TW201521769A - 具有流變改質劑以減少溶解變異性之組成物 - Google Patents

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Huey-Ching Su
Roger Fu
Michael S Zamloot
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Abstract

本發明提供一種組成物(例如延長釋放組成物)，其展現合乎需要的活性劑之藥物動力學概況同時提供減少之溶解樣品變異性，例如呈減少之膠囊間變異性及/或活性劑自該組成物之平均釋放的儲存-時間依賴性變化減少之形式。亦提供製造及投與所揭示之組成物的相關方法。

Description

具有流變改質劑以減少溶解變異性之組成物 [相關申請案之交叉引用]
本申請案主張2013年3月15日申請之美國臨時專利申請案第61/801,110號之權益，其全部揭示內容在此以引用方式明確併入本文中。
本發明關於一種組成物(例如延長釋放組成物)，其展現合乎需要的活性劑之藥物動力學概況同時提供減少之溶解樣品變異性。
延長釋放醫藥組成物(包括延長釋放羥考酮(oxycodone)組成物)可包括多種有助於組成物中活性劑之所需藥物動力學參數的醫藥學惰性組分。此類組成物亦可包括有助於組成物之一或多種濫用制止特徵之醫藥學惰性組分。在一些此類情況中，可提供延長釋放醫藥組成物，其本質上為黏彈性，具有親水性及疏水性組分之組合。除了活性劑於組成物中的溶解度之外，可藉由使組成 物之黏彈性、親水性及/或疏水性平衡來至少部分地控制活性劑之釋放。然而，在一些情況下，組成物之黏彈性、親水性及/或疏水性亦可能在活性劑自組成物溶解的期間促成不良的樣品變異性。這種不良樣品變異性可由特定時間點的膠囊間變異性及/或活性劑自組成物之平均釋放的儲存-時間依賴性變化(老化)得到證明。本發明處理此等問題且提供相關優點。
本發明提供一種組成物(例如延長釋放組成物)，其展現合乎需要的活性劑之藥物動力學概況同時提供減少之溶解樣品變異性，例如呈減少之膠囊間變異性及/或活性劑自該組成物之平均釋放的儲存-時間依賴性變化減少之形式。亦提供製造及投與所揭示之組成物的相關方法。
圖1A為顯示羥考酮自參考組成物(參考調配物A(具有BHT))之釋放的儲存-時間依賴性變化的圖。
圖1B提供顯示在明膠(小組A)與HPMC(小組B)膠囊中調配參考調配物A之作用的圖。
圖1C提供顯示在明膠與HPMC膠囊中之調配物A(無BHT)的比較圖。其中顯示兩項獨立測試之結 果。
圖1D提供顯示使用類型3溶解之明膠及HPMC批次之變化的圖。其中顯示兩項獨立測試之結果。
圖2顯示例示性組成物之製備及封裝方法之流程圖。
圖3為顯示參考調配物A(無BHT)及調配物1-3之投藥後平均血漿羥考酮濃度概況的圖。
圖4為顯示參考調配物A(無BHT)以及調配物4-7及調配物5a之投藥後平均血漿羥考酮濃度概況的圖。
圖5為顯示參考調配物A(無BHT)以及調配物8及9之投藥後平均血漿羥考酮濃度概況的圖。
圖6提供顯示參考調配物A(具有BHT)(小組A)以及調配物10(小組B)及11(小組C)之活體外溶解實驗的結果圖。
圖7提供顯示參考調配物A(具有BHT)(小組A)以及調配物12(小組B)及13(小組C)之活體外溶解實驗的結果圖。
圖8提供顯示IPM(小組A)及SiO2(小組B)對羥考酮相對於參考調配物A(具有BHT)之平均釋放的作用的圖。
圖9為顯示SiO2對羥考酮平均釋放概況之作用的圖。其中顯示調配物1以及調配物14及15之結果。
圖10提供顯示遞增量之SiO2對溶解期間膠囊 間變異性之作用的圖。其中顯示調配物1(小組A)以及調配物14(小組B)及15(小組C)之結果。
圖11為顯示調配物1、14及15之複合黏度概況之圖。使SiO2濃度增加超過約2%使複合黏度增加，其可在溶解測試期間導致可再現變形的減少且因此導致低膠囊間變異性。
