a la aplicada en un bombo de revestimiento
convencional, excepto que la solución/suspensión de polímero puede
aplicarse continuamente. De preferencia, cuando se usa un bombo de
revestimiento, la capa de polímero que regula la velocidad de cesión
se aplica hasta un peso dado del revestimiento de polímero,
considerado objetivo.
El método de fabricación de la formulación
multiparticulada de morfina oral, según la invención, se basa en el
revestimiento de núcleos cargados con fármaco, con polímeros que
regulan la velocidad de cesión para conseguir una velocidad de
disolución considerada objetivo. La cesión de fármaco a partir de
estos glóbulos está controlada por difusión a medida que el
polímero se hincha y se hace permeable permitiendo de este modo la
cesión regulada en el GIT. Para conseguir un perfil de disolución
apropiado, además de acomodar un procedimiento de fabricación
eficaz, se requiere tomar en consideración los parámetros críticos
siguientes:
- (a) solubilidad del fármaco
- (b) tamaño de partícula del fármaco y del excipiente
- (c) relación de fármaco: agente osmótico
- (d) relación de fármaco: superficie específica del glóbulo revestido
- (e) tamaño del glóbulo
- (f) polímero de revestimiento
- (g) glóbulo aplicado que se une al polímero
- (h) condiciones del proceso de fabricación
como será evidente de los Ejemplos que
siguen.
La Fig. 1 muestra la disolución (%) frente al
tiempo (h) de las formulaciones de los Ejemplos 1-3
y el producto de referencia del Ejemplo 7 en medio acuoso.
- La curva --\Box-- corresponde al producto de referencia del Ejemplo 7,
- la curva --\diamondsuit-- corresponde al producto del Ejemplo 3,
- la curva --\Delta-- corresponde al producto del Ejemplo 1, y
- la curva --x-- corresponde al producto del Ejemplo 2.
La Fig. 2 muestra la concentración plasmática
media de morfina (ng/ml) frente al tiempo (h) para los productos
descritos en la Fig. 1 después de la administración de una dosis
única. Las curvas --\Box--, --\diamondsuit--, --\Delta--, y
--x-- corresponden a los mismos productos que las curvas
correspondientes de la Fig. 1;
La Fig. 3 muestra la concentración plasmática
media de morfina (ng/ml) frente al tiempo (h) para las formulaciones
de los Ejemplos 1 y 2 con relación a la referencia, según se
describe en el Ejemplo 9, en estado estacionario.
- La curva --\blacksquare-- corresponde al producto del Ejemplo 1,
- la curva --\blacklozenge-- corresponde al producto del Ejemplo 2; y
- la curva --\Delta-- corresponde al producto de referencia del Ejemplo 9; y
la Fig. 4 muestra las concentraciones plasmáticas
de morfina (dosis única) (ng/ml) frente al tiempo (h) para los
productos de los Ejemplos 1 y 2 con relación a los productos de
referencia 1 y 2 del Ejemplo 11.
- La curva --\diamondsuit-- corresponde al producto de referencia 1,
- la curva --\blacksquare-- corresponde al producto de referencia 2,
- la curva --\Delta-- corresponde al producto del Ejemplo 1, y
- la curva --x-- corresponde al producto del Ejemplo 2.
Se fabricaron del modo siguiente cápsulas de
sulfato de morfina que contenían una mezcla de glóbulos SR y de
glóbulos IR y que poseían la composición siguiente:
| Ingrediente | mg/cap. | mg/cap. |
| Activo | ||
| Sulfato de morfina | 60 | 310,0 |
| Excipientes | ||
| Esferas de azúcar | 30 | 155,0 |
| Ácido fumárico | 60 | 310,0 |
| Talco | 29,1 | 150,3 |
| Laurilsulfato sódico | 0,30 | 1,5 |
| Povidona (Kollidon 30) | 9,8 | 50,6 |
| Metacrilato amónico | 0,22 | 1.1 |
| Copolímero tipo A (Eudragit RL) | ||
| Metacrilato amónico | 4,15 | 21,4 |
| Copolímero Tipo B (Eudragit RS) | ||
| Alcohol isopropílico* | - | - |
| Acetona* | - | - |
| *Usado en el tratamiento; presente como indicios en el producto terminado |
El sulfato de morfina (49,38% p/p), el ácido
fumárico (49,38% p/p), el talco (0,988% p/p) y el laurilsulfato
sódico (0,25%) (colectivamente la mezcla activa) se mezclaron en un
mezclador de volteo y se molieron. La mezcla se aplicó en un
sistema de lecho fluidizado adecuado sobre gérmenes non
pareil usando un aglutinante adecuado tal como Povidona, a
partir de una solución adecuada, orgánica o acuosa, tal como
alcohol isopropílico. Los glóbulos de cesión inmediata se secaron
durante 20 h a 55ºC obteniendo un contenido de humedad entre
3-6%. Los glóbulos secos fueron tamizados luego y
las fracciones apropiadas fueron retenidas para su tratamiento
posterior.
Los glóbulos utilizados estaban formados por:
- Mezcla activa, 75,3%
- Solución de Povidona (Sólidos), 6,1%,
- Gérmenes non pareil, 18,6%
Antes de efectuar el revestimiento, los glóbulos
utilizados (cesión inmediata) procedentes de la fase anterior fueron
expuestos en bandejas de secado a condiciones ambiente para
permitir el equilibrio del contenido de humedad de los glóbulos
aplicados.
Para revestir los glóbulos aplicados (IR) se
pulverizó sobre un lecho fluidizado de los glóbulos utilizados una
solución de revestimiento que comprendía una solución al 6,25% de
Eudragit RS (95% p/p) y Eudragit RL (5% p/p) disueltos en alcohol
isopropílico/acetona. Se añadió talco simultáneamente mediante un
alimentador de hélice para evitar la aglomeración. El producto
resultante estaba constituido por un núcleo (glóbulos aplicados)
revestidos con una capa de polímero de regulación de la velocidad
de cesión, que tenía 30,1 mg de capa de polímero por gramo de
glóbulos utilizados.
Los glóbulos revestidos fueron secados en estufa
durante 20 h a 35ºC para retirar el disolvente residual y luego los
glóbulos revestidos fueron expuestos a las condiciones ambiente
durante 96 h en bandejas de secado para permitir el equilibrio de
humedad.
