ES2313797T7 - Composición de liberación modificada multiparticulada de fenidato de metilo - Google Patents

Composición de liberación modificada multiparticulada de fenidato de metilo Download PDF

Info

Publication number
ES2313797T7
ES2313797T7 ES99956822T ES99956822T ES2313797T7 ES 2313797 T7 ES2313797 T7 ES 2313797T7 ES 99956822 T ES99956822 T ES 99956822T ES 99956822 T ES99956822 T ES 99956822T ES 2313797 T7 ES2313797 T7 ES 2313797T7
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
component
release
modified release
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES99956822T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2313797T3 (es
Inventor
John Devane
Niall Fanning
Paul Stark
Singh Rekhi Gurvinder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alkermes Pharma Ireland Ltd
Original Assignee
Alkermes Pharma Ireland Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22312931&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2313797(T7) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Alkermes Pharma Ireland Ltd filed Critical Alkermes Pharma Ireland Ltd
Publication of ES2313797T3 publication Critical patent/ES2313797T3/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2313797T7 publication Critical patent/ES2313797T7/es
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición de liberación modificada multiparticulada de fenidato de metilo
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a una composición de liberación modificada multiparticulada. En particular la presente invención se refiere a una composición de liberación modificada multiparticulada que en operación suministra un ingrediente activo de una manera pulsátil (intermitente). La presente invención se refiere además a formas de dosificación oral sólidas que contienen una composición de liberación controlada multiparticulada tal. Descripción de la técnica anterior
El perfil de plasma asociado con la administración de un compuesto fármaco se puede describir como un “perfil pulsátil” en el que se observan pulsos de concentraciones elevadas de ingrediente activo, intercalados con zonas de baja concentración. Un perfil pulsátil que contiene dos máximos se puede describir como “bimodal”. De manera similar, una composición o una forma de dosificación que produce dicho perfil a la administración se puede decir que exhibe una “liberación pulsátil” del ingrediente activo.
Los regímenes de dosificación frecuentes convencionales en los que se administra una forma de dosificación de liberación inmediata (IR) a intervalos periódicos típicamente da lugar a un perfil de plasma pulsátil. En este caso, se observa un máximo en la concentración de fármaco en plasma después de la administración de cada dosis IR con zonas (regiones de baja concentración de fármaco) que se desarrollan entre momentos de tiempo de su administración consecutivos. Dichos regímenes de dosificación (y sus perfiles de plasma pulsátil que se obtiene) tienen efectos farmacológicos y terapéuticos particulares asociados con los mismos. Por ejemplo, el período de arrastre proporcionado por la caída de la concentración en plasma del ingrediente activo entre máximos se ha pensado que constituye un factor que contribuye a la reducción o la prevención de la tolerancia del paciente a diversos tipos de fármacos.
Muchas de las formulaciones de fármacos de liberación controlada se dirigen a la producción de una liberación de orden cero del compuesto fármaco. En verdad, a menudo un objeto específico de estas formulaciones es minimizar la variación entre el máximo y la zona de baja concentración en los niveles en plasma del fármaco asociados con los regímenes de dosificación frecuentes convencionales. Sin embargo, algunos de los efectos terapéuticos y farmacológicos intrínsecos en un sistema pulsátil se pueden eliminar o disminuir como consecuencia de los niveles en plasma constantes o casi constantes conseguidos mediante los sistemas de suministro de fármaco de liberación de orden cero. Así, es deseable una composición o formulación de liberación modificada que sustancialmente repite de forma mimética la liberación de los regímenes de dosificación IR frecuentes, mientras que reduce la necesidad de una dosificación frecuente.
Un ejemplo típico de un fármaco que puede producir tolerancia en los pacientes es el fenidato de metilo. El fenidato de metilo, o el éster metílico del ácido a-fenil-2-piperidin acético, es un estimulante que afecta a los sistemas nerviosos central y respiratorio y que se usa principalmente en el tratamiento del trastorno del déficit de atención. Después de la absorción desde el tracto gastrointestinal (GIT), los efectos del fármaco persisten durante 3-6 horas después de su administración por vía oral de comprimidos IR convencionales o hasta aproximadamente 8 horas después de la administración por vía oral de formulaciones de liberación prolongada. La dosis total está típicamente en el intervalo de 5-30 mg por día, aumentando en casos excepcionales a 60 mg/día. Bajo los regímenes de dosificación convencionales, el fenidato de metilo se suministra dos veces al día, típicamente con una dosis suministrada antes del desayuno y una segunda dosis suministrada antes de la comida. La última dosis diaria se suministra preferiblemente varias horas antes de retirarse a dormir. Los efectos adversos asociados con el tratamiento con fenidato de metilo incluyen insomnio y el desarrollo de la tolerancia del paciente.
El Documento WO 98/14168 (de Alza Corp.) muestra una forma de dosificación y un método de administración del fenidato de metilo en un régimen sostenido y constantemente ascendente. La forma de dosificación descrita comprende una pluralidad de perlas que comprenden una matriz de hidrogel con cantidades crecientes del ingrediente activo dentro de la misma, revestida con cantidades variables de un material que controla la velocidad de liberación. Las combinaciones apropiadas de las dosis de ingrediente activo y el número y espesor de las capas de revestimiento se pueden seleccionar para proporcionar un perfil de liberación creciente en el cual la concentración en plasma del ingrediente activo se incrementa continuamente a lo largo de un período de tiempo dado. En contraste con la presente invención, un objeto del Documento WO 98/14168 es proporcionar una forma de dosificación para evitar específicamente los niveles irregulares en sangre (caracterizados por máximos y zonas de baja concentración) asociados con los tratamientos convencionales que usan formulaciones de dosificación de liberación inmediata. El Documento WO 97/03672 (de Chiroscience Ltd.) describe que el fenidato de metilo exhibe un efecto terapéutico cuando se administra en la forma de una mezcla racémica o en la forma de un único isómero (tal como el r R d-treo enantiómero). Además, el Documento 97/03672 (de Chiroscience Ltd.) describe una formulación de liberación sostenida que contiene dtmp. Esta descripción muestra el uso de una composición que comprende un revestimiento a través del cual pasa el dtmp con el fin de obtener una liberación sostenida y alcanzar niveles en suero (del ingrediente activo) de al menos un 50% de Cmax a lo largo de un período de al menos 8 horas. Así, esta formulación no suministra el ingrediente activo de una manera pulsátil.
Shah y colaboradores, J. Cont. Rel. (1989) 9:169-175 describe que ciertos tipos de éteres de hidroxipropil celulosa comprimidos en una forma de dosificación sólida con un agente terapéutico puede proporcionar un perfil de liberación bimodal. Sin embargo, se advirtió que mientras los polímeros de un suministrador producían un perfil bimodal, el mismo polímero con casi idénticas especificaciones del producto obtenido de una fuente diferente proporcionaba perfiles de liberación que no eran bimodales.
Giunchedi y colaboradores, Int. J. Pharm (1991) 77:177-181 describe el uso de una formulación de unidad múltiple de matriz hidrofílica para la liberación pulsada del cetoprofeno. Giunchedi y colaboradores muestran que el cetoprofeno se elimina rápidamente de la sangre después de la dosificación (período de semidescomposición en plasma de 1-3 horas) y que pulsos consecutivos de fármaco pueden ser más beneficiosos que la liberación constante para algunos tratamientos. La formulación de unidad múltiple descrita comprende cuatro comprimidos de matriz hidrofílica idénticas colocadas en una cápsula de gelatina. Aunque los estudios in vivo muestran dos máximos en el perfil plasmático no está bien definido el período de arrastre y la variación entre los niveles en plasma máximo y en zonas de baja concentración es pequeña.
Conte y colaboradores., Drug Dev. Ind. Pharm., (1989) 15:2583-2596 y el Documento EP 0274734 (de Pharmidea Srl) muestran el uso de un comprimido de tres capas para el suministro de ibuprofeno en pulsos consecutivos. El comprimido de tres capas está constituido de una primera capa que contiene el ingrediente activo, una capa barrera (la segunda capa) de un material semipermeable que está interpuesto entre la primera capa y una tercera capa que contiene una cantidad adicional de ingrediente activo. La capa barrera y la tercera capa están alojadas en una carcasa impermeable. La primera capa se disuelve en contacto con un fluido disolvente mientras que la tercera capa sólo está disponible después de la disolución o rotura de la capa barrera. En dicho comprimido la primera parte del ingrediente activo debe ser liberada instantáneamente. Este método requiere también la provisión de una capa semipermeable entre la primera y tercera capas con el fin de controlar las velocidades relativas de suministro de las dos partes del ingrediente activo. Adicionalmente, la rotura de la capa semipermeable da lugar a una descarga incontrolada de la segunda parte del ingrediente activo lo cual puede no ser deseable.
El Documento US 5.158.777 (de E. R. Squibb & Sons Inc.) describe una formulación que comprende captopril dentro de un núcleo estable al pH revestido de liberación entérica o retardada combinado con captopril adicional que está disponible para su liberación inmediata después de su administración. Con el fin de formar el núcleo estable al pH, se usan agentes de quelación tales como el edetato de disodio o agentes tensioactivos tales como el polisorbato 80 bien solos o en combinación con un agente tampón. Las composiciones tienen una cantidad de captopril disponible para su inmediata liberación después de su administración por vía oral y una cantidad adicional de captopril estabilizado con el pH disponible para su liberación en el colon.
Los Documentos US 4.728.512, US 4.794.001 y US 4.904.476 (de American Home Products Corp.) se refieren a preparaciones que proporcionan tres liberaciones diferenciadas. La preparación contiene tres grupos de esferoides que contienen una sustancia medicinal activa: el primer grupo de esferoides está sin revestir y se desintegra rápidamente después de su ingestión para liberar una dosis inicial de sustancia medicinal; el segundo grupo de esferoides está revestido con un revestimiento sensible al pH para proporcionar una segunda dosis; y el tercer grupo de esferoides está revestido con un revestimiento independiente del pH para proporcionar la tercera dosis. La preparación se diseña para proporcionar una liberación repetida de sustancias medicinales que se metabolizan ampliamente presistémicamente o que tienen periodos de semidescomposición con una eliminación relativamente corta.
La Patente de EE.UU. N° 5.837.284 (de Mehta y colaboradores) describe una forma de dosificación del fenidato de metilo que tiene partículas de liberación inmediata y de liberación retardada. La liberación retardada se proporciona mediante el uso de polímeros de metacrilato de amonio independientes del pH combinados con ciertas cargas. De acuerdo con esto, es un objeto de la presente invención proporcionar una composición de liberación modificada multiparticulada que contiene fenidato de metilo la cual en operación produce un perfil en plasma sustancialmente similar al perfil en plasma producido mediante la administración de dos o más formas de dosificación IR proporcionadas secuencialmente.
Es un objeto adicional de la invención proporcionar una composición de liberación modificada multiparticulada la cual en operación suministra fenidato de metilo de una manera pulsátil.
Otro objeto de la invención es proporcionar una composición de liberación modificada multiparticulada la cual sustancialmente repite de forma mimética los efectos farmacológicos y terapéuticos producidos mediante la administración de dos o más formas de dosificación IR proporcionadas secuencialmente.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición de liberación modificada multiparticulada la cual sustancialmente reduce o elimina el desarrollo de la tolerancia del paciente al fenidato de metilo de la composición.
Otro objeto de la invención es proporcionar una composición de liberación modificada multiparticulada en la cual una primera parte del fenidato de metilo se libera inmediatamente después de su administración y una segunda parte del fenidato de metilo se libera rápidamente después de un período de retraso inicial de una manera bimodal.
Otro objeto de la invención es proporcionar una composición de liberación modificada multiparticulada capaz de liberar el fenidato de metilo de una manera bimodal o multimodal en la cual una primera parte del fenidato de metilo se libera bien inmediatamente o después de un tiempo de retraso para proporcionar un pulso de liberación del fármaco y una parte adicional del fenidato de metilo se libera después de un período de desfase para proporcionar pulsos adicionales de liberación del fármaco.
Otro objeto de la invención es proporcionar formas de dosificación por vía oral sólidas que comprenden una composición de liberación modificada multiparticulada de la presente invención.
Otro objeto de la invención incluye la provisión de una forma de dosificación diaria de una sola vez de fenidato de metilo la cual, en operación, produce un perfil de plasma sustancialmente similar al perfil de plasma producido por la administración de dos formas de dosificación de liberación inmediata proporcionadas secuencialmente y un uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento del trastorno del déficit de atención basado en la administración de dicha forma de dosificación.
Breve descripción de la invención
Los objetos anteriores se obtienen mediante una composición de liberación modificada multiparticulada que tiene un primer componente que comprende una primera población de partículas que contienen fenidato de metilo y un segundo componente que comprende una segunda población de partículas que contienen fenidato de metilo. Las partículas que contienen fenidato de metilo del segundo componente están revestidas con un revestimiento de liberación modificada. Alternativamente o adicionalmente, la segunda población de partículas que contienen fenidato de metilo comprende además un material matriz de liberación modificada. Después de la administración por vía oral, la composición en operación suministra el fenidato de metilo de una manera pulsátil.