圖12為顯示在25℃或40℃下儲存1個月後，羥考酮自調配物1之平均釋放的圖。
圖13提供顯示在25℃或40℃下儲存1個月後，在調配物1之溶解測試期間之膠囊間變異性的圖。
圖14為顯示在25℃或40℃下儲存1個月後，羥考酮自調配物14之平均釋放的圖。
圖15提供顯示在25℃或40℃下儲存1個月後，在調配物14之溶解測試期間之膠囊間變異性的圖。
圖16為顯示在25℃或40℃下儲存1個月後，羥考酮自調配物15之平均釋放的圖。
圖17提供顯示在25℃或40℃下儲存1個月後，在調配物15之溶解測試期間之膠囊間變異性的圖。
圖18為顯示羥考酮自調配物16、17及18之平均釋放的圖。
圖19提供顯示在調配物16(小組A)、調配物17(小組B)及調配物18(小組C)之溶解測試期間之膠囊間變異性的圖。
圖20為顯示在25℃或40℃下儲存1個月後， 羥考酮自調配物16之平均釋放的圖。
圖21提供顯示在25℃或40℃下儲存1個月後，在調配物16之溶解測試期間之膠囊間變異性的圖。
圖22為顯示在25℃或40℃下儲存1個月後，羥考酮自調配物17之平均釋放的圖。
圖23提供顯示在25℃或40℃下儲存1個月後，在調配物17之溶解測試期間之膠囊間變異性的圖。
圖24為顯示在25℃或40℃下儲存1個月後，羥考酮自調配物18之平均釋放的圖。
圖25提供顯示在25℃或40℃下儲存1個月後，在調配物18之溶解測試期間之膠囊間變異性的圖。
圖26為顯示在不同含量之SiO2及5mg羥考酮下，羥考酮自調配物5、7、9、19及20之平均釋放的圖。
圖27提供顯示在不同含量之SiO2及5mg羥考酮下，在調配物5(小組A)、7(小組E)、9(小組C)、19(小組B)及20(小組D)之溶解測試期間之膠囊間變異性的圖。
圖28為顯示在不同含量之SiO2及40mg羥考酮下，羥考酮自調配物5、7、9、19及20之平均釋放的圖。
圖29提供顯示在不同含量之SiO2及40mg羥考酮下，在調配物5(小組A)、7(小組E)、9(小組C)、19(小組B)及20(小組D)之溶解測試期間之膠 囊間變異性的圖。
圖30為顯示參考調配物A及調配物5、7、9、19及20之複合黏度與溫度之函數關係的圖。
圖31為另一個顯示參考調配物A及調配物5、7、9、19及20之複合黏度與溫度之函數關係的圖。圖31中之圖提供與圖30不同的溫標。
圖32為顯示參考調配物A及調配物5、7、9、19及20之儲存模數(G')與溫度之函數關係的圖。
圖33為顯示參考調配物A及調配物5、7、9、19及20之損耗模數(G")與溫度之函數關係的圖。
圖34為顯示參考調配物A及調配物5、7、9、19及20之阻尼因數(G"/G')與溫度之函數關係的圖。
圖35提供顯示基於調配物5、7、9、19及20之結果，在介於約50℃與70℃之間的溫度下，複合黏度(小組A)及儲存模數(小組B)與SiO2含量之函數關係的圖。
圖36提供顯示基於調配物5、7、9、19及20之結果，在介於約50℃與70℃之間的溫度下，損耗模數(小組A)及阻尼因數(小組B)與SiO2含量之函數關係的圖。
圖37為顯示在25℃/60%相對濕度(RH)及40℃/75% RH下儲存長達6個月後，調配物5(40mg)之平均釋放的圖。
圖38為顯示在40℃/75% RH下儲存1個月或在25℃/60% RH下儲存2個月後，調配物8(40mg)之平均釋放的圖。
圖39為顯示在40℃/75% RH下儲存1個月或在25℃/60% RH下儲存2個月後，調配物9(40mg)之平均釋放的圖。
圖40為顯示在40℃/75% RH下儲存1個月或在25℃/60% RH或40℃/75% RH下儲存3個月後，調配物7(40mg)之平均釋放的圖。
圖41為顯示所選調配物隨時間推移之氫嗎啡酮鹽酸鹽之累積釋放的圖。
圖42為顯示在濫用萃取條件下，隨時間推移而釋放之氫嗎啡酮鹽酸鹽之累積量%的圖。
圖43為提供用於製備所選氫嗎啡酮鹽酸鹽組成物之材料及方法的流程圖。
定義