Así, los materiales usados para los glóbulos SR
fueron glóbulos aplicados 81,8; solución de revestimiento de
Eudragit RS/RL (sólidos): 2,5% y talco: 15,7%.
Los glóbulos aplicados de sulfato de morfina (10%
p/p por potencia) y los glóbulos revestidos con polímero (90% p/p
por potencia) procedentes del tratamiento anterior, fueron
mezclados usando un mezclador de volteo. Las glóbulos mezclados
procedentes de la fase anterior fueron llenados en cápsulas de
gelatina para dar una potencia de 60 mg por cápsula, considerada
objetivo.
Cápsulas de sulfato de morfina que contenían una
mezcla de dos poblaciones de glóbulos SR y glóbulos IR, que tenían
la composición siguiente:
| Ingrediente | mg/cap. | mg/cap. |
| Activo | ||
| Sulfato de morfina | 60 | 309,6 |
| Excipientes | ||
| Esferas de azúcar | 30 | 154,8 |
| Ácido fumárico | 60 | 309,6 |
| Talco | 29,1 | 150,2 |
| Laurilsulfato sódico | 0,30 | 1,5 |
| Povidona (Kollidon 30) | 9,8 | 50,6 |
| Metacrilato amónico | 0,22 | 1.1 |
| Copolímero tipo A (Eudragit RL) |
(Continuación)
| Ingrediente | mg/cap. | mg/cap. |
| Metacrilato amónico | 4,15 | 21,4 |
| Copolímero Tipo B (Eudragit RS) | ||
| Ftalato de dietilo | 0,22 | 1,1 |
| Alcohol isopropílico* | - | - |
| Acetona* | - | - |
| *Usado en el tratamiento; presente en cantidades de indicios en el producto acabado |
fueron fabricadas del modo
siguiente:
Los glóbulos aplicados fueron preparados del
mismo modo que los glóbulos aplicados del Ejemplo 1.
Se prepararon dos componentes SR. El primer
componente SR fue el usado en el Ejemplo 1 y se incorporó en la
cápsula en el 45% de la potencia. El segundo componente SR se
preparó usando un método comparable al usado para preparar el primer
componente SR. No obstante se utilizaron las diferencias
siguientes:
- 1.
- La solución de revestimiento de polímero contenía 10% de plastificante (ftalato de dietilo)
- Formulación de la solución (en base de sólidos)
- Eudragit RS, 86,36%
- Eudragit RL, 4,55%
- Ftalato de dietilo, 9,09%; y
- 2.
- Los glóbulos revestidos fueron secados en estufa durante 20 h a 55ºC para separar el disolvente residual, luego se expusieron a las condiciones ambiente durante 96 h en bandejas de secado para permitir el equilibrio de humedad.
El segundo revestimiento con polímero SR fue
aplicado hasta el peso considerado objetivo, de 30,1 mg de capa de
polímero por gramo de glóbulos aplicados.
Por tanto, los materiales empleados para los
glóbulos del segundo componente SR fueron: glóbulos aplicados:
81,6%; sólidos de la solución de revestimiento de Eudragir RS/RL
plastificada: 2,7% y talco: 15,7%.
Glóbulos aplicados de sulfato de morfina (10% p/p
de potencia), glóbulos del primer componente SR (45% p/p de
potencia) y glóbulos del segundo componente SR (45% p/p de potencia)
fueron mezclados como se indica en el Ejemplo 1 y llenados en
cápsulas de gelatina para dar una potencia de 60 mg por cápsula,
considerada objetivo.
Se prepararon cápsulas de sulfato de morfina que
comprendían una mezcla de dos poblaciones de glóbulos SR y glóbulos
IR que tenían la composición siguiente:
\newpage
| Ingrediente | mg/cap. | mg/cap. |
| Activo | ||
| Sulfato de morfina | 60 | 310,0 |
| Excipientes | ||
| Esferas de azúcar | 30 | 155,0 |
| Ácido fumárico | 60 | 310,0 |
| Talco | 29,1 | 150,3 |
| Laurilsulfato sódico | 0,30 | 1,5 |
| Povidona (Kollidon 30) | 9,8 | 50,6 |
| Metacrilato amónico | 0,22 | 1,1 |
| Copolímero tipo A (Eudragit RL) | ||
| Metacrilato amónico | 4,15 | 21,4 |
| Copolímero Tipo B (Eudragit RS) | ||
| Alcohol isopropílico* | - | - |
| Acetona* | - | - |
| *Usado en el tratamiento; presente en cantidades de indicios en el producto terminado. |
Los glóbulos aplicados fueron preparados del
mismo modo que los del Ejemplo 1.
Se prepararon dos componentes de cesión
prolongada. El primer componente SR (65% de la potencia de la
formulación) era el mismo que los glóbulos SR usados en el Ejemplo
1. El segundo componente SR (25% de la potencia de la formulación)
era el mismo que los glóbulos SR usados en el Ejemplo 1 en cuanto a
materiales y cantidades de materiales usados para la fabricación.
Sin embargo, tuvieron lugar los cambios siguientes en el
proceso.
- 1.
- Los glóbulos aplicados fueron secados durante un período de tiempo adicional de 20 h a 55ºC antes de efectuar el revestimiento; y
- 2.
- Los glóbulos del segundo componente SR se secaron a 55ºC durante 20 h después del revestimiento seguido por 96 h en condiciones ambiente.
Glóbulos aplicados de sulfato de morfina (10% p/p
de la potencia), glóbulos del primer componente SR (65% p/p de la
potencia) y glóbulos del segundo componente SR (25% p/p de la
potencia) se mezclaron según se indica en el Ejemplo 1 y se
llenaron en cápsulas de gelatina para dar la potencia de 60 mg por
cápsula, considerada objetivo.
Los datos medios de la disolución para las
formulaciones de los Ejemplos 1-3 en medio acuoso
se exponen en la Tabla 1 y están representados gráficamente en la
Fig. 1.
| Velocidades medias de disolución | |||
| Tiempo (h) | Ejemplo 1 | Ejemplo 2 | Ejemplo 3 |
| media | lenta | rápida | |
| 1 | 12,4 | 11,1 | 13,4 |
| 2 | 16,2 | 14,2 | 19,4 |
| 3 | 20,8 | 17,9 | 26,2 |
| 4 | 25,2 | 21,7 | 33,4 |
| 6 | 34,5 | 29,6 | 46,6 |
| 9 | 48 | 40,3 | 61,4 |
| 12 | 60,9 | 50,9 | 72,2 |
| 24 | 93,2 | 81,3 | 99,7 |
| 26 | 95,7 | - | - |
Se fabricaron cápsulas de sulfato de morfina del
modo siguiente:
Una mezcla de sulfato de morfina, ácido fumárico,
talco y laurilsulfato sódico fue aplicada a gérmenes non
pareil en un granulador CF, usando como aglutinante
polivinilpirrolidona (PVP) en solución en alcohol isopropílico.
