ES2208096B2 - Composicion farmaceutica y medicamento de liberacion controlada de morfina basado en un complejo de morfina con un polimero acrilico. - Google Patents
Composicion farmaceutica y medicamento de liberacion controlada de morfina basado en un complejo de morfina con un polimero acrilico.Info
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Abstract
Composición farmacéutica y medicamento de liberación controlada de morfina basado en un complejo de morfina con un polímero acrílico. La composición farmacéutica comprende un complejo de liberación controlada de morfina que contiene morfina complejada con un polímero acrílico, una sal farmacéuticamente aceptable de morfina libre, y uno o más excipientes inertes respecto a la liberación controlada. Dicha composición es útil para elaborar un comprimido oral de liberación controlada de morfina para el tratamiento del dolor crónico severo sin necesidad de tener que administrar simultáneamente morfina vía parenteral.
Description
Composición farmacéutica y medicamento de
liberación controlada de morfina basado en un complejo de morfina
con un polímero acrílico.
La invención se relaciona con una composición
farmacéutica y con un medicamento de liberación controlada de
morfina que comprende un sistema de liberación controlada de
morfina que contiene morfina complejada con un polímero acrílico y
una sal farmacéuticamente aceptable de morfina libre.
Los medicamentos de liberación controlada poseen
numerosas ventajas, entre las que se encuentran, mayor eficacia del
tratamiento, disminución de los efectos secundarios al evitarse los
picos de concentración plasmática, mejor cumplimiento posológico
por parte del paciente y, además, en general, disminuyen las
molestias para el paciente, al reducir el número de
administraciones.
Por todo ello, la elaboración de medicamentos de
liberación controlada, destinados a un número cada vez mayor de
pacientes, es uno de los principales objetivos de la Industria
Farmacéutica actual [Caraballo et al., Percolation
thresholds in ultrasound compacted tablets. Journal of Controlled
Release, 69, 345-355 (2000)].
En el caso concreto de la morfina, el tratamiento
con medicamentos convencionales presenta 2 inconvenientes
principales:
- \bullet
- en primer lugar, el tratamiento se realiza por vía intramuscular, por lo que este tipo de administración es muy desagradable para tratamientos crónicos, especialmente cuando las inyecciones deben repetirse cada 4 horas, como es el caso de la morfina; y
- \bullet
- en segundo lugar, el intervalo posológico de este fármaco (4 horas) no permite un descanso nocturno suficiente cuando se administra en un medicamento convencional, lo que implica un importante deterioro en la calidad de vida del paciente, que debe ser despertado para una nueva administración ya que, de lo contrario, la concentración de fármaco cae por debajo de la Concentración Efectiva y reaparece el dolor.
Los sistemas patentados en la actualidad para la
administración de morfina, basados en núcleos de fármaco
recubiertos de materiales que, al disolverse, dejan al descubierto
la morfina para que se disuelva libremente, no pueden ser
considerados propiamente sistemas de liberación controlada, sino de
liberación retardada [véase, por ejemplo,
EP-A-0 377 518 A2 (F.H. Faulding
& Co. Limited) y EP-A-0 502 642
A1 (Reckitt and Colman Products Limited)].
En cuanto a la preparación conocida como MST
continus® (marca registrada de Sarget), la combinación de los datos
farmacocinéticos y farmacodinámicos existentes, sugiere que se
trata de un producto de cesión retardada con algunas
características de liberación controlada, lo que obliga, en la
práctica clínica, una administración parenteral concomitante con la
primera dosis.
La patente española ES 2 097 087 B1, a nombre de
la Universidad de Sevilla, describe la obtención de un complejo de
liberación controlada de morfina por formación de puentes de
hidrógeno entre un polímero acrílico que se solubiliza a un
determinado valor de pH y morfina. La liberación de la morfina a
partir de dicho complejo depende únicamente de la ruptura de dichas
interacciones, con lo que se obtiene una liberación controlada en
el fluido gastrointestinal, hasta que se alcanza un valor de pH en
el que el polímero se solubiliza y, de ese modo, aumenta la
velocidad de liberación de la fracción de fármaco complejado
remanente [Alvarez-Fuentes et al.,
Preclinical study of a controlled release oral morphine system in
rats. International Journal of Pharmaceutics, 139,
237-241 (1996); Alvarez-Fuentes
et al., Influence of the pH of the dissolution medium on the
release profiles of morphine controlled release complexes. Drug
Development and Industrial Pharmacy, 23, (6),
553-559 (1997)].