如本文中可互換使用的，術語「活性劑」、「藥理學活性劑」及「助益劑」是指除食物以外的任何意欲用於診斷、治癒、緩解、治療或預防任何疾病、病症或病狀或意欲影響身體之結構或功能的物質。其可包括任何本身具有生物學活性或用於改變動物生理學之助益劑或物質。
如本文中所用，術語「高黏度液體載劑材料(HVLCM)」是指非聚合型、非水可溶性液體材料，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶。
如本文中所用，術語「流變改質劑」是指同時具有疏水性及親水性部分之物質。適用於本發明組成物及方法中之流變改質劑之辛醇-水分配係數之對數(「LogP」)通常介於約-7與+15之間，例如介於-5與+10之間，例如介於-1與+7之間。
如本文中所用，術語「網狀物形成劑」是指在引入液體介質(諸如HVLCM)中時形成網狀結構之材料或化合物。
如本文中所用，術語「親水性試劑」意謂對水性系統具有天然親和性之化合物或材料。就本發明之目的而言，若一材料顯示介於約10%至100%(w/w)之間的吸水性，則該材料可視為親水性試劑。親水性試劑會具有低LogP值，例如小於+1的LogP。
如本文中所用，術語「親水性溶劑」意謂滿足上述親水性試劑之定義的溶劑。
如本文中所用，術語「溶劑」是指任何溶解另一種物質(溶質)之物質。
如本文中所用，術語「治療」疼痛是指暫時或永久性、部分或完全消除、降低、壓制或改善疼痛之臨床症狀、表現或進程。或者或另外，如本文中關於所描述之 方法使用之術語「治療」是指暫時或永久性、部分或完全抑制、延緩、壓制、降低、消除或改善疼痛。在一些實施例中，與治療之前進行之症狀、病徵及/或病狀之基線量測相比，治療可使個體中之疼痛之症狀、病徵及/或病狀有效降低達至少約10%(包括例如15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%)。在一些實施例中，與在治療之前進行之基線評估相比，治療可有效改良用於診斷個體中之疼痛的評估。如本文中所提供之此類治療無需完全有效。
如本文中所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」意指保留中性活性劑之生物有效性及性質且在醫藥學用途上不會在其他方面不可接受的鹽。
如本文中所用，術語「增黏劑」是指可添加至延長釋放組成物中以增加所得組成物之黏度的化合物或材料。
如本文中所用，術語「穩定劑」是指任何用於抑制或降低與穩定劑混合之其他物質之降解(例如化學性)的物質。
術語「%w/w」及「w%」在本文中可互換地使用，其是指重量/重量百分比。
在進一步描述本發明之前，應理解的是，本發明不局限於所描述之特定實施例，因此當然可以變化。亦應理解的是，本文中所使用之術語僅供描述特定實施例之 目的而非意欲造成任何限制，因為本發明之範疇將僅由隨附之申請專利範圍所限制。
當提供數值範圍時，應理解的是，所述範圍之上限與下限之間的各居中值(除非上下文另有明確指示，否則精確至所述下限單位之小數點後第一位)及所述範圍中之任何其他所述或居中值均涵蓋於本發明內。除了所述範圍中之任何特定排除的限值之外，此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括於所述較小範圍中，且亦涵蓋於本發明內。當所述範圍包括限值之一者或兩者時，排除該等所包括之限值中之任一者或兩者之範圍亦包括於本發明中。
除非另有定義，否則本文中使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬技術領域中具有通常知識者一般所理解之相同含義。雖然也可使用與本文中所描述類似或等效之方法及材料來實施或測試本發明，但現將說明例示性方法及材料。本文中提及之所有公開文件均在此以引用方式併入本文中以揭示及描述與所引用之公開文件有關的方法及/或材料。