Estos glóbulos fueron secados después en estufa. Los detalles del
proceso para la fabricación de los glóbulos aplicados se exponen en
la Tabla 2
Los glóbulos aplicados procedentes de la fase
anterior fueron revestidos en un granulador CF al 50%, 75% y 100%
del peso de la capa de polímero considerado objetivo, usando coo
solución de revestimiento una mezcla 95:5 de Eudragit RS: Eudragit
RL, solución al 6,25% p/p en alcohol isopropílico. Los glóbulos
revestidos fueron secados en estufa después de cada una de las
aplicaciones. Los detalles del proceso para el revestimiento se
exponen en la Tabla 3, al tiempo que la Tabla 4 indica los perfiles
de disolución para los glóbulos revestidos al 50%, 75% y 100% del
peso objetivo.
| Detalles del proceso de glóbulos aplicados de sulfato de morfina | |
| Materiales | Cantidad (kg) |
| Sulfato de morfina | 1,000 |
| Ácido fumárico | 1,000 |
| Talco | 0,020 |
| Laurilsulfato sódico | 0,005 |
| Peso de la mezcla | 2,025 |
| Gérmenes non pareil (0,5-0,6 mm) | 0,500 |
| Solución de PVP de 17,9% | 2,000 |
| Aplicación | |
| Duración del proceso | 140 min |
| Velocidad de pulverización de la solución | 5-60 ml/min |
| Caudal del polvo | 0-15 rpm |
| Velocidad del rotor | 140 rpm |
| Aire aplicado | 0-2NM^{3}/min |
| Aire de pulverización | 0,1 litros/min |
| Secado | |
| Temperatura (ºC) | 50 |
| duración (h) | 20,5 |
| Disolución (%/h) | 100% liberado al cabo de 0,5 h. |
| Detalles del proceso de glóbulos SR de sulfato de morfina | |||
| Materiales | Cantidad (kg) | ||
| Glóbulos aplicados | 0.500 | ||
| Eudragit RL 12,5 | 0.010 | ||
| Eudragit RS 12,5 | 0.190 | ||
| Isopropanol | 0.200 | ||
| Talco | 0.150 | ||
| Solución de revestimiento | 95:5 Eudragit RS 12,5: Eudragit RL 12,5; | ||
| 6,25% p/p en isopropanol | |||
| Caudal de la solución g/TC | 6 | ||
| Talco g/TC | 4 | ||
| Fase de revestim. acumulativa | 50% | 75% | 100% |
| Polímero aplicado mg/g / IR | 18,8 mg/g | 28,1 mg/g | 37,5 mg/g |
| Peso de sol. de revestimiento(Kg) | 0,200 | 0,125 | 0,125 |
| Peso de talco (Kg) | 0,150 | 0,100 | 0,100 |
| Desecación | |||
| Temp. (ºC) | 50 | 50 | 50 |
| Duración (horas) | 22 | 20,67 |
Las cantidades apropiadas de los glóbulos de
cesión prolongada del peso pretendido de la capa de polímero de
100% y los glóbulos aplicados, ambos, fueron usados para llenar
manualmente cápsulas duras de gelatina para conseguir una dosis
unitaria de 60 mg por cápsula en la relación de 9:1. Se obtuvo el
esquema de disolución siguiente:
| Disolución (h) (agua) | % liberado |
| 1 | 15,4 |
| 3 | 31,9 |
| 6 | 59,1 |
| 12 | 93,9 |
| 24 | 100,4 |
| Perfiles de disolución de glóbulos SR de sulfato de morfina | ||||
| Etapa (peso objetivo) | 50% | 75% | 100% | 100% |
| Potencia mg/g) | 278,90 | 269,48 | 257,49 | 257,49 |
| Disolución (%/h) | ||||
| 0,5 | 32,5 | 6,9 | -1,2 | - |
| 1 | 65,0 | 17,7 | 2,2 | 3,6 |
| 2 | 92,5 | 40,4 | 8,7 | - |
| 3 | 94,5 | 62,1 | 19,2 | 19,8 |
| 4 | 76,9 | 30,1 | - | |
| 5 | 86,1 | 39,9 | - | |
| 6 | 89,9 | 50,6 | 50,7 | |
| 7 | - | 92,8 | 61,3 | - |
| 8 | - | 93,2 | 69,0 | - |
| 9 | - | 74,6 | - | |
| 10 | - | 79,5 | - | |
| 11 | - | 82,7 | - | |
| 12 | - | 88,1 | 90,8 | |
| 15 | - | 89,6 | - | |
| 18 | - | 89,6 | - | |
| 21 | - | 91,0 | - | |
| 24 | - | 101,4 | ||
| 30 | - | - | - | 102,2 |
| 36 | - | - | - | 103,1 |
Para investigar el efecto de la alimentación
sobre la biodisponibilidad de las formulaciones de esta invención,
una formulación de 60 mg de sulfato de morfina similar a la
formulación encapsulada de glóbulos SR/glóbulos aplicados de peso
considerado objetivo de capa de polímero de 100%, antes descrita,
fue administrada en forma de una dosis única en condiciones de toma
de alimento y en ayunas a 12 sujetos machos (18 a 37 años) con
pesos entre 60,0 y 94 kg. Hubo un período de siete días de abandono
entre tratamientos. Durante cada período de tratamiento, los sujetos
fueron dejados en ayunas durante la noche durante un período de al
menos 10 horas antes de llevar a cabo la administración y, en el
caso de condiciones de ayuno, durante cuatro horas después de la
administración del fármaco. Los sujetos que recibieron la medicación
en condiciones de alimentación recibieron un desayuno estándar de
alto contenido de grasa treinta minutos antes de la administración
y el desayuno fue completado dentro de cinco minutos de la
administración. Se obtuvo una muestra de 7 ml de sangre venosa en
los tiempos siguientes: 0 (antes de la administración), 0,5, 1,
1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 30 y 36 horas
después de la administración. Las concentraciones plasmáticas de
morfina y de sus metabolitos (3-glucurónido y
6-glucurónido) se midieron mediante cromatografía
líquida. No se observó efecto evidente por el alimento y la relación
de los tratamientos con alimento/ayuno fueron 0,95 para AUC
(0-36), 0,90 para AUC (inf), y 1,04 para Cmax para
el compuesto padre.