La invención se enfrenta con el problema de
proporcionar un medicamento de liberación controlada de morfina que
evite la necesidad de tener que administrar simultáneamente una
dosis de morfina convencional vía parenteral.
La solución proporcionada por la presente
invención se basa en la combinación de un sistema de liberación
controlada de morfina que contiene morfina complejada con un
polímero acrílico, una sal farmacéuticamente aceptable de morfina
libre y uno o más excipientes inertes respecto a la liberación
controlada.
El sistema de liberación controlada de morfina
permite la liberación controlada del fármaco en el fluido
gastrointestinal hasta que se alcanza un valor de pH a partir del
cual el polímero se solubiliza y aumenta la velocidad de liberación
de la fracción de fármaco complejado remanente.
La sal farmacéuticamente aceptable de morfina
libre ayuda a alcanzar rápidamente niveles terapéuticos del
fármaco, con lo que se evita la necesidad de tener que administrar
morfina por vía intraparenteral de forma simultánea a la
administración oral de morfina, lo que representa una importante
ventaja en la práctica respecto a otros sistemas orales de
administración de morfina.
La adición de la sal farmacéuticamente aceptable
de morfina libre y del excipiente inerte respecto a la liberación
controlada al sistema de liberación controlada de morfina permite
modular la velocidad de liberación de la morfina hasta obtener los
perfiles plasmáticos deseados, tanto in vitro como in
vivo, en animales y en humanos.
Por tanto, un aspecto de esta invención se
relaciona con una composición farmacéutica para la liberación
controlada de morfina cuando se administra por vía oral.
Un aspecto adicional de esta invención se
relaciona con un medicamento para la administración por vía oral de
morfina que comprende dicha composición farmacéutica en una forma
farmacéutica de administración por vía oral.
Otro aspecto adicional de esta invención se
relaciona con el empleo de dicha composición farmacéutica en la
elaboración de un medicamento para el tratamiento por vía oral del
dolor crónico severo.
La Figura 1 es una gráfica que muestra los
perfiles de liberación in vitro, obtenidos a gradiente de
pH, de comprimidos de morfina de liberación inmediata y los
comprimidos de liberación controlada de morfina desarrollados por la
presente invención.
En un primer aspecto, la invención proporciona
una composición farmacéutica, en adelante composición farmacéutica
de la invención, que comprende:
- a)
- un sistema de liberación controlada de morfina;
- b)
- una sal farmacéuticamente aceptable de morfina libre; y
- c)
- al menos, un excipiente inerte respecto a la liberación controlada.
El sistema de liberación controlada de morfina
permite la liberación controlada del fármaco en el fluido
gastrointestinal. En principio, cualquier sistema de liberación
controlada de morfina puede ser utilizado para la puesta en práctica
de la presente invención, por ejemplo, un polímero acrílico, tal
como un polímero acrílico de tipo Eudragit®. En el sentido
utilizado en esta descripción el término ``polímero'' incluye tanto
homopolímeros (obtenidos a partir de un único monómero) como
copolímeros (obtenidos a partir de dos o más monómeros). En una
realización particular, dicho sistema de liberación controlada
comprende morfina complejada con un polímero acrílico, soluble en
agua a un pH superior a 5,5, por ejemplo, Eudragit® L, tal como se
describe en la patente española ES 2 097 087 B1.
La sal farmacéuticamente aceptable de morfina
libre ayuda a alcanzar rápidamente niveles terapéuticos del
fármaco, evitando la necesidad de tener que administrar una dosis
convencional de morfina por vía parenteral, de forma simultánea o
concomitante a la administración oral.
Tal como se utiliza en esta descripción, la
expresión ``sal farmacéuticamente aceptable de morfina libre''
incluye a cualquier sal farmacéuticamente aceptable de morfina, por
ejemplo, clorhidrato, sulfato, etc., que, en la composición
farmacéutica de la invención se encuentra en estado libre, es decir,
no complejada. En principio, cualquier sal farmacéuticamente
aceptable de morfina puede ser utilizada para la puesta en práctica
de la presente invención, por ejemplo, clorhidrato, sulfato, etc.