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición de liberación modificada multiparticulada que contiene fenidato de metilo y que tiene un primer componente que comprende una primera población de partículas que contienen fenidato de metilo y al menos un componente subsiguiente, cada componente subsiguiente comprende una población subsiguiente de partículas que contienen fenidato de metilo; en la que al menos una población subsiguiente de las partículas que contienen fenidato de metilo comprende además un revestimiento de liberación modificada o, alternativamente o adicionalmente, un material matriz de liberación modificada, de tal manera que la composición después de su suministro por vía oral a un sujeto suministra el fenidato de metilo de una manera pulsátil, de tal manera que se producen períodos de elevadas concentraciones de fenidato de metilo en el plasma sanguíneo intercalados con períodos de bajas concentraciones de fenidato de metilo en el plasma sanguíneo, en la que los períodos de bajas concentraciones en el plasma sanguíneo proporcionan el arrastre del fenidato de metilo, en donde la composición comprende un primer componente y un componente subsiguiente, en donde la cantidad de fenidato de metilo que contiene el primer componente y la que contiene el componente subsiguiente, es la misma, en donde el primer componente es un componente de liberación inmediata y el componente subsiguiente es un componente de liberación modificada, y en donde el componente de liberación modificada comprende un revestimiento polimérico dependiente del pH que libera un pulso de fenidato de metilo del componente de liberación modificada después de un tiempo de retardo.
En una realización preferida de una composición de liberación modificada multiparticulada de acuerdo con la invención el primer componente es un componente de liberación inmediata.
El revestimiento de liberación modificada aplicado a la segunda población de partículas que contienen fenidato de metilo da lugar a un período de desfase entre la liberación de fenidato de metilo de la primera población de partículas que contienen fenidato de metilo y la liberación de fenidato de metilo de la segunda población de partículas que contienen fenidato de metilo. Similarmente, la presencia de un material matriz de liberación modificada en la segunda población de partículas que contienen fenidato de metilo da lugar a un período de desfase entre la liberación de fenidato de metilo de la primera población de partículas que contienen fenidato de metilo y la liberación de fenidato de metilo de la segunda población de partículas que contienen fenidato de metilo. La duración del período de desfase se puede variar mediante alteración de la composición y/o la cantidad del revestimiento de liberación modificada y/o la alteración de la composición y/o la cantidad de material matriz de liberación modificada utilizada. Así, la duración del período de desfase se puede diseñar para repetir de manera mimética un perfil de plasma deseado.
Debido a que el perfil de plasma producido por la composición de liberación modificada multiparticulada tras su administración es sustancialmente similar al perfil de plasma producido mediante la administración de dos o más formas de dosificación IR proporcionadas secuencialmente, la composición de liberación modificada multiparticulada de la presente invención es particularmente útil para la administración de fenidato de metilo para el cual la tolerancia del paciente puede ser problemática. Esta composición de liberación modificada multiparticulada es por lo tanto ventajosa para reducir o minimizar el desarrollo de la tolerancia del paciente al fenidato de metilo en la composición.
La composición en operación suministra el fenidato de metilo en una manera bimodal o pulsada. Dicha composición en operación produce un perfil de plasma que sustancialmente repite de forma mimética el obtenido por la administración secuencial de dos dosis IR como, por ejemplo, en un régimen de tratamiento típico con fenidato de metilo.
La composición de acuerdo con la invención se puede incorporar en formas de dosificación por vía oral sólidas. La composición de liberación modificada multiparticulada como se definió en esta memoria anteriormente se puede utilizar en la preparación de un medicamento para el tratamiento del trastorno del déficit de atención.
Las ventajas de la presente invención incluyen la reducción de la frecuencia de dosificación requerida por los regímenes de dosificación IR múltiples convencionales mientras que todavía mantiene los beneficios derivados de un perfil de plasma pulsátil. Esta frecuencia de dosificación reducida es particularmente ventajosa en el caso de niños en los que la misma elimina la necesidad de dosificación durante la mitad del día en la escuela lo que puede ser tanto motivo de trastornos como embarazoso para el paciente. La invención es también ventajosa en términos de conformidad del paciente el disponer de una formulación que se pueda administrar con una frecuencia reducida. La reducción en la frecuencia de la dosificación hecha posible mediante la utilización de la presente invención contribuirá a reducir el coste del cuidado de la salud mediante la reducción del tiempo empleado por los trabajadores de la sanidad en la administración de los fármacos. En el caso del fenidato de metilo y de otras sustancias controladas, el uso de una formulación de sólo una vez al día (en lugar de dosis IR múltiples) reduce o elimina la necesidad para el almacenamiento de las sustancias controladas en los locales de las escuelas u otras instituciones.
Descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra los perfiles en plasma de fenidato de metilo después de la administración por vía oral de las siguientes tres formulaciones a voluntarios humanos: A - 20 mg de formulación de fenidato de metilo que tiene un componente de liberación inmediata que comprende partículas que contienen un total de 10 mg de fenidato de metilo (de acuerdo con la Tabla 1 (ii) y un componente de liberación modificada que comprende partículas que contienen un total de 10 mg de fenidato de metilo (de acuerdo con la Tabla 2 (viii); partículas IR revestidas a una ganancia en peso del 30%); B - 20 mg de formulación de fenidato de metilo que tiene un componente de liberación inmediata que comprende partículas que contienen un total de 10 mg de fenidato de metilo (de acuerdo con la Tabla 1 (ii) y un componente de liberación modificada que comprende partículas que contienen un total de 10 mg de fenidato de metilo (de acuerdo con la Tabla 2 (vii); partículas IR revestidas a una ganancia en peso del 30%); y Control - dos dosis de 10 mg de comprimidos (IR) de hidrocloruro de Ritalin® administradas en los tiempos 0 y 4 horas (total de 20 mg de fenidato de metilo administrado).
Descripción detallada de la invención
La expresión “material en partículas” según se usa en la presente invención se refiere a un estado de la materia que se caracteriza por la presencia de discretas partículas, pelets, perlas, gránulos o mezclas de los mismos con independencia de su tamaño, forma o morfología. El término “multiparticulado” según se usa en la presente invención significa una pluralidad de discretas, o agregadas, partículas, pelets, perlas, gránulos o mezclas de los mismos con independencia de su tamaño, forma o morfología.
La expresión “liberación modificada” según se usa en la presente invención en relación con la composición de acuerdo con la presente invención o un revestimiento o material de revestimiento o usada en cualquier otro contexto significa una liberación que no es una liberación inmediata y que se adopta para abarcar la liberación controlada, la liberación sostenida y la liberación retardada.
La expresión “período de retardo” según se usa en la presente invención se refiere a la duración del tiempo entre la administración de la composición y la liberación del fenidato de metilo a partir de un componente en particular. La expresión “período de desfase” según se usa en la presente invención se refiere al tiempo entre el suministro del fenidato de metilo a partir de un componente y el suministro subsiguiente de fenidato de metilo a partir de otro componente.
La invención combina las ventajas de un perfil de plasma pulsátil con un régimen de dosificación de frecuencia reducida. Los efectos farmacológicos y terapéuticos del fenidato de metilo se benefician de tener un período de arrastre entre los máximos de concentración en plasma, de tal manera que el fenidato de metilo es susceptible al desarrollo de la tolerancia del paciente.
El fenidato de metilo presente en un componente de la composición puede estar acompañado por, por ejemplo, un compuesto potenciador o un compuesto sensibilizador en otro componente de la composición, con el fin de modificar la biodisponibilidad o el efecto terapéutico del compuesto fármaco.
Según se usa en la presente invención, la expresión “compuesto potenciador” se refiere a un compuesto que es capaz de potenciar la absorción y/o la biodisponibilidad del fenidato de metilo mediante promover el transporte neto a través del GIT (tracto gastrointestinal) en un animal, tal como un ser humano. Los compuestos potenciadores incluyen ácidos grasos de cadena media; sales, ésteres, éteres y derivados de los mismos, incluyendo glicéridos y triglicéridos; agentes tensioactivos no iónicos tales como aquellos que se pueden preparar mediante hacer reaccionar óxido de etileno con un ácido graso, un alcohol graso, un alquil-fenol o un sorbitán o un éster de ácido graso de la glicerina; inhibidores del citocromo P450, inhibidores de la P-glucoproteína y los semejantes; y mezclas de dos o más de estos agentes.
La proporción de fenidato de metilo contenido en cada componente es la misma. El fenidato de metilo puede estar presente, en el primer componente individualmente o en combinación con el fenidato de metilo en el segundo componente, en cualquier cantidad suficiente para obtener una respuesta terapéutica. El fenidato de metilo, cuando sea aplicable, puede estar presente bien en la forma de un enantiómero sustancialmente ópticamente puro o como una mezcla, racémica o de otro modo, de enantiómeros. El fenidato de metilo está preferiblemente presente en una composición en una cantidad desde 0,1-500 mg, y preferiblemente en la cantidad desde 1-100 mg. El fenidato de metilo está preferiblemente presente en el primer componente en una cantidad desde 0,5-60 mg; más preferiblemente el fenidato de metilo está presente en el primer componente en una cantidad desde 2,5-30 mg. El fenidato de metilo está presente en los componentes subsiguientes en una cantidad dentro de un intervalo similar al descrito para el primer componente.
Las características de liberación en el tiempo para la liberación del fenidato de metilo a partir de cada componente se pueden variar mediante modificación de la composición de cada componente, incluyendo la modificación de cualquiera de los excipientes o revestimientos que puedan estar presentes. En particular la liberación del fenidato de metilo se puede controlar mediante cambio de la composición y/o de la cantidad del revestimiento de liberación modificada de las partículas, si tal revestimiento está presente. Similarmente, cuando la liberación modificada está facilitada por la inclusión de un material matriz de liberación modificada, la liberación del fenidato de metilo se puede controlar mediante la elección y la cantidad del material matriz de liberación modificada utilizado. El revestimiento de liberación modificada puede estar presente, en cualquier cantidad que sea suficiente para producir el período de retardo deseado para cada componente en particular. El revestimiento de liberación modificada puede estar presente, en cualquier cantidad que sea suficiente para producir el período de desfase deseado entre los componentes.
El período de desfase o el período de retardo para la liberación del fenidato de metilo a partir de cada componente se puede variar también mediante modificación de la composición de cada uno de los componentes, incluyendo la modificación de cualesquiera excipientes y revestimientos que puedan estar presentes. Según la invención, el primer componente puede ser un componente de liberación inmediata en el que el fenidato de metilo se libera sustancialmente de manera inmediata después de su administración. Alternativamente, el primer componente puede ser, por ejemplo, un componente de liberación inmediata retardada en el tiempo en el que el fenidato de metilo se libera sustancialmente de manera inmediata después de un período de retardo. Según la invención, el segundo componente puede ser un componente de liberación prolongada o de liberación sostenida retardada en el tiempo en el que el fenidato de metilo se libera de una forma controlada a lo largo de un período prolongado de tiempo.
Como se apreciará por las personas especializadas en la técnica, la naturaleza exacta de la curva de concentración en plasma estará influenciada por la combinación de todos de estos factores recién descritos. En particular, el período de desfase entre el suministro (y así también la aparición de la acción) del fenidato de metilo en cada componente se puede controlar mediante variación de la composición y del revestimiento (si está presente) de cada uno de los componentes. Así mediante variación de la composición de cada componente (incluyendo la cantidad y naturaleza del fenidato de metilo) y mediante variación del período de desfase, se pueden obtener numerosos perfiles de liberación y de plasma. Dependiendo de la duración del período de desfase entre la liberación del fenidato de metilo de cada componente y la naturaleza de la liberación de cada componente (es decir, liberación inmediata, liberación sostenida etc.), los pulsos en el perfil de plasma pueden estar bien separados y los máximos definidos claramente (por ejemplo, cuando el periodo de desfase es largo) o los pulsos pueden estar superpuestos en un cierto grado (por ejemplo cuando el período de desfase es corto).
La composición de liberación modificada multiparticulada de acuerdo con la presente invención tiene un componente de liberación inmediata y un componente de liberación modificada, comprendiendo el componente de liberación inmediata una primera población de partículas que contienen fenidato de metilo y comprendiendo los componentes de liberación modificada una segunda población de partículas que contienen fenidato de metilo. El segundo componente de liberación modificada puede comprender un revestimiento de liberación controlada. Adicionalmente o alternativamente, el segundo componente de liberación modificada puede comprender un material matriz de liberación modificada. En operación, la administración de dicha composición de liberación modificada multiparticulada que tiene, un único componente de liberación modificada da lugar a niveles de concentración en plasma pulsátil característicos de fenidato de metilo en la que el componente de liberación inmediata de la composición da lugar a un primer máximo en el perfil de plasma y el componente de liberación modificada da lugar a un segundo máximo en el perfil de plasma.
Dicho perfil de plasma producido a partir de la administración de una única unidad de dosis es ventajoso cuando es deseable suministrar dos (o más) pulsos de fenidato de metilo sin la necesidad de administrar dos (o más) unidades de dosis. Adicionalmente, en el caso de algunos trastornos es particularmente útil tener un perfil de plasma bimodal. Por ejemplo, un régimen de tratamiento con fenidato de metilo típico consiste en la administración de dos dosis de una formulación de dosificación de liberación inmediata proporcionadas con un intervalo de cuatro horas. Este tipo de régimen se ha encontrado que es terapéuticamente eficaz y se usa ampliamente. El perfil de plasma producido mediante dicho régimen de administración se ilustra por la curva de “Control” en la Figura 1. Como se mencionó previamente, el desarrollo de la tolerancia del paciente es un efecto adverso asociado algunas veces con los tratamientos con fenidato de metilo. Se cree que la zona de baja concentración en el perfil de plasma entre las dos concentraciones máximas en plasma es ventajosa en la reducción del desarrollo de la tolerancia del paciente al proporcionar un período de arrastre del fenidato de metilo. Los sistemas de suministro de fármacos que proporcionan suministro de orden cero o pseudo cero del fenidato de metilo no facilitan este procedimiento de arrastre.