Se fabricaron cápsulas de sulfato de morfina del
modo siguiente:
Siguiendo el procedimiento operatorio del Ejemplo
4, se fabricaron glóbulos aplicados a partir de los ingredientes
siguientes:
\newpage
| Ingrediente | Pesos relativos |
| Sulfato de morfina | 464 |
| Ácido fumárico | 232 |
| Talco | 2 |
| Laurilsulfato sódico | 9 |
| Gérmenes non pareil (0,5-0,6 mm) | 232 |
| Povidona (Kollidon 30) | 60 |
Se fabricaron dos lotes de glóbulos de cesión
prolongada usando los glóbulos aplicados anteriores y los
procedimientos operatorios del Ejemplo 4. Ambos lotes emplearon una
solución de revestimiento de polímero que contenían Eudragit
RS:Eudragit RL en la relación de 90:10. El Lote 1 fue revestido a un
nivel de 42 mg/g de glóbulos aplicados mientras que el Lote 2 se
revistió a un nivel de 52,5 mg/g de glóbulos aplicados.
Se emplearon cantidades apropiadas de glóbulos
del Lote 1 y el Lote 2 para llenar cápsulas duras de gelatina, para
conseguir una dosis unitaria de 60 mg por cápsula. Se obtuvieron
los siguientes perfiles de disolución in vitro para las
formulaciones del Lote 1 y del Lote 2:
| Disolución (agua) | Lote 1 | Lote 2 |
| (horas) | % de cesión | % de cesión |
| 1 | 9,3 | 3,5 |
| 3 | 29,9 | 17,6 |
| 6 | 56,5 | 42,3 |
| 12 | 82,9 | 74,7 |
| 24 | 95,4 | 99,1 |
Alternativamente, cada una de estas poblaciones
de glóbulos SR puede mezclarse con glóbulos aplicados y/o al menos
otra población de glóbulos SR que tenga un perfil diferente de
disolución in vitro y llenarse en cápsulas de gelatina
proporcionando una forma de administración que tenga desde 10 mg a
200 mg de ingrediente activo.
Se prepararon del modo siguiente tres tipos
diferentes de cápsulas de sulfato de morfina (60 mg):
La Formulación A contiene solamente glóbulos de
cesión prolongada en una cantidad por dosis unitaria de 60 mg por
cápsula. Todas las otras potencias pueden calcularse ajustando
proporcionalmente los valores citados. Se detalla también el
intervalo de las fórmulas, mg/g.
| Ingredientes | Fórmula unitaria | Intervalo de la fórmula |
| (60 mg/cápsula) | mg/g | |
| Sulfato de morfina | 60 | 281-346 |
| Esferas de azúcar (gérmenes non pareil) | 30 | 141-173 |
| Ácido fumárico | 60 | 281-346 |
| Talco | 14-41 | 80-193 |
(continuación)
| Ingredientes | Fórmula unitaria | Intervalo de la fórmula |
| (60 mg/cápsula) | mg/g | |
| Laurilsulfato sódico | 0,3 | 1,4-1,7 |
| Povidona (Kollidon 30) | 7-15 | 36-85 |
| Metacrilato amónico | 0,1-0,3 | 0,6-1,5 |
| Copolímero tipo A (Eudragit RL) | ||
| Metacrilato amónico | 1,9-5,9 | 10,9-27,9 |
| Copolímero tipo B (Eudragit RS) | ||
| Alcohol isopropílico* | - | - |
| Acetona* | - | - |
| *Aparece en cantidades de indicios; usado solo para el proceso. |
La Formulación B (potencia: por dosis unitaria,
60 mg por cápsula) contiene una mezcla de 90% de glóbulos de cesión
prolongada y 10% de glóbulos de cesión inmediata. Todas las otras
potencias están en proporción con los valores citados.
| Ingredientes | Fórmula unitaria | Intervalo de la fórmula |
| (60 mg/cápsula) | mg/g | |
| Sulfato de morfina | 60 | 288-349 |
| Esferas de azúcar (gérmenes non pareil) | 30 | 144-175 |
| Ácido fumárico | 60 | 288-349 |
| Talco | 13-37 | 73-179 |
| Laurilsulfato sódico | 0,3 | 1,4-1,7 |
| Povidona (Kollidon 30) | 7-15 | 36-86 |
| Metacrilato amónico | 0,1-0,3 | 0,5-1,4 |
| Copolímero tipo A (Eudragit RL) | ||
| Metacrilato amónico | 1,7-5,4 | 9,8-25,8 |
| Copolímero tipo B (Eudragit RS) | ||
| Alcohol isopropílico* | - | - |
| Acetona* | - | - |
| *Aparece en cantidades de indicios; usado solamente para el tratamiento. |
La Formulación C (potencia por dosis unitaria, 60
mg/cápsula) comprende 90% del agente activo en forma de glóbulos de
cesión prolongada con 10% del ingrediente activo como una parte de
cesión inmediata revestido sobre los glóbulos de cesión
prolongada.
\newpage
| Ingredientes | Fórmula unitaria | Intervalo de la fórmula |
| (60 mg/cápsula) | mg/g | |
| Sulfato de morfina | 60 | 292-355 |
| Esferas de azúcar (gérmenes non pareil) | 27 | 131-160 |
| Ácido fumárico | 60 | 292-355 |
| Talco | 13-37 | 74-182 |
| Laurilsulfato sódico | 0,3 | 1,5-1,8 |
| Povidona (Kollidon 30) | 7-15 | 37-87 |
| Metacrilato amónico | 0,1-0,3 | 0,5-1,4 |
| Copolímero tipo A (Eudragit RL) | ||
| Metacrilato amónico | 1,7-5,4 | 10-26,1 |
| Copolímero tipo B (Eudragit RS) | ||
| Alcohol isopropílico* | - | - |
| Acetona* | - | - |
| *Aparece en cantidades de indicio; usado solamente para el tratamiento |
Una mezcla de sulfato de morfina (49,383% p/p),
ácido fumárico (49,383% p/p), talco (0,988% p/p) y laurilsulfato
sódico (0,25% p/p) que puede molerse o no por medio de un molino de
martillos, se aplica sobre esferas de azúcar
(0,5-0,6 mm) usando como aglutinante una solución
de povidona (p/p en alcohol isopropílico). Este proceso se lleva a
cabo usando una máquina de revestimiento en lecho fluidizado. Los
glóbulos IR que resultan se secan en estufa durante
10-20 horas a 40-50ºC y
30-60% de humedad relativa (HR) para retirar el
disolvente residual (alcohol isopropílico) y obtener un contenido
de humedad de 3-6% aproximadamente,
Los glóbulos secados pueden tamizarse empleando
tamices de 0,7 mm y 1,5 mm usando la porción entre 0,7 mm y 1,5 mm
retenida para su tratamiento posterior.