No obstante, en una realización particular, dicho sal
farmacéuticamente aceptable de morfina es el clorhidrato de
morfina.
La composición farmacéutica de la invención
comprende, al menos, un excipiente inerte respecto a la liberación
controlada. Tal como se utiliza en esta descripción, la expresión
``excipiente inerte respecto a la liberación controlada'' se
refiere a unexcipiente, farmacéuticamente aceptable, que, en
contacto con agua o con fluidos biológicos, por ejemplo, los fluidos
biológicos del tracto gastrointestinal, ni se disuelve ni se hincha
aunque, ocasionalmente, pueda erosionarse lentamente. A modo
ilustrativo, dicho excipiente inerte respecto a la liberación
controlada, puede ser (i) un polímero acrílico, tal como el
comercializado con la marca Eudragit® RS, por ejemplo, Eudragit®
RS-PM o Eudragit® RS-PO; (ii) aceite
de ricino hidrogenado; (iii) un éter de celulosa, por ejemplo,
etilcelulosa que, aunque sufra una cierta degradación en agua suele
incluirse entre los excipientes inertes; o (iv) mezclas de dichos
productos.
En principio, cualquier excipiente inerte
respecto a la liberación controlada puede ser utilizado para la
puesta en práctica de la presente invención. No obstante, en una
realización particular, dicho excipiente inerte respecto a la
liberación controlada es un polímero acrílico, por ejemplo, un
polímero de ésteres de ácidos acrílico y metacrílico, insoluble en
agua, de baja permeabilidad, tal como el comercializado con la
marca Eudragit' RS-PM.
Dicho excipiente inerte respecto a la liberación
controlada coadyuva en la modulación de la velocidad de liberación
de morfina para obtener el perfil plasmático deseado, tanto in
vitro como in vivo, en animales y en humanos.
La composición farmacéutica de la invención puede
contener uno o más excipientes inertes respecto a la liberación
controlada, opcionalmente junto con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables independientemente de que no sean
excipientes inertes respecto a la liberación controlada.
La composición farmacéutica de la invención puede
obtenerse mediante dosificación, mezcla y homogenización de sus
componentes, en las cantidades apropiadas.
La cantidad de sistema de liberación controlada
de morfina, sal farmacéuticamente aceptable de morfina libre y
excipiente inerte respecto a la liberación controlada presente en
la composición farmacéutica de la invención puede variar dentro de
un amplio intervalo, dependiendo, entre otros factores, de la
dosificación de morfina que se quiera incluir en la forma
farmacéutica de administración por vía oral de morfina, del perfil
de liberación de fármaco deseado según la forma de administración,
etc. A modo ilustrativo, si la dosis de morfina a administrar es
elevada, dado que el peso total del medicamento está acotado,
pueden utilizarse cantidades altas (en porcentaje) de la sal
farmacéuticamente aceptable de morfina libre en detrimento de los
otros componentes (sistema de liberación controlada de morfina y
excipiente inerte respecto a la liberación controlada).
Alternativamente, se podrían utilizar cantidades elevadas del
sistema de liberación controlada de morfina y cantidades menores de
dicha sal farmacéuticamente aceptable de morfina libre.
La composición farmacéutica de la invención puede
ser utilizada para la elaboración de una forma farmacéutica de
administración por vía oral de morfina. En una realización
particular, dicha forma farmacéutica de administración por vía oral
de morfina es un comprimido de liberación controlada.
Por tanto, en otro aspecto, la invención se
relaciona con un medicamento para la administración por vía oral de
morfina que comprende la composición farmacéutica de la invención
en una forma farmacéutica de administración por vía oral. Una
revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de
fármacos y de su preparación puede encontrarse en el libro
``Tratado de Farmacia Galénica'', de C. Faulí i Trillo, 1ª Edición,
1993, Luzán 5, S.A. de Ediciones. En una realización particular,
dicha forma farmacéutica de administración de morfina por vía oral
es un comprimido oral de liberación controlada de morfina.