Se puede usar cualquier material de revestimiento que modifique la liberación del fenidato de metilo en la manera deseada. En particular, los materiales de revestimiento adecuados para su uso en la práctica de la invención incluyen materiales de revestimiento de polímeros, tales como acetato ftalato de celulosa, acetato trimaleato de celulosa, ftalato de hidroxi propil metilcelulosa, poli(acetato ftalato de vinilo), copolímeros de metacrilato de amonio tales como los comercializados bajo la Marca Comercial Eudragit® RS y RL, ácido poliacrílico, y copolímeros de poli (acrilato y metacrilato) tales como los vendidos bajo la Marca Comercial Eudragit® S y L, poli(acetato de vinil acetaldietilamino), acetato succinato de hidroxipropil metil-celulosa, goma laca; hidrogeles y materiales que forman geles, tales como los polímeros de carboxi-vinilo, alginato de sodio, sodio carmelosa, calcio carmelosa, sodio carboxi-metil almidón, poli(alcohol vinílico), hidroxietil celulosa, metil celulosa, gelatina, almidón, y polímeros reticulados a base de celulosa en los que el grado de reticulación es bajo de tal manera que se facilite la adsorción de agua y la expansión de la matriz de polímero, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil-celulosa, poli(vinilpirrolidona), almidón reticulado, celulosa microcristalina, quitina, copolímero de aminoacrilo-metacrilato (Eudragit® RS-PM, Rohm & Haas), pululan, colágeno, caseína, agar, goma arábiga, sodio carboximetil celulosa, (polímeros hidrofílicos hinchables), poli(metacrilato de hidroxialquilo) (peso molecular ~ 5 k - 5000 k), poli(vinil-pirrolidona) (peso molecular ~ 10 k - 360 k), hidrogeles aniónicos y catiónicos, poli(alcohol vinílico) que tiene un acetato residual bajo, una mezcla hinchable de agar y carboximetil celulosa, copolímeros de anhídrido maleico y estireno, etileno, propileno o isobutileno, pectina (peso molecular ~ 30 k - 300 k), polisacáridos tales como agar, acacia, karaya, tragacanto, alginos y guar, poliacrilamidas, poli(óxidos de etileno) Polyox® (peso molecular ~ 100 k - 5000 k), polímeros de acrilato AquaKeep®, diésteres de poliglucano, poli(alcohol vinílico) y poli(N-vinil-2-pirrolidona) reticulados, glucolato de sodio almidón (por ejemplo Explotab®, Edward Mandell C. LTd); polímeros hidrofílicos tales como polisacáridos, metil celulosa, sodio o calcio carboximetil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, nitro celulosa, carboximetil celulosa, éteres de celulosa, poli(óxidos de etileno) (por ejemplo Poliox®, Union Carbide), metil etil celulosa, etil-hidroxi etilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa, propionato de celulosa, gelatina, colágeno, almidón, maltodextrina, pululan, poli(vinil-pirrolidona), poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo), ésteres de ácido graso del glicerol, poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolímeros de ácido metacrílico o ácido metacrílico (por ejemplo Eudragit®, Rohm and Haas), otros derivados del ácido acrílico, ésteres de sorbitán, gomas naturales, lecitinas, pectina, alginatos, alginato de amonio, alginatos de sodio, calcio, y potasio, alginato de propilen glicol, agar, y gomas tales como la arábiga, karaya, goma de algarrobilla, tragacanto, carragenanos, guar, xantano, esclero-glucano, y mezclas y combinaciones de los mismos. Como se apreciará por aquellas personas especializadas en la técnica, se pueden añadir al revestimiento excipientes tales como plastificantes, lubricantes, disolventes y los semejantes. Los plastificantes adecuados incluyen por ejemplo monoglicéridos acetilados; glucolato de butil ftalil butilo, tartrato de dibutilo, ftalato de dietilo; ftalato de dimetilo; glucolato de etil ftalil etilo; glicerina; propilen glicol; triacetina; citrato; tripropioina, diacetina; ftalato de dibutilo; acetil monoglicérido; poli(etilen glicoles), aceite de ricino; citrato de trietilo; alcoholes polihidroxilados, glicerol, ésteres de acetato, triacetato de glicerol, citrato de acetil trietilo, ftalato de dibencilo, ftalato de di-hexilo, ftalato de butil octilo, ftalato de diisononilo, ftalato de butil octilo, azelato de dioctilo, talato epoxidado, trimelitato de triisooctilo, ftalato de dietilhexilo, ftalato de di-n-octilo, ftalato de di-i-octilo, ftalato de di-i-decilo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-ntridecilo, trimelitato de 2-etilhexilo, adipato de di-2-etilhexilo, sebacato de di-2-etilhexilo, azelato de di-2-etilhexilo, y sebacato de dibutilo.
Cuando el componente de liberación modificada comprende un material matriz de liberación modificada, se puede usar cualquier material matriz de liberación modificada adecuado o una combinación adecuada de materiales matriz de liberación modificada. Dichos materiales se conocen por las personas especializadas en la técnica. La expresión “material matriz de liberación modificada” según se usa en la presente invención incluye los polímeros hidrofílicos, los polímeros hidrofóbicos y las mezclas de los mismos que sean capaces de modificar la liberación de un agente activo dispersado en el mismo in vitro o in vivo. Los materiales matriz de liberación modificada adecuados para la práctica de la presente invención incluyen pero no se limitan a celulosa microcristalina, sodio carboximetilcelulosa, hidroxialquilcelulosas tal como la hidroxipropilmetilcelulosa y la hidroxipropilcelulosa, poli(óxido de etileno), alquilcelulosas tales como las metilcelulosa y etilcelulosa, poli(etilen glicol), poli(vinil-pirrolidona), acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, poli(acetato ftalato de vinilo), poli(metacrilatos de alquilo), poli(acetato de vinilo) y mezclas de los mismos
Una composición de liberación modificada multiparticulada de acuerdo con la presente invención se puede incorporar en cualquier forma de dosificación adecuada que facilite la liberación del fenidato de metilo de una manera pulsátil. Típicamente, la forma de dosificación puede ser una mezcla de las diferentes poblaciones de partículas que contienen fenidato de metilo las cuales constituyen los componentes de liberación inmediata y de liberación modificada, estando la mezcla rellena en cápsulas adecuadas, tales como las cápsulas de gelatina duras o blandas. Alternativamente, las diferentes poblaciones individuales de partículas que contienen fenidato de metilo pueden estar comprimidas (opcionalmente con excipientes adicionales) en minicomprimidos los cuales pueden estar rellenos subsiguientemente en cápsulas de las proporciones adecuadas. Otra forma de dosificación adecuada es la de un comprimido multicapas. En este caso el primer componente de la composición de liberación modificada multiparticulada puede estar comprimido en una capa, añadiéndose subsiguientemente el segundo componente como una segunda capa del comprimido multicapas. Las poblaciones de partículas que contienen fenidato de metilo que constituyen la composición de la invención pueden estar incluidas además en formas de dosificación que se disuelven fácilmente tales como una forma de dosificación efervescente o una forma de dosificación de fusión rápida.
La composición de acuerdo con la invención comprende al menos dos poblaciones de partículas que contienen fenidato de metilo las cuales tienen diferentes perfiles de disolución in vitro.
En operación la composición de la invención y las formas de dosificación por vía oral sólidas que contienen la composición liberan el fenidato de metilo de tal manera que sustancialmente todo el fenidato de metilo contenido en el primer componente se libera con anterioridad a la liberación del fenidato de metilo del segundo componente. El primer componente comprende un componente IR, y es preferible que la liberación del fenidato de metilo del segundo componente se retrase hasta que sustancialmente todo el fenidato de metilo en el componente IR haya sido liberado. La liberación del fenidato de metilo del segundo componente es retardada como se detalló anteriormente mediante el uso de un revestimiento de liberación modificada y/o un material matriz de liberación modificada.
Preferiblemente, como es deseable minimizar la tolerancia del paciente mediante proporcionar un régimen de dosificación que facilite el arrastre de una primera dosis de fenidato de metilo de un sistema del paciente, la liberación del fenidato de metilo del segundo componente se retrasa hasta que sustancialmente todo el fenidato de metilo contenido en el primer componente haya sido liberado, y se retrasa adicionalmente hasta que al menos una parte del fenidato de metilo liberado del primer componente haya sido purgado del sistema del paciente. En una realización preferida, la liberación del fenidato de metilo del segundo componente de la composición en operación es sustancialmente, si no completamente, retrasada durante un período de tiempo de al menos aproximadamente dos horas después de la administración de la composición.
En el caso del fenidato de metilo, la liberación desde el segundo componente de la composición en operación es sustancialmente, si no completamente, retrasada durante un período de tiempo de al menos aproximadamente cuatro horas, y preferiblemente de aproximadamente cuatro horas, después de la administración de la composición. En los Ejemplos siguientes todos los porcentajes son en peso a menos que se establezca de otro modo. La expresión “agua purificada” según se usa a lo largo de los Ejemplos se refiere a agua que ha sido purificada mediante hacer pasar la misma a través de un sistema de filtración del agua.
Ejemplo 1. Composición de liberación modificada multiparticulada que contiene fenidato de metilo.
Se prepara como sigue una composición de liberación modificada multiparticulada de acuerdo con la presente invención que comprende un componente de liberación inmediata y un componente de liberación modificada y que contiene fenidato de metilo como el ingrediente activo.
(a) Componente de liberación inmediata
Se prepara una disolución de fenidato de metilo HCL (mezcla racémica 50:50) de acuerdo con cualquiera de las formulaciones indicadas en la Tabla 1. A continuación la disolución de fenidato de metilo se reviste sobre semillas de gránulos pequeños a un nivel de aproximadamente 16,9% de ganancia en peso de sólidos usando, por ejemplo, un aparato de revestimiento en lecho fluido Glatt GPCG3 (Glatt, Protech Ltd., Leicester, UK) para formar las partículas IR del componente de liberación inmediata.
Figure imgf000008_0001
(b) Componente de liberación modificada
Se preparan partículas de liberación retardada que contienen fenidato de metilo mediante revestimiento de las partículas de liberación inmediata preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1(a) anterior con una disolución de revestimiento de liberación modificada según se detalla en la Tabla 2. Las partículas de liberación inmediata se revisten con niveles variables de hasta aproximadamente 30% de ganancia de peso usando, por ejemplo un aparato de lecho fluido.
Figure imgf000009_0001
1 El talco se aplica simultáneamente durante el revestimiento para las formulaciones en las columnas (i), (iv) y (vi).
(c) Ensayo de disolución
Los componentes revestidos independientes del pH ((i) a (v) Tabla 2) se ensayaron in vitro en aparatos USP Tipo 1 (100 rpm) de acuerdo con el protocolo siguiente: la muestra se coloca en HCL 0,01 N (900 ml), pH 2,0, 37°C para todos los puntos de tiempo de toma de la muestra.
Los componentes revestidos dependientes del pH ((vi) a (viii) Tabla 2) se ensayaron en aparatos USP Tipo 1 (100 rpm) de acuerdo con una versión modificada del método de la Farmacopea de los Estados Unidos para la protección entérica (USP 23, 1995, página 1795): la muestra se coloca durante dos horas en HCL 0,01 N y a continuación se transfiere a un tampón de fosfato de pH 6,8 durante el resto de los puntos de tiempo de toma de la muestra.
Los componentes IR se formularon usando tres tamaños diferentes de semillas de gránulos pequeños que tienen dimensiones de diámetro de 0,5-0,6, 0,6-0,71 y 0,71-0,85 mm, respectivamente. Las partículas IR formadas mediante revestimiento con semillas de gránulos pequeños de 0,5-0,6, 0,6-0,71 y 0,71-0,85 mm se encontraron que liberaban el 100% del ingrediente activo dentro de los 20 minutos en medios acuosos.
Los datos de disolución para los componentes de liberación modificada preparados de acuerdo con el Ejemplo 1(b) anterior se muestran en las Tablas 3(a) a 3(c). Estos datos muestran que las características de liberación del componente de liberación modificada se pueden variar mediante el cambio de la composición y del espesor del revestimiento aplicado.
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
(La notación “-“ indica que no se tomaron medidas)
Figure imgf000010_0002
(La notación “-“ indica que no se tomaron medidas)
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000011_0001
(La notación “-“ indica que no se tomaron medidas; “*” indica que el pH del tampón de fosfato era 7,4 en vez de 6,8) (d) Encapsulación de las partículas de liberación inmediata y retardada
Las partículas de liberación inmediata y retardada preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1(a) y (b) anterior se encapsularon en cápsulas de gelatina duras de tamaño 2 a una intensidad de dosificación total de 20 mg usando, por ejemplo, un aparato de encapsulación Bosch GKF 4000S. La intensidad de dosificación total de 20 mg de fenidato de metilo estaba constituida por 10 mg procedente del componente de liberación inmediata y 10 mg procedente del componente de liberación modificada.
La Tabla 4 muestra los perfiles de disolución de dos composiciones de liberación modificada multiparticulada preparadas usando la disolución de revestimiento de liberación inmediata indicada en la Tabla 1 (ii) y las disoluciones de revestimiento de liberación modificada indicadas en la Tabla 2 (vii) y (viii). Estos resultados indican que aproximadamente un 50% del ingrediente activo de fenidato de metilo HCl se liberaba dentro de la primera media hora retardándose la liberación del componente de liberación modificada durante aproximadamente cuatro horas.