Los glóbulos aplicados comprenden:
| Mezcla activa | (como antes) | 75,39% |
| Solución de Povidona* | (Sólidos) | 6% |
| Gérmenes non pareil | (0,5-0-0,6 mm) | 18,6% |
| *Se permite un intervalo de 4,5% a 9,6% para el uso de Povidona. |
Una solución de polímero que consta de Eudragit
RS/Eudragit RL, preferiblemente en una relación p/p de 95:5, y un
disolvente apropiado, tal como alcohol isopropílico/acetona, tal
como una solución al 6,25% p/p, se pulveriza sobre un lecho
fluidizado de glóbulos IR. Se añade talco simultáneamente para
evitar la aglomeración, mejorando de este modo el proceso de
revestimiento. Los materiales son depositados como revestimiento a
los glóbulos IR aplicados como sigue;
| Solución de revestimiento | 3 g/min/kg de glóbulos IR |
| Talco | 1,2 g/min/kg de glóbulos IR |
El revestimiento de polímero seguido de secado a
40-50ºC y 30-60% de HR durante
10-20 horas, se lleva a cabo hasta conseguir el
grado de disolución considerado objetivo.
Se permite la aplicación de polímero en el
intervalo de 12,5 mg/g de glóbulos IR a 37,5 mg/g para conseguir la
velocidad de disolución considerada objetivo. La formulación cumple
con lo descrito para los glóbulos SR de la Formulación A.
Una mezcla de glóbulos SR o una población de
glóbulos SR solamente son encapsuladas para conseguir el peso de
contenido considerado objetivo. La composición de la cápsula es la
descrita para la Formulación A - solamente glóbulos SR.
Una mezcla de glóbulos SR y glóbulos IR tal como
una relación 8:2 a 20:1 SR:IR, en especial en una relación 9:1, por
actividad (potencia) es encapsulada para conseguir un peso de
contenido considerado objetivo. La composición de la cápsula es
como se ha descrito para la Formulación B.
Los glóbulos SR pueden revestirse, además, con
una porción de IR tal como revestir 10% del activo como una porción
IR sobre los glóbulos de cesión prolongada. Esta etapa de
revestimiento, si se emplea, se lleva a cabo aplicando la cantidad
requerida de mezcla de aplicación de sulfato de morfina (como se da
para los glóbulos aplicados) en forma de una solución o suspensión
usando o bien agua purificada y/o alcohol isopropílico y/o acetona.
Este proceso de revestimiento puede ir seguido de un secado en
estufa a 40-50ºC y 30-60% de HR
durante 10 a 20 horas. La composición de las cápsulas que resultan
es la detallada para la Formulación C.
Los productos preparados usando una cualquiera de
las opciones antes descritas, cumplen con la especificación de la
disolución, in vitro, siguiente:
| Tiempo (horas) | Intervalo de especificación % liberado |
| 1 | *NMT 25 |
| 2 | NMT 25 |
| 3 | NMT 25 |
| 4 | 5 - 30 |
| 6 | 15 - 40 |
| 9 | 25 - 60 |
| 12 | 35 - 70 |
| 24 | **NLT 70 |
| *NMT = no mas que | |
| **NLT = no menos que |
El estudio estaba destinado a investigar las
propiedades farmacocinéticas de las cuatro formulaciones de morfina
e investigar la posibilidad de absorción de morfina desde estas
formulaciones en la parte inferior del tracto G.I. Los resultados
mostraron que la jerarquía de cesión puesta de manifiesto in
vitro se reflejaba también in vivo. Los productos de los
Ejemplos 1 y 2 mostraron una cesión prolongada de morfina más de 36
horas confirmando de este modo la absorción de morfina desde el
tracto inferior G.I. La disponibilidad relativa de morfina desde
los productos más lentos fue de > 100% en comparación con el de
referencia.
El producto de referencia que se usó en este
estudio era similar al de la formulación de glóbulos SR/glóbulos
aplicados de peso considerado objetivo de la capa de polímero de
100% del Ejemplo 4. Los resultados medios de la disolución para el
producto de referencia se indican en la Tabla 5 y están
representados gráficamente en la Fig. 1.
| Velocidades medias de disolución | |
| Tiempo (horas) | Referencia |
| 1 | 14,4 |
| 2 | 22,4 |
| 3 | 29,6 |
| 4 | 38,2 |
| 6 | 54 |
| 9 | 73,7 |
| 12 | 87,9 |
| 24 | - |
Por tanto, una comparación de la Tabla 5 con la
Tabla 1 muestra que el producto de referencia tenía una velocidad
de disolución más rápida que cualquiera de los productos de los
Ejemplos 1, 2 y 3.
Este estudio investigó si productos con una
velocidad de cesión lenta in vitro muestran también una
cesión prolongada in vivo teniendo lugar la absorción en la
parte más baja del tracto G:I. El estudio estaba destinado a
investigar los perfiles de cesión in vivo de los productos de
los Ejemplos 1, 2 y 3, que, como indica la Tabla 1, tienen un
perfil de disolución más lento, in vitro, en comparación con
el producto de referencia.
El estudio fue ideado como un estudio cruzado,
aleatorio, equilibrado, de cinco períodos, cinco tratamientos, de
una sola dosis, de etiqueta abierta, en 15 sujetos. Doce
voluntarios varones, sanos, completaron los cinco períodos de
tratamiento y los resultados que se indican más adelante son la
media de estos doce sujetos.