En una realización particular (véase el Ejemplo
1), la composición de la invención se utiliza para la elaboración,
por compresión directa, de comprimidos orales de liberación
controlada de morfina para el tratamiento del dolor crónico severo.
Los comprimidos obtenidos contienen una dosis total de morfina de 60
mg para un peso total de 150 mg.
Un medicamento como el proporcionado por la
presente invención presenta, entre otras, la ventaja, frente a los
sistemas conocidos de administración de morfina por vía oral, de
proporcionar desde el inicio niveles suficientes de morfina como
para evitar el tener que administrar simultáneamente una dosis de
morfina convencional vía parenteral. Medicamentos obtenidos según
la presente invención han sido ensayados en perros Beagle en la
Universidad de Valencia para un estudio farmacocinético, así como
en pacientes voluntarios en la Unidad del Dolor del Hospital
Universitario Puerta del Mar de Cádiz. Los estudios realizados han
puesto de manifiesto la eficacia de la formulación desarrollada en
esta invención.
En otro aspecto, la invención se relaciona con el
empleo de la composición farmacéutica de la invención en la
elaboración de un medicamento para el tratamiento por vía oral del
dolor crónico severo.
El siguiente ejemplo ilustra la invención y no
debe ser considerado limitativo del alcance de la misma.
En este Ejemplo se describe el procedimiento
seguido para la obtención de comprimidos orales de liberación
controlada de morfina, de 150 mg de peso total, conteniendo una
dosis total de morfina de 60 mg, que presentan la siguiente
composición cuantitativa:
| Porcentaje en peso | |
| Componente | respecto al total |
| Clorhidrato de morfina | 15,00% |
| Complejo de morfina* | 62,50% |
| Eudragit® RS-PM | 22,50% |
*Complejo de morfina: complejo
morfina-Eudragit® L obtenido según la técnica de
complejación patentada por la Universidad de Sevilla (ES 2 097 087
B1).
Para ello, en primer lugar, se procedió a la
obtención del complejo de morfina según el procedimiento descrito
en ES 2 097 087 B1. En este caso se ha elaborado a partir de una
suspensión de Eudragit® L al 12% (p/p) de riqueza, con un grado de
neutralización del 40% y la cantidad suficiente de solución saturada
de clorhidrato de morfina para reaccionar con el 54% de los grupos
carboxílicos/carboxilatos del polímero.
Tras la obtención del complejo se seleccionaron,
de todos los componentes (complejo de morfina, clorhidrato de
morfina libre y Eudragit® RS-PM), las fracciones
granulométricas comprendidas entre 100 y 250 \mum.
A continuación, se elaboraron por compresión
directa comprimidos con la composición previamente indicada. Para
ello se utilizaron punzones de 8,9 mm y se empleó la máxima fuerza
de compresión admitida por la formulación.
Se obtuvieron comprimidos cuyas características
galénicas fueron las siguientes:
- \bullet
- El aspecto externo que presentaron los comprimidos fue de color amarillo claro, ligeramente moteados, superficie lisa y brillante.
- \bullet
- Peso 150 mg (las variaciones encontradas están dentro de los límites permitidos por la Farmacopea Española: 1% considerando el peso medio de los comprimidos).
- \bullet
- Dimensiones: diámetro medio 9,070 mm y altura media 2,009 mm.
- \bullet
- Resistencia a la fractura: 6,92 Kp de media.
- \bullet
- Friabilidad: 0,7% de pérdida.
El ensayo de liberación in vitro, se llevó
a cabo utilizando el aparato 1 de disolución Turu Grau, mod.
D-6 de comprimidos y cápsulas (USP 24), a una
velocidad de 50 rpm.
Para simular las condiciones de pH del tracto
gastrointestinal, se empleó como medio de disolución inicial 700 m1
de medio gástrico artificial sin enzimas, con un valor de pH
inicial de 1,2 (USP 24), al que progresivamente se le aumenta el
valor del pH mediante la adición de diferentes cantidades de
soluciones de NaOH de diferentes concentraciones (4N, 1N y 0,01N).
El ensayo se realizó durante un periodo de 8 horas. Los resultados
obtenidos se muestran en la Figura 1.