Figure imgf000011_0002
Los perfiles de disolución mostrados en la Tabla 4 indican que las composiciones que contienen componentes revestidos dependientes del pH liberan el ingrediente activo de fenidato de metilo de una manera pulsada. Un primer pulso se produce antes de 1 hora seguido de una región de estabilización en la que está suprimida la liberación de cantidades adicionales del ingrediente activo. Esta región de estabilización a su vez viene seguida por un segundo pulso de liberación del ingrediente activo como se indica por el incremento de la concentración del fármaco desde 4 horas en adelante.
Ejemplo 2. Composición de liberación modificada multiparticulada que contiene fenidato de metilo
Las composiciones de fenidato de metilo de liberación modificada multiparticulada de acuerdo con la presente invención que tienen un componente de liberación inmediata y un componente de liberación modificada que tienen un material matriz de liberación modificada se preparan de acuerdo con las formulaciones mostradas en la Tabla 5 (a) y (b).
Figure imgf000012_0001
(e) Liberación in vivo
En un bioestudio de entrecruzamiento en seres humanos, voluntarios establemente saludables se sometieron a una dosis de 20 mg de las composiciones de fenidato de metilo HCl de acuerdo con la presente invención para comparar la biodisponibilidad del fenidato de metilo HCl en estas composiciones con respecto a Ritalin® (de Novartis; 10 mg dosificados dos veces a un intervalo de cuatro horas). La evaluación fármacocinética se basó en los niveles en plasma del fenidato de metilo mediante la toma de muestras de sangre a intervalos regulares hasta 48 horas después de su administración. Las muestras de sangre se tomaron también para su examen antes y después del estudio.
En referencia ahora a la Figura 1, los perfiles de plasma marcados como “A” (el componente modificado comprende partículas IR revestidas con el revestimiento de la Tabla 2 (viii) a 30%) y “B” (el componente modificado comprende partículas IR revestidas con el revestimiento de la Tabla 2 (vii) a 30%) corresponden a concentraciones en plasma de fenidato de metilo observados en los voluntarios humanos después de su administración por vía oral de las composiciones de liberación modificada multiparticulada preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1. En ambos casos el perfil de plasma es cualitativamente similar al del control, típico de los tratamientos de la técnica anterior (marcado “Control” en la Figura 1), el cual consiste en dos dosis de Ritalin® IR suministradas secuencialmente, con un intervalo de cuatro horas.
Para la composición de liberación modificada multiparticulada de acuerdo con la presente invención preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 anterior, el primer máximo en el perfil de plasma asociado con el componente de liberación inmediata es similar en términos de cmax y anchura del máximo con el máximo asociado con la primera dosis de Ritalin® en el perfil de control. El perfil A muestra que la zona de baja concentración característica de la administración de dos veces al día convencional (como se pone de ejemplo por el perfil de control) se repite de manera mimética por la composición preparada de acuerdo con la invención. El perfil B muestra también una caída significativa después del máximo inicial en la concentración en plasma. Para ambas composiciones de liberación modificada multiparticulada, el efecto del componente de liberación modificada es incrementar las concentraciones en plasma cuatro horas después de su administración lo que da lugar a un segundo nivel máximo. Este efecto observado de nuevo repite de manera mimética el del control.
A partir de la Figura 1 está claro que las composiciones de liberación modificada multiparticulada preparadas de acuerdo con la presente invención repiten de manera mimética un tratamiento de dos veces al día típico (representado por el control) en términos del perfil de plasma conseguido tras su administración. Esta liberación in vivo del fenidato de metilo de las composiciones de acuerdo con la invención se conseguía sin ninguna pérdida de su biodisponibilidad en comparación con la de Ritalin® suministrado en dosis de dos veces al día.
En un estudio diferente, 34 niños con ADHD se trataron con dosis de 20 mg de las composiciones de fenidato de metilo HCl de acuerdo con la presente invención. Se usó un diseño de clase simulada para comparar las formulaciones “A” y “B” (que corresponden a las formulaciones “A” y “B” descritas anteriormente) con un placebo.
Las evaluaciones farmacodinámicas se efectuaron durante un período de tiempo de 9 horas que medían tanto la atención como el comportamiento según se mide sobre la escala SKAMP y el resultado funcional según se mide por el número de problemas matemáticos intentados y el número de repuestas correctas. Cada formulación puso de manifiesto una diferencia estadística con respecto al placebo en todas las medidas de la eficacia. Las evaluaciones de la eficacia individuales pusieron de manifiesto que las formulaciones “A” y “B” probaron ser similares en lo que respecta al comportamiento. En lo que respecta a la atención y al resultado funcional los niños de la formulación “A” parecían centrarse más en las tareas manuales e intentaron resolver más problemas matemáticos más rápidamente entre 4 y 6 horas que los niños que tomaron la formulación “B”.

Claims (1)

REIVINDICACIONES
1. Una composición de liberación modificada multiparticulada que contiene fenidato de metilo y que tiene un primer componente que comprende una primera población de partículas que contienen fenidato de metilo y al menos un componente subsiguiente, comprendiendo cada componente subsiguiente una población subsiguiente de partículas que contienen fenidato de metilo; en la que al menos una población subsiguiente de las partículas que contienen fenidato de metilo comprende además un revestimiento de liberación modificada o, alternativamente o adicionalmente, un material matriz de liberación modificada, de tal manera que la composición después de su suministro por vía oral a un sujeto suministra el fenidato de metilo de una manera pulsátil, de tal manera que se producen períodos de elevadas concentraciones de fenidato de metilo en el plasma sanguíneo intercalados con períodos de bajas concentraciones de fenidato de metilo en el plasma sanguíneo, en la que los períodos de bajas concentraciones en el plasma sanguíneo proporcionan el arrastre del fenidato de metilo,
en la que la composición comprende un primer componente y un componente subsiguiente,
en la que la cantidad de fenidato de metilo contenida en el primer componente y en el componente subsiguiente es la misma,
en la que el primer componente es un componente de liberación inmediata y el componente subsiguiente es un componente de liberación modificada,
en la que el componente de liberación modificada comprende
un revestimiento polimérico dependiente del pH, que libera un pulso de fenidato de metilo del componente de liberación modificada después de un período de retardo.
ES99956822T 1998-11-02 1999-11-01 Composición de liberación modificada multiparticulada de fenidato de metilo Active ES2313797T7 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10672698P 1998-11-02 1998-11-02
US106726P 1998-11-02
PCT/US1999/025632 WO2000025752A1 (en) 1998-11-02 1999-11-01 Multiparticulate modified release composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2313797T3 ES2313797T3 (es) 2009-03-01
ES2313797T7 true ES2313797T7 (es) 2019-11-19

Family

ID=22312931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99956822T Active ES2313797T7 (es) 1998-11-02 1999-11-01 Composición de liberación modificada multiparticulada de fenidato de metilo

Country Status (31)

Country Link
US (7) US6228398B1 (es)
EP (3) EP2311442A1 (es)
JP (2) JP4613275B2 (es)
KR (3) KR20070051953A (es)
CN (2) CN100444830C (es)
AR (1) AR021858A1 (es)
AT (1) ATE411011T3 (es)
AU (4) AU770645B2 (es)
BR (1) BRPI9914977B8 (es)
CA (2) CA2653839A1 (es)
CO (1) CO5261536A1 (es)
CY (1) CY1110421T1 (es)
CZ (1) CZ303495B6 (es)
DE (1) DE69939748D1 (es)
DK (1) DK1126826T6 (es)
ES (1) ES2313797T7 (es)
HK (1) HK1050487A1 (es)
HU (1) HU230454B1 (es)
ID (1) ID29852A (es)
IL (4) IL142896A0 (es)
MX (1) MXPA01004381A (es)
MY (1) MY122159A (es)
NO (1) NO343240B1 (es)
NZ (1) NZ511442A (es)
PE (1) PE20001322A1 (es)
PL (1) PL205109B1 (es)
PT (1) PT1126826E (es)
RU (1) RU2236847C2 (es)
SK (1) SK287674B6 (es)
TR (1) TR200101216T2 (es)
WO (1) WO2000025752A1 (es)

Families Citing this family (365)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5922736A (en) * 1995-12-04 1999-07-13 Celegene Corporation Chronic, bolus administration of D-threo methylphenidate
US5837284A (en) * 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US6486177B2 (en) * 1995-12-04 2002-11-26 Celgene Corporation Methods for treatment of cognitive and menopausal disorders with D-threo methylphenidate
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
US8022095B2 (en) * 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6962997B1 (en) * 1997-05-22 2005-11-08 Celgene Corporation Process and intermediates for resolving piperidyl acetamide steroisomers
AU2004200325B2 (en) * 1998-10-21 2006-09-28 Shire Llc Oral Pulsed Dose Drug Delivery System
US6322819B1 (en) 1998-10-21 2001-11-27 Shire Laboratories, Inc. Oral pulsed dose drug delivery system
US20090297602A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Devane John G Modified Release Loxoprofen Compositions
US20090149479A1 (en) * 1998-11-02 2009-06-11 Elan Pharma International Limited Dosing regimen
JP4613275B2 (ja) * 1998-11-02 2011-01-12 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 多粒子改質放出組成物
US20080102121A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-01 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate meloxicam and controlled release hydrocodone
US20070122481A1 (en) * 1998-11-02 2007-05-31 Elan Corporation Plc Modified Release Compositions Comprising a Fluorocytidine Derivative for the Treatment of Cancer
US20060240105A1 (en) * 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
US6419960B1 (en) 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US6673367B1 (en) 1998-12-17 2004-01-06 Euro-Celtique, S.A. Controlled/modified release oral methylphenidate formulations
US7083808B2 (en) 1998-12-17 2006-08-01 Euro-Celtique S.A. Controlled/modified release oral methylphenidate formulations
US6432448B1 (en) 1999-02-08 2002-08-13 Fmc Corporation Edible coating composition
US6723342B1 (en) 1999-02-08 2004-04-20 Fmc Corporation Edible coating composition
WO2000056361A2 (en) * 1999-03-24 2000-09-28 The Secretary Of State For Defence Vaccine composition
US20030170181A1 (en) * 1999-04-06 2003-09-11 Midha Kamal K. Method for preventing abuse of methylphenidate
US6500462B1 (en) * 1999-10-29 2002-12-31 Fmc Corporation Edible MCC/PGA coating composition
KR20130010512A (ko) 1999-10-29 2013-01-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
DK1248594T3 (da) * 2000-01-19 2006-02-06 Mannkind Corp Formulering med multi-spidsfrigivelse til indgivelse af lægemidler
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2001070200A1 (en) * 2000-03-22 2001-09-27 The Secretary Of State For Defence Pharmaceutical composition for administration to mucosal surfaces
CA2409437A1 (en) * 2000-05-11 2001-11-22 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist composition for release during aldosterone acrophase
US6500457B1 (en) * 2000-08-14 2002-12-31 Peirce Management, Llc Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent
AU2001276608A1 (en) * 2000-08-30 2002-03-13 Pfizer Products Inc. Sustained release formulations for growth hormone secretagogues
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6344215B1 (en) * 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
KR100960200B1 (ko) 2000-10-30 2010-05-27 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
IT1319655B1 (it) 2000-11-15 2003-10-23 Eurand Int Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione.
WO2002043694A2 (en) * 2000-11-28 2002-06-06 Fmc Corporation Edible pga(propylene glycol alginate) coating composition
JP4170762B2 (ja) * 2001-02-09 2008-10-22 冷化工業株式会社 機能性粒子及びその製造方法及びプラズマ処理方法
CA2440588C (en) * 2001-03-13 2010-02-09 Penwest Pharmaceuticals Co. Chronotherapeutic dosage forms
NZ529308A (en) * 2001-04-05 2005-03-24 Collagenex Pharm Inc Tetracycline compounds comprising a tetracycline and a controlled release agent to provide delivery at a dose below that required for antibiotic activity
US8329216B2 (en) * 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
CN1551770A (zh) * 2001-07-06 2004-12-01 ������ҩ�����޹�˾ 羟吗啡酮控释制剂
US20070254009A1 (en) * 2001-07-13 2007-11-01 Flow Focusing, Inc. Antibiotic/bone morphogenic protein formulation and method of treatment
US20040142013A1 (en) * 2001-07-13 2004-07-22 Flow Focusing, Inc. Implantable orthopedic surgical devices with controlled release antimicrobial component
US20070254008A1 (en) * 2001-07-13 2007-11-01 Flow Focusing, Inc. Antibiotic formulation and method of treatment
US20030055075A1 (en) * 2001-07-13 2003-03-20 Rubsamen Reid M. Programmable controlled release injectable opioid formulation
WO2003005996A1 (en) * 2001-07-13 2003-01-23 Flow Focusing, Inc. Programmable controlled release injectable opioid formulation
US20060263401A1 (en) * 2001-07-13 2006-11-23 Flow Focusing, Inc. Formulation and Method for Preventing Infection
JP4504013B2 (ja) 2001-08-06 2010-07-14 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 放出可能な及び封鎖されたアンタゴニストを有するオピオイドアゴニスト製剤
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
AU2002324624A1 (en) 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US20150031718A1 (en) * 2001-08-06 2015-01-29 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical Formulation Containing Opioid Agonist, Opioid Antagonist and Gelling Agent
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
CA2459976A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
AUPR839001A0 (en) * 2001-10-19 2001-11-15 Eli Lilly And Company Dosage form, device and methods of treatment
KR20040066890A (ko) * 2001-12-11 2004-07-27 유니버시티 오브 버지니아 페이턴트 파운데이션 근위축성 측삭 경화증 치료를 위한 프라미펙솔의 용도
US20060281797A1 (en) * 2001-12-11 2006-12-14 University Of Virginia Patent Foundation Neurorestoration with R(+) Pramipexole
US20050025824A1 (en) * 2001-12-14 2005-02-03 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
US6663888B2 (en) 2001-12-14 2003-12-16 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
EP1490031A1 (en) * 2002-03-07 2004-12-29 Vectura Limited Fast melt multiparticulate formulations for oral delivery
CA2480826C (fr) 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
MXPA04009979A (es) * 2002-04-09 2004-12-13 Flamel Tech Sa Formulacion farmaceutica oral bajo forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de amoxicilina.