Los parámetros farmacocinéticos medios para los
cuatro productos están presentados en la Tabla 6. Debido a que los
niveles plasmáticos de morfina debidos a los productos lentos eran
prolongados a lo largo del período de toma de muestra (36 horas),
la constante de la velocidad de eliminación aparente no pudo ser
estimada con exactitud para algunos de los sujetos. Por consiguiente
la AUC(inf) para el producto de referencia y el producto del
Ejemplo 1 es la media de 9 sujetos, mientras que en el caso del
producto del Ejemplo 3 el valor de la AUC(inf) es la media
de 10 sujetos. La AUC(inf) para el producto del Ejemplo 2 no
fue estimable para la mayoría de los sujetos ya que no era evidente
una fase definida de eliminación. Así pues, se usó el "kel"
medio del producto del Ejemplo 1 para calcular la AUC(inf)
para el producto del Ejemplo 2 ya que la formulación de este
Ejemplo es probable que tenga un "kel" aparente comparable, si
no inferior, al del producto del Ejemplo 1.
Los perfiles de la concentración plasmática media
de morfina frente al tiempo correspondientes a las cuatro
formulaciones, están expuestos en la Fig. 2.
La jerarquía observada in vitro se
demuestra también en los perfiles plasmáticos in vivo y los
perfiles de cesión in vivo. Los productos de los Ejemplos 1
y 2 demostraron una cesión prolongada de morfina durante más de 36
horas. Aun cuando el producto del Ejemplo 3 tiene un perfil de
cesión inicial similar al del producto de referencia, los niveles
de morfina fueron más sostenidos al cabo de 16 horas en comparación
con el de referencia.
| Parámetros farmacocinéticos medios | ||||
| Parámetro | Referencia | Ejemplo 3 | Ejemplo 1 | Ejemplo 2 |
| (rápido) | (medio) | (lento) | ||
| Cmax(ng/ml) | 7,21\pm1,78 | 6,32\pm1,26 | 4,83\pm1,44 | 4,93\pm1,44 |
| AUC(inf/ng/ml/h) | 172,12\pm23,17 | 201,84\pm62,33 | 211,12\pm82,13 | 263,42\pm57,64 |
| AUC(0-36) | 128,02\pm25,49 | 125,92\pm25,39 | 109,17\pm24,00 | 104,55\pm14,56 |
| Parámetros farmacocinéticos medios | ||||
| Parámetro | Referencia | Ejemplo 3 | Ejemplo 1 | Ejemplo 2 |
| (rápido) | (medio) | (lento) | ||
| Tmax (h) | 5,58\pm3,31 | 7,96\pm6,18 | 11,29\pm8,84 | 14,18\pm11,02 |
| C24 (ng/ml) | 2,40\pm0,69 | 3,20\pm1,46 | 3,16\pm0,89 | 2,80\pm0,91 |
| F (rel. a ref.) | - | 1,16\pm0,29 | 1,11\pm0,40 | 1,57\pm0,29 |
Los perfiles de disolución in vitro
indicaron una diferencia importante entre los cuatro productos. Por
el contrario, había muy poca diferencia entre el producto de
referencia y el productos del Ejemplo 3 (rápido) y también entre los
productos de los Ejemplos 2 (medio) y 1 (lento), in
vivo.
Las biodisponibilidades relativas en comparación
con el producto de referencia eran 116%, 111% y 157% para los
productos rápido (Ejemplo 3), medio (Ejemplo 1) y lento (Ejemplo
2), respectivamente. Esto indicó que los productos más lentos con
un perfil plasmático alargado tenían una mayor
biodisponibilidad.
La exposición sistémica total de la morfina
medida por la AUC era máxima para el producto lento, confirmando
este hecho que había una absorción continuada de morfina desde el
producto lento (Ejemplo 2) en el tracto G.I. inferior.
Los resultados obtenidos confirmaron la
posibilidad de que la absorción de morfina ocurra en la parte baja
del tracto G.I., probablemente en el colon.
Los datos de T50 medio y T75 medio fueron
generados a partir de los perfiles de la concentración plasmática
media de morfina frente al tiempo (Fig. 2) después de la
administración de una dosis única de los productos de los Ejemplos
1-3. Los resultados se indican en la Tabla 7 que
muestra que estos productos liberan morfina in vivo después
de la administración de una dosis única de tal modo que la duración
en la que el nivel plasmático de morfina es igual o mayor que 50% ó
75% de la concentración plasmática máxima es de más 20 horas ó 6
horas, respectivamente. Los productos de los Ejemplos 1 y 2
muestran, excepcionalmente, T50s superiores a 30 horas y T75s de 24
horas.
| Administración de una dosis única | |||
| Parámetro | Ejemplo 3 | Ejemplo 1 | Ejemplo 2 |
| T50 | 22,6 | 35,7 | 35,05 |
| T75 | 7,5 | 24,0 | 24,0 |
El bioestudio del Ejemplo 7 comparó los perfiles
in vivo de cuatro formulaciones de sulfato de morfina con
perfiles diferentes de disolución in vitro, después de la
administración de una dosis única. Los resultados de este estudio
mostraron niveles prolongados de morfina a lo largo de 36 horas en
especial para productos con los perfiles de disolución medio
(Ejemplo 1) y lento (Ejemplo 2), confirmando la absorción de
morfina en el tracto G.I. inferior. La pretensión de este estudio
fue investigar las características farmacocinéticas en estado
estacionario de estas dos formulaciones de 60 mg de sulfato de
morfina (productos medio y lento) y comparar estas características
con las de una solución IR de referencia (10 mg administrados 6
veces al día), a saber, una solución de morfina vendida por
Boehringer Ingelheim con la Marca Registrada 0RAMORPH.
Doce sujetos participaron en este estudio
cruzado, aleatorio, de tres tratamientos, tres periodos. El sujeto
7 abandonó el estudio después de completar los períodos de
tratamiento 1 y 2.
| A: | Cápsula de 60 mg de sulfato de morfina como la preparada en el Ejemplo 1, una vez al día x 5 días. |
| B. | Cápsula de 60 mg de sulfato de morfina como la preparada en el Ejemplo 2, una vez al día x 5 días. |
| C. | Solución oral de 10 mg, de referencia, administrada 6 veces al día x 5 días. |
Los resultados mostraron que cada una de las
formulaciones de los Ejemplos 1 y 2 era bioequivalente a la de
referencia (Q4h x 6) en estado estacionario en términos de la
extensión de disponibilidad de morfina, medida por AUCss. Las
Cmaxss de ambas formulaciones de ensayo tendían a ser más bajas que
la referencia como era de esperar para una formulación de cesión
prolongada.