Los cambios de pH y tiempos en los que se realizó
el estudio se recogen en la Tabla 1.
| Tiempo (min) | pH |
| 0 | 1,2 |
| 60 | 5,8 |
| 120 | 6,5 |
| 240 | 7,4 |
En la Tabla 2 se recogen los parámetros de
liberación de los comprimidos de morfina desarrollados por esta
invención (ED = Eficacia de disolución a distintos tiempos,
t_{10%} = tiempo para una liberación del 10% de fármaco, y
t_{80%} = tiempo para una liberación del 80% de fármaco).
| Comprimidos de liberación controlada de morfina desarrollados por esta invención | ||
| ED | 1 hora | 8,642 |
| 4 horas | 19,668 | |
| 8 horas | 25,787 | |
| T_{10%} (min) | 9,2 | |
| T_{80%} (min) | 478,8 |
Claims (11)
1. Una composición farmacéutica que
comprende:
- a)
- un sistema de liberación controlada de morfina;
- b)
- una sal farmacéuticamente aceptable de morfina libre; y
- c)
- al menos, un excipiente inerte respecto a la liberación controlada.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que dicho sistema de liberación controlada de morfina comprende
morfina complejada con un polímero acrílico.
3. Composición según la reivindicación 2, en la
que dicho sistema de liberación controlada de morfina comprende
morfina complejada con un polímero acrílico, soluble en agua a un
pH superior a 5,5.
4. Composición según la reivindicación 3, en la
que dicho sistema de liberación controlada de morfina comprende un
complejo morfina-Eudragit® L.
5. Composición según la reivindicación 1, en la
que dicha sal farmacéuticamente aceptable de morfina se selecciona
entre clorhidrato de morfina y sulfato de morfina.
6. Composición según la reivindicación 1, en la
que dicho excipiente inerte respecto a la liberación controlada se
selecciona entre un polímero acrílico, aceite de ricino
hidrogenado, un éter de celulosa, y sus mezclas.
7. Composición según la reivindicación 6, en la
que dicho excipiente inerte respecto a la liberación controlada se
selecciona entre Eudragit® RS-PM, Eudragit®
RS-PO, aceite de ricino hidrogenado, etilcelulosa y
sus mezclas.
8. Un medicamento para la administración por vía
oral de morfina que comprende una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en una forma farmacéutica
de administración por vía oral.
9. Medicamento según la reivindicación 8, en el
que dicha forma farmacéutica de administración de morfina por vía
oral es un comprimido oral de liberación controlada.
10. Medicamento según la reivindicación 8, en el
que dicho comprimido oral de liberación controlada de morfina
comprende
11. Empleo de una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento por vía oral del dolor crónico
severo.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200201927A ES2208096B2 (es) | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Composicion farmaceutica y medicamento de liberacion controlada de morfina basado en un complejo de morfina con un polimero acrilico. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200201927A ES2208096B2 (es) | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Composicion farmaceutica y medicamento de liberacion controlada de morfina basado en un complejo de morfina con un polimero acrilico. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2208096A1 ES2208096A1 (es) | 2004-06-01 |
| ES2208096B2 true ES2208096B2 (es) | 2005-04-16 |
Family
ID=32405948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2208096B2 (es) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6066339A (en) * | 1997-10-17 | 2000-05-23 | Elan Corporation, Plc | Oral morphine multiparticulate formulation |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU218673B (hu) * | 1993-10-07 | 2000-10-28 | Euroceltique S.A. | Opioid analgetikumot tartalmazó elnyújtott hatóanyag-felszabadítású orális gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására |
| ES2097087B1 (es) * | 1994-08-01 | 1997-12-16 | Univ Sevilla | Sistema de liberacion controlada de morfina y otros farmacos solubles en agua por complejacion con sustancias polimericas. |
-
2002
- 2002-08-14 ES ES200201927A patent/ES2208096B2/es not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6066339A (en) * | 1997-10-17 | 2000-05-23 | Elan Corporation, Plc | Oral morphine multiparticulate formulation |
Also Published As
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|---|---|
| ES2208096A1 (es) | 2004-06-01 |
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|---|---|---|---|
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