US7053034B2 (en) * 2002-04-10 2006-05-30 Salvona, Llc Targeted controlled delivery compositions activated by changes in pH or salt concentration
CA2395819A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-13 Bernard Charles Sherman Dual-spike release formulation for oral drug delivery
US7445796B2 (en) * 2002-08-19 2008-11-04 L. Perrigo Company Pharmaceutically active particles of a monomodal particle size distribution and method
AU2003296852A1 (en) * 2002-09-18 2004-05-04 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition comprising beraprost
US6913768B2 (en) * 2002-09-24 2005-07-05 Shire Laboratories, Inc. Sustained release delivery of amphetamine salts
US20080220074A1 (en) * 2002-10-04 2008-09-11 Elan Corporation Plc Gamma radiation sterilized nanoparticulate docetaxel compositions and methods of making same
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
US20050191244A1 (en) * 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
AU2003284942A1 (en) * 2002-10-30 2004-06-07 Pharmacia Corporation Oral extended release tablets and methods of making and using the same
US20050038042A1 (en) * 2002-11-15 2005-02-17 Jenet Codd Modified release composition comprising a short-acting hypnotic for treatment of sleep disorders
GB0228571D0 (en) 2002-12-06 2003-01-15 Novartis Ag Organic compounds
US7988993B2 (en) 2002-12-09 2011-08-02 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Oral controlled release dosage form
ATE482695T1 (de) 2002-12-13 2010-10-15 Durect Corp Orale darreichungsform mit flüssigen hochviskosen trägersystemen
AU2003301121A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-14 Pain Therapeutics, Inc. Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats
EP1575566B1 (en) * 2002-12-26 2012-02-22 Pozen, Inc. Multilayer dosage forms containing naproxen and triptans
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
US7153526B2 (en) * 2003-02-26 2006-12-26 Frank Steven R Treatment of gastrointestinal infections
US20050152967A1 (en) * 2003-03-28 2005-07-14 Pfab, Lp Dynamic variable release
US20040192781A1 (en) * 2003-03-31 2004-09-30 Haley Eugene T. Method of administration for metoclopramide and pharmaceutical formulation therefor
US20050137265A1 (en) * 2003-03-31 2005-06-23 Haley Eugene T. Rapidly dissolving metoclopramide solid oral dosage and method thereof
WO2004087175A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-14 Pharmacia Corporation Oral extended release compressed tablets of multiparticulates
PT1615622E (pt) 2003-04-07 2012-10-17 Supernus Pharmaceuticals Inc Formulações de doxiciclinas de dose única diária
US20060105036A1 (en) 2003-05-12 2006-05-18 Stephen Peroutka Threo-dops controlled release formulation
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
JP2006528190A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
US8313776B2 (en) 2003-07-21 2012-11-20 Shionogi Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2006528185A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
CA2535177A1 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
CA2535398C (en) 2003-08-12 2013-11-12 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005016317A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Themis Laboratories Private Limited Process for manufacture of extended release pellets containing diltiazem hci
AU2004270170B2 (en) 2003-08-29 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005023217A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Mallinckrodt Inc. Granular sustained release preparation and production thereof
WO2005027877A1 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
US7906125B2 (en) * 2003-09-18 2011-03-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Solid or semi-solid therapeutic formulations
EP1670442A4 (en) * 2003-09-19 2011-09-14 Penwest Pharmaceuticals Co DOSAGE FORMS WITH DELAYED RELEASE
AU2004273958A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Penwest Pharmaceuticals Co. Chronotherapeutic dosage forms
US20050226927A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-13 Impax Laboratories, Inc. Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
US8007827B2 (en) * 2004-04-02 2011-08-30 Impax Laboratories, Inc. Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties
US20050220873A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-06 Chien-Hsuan Han Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
US20050239830A1 (en) * 2004-04-26 2005-10-27 Vikram Khetani Methods of diminishing co-abuse potential
EP1768668A2 (en) 2004-06-16 2007-04-04 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
JP2008505124A (ja) 2004-07-02 2008-02-21 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション パルス送達用錠剤
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
PL1791530T3 (pl) * 2004-08-23 2009-01-30 Pejo Iserlohn Heilmittel Und Diaet Gmbh & Co Kg Kompozycja farmaceutyczna zawierająca psychostymulant
US9149472B2 (en) 2004-08-31 2015-10-06 Jack William Schultz Controlled release compositions for treatment of cognitive, emotional and mental ailments and disorders
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
GB0421121D0 (en) * 2004-09-22 2004-10-27 Natrocell Technologies Ltd Composite rodenticide
US9801982B2 (en) 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Implantable barrier device
US20060067977A1 (en) 2004-09-28 2006-03-30 Atrium Medical Corporation Pre-dried drug delivery coating for use with a stent
US8312836B2 (en) 2004-09-28 2012-11-20 Atrium Medical Corporation Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device
US8367099B2 (en) 2004-09-28 2013-02-05 Atrium Medical Corporation Perforated fatty acid films
US9801913B2 (en) 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Barrier layer
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US8124127B2 (en) 2005-10-15 2012-02-28 Atrium Medical Corporation Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings
US9012506B2 (en) 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
US20060078621A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-13 Wedinger Robert S Method of providing customized drug delivery systems
NZ589750A (en) 2004-10-21 2012-07-27 Aptalis Pharmatech Inc Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
AR052225A1 (es) * 2004-11-04 2007-03-07 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas de liberacion modificada par inhibidores de la bomba de protones
AR051654A1 (es) * 2004-11-04 2007-01-31 Astrazeneca Ab Nuevas formulaciones de pellets de liberacion modificada para inhibidores de la bomba de protones
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
JP5324098B2 (ja) * 2004-11-16 2013-10-23 アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド 注射可能なナノ粒子のオランザピン製剤
WO2006063078A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Elan Corporation, Plc Topiramate pharmaceuticals composition
AU2005313887B2 (en) * 2004-12-09 2011-10-27 Celgene Corporation Treatment using D-threo methylphenidate
US20060159766A1 (en) * 2004-12-15 2006-07-20 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate tacrolimus formulations
US20060269596A1 (en) * 2005-01-12 2006-11-30 Gary Liversidge Controlled release compositions comprising an acylanilide
EA200701591A1 (ru) * 2005-01-26 2008-02-28 Элан Фарма Интернэшнл Лимитед Композиции с контролируемым высвобождением, содержащие антипсихотическое средство
GB0501809D0 (en) * 2005-01-28 2005-03-09 Pharmakodex Ltd Anti-migraine formulations
FR2884145A1 (fr) * 2005-04-06 2006-10-13 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale de losartan
FR2882259A1 (fr) * 2005-02-21 2006-08-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee de losartan
FR2882260A1 (fr) * 2005-02-21 2006-08-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee d'antagonistes des recepteurs de l'angiotensine ii
US20090123536A1 (en) * 2005-02-21 2009-05-14 Flamel Technologies, S.A. Oral Pharmaceutical Form of Losartan
US20080254114A1 (en) * 2005-03-03 2008-10-16 Elan Corporation Plc Controlled Release Compositions Comprising Heterocyclic Amide Derivative Nanoparticles
EP1863453A2 (en) * 2005-03-29 2007-12-12 Evonik Röhm GmbH Multiparticulate pharmaceutical form comprising pellets with a substance having a modular effect in relation to active ingredient release
CA2604192A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Elan Pharma International Limited Modified release compositions comprising a fluorocytidine derivative for the treatment of cancer
MX2007012763A (es) * 2005-04-12 2008-01-14 Elan Pharma Int Ltd Composiciones de liberacion controlada que comprenden una cefalosporina para el tratamiento de infeccion bacteriana.
MX2007012762A (es) * 2005-04-12 2008-01-14 Elan Pharma Int Ltd Composiciones de material nanoparticulado y de liberacion controlada que comprende ciclosporina.
GB2442366A (en) * 2005-04-13 2008-04-02 Elan Pharma Int Ltd Nanoparticulate and controlled release compositions comprising prostaglandin derivatives
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
JP2009514989A (ja) * 2005-05-10 2009-04-09 エラン コーポレーション ピーエルシー 改変放出ロキソプロフェン組成物
AU2006344711A1 (en) * 2005-05-16 2008-01-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin
KR20080047509A (ko) * 2005-05-23 2008-05-29 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 혈소판 응집 억제제를 함유하는 나노입자형 조절 방출조성물
CA2612994A1 (en) 2005-06-08 2006-12-08 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cefditoren
US20100136106A1 (en) * 2005-06-08 2010-06-03 Gary Liversidge Modified Release Famciclovir Compositions
JP2009516636A (ja) * 2005-06-13 2009-04-23 エラン コーポレーション ピーエルシー 改変放出チクロピジン組成物
EP2371394A1 (en) 2005-06-16 2011-10-05 Mohammed Saeed Composition and method for inhibiting, preventing, or ameliorating complications associated with ingestion of a medicinal, chemical, or biological substance or agent
AU2006285349A1 (en) * 2005-06-20 2007-03-08 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising aryl-heterocyclic compounds
NZ561375A (en) 2005-06-27 2011-06-30 Biovail Lab Int Srl Bupropion hydrobromide, and crystalline forms, compositions, and uses of this compound
AU2006273842B2 (en) * 2005-07-28 2012-02-02 University Of Hull Topical formulations containing sporopollenin
US8778395B2 (en) * 2005-08-11 2014-07-15 Andrx Labs, Llc Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
JP2009504748A (ja) * 2005-08-15 2009-02-05 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション Ｒ（＋）プラミペキソールを用いた神経回復
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
US9278161B2 (en) 2005-09-28 2016-03-08 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
FR2891459B1 (fr) * 2005-09-30 2007-12-28 Flamel Technologies Sa Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
CA2626025A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-26 Forest Laboratories, Inc. Stable pharmaceutical formulations containing escitalopram and bupropion
EP1954257A4 (en) * 2005-10-14 2009-05-20 Lundbeck & Co As H METHOD FOR TREATING DISORDERS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM WITH A LOW-DOSED COMBINATION OF ESCITALOPRAM AND BUPROPION
US20070098791A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-03 Rekhi Gurvinder S Controlled release compositions comprising a combination of isosorbide dinitrate and hydralazine hydrochloride
US20070098796A1 (en) 2005-10-31 2007-05-03 Rekhi Gurvinder S Controlled release compositions comprising a combination of isosorbide dinitrate and hydralazine hydrochrloride
EP1959966B1 (en) 2005-11-28 2020-06-03 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US20070134322A1 (en) * 2005-12-14 2007-06-14 Forest Laboratories, Inc. Modified and pulsatile release pharmaceutical formulations of escitalopram
US20070141147A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-21 Auriga Laboratories, Inc. Sequential release pharmaceutical formulations
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US20070190145A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-16 Eurand, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic selective serotonin 5-ht3 blocking agent and organic acids
KR20140088230A (ko) * 2006-01-27 2014-07-09 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템
KR100753480B1 (ko) * 2006-01-27 2007-08-31 씨제이 주식회사 잘토프로펜 함유 서방성 정제 및 그 제조방법
KR100762847B1 (ko) * 2006-01-27 2007-10-04 씨제이 주식회사 멀티플 유닛 타입 서방성 경구 제제 및 그 제조방법
DK2777695T3 (en) 2006-02-09 2018-12-17 Alba Therapeutics Corp Formulations for a tight-junction effector
KR20070091960A (ko) * 2006-03-08 2007-09-12 주식회사종근당 졸피뎀 또는 그의 염을 포함하는 안전한 제어방출형 제제조성물
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
BRPI0709606B8 (pt) 2006-03-16 2021-05-25 Tris Pharma Inc suspensão líquida administrável oralmente com características de liberação modificada
WO2007112581A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
US20070253927A1 (en) * 2006-04-13 2007-11-01 Gwenaelle Jegou Cosmetic compositions comprising at least one dielectrophile monomer and at least one radical initiator
US20070243250A1 (en) * 2006-04-17 2007-10-18 Actavis Group Ptc Hf Oral Dosage Formulations and Methods of Preparing the Same
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
US8846100B2 (en) 2006-05-12 2014-09-30 Shire Llc Controlled dose drug delivery system
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
WO2007136664A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Flow Focusing, Inc. Antibiotic formulation and method of treatment
ATE537826T1 (de) 2006-05-16 2012-01-15 Knopp Neurosciences Inc Zusammensetzungen aus r(+)- und s(-)-pramipexol sowie verfahren zu ihrer anwendung
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
KR20090023729A (ko) * 2006-06-23 2009-03-05 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 멜록시캄 및 조절 방출형 하이드로코돈을 포함하는 조성물
JP2009541359A (ja) * 2006-06-23 2009-11-26 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド ナノ粒子状ナプロキセンおよび制御放出ヒドロコドンを含む組成物
KR20090031618A (ko) * 2006-07-12 2009-03-26 엘란 코포레이션, 피엘씨 나노입자형 모다피닐 제제
US20080069871A1 (en) * 2006-07-21 2008-03-20 Vaughn Jason M Hydrophobic abuse deterrent delivery system
US8889184B2 (en) * 2006-09-07 2014-11-18 Losan Pharma Gmbh Particulate form of a pharmaceutical composition which is easy to swallow
US9744137B2 (en) * 2006-08-31 2017-08-29 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability
KR20140114887A (ko) * 2006-08-31 2014-09-29 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 약 염기성 약물의 고용체를 포함하는 약물 전달 시스템
US20080064694A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-13 Auriga Laboratories, Inc. Multi-Phase Release Methscopolamine Compositions
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
WO2008033155A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Auriga Laboratories, Inc. Kits for prevention and treatment of rhinitis
US20080081067A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Gupta Manishkumar Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof
US20080085312A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Auriga Laboratories, Inc. Multi-Phase Release Potassium Guaiacolsulfonate Compositions
US20090069247A1 (en) * 2006-10-06 2009-03-12 Blake Paterson Use of tight junction antagonists to treat inflammatory bowel disease
SI2124556T1 (sl) 2006-10-09 2015-01-30 Charleston Laboratories, Inc. Farmacevtske sestave
US8034776B2 (en) 2006-10-26 2011-10-11 Alba Therapeutics Corporation Materials and methods for the treatment of celiac disease
US20110212175A1 (en) * 2006-10-30 2011-09-01 Hanall Biopharma Co., Ltd. Combination preparation comprising angiotensin-ii-receptor blocker and hmg-coa reductase inhibitor
JP5377317B2 (ja) * 2006-10-30 2013-12-25 ハナル バイオファーマ カンパニー リミテッド 放出性が制御されたアンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の複合組成物
US8394845B2 (en) * 2006-10-30 2013-03-12 Hanall Biopharma Co., Ltd. Method of using combination preparation comprising angiotensin-II-receptor blocker and HMG-CoA reductase inhibitor
EP2083875B1 (en) 2006-11-06 2013-03-27 Atrium Medical Corporation Coated surgical mesh
US9492596B2 (en) 2006-11-06 2016-11-15 Atrium Medical Corporation Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures
EP1973528B1 (en) 2006-11-17 2012-11-07 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations of topiramate
CN101534795B (zh) 2006-11-21 2013-04-03 麦克内尔-Ppc股份有限公司 改进释放的镇痛悬浮液
JP2010510988A (ja) * 2006-11-28 2010-04-08 マリナス ファーマシューティカルズ ナノ粒子製剤とその製造方法およびその利用
EP2363113B1 (en) * 2006-12-04 2017-08-02 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced immediate release formulations of topiramate
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
US8221747B2 (en) 2007-02-20 2012-07-17 Aptalis Pharma Limited Stable pancreatic enzyme compositions
US20080227805A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-18 Abbott Laboratories Sustained release parenteral formulations of buprenorphine
EP2137171A4 (en) 2007-03-14 2010-05-19 Knopp Neurosciences Inc SYNTHESIS OF BENZOTHIAZOLE DIAMINES SUBSTITUTED AND PURIFIED FROM THE CHIRAL PERSPECTIVE
US9833510B2 (en) * 2007-06-12 2017-12-05 Johnson & Johnson Consumer Inc. Modified release solid or semi-solid dosage forms
US20080318994A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment
US20080318993A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Hepatic Impairment
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
US20090060983A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Bunick Frank J Method And Composition For Making An Orally Disintegrating Dosage Form
AU2008318851B2 (en) * 2007-10-31 2014-04-17 Mcneil-Ppc, Inc. Orally disintegrated dosage form
AU2008335809A1 (en) 2007-12-06 2009-06-18 Durect Corporation Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition
AU2008343787B2 (en) 2007-12-28 2014-01-30 Impax Laboratories, Llc Controlled release formulations of levodopa and uses thereof
US8124126B2 (en) 2008-01-09 2012-02-28 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US20100137442A2 (en) * 2008-02-01 2010-06-03 Xenoport, Inc. Sustained Release Particulate Oral Dosage Forms of (R)-Baclofen and Methods of Treatment
US10087493B2 (en) 2008-03-07 2018-10-02 Aptalis Pharma Canada Ulc Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
MX2010009990A (es) * 2008-03-11 2010-12-15 Depomed Inc Formas de dosificación gástricas retentivas de liberación prolongada que comprenden combinaciones de un analgésico no opioide y un analgésico opioide.
US8133506B2 (en) * 2008-03-12 2012-03-13 Aptalis Pharmatech, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
CA2627198A1 (en) * 2008-03-27 2009-09-27 Pharmascience Inc. Methylphenidate extended release therapeutic drug delivery system
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
GB0812513D0 (en) * 2008-07-09 2008-08-13 Univ Hull Delivery vehicle
US20110190356A1 (en) * 2008-08-19 2011-08-04 Knopp Neurosciences Inc. Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole
DE102008048729A1 (de) * 2008-09-24 2010-03-25 Add Technologies Ltd Advanced Drug Delivery Multipartikuläre Tabletten und Verfahren zur deren Herstellung
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
CA2742680C (en) 2008-11-07 2013-12-31 Samyang Corporation Pharmaceutical compositions for release control of methylphenidate
WO2010053337A2 (ko) * 2008-11-10 2010-05-14 (주)아모레퍼시픽 서방성 미립자 및 이의 제조방법
US8551517B2 (en) * 2008-12-16 2013-10-08 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Substrates providing multiple releases of active agents
US8362029B2 (en) 2008-12-31 2013-01-29 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
PL2395840T3 (pl) 2009-02-13 2020-09-07 Romark Laboratories, L.C. Preparaty farmaceutyczne nitazoksanidu o kontrolowanym uwalnianiu
EP2448406B1 (en) 2009-02-26 2016-04-20 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
CN105581984A (zh) * 2009-04-09 2016-05-18 阿尔科米斯制药爱尔兰有限公司 药物递送组合物
EP2421561A2 (en) * 2009-04-21 2012-02-29 Selecta Biosciences, Inc. Immunonanotherapeutics providing a th1-biased response
EP2421530B1 (en) * 2009-04-24 2019-08-21 Iceutica Pty Ltd. Formulation of metaxalone
US8629151B2 (en) 2009-05-27 2014-01-14 Selecta Biosciences, Inc. Immunomodulatory agent-polymeric compounds
US20110003005A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-06 Gopi Venkatesh Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions
EP2451274B1 (en) 2009-07-08 2017-10-04 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
JP2013501068A (ja) 2009-08-05 2013-01-10 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環状セリンプロテアーゼ阻害剤
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
RU2012112552A (ru) * 2009-08-31 2013-10-10 Дипомед, Инк. Удерживаемые в желудке фармацевтические композиции для немедленного и продленного высвобождения ацетаминофена
EP2477610A1 (en) 2009-09-17 2012-07-25 Upsher-Smith Laboratories, Inc. A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti -inflammatory drug
US8313768B2 (en) 2009-09-24 2012-11-20 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of tablet having immediate release region and sustained release region
US20110318411A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
US8784781B2 (en) 2009-09-24 2014-07-22 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of chewing gum product with radiofrequency
US20110070286A1 (en) * 2009-09-24 2011-03-24 Andreas Hugerth Process for the manufacture of nicotine-comprising chewing gum and nicotine-comprising chewing gum manufactured according to said process
WO2011056764A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Ambit Biosciences Corp. Isotopically enriched or fluorinated imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazoles
ES2668203T3 (es) 2009-12-02 2018-05-17 Adare Pharmaceuticals S.R.L. Microcápsulas de fexofenadina y composiciones que las contienen
AR079528A1 (es) 2009-12-18 2012-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de arileno o heteroarileno 5,5-fusionado del virus de la hepatitis c
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
WO2011112689A2 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Ambit Biosciences Corp. Saltz of an indazolylpyrrolotriazine
US9993793B2 (en) 2010-04-28 2018-06-12 The Procter & Gamble Company Delivery particles
US9186642B2 (en) 2010-04-28 2015-11-17 The Procter & Gamble Company Delivery particle
JP2013526523A (ja) 2010-05-11 2013-06-24 シマ ラブス インク． メトプロロールを含むアルコール耐性持続放出性経口剤形
WO2011146583A2 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate cinacalcet formulations
EP2575773A4 (en) 2010-05-26 2014-06-25 Selecta Biosciences Inc SYNTHETIC NANOTRÄGERKOMBINATIONSIMPFSTOFFE
JP5865904B2 (ja) * 2010-06-16 2016-02-17 タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の新規の調節放出剤形
WO2012009707A2 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Atrium Medical Corporation Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
US8633209B2 (en) 2010-09-01 2014-01-21 Ambit Biosciences Corporation Hydrobromide salts of a pyrazolylaminoquinazoline
AU2011296074B2 (en) 2010-09-01 2015-06-18 Ambit Biosciences Corporation An optically active pyrazolylaminoquinazoline, and pharmaceutical compositions and methods of use thereof
CN101933913A (zh) * 2010-09-16 2011-01-05 孙卫东 一种盐酸右哌甲酯双释放制剂及其制备方法
WO2012040710A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Case Western Reserve University Stabilized nanobubbles for diagnostic and therapeutic applications
EA029101B1 (ru) 2010-10-01 2018-02-28 Апталис Фарма Лимитид Составы с низкой дозой панкрелипазы и кишечнорастворимым покрытием
CA2819859A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Follica, Inc. Methods for treating baldness and promoting hair growth
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
CN103338753A (zh) 2011-01-31 2013-10-02 细胞基因公司 胞苷类似物的药物组合物及其使用方法
AR085352A1 (es) 2011-02-10 2013-09-25 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv
US8287903B2 (en) 2011-02-15 2012-10-16 Tris Pharma Inc Orally effective methylphenidate extended release powder and aqueous suspension product
US8927010B2 (en) 2011-03-23 2015-01-06 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8916588B2 (en) 2011-03-23 2014-12-23 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US10905652B2 (en) 2011-03-23 2021-02-02 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9603809B2 (en) 2011-03-23 2017-03-28 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9498447B2 (en) 2011-03-23 2016-11-22 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
DK2688557T3 (da) 2011-03-23 2017-11-27 Ironshore Pharmaceuticals & Dev Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til behandling af forstyrelse af opmærksomhed
US9283214B2 (en) 2011-03-23 2016-03-15 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US11241391B2 (en) 2011-03-23 2022-02-08 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US10292937B2 (en) 2011-03-23 2019-05-21 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9119809B2 (en) 2011-03-23 2015-09-01 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
WO2012135010A2 (en) * 2011-03-25 2012-10-04 Selecta Biosciences, Inc. Osmotic mediated release synthetic nanocarriers
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
EP2694016B1 (en) 2011-04-07 2017-05-24 The Procter and Gamble Company Shampoo compositions with increased deposition of polyacrylate microcapsules
JP2014510140A (ja) 2011-04-07 2014-04-24 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ポリアクリレートマイクロカプセルの付着が増大したコンディショナー組成物
US9162085B2 (en) 2011-04-07 2015-10-20 The Procter & Gamble Company Personal cleansing compositions with increased deposition of polyacrylate microcapsules
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US9050335B1 (en) 2011-05-17 2015-06-09 Mallinckrodt Llc Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
CN103702687A (zh) 2011-07-29 2014-04-02 西莱克塔生物科技公司 产生体液和细胞毒性t淋巴细胞（ctl）免疫应答的合成纳米载体
US9976171B2 (en) 2011-08-08 2018-05-22 Allergan Pharmaceuticals International Limited Method for dissolution testing of solid compositions containing digestive enzymes
US9512096B2 (en) 2011-12-22 2016-12-06 Knopp Biosciences, LLP Synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
CN102429884A (zh) * 2011-12-29 2012-05-02 天津市嵩锐医药科技有限公司 盐酸哌甲酯口腔崩解药物组合物
TW201341367A (zh) 2012-03-16 2013-10-16 Axikin Pharmaceuticals Inc ３，５－二胺基吡唑激酶抑制劑
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
US9233491B2 (en) 2012-05-01 2016-01-12 Johnson & Johnson Consumer Inc. Machine for production of solid dosage forms
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
JP5715303B2 (ja) 2012-06-15 2015-05-07 公益財団法人先端医療振興財団 軽度認知障害の予防および／または治療剤
PL2872121T3 (pl) 2012-07-12 2019-02-28 SpecGx LLC Kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu, zniechęcające do nadużywania
US20140161879A1 (en) * 2012-07-31 2014-06-12 Zogenix, Inc. Treating pain in patients with hepatic impairment
US10322120B2 (en) 2012-07-31 2019-06-18 Persion Pharmaceuticals Llc Treating pain in patients with hepatic impairment
AU2013302657B2 (en) 2012-08-15 2018-08-09 Tris Pharma, Inc. Methylphenidate extended release chewable tablet
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
TW201521769A (zh) 2013-03-15 2015-06-16 Durect Corp 具有流變改質劑以減少溶解變異性之組成物
EP2994112A1 (en) 2013-03-29 2016-03-16 Wockhardt Limited Modified release pharmaceutical compositions of dexmethylphenidate or salts thereof
US10434194B2 (en) 2013-06-20 2019-10-08 Case Western Reserve University PSMA targeted nanobubbles for diagnostic and therapeutic applications
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
RS61539B1 (sr) 2013-07-12 2021-04-29 Knopp Biosciences Llc Lečenje povišenih nivoa eozinofila i/ili bazofila
ES2784227T3 (es) 2013-08-09 2020-09-23 Allergan Pharmaceuticals Int Ltd Composición de enzimas digestivos adecuada para la administración entérica
ES2813674T3 (es) 2013-08-13 2021-03-24 Knopp Biosciences Llc Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de células plasmáticas y trastornos prolinfocíticos de células b
CA2921381A1 (en) 2013-08-13 2015-02-19 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
EP3054929B1 (en) 2013-10-07 2020-08-05 Impax Laboratories, LLC Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
US10987313B2 (en) 2013-10-07 2021-04-27 Impax Laboratories, Llc Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
WO2015065547A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
WO2015065497A1 (en) * 2013-11-04 2015-05-07 Schultz Jack William Treatment of cognitive, emotional and mental ailments and disorders
MX368159B (es) 2014-01-10 2019-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc Proceso para elaborar tabletas con el uso de radiofrecuencia y partículas disipativas revestidas.