Los datos de la concentración plasmática media
frente al tiempo están presentados en la Fig. 3. Estos datos están
tabulados también en la Tabla 8. Los datos transformados en los
log10, incluyendo los intervalos de confianza de 90% para las
Cmaxss y AUCss que comparan las formulaciones de los Ejemplos 1 y 2
con la de la referencia (Q4h x 6) están presentados en la Tabla
9.
Los perfiles medios de morfina de cada una de las
formulaciones de los Ejemplos 1 y 2, demostraron una cesión
sostenida de morfina en estado estacionario, con una Cmax media
menor que la obtenida para la referencia. La formulación del
Ejemplo 1 tenía un Tmin significativamente inferior al de la
referencia mientras que la formulación del Ejemplo 2 mostraba una
Cmin significativamente superior a la de la referencia.
| Parámetros farmacocinéticos medios en estado estacionario, sin transformar, de morfina | |||
| (Media \pmSD), (desviación típica), (12 sujetos) | |||
| Parámetro | Tratamiento A | Tratamiento B | Tratamiento Cª |
| Ejemplo 1 | Ejemplo 2 | Referencia | |
| Cmaxss | 18,18\pm7,00 | 17,22\pm6,37 | 19.66\pm4,49 |
| tmax | 7,83\pm4,53 | 6,83\pm4,60 | 8,09\pm8,07 |
| AUCss | 268,28\pm79,35 | 276,07\pm58,40 | 278,80\pm62,34 |
| Tmin | 16,00\pm10,23* | 10,00\pm11,25 | 8,00\pm6,93 |
| Tmedio | 22,02\pm46,40 | 18,23\pm29,59 | 10,22\pm6,74 |
| kel | 0,02\pm0,02 | 0,02\pm0,03 | 0,09\pm0,04 |
| Cmin | 6,86\pm2,37 | 7,82\pm2,64** | 6,61\pm2,15 |
| Cav | 11,18\pm3,31 | 11,50\pm2,43 | 11,62\pm2,60 |
| Cmax/C24 | 2,87\pm2,85 | 2,31\pm1,99 | 2,25\pm0,82 |
| Cmax-Cmin | 11,32\pm7,09 | 9,40\pm6,99 | 13,04\pm3,85 |
| Cmax/Cmin | 3,12\pm2,75 | 2,57\pm2,04 | 3,14\pm0,84 |
| Cmax-Cmin/Cmin | 2,12\pm2,75 | 1,57\pm2,04 | 2,14\pm0,84 |
| Cmax-Cmin/Cav | 1,05\pm0,75 | 0,86\pm0,73 | 1,14\pm0,29 |
| Fss | 0,98\pm0,18 | 1,01\pm0,21 | - |
| *p\leq0,05 comparando el tratamiento A frente a la referencia | |||
| **p\leq0,05 comparando el tratamiento B frente a la referencia | |||
| ª = Once sujetos completaron el tratamiento C |
| Parámetros farmacocinéticos medios en estado estacionario, transformados AL LOG 10, de morfina | ||||
| (Media (gsd), (12 sujetos) | ||||
| Parámetro | Tratamiento A | Tratamiento B | Tratamiento Cª | Intervalos de confianza |
| Ejemplo 1 | Ejemplo 2 | Referencia | de 90% | |
| Cmaxss | 17,13 (1,42) | 16,40 (1,36) | 19,20 (1,25) | 74-109 \dagger |
| 71-104 \ddagger | ||||
| AUCss | 259,00 (1,31) | 270,75 (1,23) | 272,34 (1,26) | 86-107 \dagger |
| 90-112 \ddagger | ||||
| \dagger Compara A/C; \ddagger Compara B/C; ª = 11 sujetos completaron el tratamiento C |
Después de la transformación en log 10 de los
datos AUCss y Cmaxss, cada una de las formulaciones de los Ejemplos
1 y 2 mostró que era bioequivalente a la formulación de referencia
en términos de comparaciones de AUCss (véase la Tabla 9 para los
intervalos de confianza de 90%).
En conjunto, los resultados pusieron de
manifiesto que cada una de las formulaciones de los Ejemplos 1 y 2
tenía un perfil de cesión prolongada de morfina de más de 24 horas y
era bioequivalente a la formulación de referencia en términos de
AUCss.
Datos de T50 medio y de T75 medio fueron
generados a partir de los perfiles de la concentración plasmática
media de morfina frente al tiempo (Fig. 3) que siguen a la
administración en estado estacionario de los productos de los
Ejemplos 1 y 2. Los resultados se exponen en la Tabla 10 que muestra
que esos productos liberan morfina in vivo siguiendo a la
administración en estado estacionario de modo que el nivel
plasmático de morfina es igual o mayor que el 50% de la
concentración plasmática máxima(pico) a lo largo del periodo
total de administración de 24 horas. Además, los productos de los
Ejemplos 1 y 2 muestran un T75 mayor o igual a 12 horas. Los
resultados se indican en la Tabla 10.
| Administración en estado estacionario | ||
| Parámetro | Ejemplo 1 | Ejemplo 2 |
| T50 | 24 | 24 |
| T75 | 17 | 15 |
Las formulaciones de los Ejemplos 1 y 2 fueron
comparadas con dos de otros productos de administración una vez al
día de que se dispone actualmente en Alemania (MST Continus Long
(Marca Registrada)) y (Kapanol (Marca Registrada)) .siguiendo la
administración de una dosis única.
| A: | Formulación del Ejemplo 1, dosis única, en ayunas (12 sujetos). |
| B: | Formulación del Ejemplo 2, dosis única, en ayunas (12 sujetos) |
| C: | Kapanol, cápsulas de 20 mg (x 3), dosis única, en ayunas (20 sujetos) (Faulding) (Referencia 1). |
| D: | MST Continus Long, cápsulas de 60 mg, dosis única, en ayunas (20 sujetos) (Mundi Pharma) |
| (Referencia 2). |
Los parámetros farmacocinéticos medios de los
productos de referencia 1 y 2 están presentados en la Tabla 11.
Los parámetros farmacocinéticos medios de los
productos de los Ejemplos 1 y 2 han sido presentados en la
Tabla 6.
Tabla 6.
| Parámetros farmacocinéticos medios (media \pm desviación típica) | ||
| Parámetro | Kapanol | MST Continus Long |
| Cápsulas de 20 mg x 3 | Cápsulas de 60 mg | |
| Cmax | 8,26\pm2,72 | 10,72\pm3,91 |
| Tmax | 8,67\pm3,57 | 4,06\pm1,84 |
| AUC(0-36) | 120,04\pm30,19 | 115,16\pm30,13 |
| AUC(inf) | 153,61\pm39,38 | 152,18\pm47,58 |
La Fig. 4 muestra los perfiles plasmáticos medios
de la morfina para los cuatro tratamientos. La Fig. 4 demuestra que
las formulaciones de los Ejemplos 1 y 2 tenían un comienzo de
liberación más rápido que el de los dos productos de referencia. La
cesión desde las formulaciones de los Ejemplos 1 y 2 tendía a ser
más sostenida y producía perfiles plasmáticos mucho más planos en
comparación con los de los productos de referencia. La Cmx media de
las formulaciones de los Ejemplos 1 y 2 era inferior a la obtenida
para los productos de referencia. La biodisponibilidad de las
formulaciones de los Ejemplos 1 y 2 era comparable a la de los
productos de referencia 1 y 2. Además, las concentraciones
plasmáticas de la morfina para las formulaciones de los Ejemplos 1
y 2 entre 12 y 24 horas eran superiores a las de los productos de
referencia.
Claims (26)
1. Una formulación multiparticulada de morfina,
oral, para administrar a un paciente una vez al día, que comprende
partículas de cesión prolongada cada una de las cuales tiene un
núcleo que contiene morfina hidrosoluble y un agente osmótico,
estando recubierto el núcleo con una capa de un polímero que regula
la velocidad de cesión, que comprende copolímeros de metacrilato
amónico en cantidad suficiente para conseguir en el paciente niveles
plasmáticos de morfina terapéuticamente eficaces durante 24 horas
por lo menos.
2. Una formulación según la reivindicación 1, en
la que una parte o todas las partículas de cesión prolongada
comprenden, además, un revestimiento de cesión inmediata aplicado
sobre la capa de polímero que regula la velocidad de cesión, cuyo
revestimiento de cesión inmediata comprende morfina
hidrosoluble.
3. Una formulación según la reivindicación 1, que
comprende, además, una parte de partículas de cesión inmediata cada
una de las cuales comprende un núcleo de morfina hidrosoluble.
4. Una formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende al menos dos poblaciones
de partículas de cesión prolongada que poseen diferentes perfiles de
disolución in vitro.
5. Una formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que libera morfina in vivo
después de la administración de una dosis única de tal modo que la
duración en la que el nivel plasmático de morfina es igual o mayor
que el 50% de la concentración plasmática máxima (pico) es 20 horas
o más.
6. Una formulación según la reivindicación 5, en
la que la duración es 24 horas o más.
7. Una formulación según la reivindicación 5, en
la que la duración es 30 horas o más.
8. Una formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que libera morfina in vivo
después de la administración de una dosis única, de tal modo que la
duración en que el nivel plasmático de morfina es igual o mayor que
el 75% de la concentración plasmática máxima es 6 horas o más.
9. Una formulación según la reivindicación 8, en
la que la duración es 12 horas o más.
10. Una formulación según la reivindicación 8, en
la que la duración es 18 horas o más.
11. Una formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que libera morfina in vivo en
estado estacionario, de tal modo que el nivel plasmático de morfina
durante el período de administración de 24 horas es igual o mayor
que el 50% de la concentración plasmática máxima.
12. Una formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que libera morfina in vivo en
estado estacionario, de tal modo que la duración en la que el nivel
plasmático de morfina a lo largo del período de administración de 24
horas es igual o mayor que el 75% de la concentración plasmática
máxima, es 12 horas o más.
13. Una formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que proporciona un perfil de disolución
en medio acuoso tal que aproximadamente 3 a 25% de la morfina
hidrosoluble es liberado después de 1 hora; aproximadamente 5 a 35%
es liberado después de 4 horas; aproximadamente 25 a 65% es liberado
después de 9 horas; aproximadamente 35 a 75% es liberado después de
12 horas y al menos 70% es liberado después de 24 horas.
14. Una formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que proporciona un perfil de disolución
en medio acuoso tal que aproximadamente 10 a 15% de la morfina
hidrosoluble es liberado después de 1 hora; aproximadamente 15 a
30% es liberado después de 4 horas; aproximadamente 35 a 50% es
liberado después de 9 horas; aproximadamente 45 a 65% es liberado
después de 12 horas y al menos 80% es liberado después de 24
horas.
15. Una formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que más del 80% de la
formulación está compuesto de partículas de cesión prolongada.
16. Una formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la capa de polímero que
regula la velocidad de cesión contiene Copolímero de Tipo A de
Metacrilato amónico y Copolímero de Tipo B de Metacrilato amónico
según se describe en USP/NF, en la relación de 5:95.
17. Una formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el agente osmótico es un
ácido orgánico.
18. Una formulación según la reivindicación 17,
en la que el ácido orgánico se selecciona entre ácido fumárico,
ácido adípico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico,
ácido láctico, ácido málico o ácido succínico.
19. Una formulación según la reivindicación 17 ó
18, en la que el ácido orgánico es el ácido fumárico.
20. Una formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la morfina hidrosoluble y el
agente osmótico están presentes en el núcleo en la relación de
1:1.
21. Una formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la morfina hidrosoluble es
sulfato de morfina o uno de sus hidratos.
22. Una formulación según la reivindicación 1,
que posee un contenido de humedad de 3-6% en peso,
aproximadamente.
23. Una formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que los núcleos de las
partículas de cesión prolongada son equilibrados en condiciones
ambiente o secados en condiciones humidificadas antes de ser
recubiertos con la capa de polímero que regula la velocidad de
cesión, para obtener de este modo un contenido de humedad de
3-6%, aproximadamente.
24. Una formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que las partículas de cesión
prolongada, después de aplicar la capa de polímero que regula la
velocidad de cesión, se secan a una temperatura de
40-50ºC, aproximadamente, y 30-60%, aproximadamente, de humedad relativa.
40-50ºC, aproximadamente, y 30-60%, aproximadamente, de humedad relativa.
25. Una formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que contiene entre 10 mg y 200 mg de
sulfato de morfina o la cantidad equivalentes de morfina
hidrosoluble.
26. Una formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que está encapsulada.
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