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
DK3119762T3 (da) 2014-03-20 2021-08-30 Capella Therapeutics Inc Benzimidazol-derivater som erbb-tyrosin-kinase-inhibitorer til behandlingen af kræft
AU2015231215B2 (en) 2014-03-20 2019-07-18 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazole derivatives as ERBB tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
AU2015275860A1 (en) 2014-06-19 2016-11-03 Aptalis Pharma Ltd. Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts
KR101686986B1 (ko) * 2014-07-28 2016-12-16 에스케이케미칼주식회사 류프로라이드를 포함하는 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
AU2015317469B2 (en) 2014-09-19 2018-03-15 The Procter & Gamble Company Pulsed release phenylephrine dosage forms
CA2936746C (en) 2014-10-31 2017-06-27 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
GB201420306D0 (en) * 2014-11-14 2014-12-31 Bio Images Drug Delivery Ltd Compositions
KR20170086659A (ko) * 2014-12-03 2017-07-26 벨리셉트 테라퓨틱스, 인크. 하부 요로 증상을 위한 변형 방출형 솔라베그론을 이용한 조성물 및 방법
MY191736A (en) 2014-12-23 2022-07-13 Axikin Pharmaceuticals Inc 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
US11590228B1 (en) 2015-09-08 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine compositions
AU2016338672A1 (en) 2015-10-16 2018-04-12 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
CN108290824B (zh) 2015-10-23 2022-03-11 B3Ar治疗股份有限公司 索拉贝隆两性离子及其应用
US20170296476A1 (en) * 2016-04-15 2017-10-19 Grünenthal GmbH Modified release abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
WO2017210696A1 (en) * 2016-06-03 2017-12-07 Velicept Therapeutics, Inc. Dosing regimens for beta-3 adrenoceptor agonists and anti-muscarinic agents for the treatment and prevention of lower urinary tract symptoms and overactive bladder
KR102518846B1 (ko) 2016-08-11 2023-04-05 오비드 테라퓨틱스 인크. 간질 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
KR20240033130A (ko) 2016-11-01 2024-03-12 네오스 테라퓨틱스, 엘피 Adhd의 치료를 위한 메틸페니데이트의 효과적인 아동 투여
US10278930B2 (en) 2017-03-16 2019-05-07 The Procter & Gamble Company Method for relieving sinus congestion
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
US10555986B2 (en) * 2017-03-23 2020-02-11 Instituto De Capacitación E Investigación Del Plás Dietary supplement derived from natural prodcuts by hot melt extrusion (HME) processing
US11590081B1 (en) 2017-09-24 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine tablets
US20190381056A1 (en) 2018-06-17 2019-12-19 Axsome Therapeutics, Inc. Compositions for delivery of reboxetine
US11020402B2 (en) 2018-10-15 2021-06-01 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat narcolepsy
US20200147093A1 (en) 2018-10-15 2020-05-14 Axsome Therapeutics, Inc. Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
WO2020104955A1 (en) * 2018-11-20 2020-05-28 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of acotiamide and proton pump inhibitor
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
EP3965733A4 (en) 2019-05-07 2023-01-11 Clexio Biosciences Ltd. ABUSE DETERRENT DOSAGE FORMS CONTAINING ESKETAMINE
US20220062200A1 (en) 2019-05-07 2022-03-03 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
MX2022001553A (es) 2019-08-05 2022-04-18 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolona para su uso en el tratamiento del estado epileptico.
KR20220134529A (ko) 2019-12-06 2022-10-05 마리누스 파마슈티컬스 인코포레이티드 복합 결절성 경화증의 치료에 사용하기 위한 가낙솔론
US11986449B2 (en) 2020-12-22 2024-05-21 Amneal Pharmaceuticals Llc Levodopa dosing regimen
CN114022146A (zh) * 2021-11-03 2022-02-08 杭州每刻科技有限公司 基于Jasper的网银付款文件的生成方法及系统

Family Cites Families (214)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1082206A (en) 1963-07-02 1967-09-06 Applic Chimiques D Etudes & De Improved antibiotic medicine
US4330626A (en) 1980-03-19 1982-05-18 The Enzyme Center, Inc. Method of preparing high-activity, low-bacteria, urease enzyme
US4539199A (en) 1981-01-14 1985-09-03 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Sustained release pharmaceutical compositions
JPS5826816A (ja) 1981-08-11 1983-02-17 Teisan Seiyaku Kk 球形顆粒からなる持続性複合顆粒剤
DE3279999D1 (en) * 1981-09-30 1989-11-30 Nat Res Dev Compositions comprising encapsulated particles
DK150008C (da) * 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
DE3405378A1 (de) 1984-02-15 1985-08-22 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Arzneimittelueberzug
US4826689A (en) 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4851228A (en) * 1984-06-20 1989-07-25 Merck & Co., Inc. Multiparticulate controlled porosity osmotic
US4783484A (en) 1984-10-05 1988-11-08 University Of Rochester Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
NL8500724A (nl) 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
US4728512A (en) 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
DE3678644D1 (de) 1985-08-16 1991-05-16 Procter & Gamble Wirkstoffpartikel mit sowohl kontinuierlicher als auch schneller freisetzung.
US4892742A (en) 1985-11-18 1990-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Controlled release compositions with zero order release
US4971790A (en) * 1986-02-07 1990-11-20 Alza Corporation Dosage form for lessening irritation of mocusa
US4904476A (en) * 1986-03-04 1990-02-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4794001A (en) 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4986987A (en) * 1986-05-09 1991-01-22 Alza Corporation Pulsed drug delivery
IT1200178B (it) * 1986-07-23 1989-01-05 Alfa Farmaceutici Spa Formulazioni galeniche a cessione programmata contenenti farmaci ad attivita' antiflogistica
US6024983A (en) 1986-10-24 2000-02-15 Southern Research Institute Composition for delivering bioactive agents for immune response and its preparation
IT1201136B (it) 1987-01-13 1989-01-27 Resa Farma Compressa per uso farmaceutico atta al rilascio in tempi successivi di sostanze attive
US4948586A (en) 1987-11-02 1990-08-14 Lim Technology Laboratories, Inc. Microencapsulated insecticidal pathogens
US4844896A (en) 1987-11-02 1989-07-04 Lim Technology Laboratories, Inc. Microencapsulated insecticidal pathogens
US4971805A (en) 1987-12-23 1990-11-20 Teysan Pharmaceuticals Co., Ltd. Slow-releasing granules and long acting mixed granules comprising the same
US5460817A (en) 1988-01-19 1995-10-24 Allied Colloids Ltd. Particulate composition comprising a core of matrix polymer with active ingredient distributed therein
EP0406315B1 (en) 1988-03-24 1992-11-11 Bukh Meditec A/S Controlled release composition
MC2025A1 (fr) 1988-04-20 1990-04-25 Asta Pharma Ag Medicament contenant de l'azelastine et capable de liberer celle-ci de facon controlee
FR2634376B1 (fr) 1988-07-21 1992-04-17 Farmalyoc Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation
US5330766A (en) 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5196203A (en) 1989-01-06 1993-03-23 F. H. Faulding & Co. Limited Theophylline dosage form
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US4956182A (en) 1989-03-16 1990-09-11 Bristol-Myers Company Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating therefor
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
JPH0674206B2 (ja) 1989-12-28 1994-09-21 田辺製薬株式会社 放出制御型製剤およびその製法
IE66933B1 (en) * 1990-01-15 1996-02-07 Elan Corp Plc Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration
US5229131A (en) * 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
US5158777A (en) * 1990-02-16 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Captopril formulation providing increased duration of activity
JPH04234812A (ja) * 1990-03-16 1992-08-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 持続性製剤用顆粒
GB9010431D0 (en) 1990-05-09 1990-06-27 Mead Corp Wraparound multipack with carrying handle
IE61651B1 (en) 1990-07-04 1994-11-16 Zambon Spa Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form
GB2253346A (en) 1991-02-22 1992-09-09 John Rhodes Delayed release oral dosage forms for treatment of intestinal disorders
US5156850A (en) 1990-08-31 1992-10-20 Alza Corporation Dosage form for time-varying patterns of drug delivery
US5232705A (en) * 1990-08-31 1993-08-03 Alza Corporation Dosage form for time-varying patterns of drug delivery
US5102668A (en) 1990-10-05 1992-04-07 Kingaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU642066B2 (en) 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5387421A (en) 1991-01-31 1995-02-07 Tsrl, Inc. Multi stage drug delivery system
GB9104854D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Sustained release compositions
US5286497A (en) * 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
ZA923474B (en) * 1991-05-20 1993-01-27 Marion Merrell Dow Inc Diltiazem formulation
WO1993000933A1 (en) 1991-07-05 1993-01-21 University Of Rochester Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles
US5226902A (en) 1991-07-30 1993-07-13 University Of Utah Pulsatile drug delivery device using stimuli sensitive hydrogel
ATE183642T1 (de) 1991-10-04 1999-09-15 Yoshitomi Pharmaceutical Tablette mit verzögerter freisetzung
ES2106818T3 (es) * 1991-10-30 1997-11-16 Glaxo Group Ltd Composicion multicapa que contiene antagonistas de histamina o secotina.
US5162117A (en) 1991-11-22 1992-11-10 Schering Corporation Controlled release flutamide composition
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5262173A (en) * 1992-03-02 1993-11-16 American Cyanamid Company Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline
US5260068A (en) * 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
US5330759A (en) 1992-08-26 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof
AU660852B2 (en) 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5260069A (en) * 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
US5349957A (en) 1992-12-02 1994-09-27 Sterling Winthrop Inc. Preparation and magnetic properties of very small magnetite-dextran particles
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5326552A (en) 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5401492A (en) 1992-12-17 1995-03-28 Sterling Winthrop, Inc. Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents
US5654006A (en) 1993-02-12 1997-08-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Condensed-phase microparticle composition and method
US5820879A (en) 1993-02-12 1998-10-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Method of delivering a lipid-coated condensed-phase microparticle composition
US5753261A (en) 1993-02-12 1998-05-19 Access Pharmaceuticals, Inc. Lipid-coated condensed-phase microparticle composition
US5264610A (en) 1993-03-29 1993-11-23 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aromatic propanedioates
US5436011A (en) 1993-04-16 1995-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Solid pharmaceutical dosage form and a method for reducing abrasion
DE69425453T2 (de) 1993-04-23 2001-04-12 Novartis Ag, Basel Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freigabe
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
ES2068762B1 (es) * 1993-07-21 1995-12-01 Lipotec Sa Un nuevo preparado farmaceutico para mejorar la biodisponibilidad de drogas de dificil absorcion y procedimiento para su obtencion.
US5362442A (en) 1993-07-22 1994-11-08 2920913 Canada Inc. Method for sterilizing products with gamma radiation
CA2128821A1 (en) 1993-07-27 1995-01-28 Dilip J. Gole Freeze-dried pharmaceutical dosage form and process for separation thereof
JP2916978B2 (ja) * 1993-08-25 1999-07-05 エスエス製薬株式会社 放出開始制御型製剤
US5380790A (en) 1993-09-09 1995-01-10 Eastman Chemical Company Process for the preparation of acrylic polymers for pharmaceutical coatings
GB9319568D0 (en) * 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
US6123900A (en) 1993-10-28 2000-09-26 Vellutato; Arthur L. Method of sterilization
US5484608A (en) 1994-03-28 1996-01-16 Pharmavene, Inc. Sustained-release drug delivery system
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5718388A (en) 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5958458A (en) 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
US5525328A (en) 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
JPH08175977A (ja) * 1994-09-16 1996-07-09 Euro Celtique Sa アクリル系ポリマーの水性分散液で被覆した放出制御型製剤及びその製法
US6117455A (en) * 1994-09-30 2000-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent
JPH08137062A (ja) * 1994-11-07 1996-05-31 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料用定着液及び該定着液を用いた処理方法
JPH08157392A (ja) * 1994-12-01 1996-06-18 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 放出制御型製剤
US5872104A (en) 1994-12-27 1999-02-16 Oridigm Corporation Combinations and methods for reducing antimicrobial resistance
US5628981A (en) 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US5585108A (en) 1994-12-30 1996-12-17 Nanosystems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5466440A (en) 1994-12-30 1995-11-14 Eastman Kodak Company Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5834024A (en) * 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
US5616707A (en) * 1995-01-06 1997-04-01 Crooks; Peter A. Compounds which are useful for prevention and treatment of central nervous system disorders
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5593657A (en) 1995-02-09 1997-01-14 Nanosystems L.L.C. Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5622938A (en) 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5500204A (en) 1995-02-10 1996-03-19 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5573783A (en) * 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5543133A (en) 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5534263A (en) 1995-02-24 1996-07-09 Alza Corporation Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands
US5565188A (en) 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5747001A (en) 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
AU4990696A (en) 1995-02-24 1996-09-11 Nanosystems L.L.C. Aerosols containing nanoparticle dispersions
US5573749A (en) 1995-03-09 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5643552A (en) 1995-03-09 1997-07-01 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5472683A (en) 1995-03-09 1995-12-05 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic mixed carbamic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
US5521218A (en) 1995-05-15 1996-05-28 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
US5573750A (en) 1995-05-22 1996-11-12 Nanosystems L.L.C. Diagnostic imaging x-ray contrast agents
GB9514451D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Chiroscience Ltd Sustained-release formulation
JPH11509227A (ja) 1995-07-14 1999-08-17 カイロサイエンス・リミテッド ｄ−トレオ−メチルフェニデートの治療的使用
DE19526759A1 (de) * 1995-07-21 1997-01-23 Wacker Chemie Gmbh Redispergierbare, vernetzbare Dispersionspulver
DE19529445A1 (de) 1995-08-10 1997-02-13 Basf Ag Verwendung von Polymerisaten auf Basis von Ethylen, (Meth)acrylsäureestern und (Meth)acrylsäure zum Beschichten oder Versiegeln von Verbundsicherheitsglasscheiben
AR004014A1 (es) * 1995-10-13 1998-09-30 Meiji Seika Kaisha Una composicion antibacteriana de cefditoren pivoxilo para administracion oral y metodo para obtener dicha composicion
US5807579A (en) 1995-11-16 1998-09-15 F.H. Faulding & Co. Limited Pseudoephedrine combination pharmaceutical compositions
US5837284A (en) * 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US5908850A (en) * 1995-12-04 1999-06-01 Celgene Corporation Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate
US6355656B1 (en) * 1995-12-04 2002-03-12 Celgene Corporation Phenidate drug formulations having diminished abuse potential
SE9600046D0 (sv) 1996-01-05 1996-01-05 Astra Ab New pharmaceutical formulation
US5840332A (en) 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
EP0888111B1 (en) * 1996-03-08 2003-05-21 Nycomed Danmark A/S Modified release multiple-units dosage composition
US5766623A (en) * 1996-03-25 1998-06-16 State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Compactable self-sealing drug delivery agents
ATE234602T1 (de) 1996-08-16 2003-04-15 Alza Corp Verabreichungsform zur abgabe von steigenden wirkstoffdosen
HRP970493A2 (en) * 1996-09-23 1998-08-31 Wienman E. Phlips Oral delayed immediate release medical formulation and method for preparing the same
ES2262174T3 (es) 1996-09-30 2006-11-16 Alza Corporation Forma de dosificacion y procedimiento de administracion de medicamentos.
FR2754710B1 (fr) * 1996-10-22 1998-12-31 Prographarm Lab Procede de preparation d'une forme pharmaceutique multiparticulaire a liberation controlee plurisequentielle
US6495579B1 (en) * 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
DE19653631A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Basf Coatings Ag Verfahren zum Herstellen von durch Strahlung vernetzbaren polymeren Acryl- oder Methacrylsäureestern
EP0951278A2 (en) * 1997-01-03 1999-10-27 ELAN CORPORATION, Plc Sustained release cisapride mini-tablet formulation
US5776856A (en) 1997-02-04 1998-07-07 Isp Investments Inc. Soluble polymer based matrix for chemically active water insoluble components
US6045829A (en) 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
CN1475209A (zh) 1997-07-01 2004-02-18 �Ʒ� 舍曲林的缓释剂型
GB9714675D0 (en) 1997-07-11 1997-09-17 Smithkline Beecham Plc Novel composition
US5885616A (en) 1997-08-18 1999-03-23 Impax Pharmaceuticals, Inc. Sustained release drug delivery system suitable for oral administration
US6440455B1 (en) 1997-09-02 2002-08-27 Children's Medical Center Corporation Methods for modulating the axonal outgrowth of central nervous system neurons
CN1277550A (zh) * 1997-09-11 2000-12-20 尼科梅德丹麦有限公司 非甾体抗炎药物(NSAIDs)的改进释放的复合型组合物
EP1023331B1 (de) 1997-09-26 2001-06-13 Wacker-Chemie Gmbh Verfahren zur herstellung von schutzkolloid-stabilisierten polymeren
US6327254B1 (en) 1997-10-14 2001-12-04 Lucent Technologies Inc. Method for bandwidth sharing in a multiple access system for communications networks
AU1827799A (en) * 1997-12-15 1999-07-05 Axia Therapeutics, Inc. Oral delivery formulation
US6123923A (en) 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US6066292A (en) 1997-12-19 2000-05-23 Bayer Corporation Sterilization process for pharmaceutical suspensions
US6004584A (en) 1998-03-02 1999-12-21 The Procter & Gamble Company Highly absorbent body powders
US6372254B1 (en) 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
US6156342A (en) 1998-05-26 2000-12-05 Andex Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral dosage form
AU4319799A (en) * 1998-06-03 1999-12-20 Alza Corporation Methods and devices for providing prolonged drug therapy
US6153225A (en) 1998-08-13 2000-11-28 Elan Pharma International Limited Injectable formulations of nanoparticulate naproxen
US6165506A (en) 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US6322819B1 (en) 1998-10-21 2001-11-27 Shire Laboratories, Inc. Oral pulsed dose drug delivery system
UA67802C2 (uk) 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
JP4613275B2 (ja) * 1998-11-02 2011-01-12 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 多粒子改質放出組成物
IT1303692B1 (it) 1998-11-03 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di sospensioni di particelle difarmaci da somministrare per inalazione.
US6428814B1 (en) 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US6375986B1 (en) 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6419960B1 (en) * 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
ES2213404T3 (es) * 1998-12-17 2004-08-16 Alza Corporation Transformacion de capsulas de gelatina rellenas de liquido en sistemas de liberacion controlada mediante multiples revestimientos.
US6524528B1 (en) 1999-03-02 2003-02-25 Suzanne C. Gottuso Method of sterilizing a tattooing solution through irradiation
US6270806B1 (en) 1999-03-03 2001-08-07 Elan Pharma International Limited Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions
US6267989B1 (en) 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
US6025502A (en) 1999-03-19 2000-02-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Enantopselective synthesis of methyl phenidate
WO2000059481A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Pharmaquest Ltd. PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM FOR PULSATILE DELIVERY OF d-threo-METHYLPHENIDATE AND A SECOND CNS STIMULANT
WO2000072973A1 (en) 1999-06-01 2000-12-07 Elan Pharma International Ltd. Small-scale mill and method thereof
US6596230B1 (en) 2000-01-28 2003-07-22 Baxter International Inc. Device and method for pathogen inactivation of therapeutic fluids with sterilizing radiation
US6627223B2 (en) 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
US6458384B2 (en) * 2000-02-23 2002-10-01 Impetus Ag Pharmaceutical with predetermined activity profile
EP1136080A3 (en) 2000-03-14 2002-06-05 Pfizer Products Inc. Use of o-vanillin and o-vanillin/trolox combinations
MXPA02009321A (es) 2000-03-23 2003-05-23 Clearant Inc Metodos de esterilizacion de materiales biologicos.
GB0009773D0 (en) 2000-04-19 2000-06-07 Univ Cardiff Particulate composition
PT1313564E (pt) 2000-04-26 2010-01-11 Elan Pharma Int Ltd Aparelho para moagem sanitária por via húmida
US6316029B1 (en) 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
GB0018528D0 (en) 2000-07-27 2000-09-13 Photocure Asa Compounds
US20030219461A1 (en) 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
US6482440B2 (en) * 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
US6344215B1 (en) 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
US20030095928A1 (en) 2001-09-19 2003-05-22 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate insulin
PT1471887E (pt) 2002-02-04 2010-07-16 Elan Pharma Int Ltd ComposiãŽes de nanopartculas com lisozima como um estabilizador superficial
WO2004019901A2 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Sustained release pharmaceutical composition
JP4878839B2 (ja) 2002-09-11 2012-02-15 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ゲル安定化ナノパーティクル活性物質組成物
US7220431B2 (en) * 2002-11-27 2007-05-22 Regents Of The University Of Minnesota Methods and compositions for applying pharmacologic agents to the ear
US8512727B2 (en) 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
US7749533B2 (en) * 2003-05-07 2010-07-06 Akina, Inc. Highly plastic granules for making fast melting tablets
ATE415946T1 (de) 2003-08-08 2008-12-15 Elan Pharma Int Ltd Neue metaxalon-zusammensetzungen
CA2539751C (en) * 2003-09-05 2016-04-26 Norian Corporation Bone cement compositions having fiber-reinforcement and/or increased flowability
AR046410A1 (es) * 2003-09-18 2005-12-07 Cephalon Inc Composiciones farmaceuticas para la liberacion modificada de modafinilo
JP5905183B2 (ja) * 2004-05-12 2016-04-20 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． 感染を処置するためのゲルソリンの使用
US7754230B2 (en) * 2004-05-19 2010-07-13 The Regents Of The University Of California Methods and related compositions for reduction of fat
US20060127468A1 (en) * 2004-05-19 2006-06-15 Kolodney Michael S Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening
BRPI0608771A2 (pt) 2005-05-10 2010-01-26 Elan Pharma Int Ltd formulações de clopidogrel em nanopartìcula
CN101237868A (zh) 2005-06-13 2008-08-06 伊兰制药国际有限公司 纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合制剂

Also Published As

Publication number Publication date
SK5992001A3 (en) 2001-12-03
NZ511442A (en) 2003-02-28
JP2010270128A (ja) 2010-12-02
AR021858A1 (es) 2002-08-07
BRPI9914977B8 (pt) 2021-05-25
MXPA01004381A (es) 2005-09-08
JP2002528485A (ja) 2002-09-03
EP2311442A1 (en) 2011-04-20
CO5261536A1 (es) 2003-03-31
DK1126826T3 (da) 2009-01-19
AU2005247019A1 (en) 2006-02-02
JP4613275B2 (ja) 2011-01-12
AU2004202078B2 (en) 2005-09-22
NO20012139D0 (no) 2001-04-30
CA2348871C (en) 2009-04-14
EP1126826B1 (en) 2008-10-15
ATE411011T3 (de) 2008-10-15
US6730325B2 (en) 2004-05-04
HU230454B1 (hu) 2016-07-28
KR20080032661A (ko) 2008-04-15
MY122159A (en) 2006-03-31
AU2004202078A1 (en) 2004-07-01
HK1050487A1 (en) 2003-06-27
US20030170304A1 (en) 2003-09-11
CN100444830C (zh) 2008-12-24
CZ20011539A3 (cs) 2001-12-12
EP1126826A4 (en) 2004-05-06
IL211075A0 (en) 2011-04-28
BR9914977A (pt) 2001-12-11
JP5463223B2 (ja) 2014-04-09
ES2313797T3 (es) 2009-03-01
PT1126826E (pt) 2008-11-25
AU770645B2 (en) 2004-02-26
CA2348871A1 (en) 2000-05-11
PL205109B1 (pl) 2010-03-31
US8119163B2 (en) 2012-02-21
EP1126826A1 (en) 2001-08-29
EP1126826B3 (en) 2019-05-15
US20080279929A1 (en) 2008-11-13
AU2005247019B2 (en) 2007-05-24
BR9914977B1 (pt) 2014-03-11
HUP0104039A2 (hu) 2002-03-28
CN1335768A (zh) 2002-02-13
SK287674B6 (sk) 2011-05-06
AU2009201786A1 (en) 2009-05-28
AU2009201786B2 (en) 2012-02-23
TR200101216T2 (tr) 2001-08-21
IL179379A (en) 2011-03-31
DE69939748D1 (de) 2008-11-27
KR20010111563A (ko) 2001-12-19
US20110008435A1 (en) 2011-01-13
RU2236847C2 (ru) 2004-09-27
EP1126826B9 (en) 2009-07-08
PE20001322A1 (es) 2000-11-30
IL142896A (en) 2007-03-08
US20040197405A1 (en) 2004-10-07
US20020054907A1 (en) 2002-05-09
CA2653839A1 (en) 2000-05-11
CY1110421T1 (el) 2015-04-29
KR20070051953A (ko) 2007-05-18
US6902742B2 (en) 2005-06-07
US6228398B1 (en) 2001-05-08
NO20012139L (no) 2001-06-27
NO343240B1 (no) 2018-12-17
IL211075A (en) 2012-03-29
WO2000025752A1 (en) 2000-05-11
IL142896A0 (en) 2002-04-21
US20030129237A1 (en) 2003-07-10
US6793936B2 (en) 2004-09-21
CN1403076A (zh) 2003-03-19
ID29852A (id) 2001-10-18
HUP0104039A3 (en) 2002-04-29
IL179379A0 (en) 2007-03-08
DK1126826T5 (en) 2018-10-22
DK1126826T6 (en) 2019-06-24
EP2020229A1 (en) 2009-02-04
KR100812832B1 (ko) 2008-03-11
AU1335000A (en) 2000-05-22
PL348633A1 (en) 2002-06-03
CZ303495B6 (cs) 2012-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2313797T7 (es) Composición de liberación modificada multiparticulada de fenidato de metilo
ES2320438T7 (es) Formulación farmaceútica oral de suspensión acuosa de microcápsulas que permiten la liberación modificada de principio(s) activo(s)
ES2568746T3 (es) Sistemas de liberación pulsátil controlada
US20070298098A1 (en) Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam
WO2006088864A1 (en) Controlled release compositions comprising levetiracetam
WO2008079102A1 (en) Modified release loxoprofen compositions
JP2009514989A (ja) 改変放出ロキソプロフェン組成物
JP2009514989A5 (es)
ES2967488T3 (es) Composiciones farmacéuticas de liberación prolongada retardada
US20090297602A1 (en) Modified Release Loxoprofen Compositions
TWI292717B (en) Multiparticulate modified release composition