必須注意的是，除非上下文明確指示，否則如本文及隨附申請專利範圍中所用單數形式「一」及「所述」係包括複數個指示物。因此，舉例而言，「一種組成物」之用語包括複數種該等組成物且「所述膠囊」之用語包括一或多種膠囊及熟習此項技術者已知的其等效物。此外應注意的是，申請專利範圍可經設計以排除任何要素，例如任何視情況選用之要素。因此，本聲明係用作關於列 舉請求要素所使用之諸如「單獨」、「僅」等獨佔性術語或「負面」限制的前提基礎。
當本文中任何術語之定義或使用與以引用方式併入本文中之申請案或參考文獻中之術語的定義或使用相衝突時，以本申請案為準。
本文中所討論之公開文件僅係因為其在本申請案之申請日期之前的揭示內容而提供。在此不應解釋為認可本發明無權因較早之發明而佔先於此類公開文件。此外，所提供之公開日期可能與實際出版日期不同，實際出版日期可能需要獨立確認。
如熟習此項技術者在閱讀本揭示內容後將顯而易見的，本文中所描述及說明之個別實施例中的每一者均各具有各自獨立區別的組分及特徵，它們可在不偏離本發明之範圍或精神的情況下容易地與其他若干實施例中之任一者之特徵區分或組合。任何所述方法可以所述事件之次序進行或以任何其他邏輯上可能的次序進行。此意欲提供對所有所述組合之支持。
詳細說明
如本文中先前所論述的，醫藥組成物之黏彈性、親水性及/或疏水性可在活性劑自組成物溶解期間促成不良的樣品變異性。此不良樣品變異性可由特定時間點的膠囊間變異性及/或活性劑自組成物之平均釋放的儲存-時間依賴性變化得到證明。
本發明提供組成物(例如延長釋放組成物)，其展現合乎需要的活性劑之藥物動力學概況同時提供減少之溶解樣品變異性，例如呈減少之活體外膠囊間變異性及/或活性劑自該組成物之平均活體外釋放的儲存-時間依賴性變化減少之形式。亦提供製造及投與所揭示之組成物的相關方法。本發明組成物通常包括藥理學活性劑、高黏度液體載劑材料(HVLCM)及溶劑。在一些實施例中，該等組成物亦包括流變改質劑、網狀物形成劑、親水性試劑、增黏劑及穩定劑中之一或多者。
在一些實施例中，組成物中包含在指定濃度範圍內之增黏劑(例如礦物質粒子，諸如二氧化矽)出乎意料地提供減少之活性劑自組成物溶解概況的變異性，例如由膠囊間溶解概況變異性的相對減少，及同時保持不顯著干擾組成物可加工性之可接受程度的剛性及/或黏度所證明者。溶解變異性與可加工性之間的這種出乎預料的有利平衡可藉由包括以組成物之總重量計約2.4至約5.4重量百分比之增黏劑(例如礦物質粒子，諸如二氧化矽)來達成。
如本發明所示，醫藥組成物中的流變改質劑(諸如十四碳酸異丙酯(IPM))之濃度亦可對樣品變異性具有顯著作用，例如由膠囊間溶解概況變異性所證明者。本發明出乎預料地發現提供相對低濃度範圍之流變改質劑(諸如IPM)，例如以組成物之總重量計約2重量%至約10重量%，有助於理想的藥物動力學概況，同時減 少膠囊間溶解概況變異性。
本發明亦提供改良之組成物，其展現活性劑自組成物之平均活體外釋放之儲存-時間依賴性變化的減少。不欲受任何特定理論約束，據信減少本發明組成物可獲得之水量可將此等效應極小化。舉例而言，藉由利用HPMC膠囊(約2-6% w/w水，例如約4-6% w/w水)替代明膠膠囊(約13-16% w/w水)，可減少組成物可獲得之水量。因此，在一些實施例中，本發明之組成物係特定封裝於與明膠膠囊相比具有較低水含量之膠囊內。因此，在一些實施例中，本發明之組成物為具有相對低水含量之組成物。舉例而言，在一些實施例中，以組成物之總重量計，本發明之組成物不包括超過約5重量%的水。
此外，本發明顯示組成物中HVLCM(諸如乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB))對溶劑(諸如三乙酸甘油酯)及流變改質劑(諸如IPM)之數量的指定比率範圍有助於改良的樣品變異性程度，例如由組成物之活體外釋放概況之減少的時間-依賴變化所證明者。因此，在一些實施例中，本發明之組成物特定地包括HVLCM、溶劑及流變改質劑，其中HVLCM、溶劑及流變改質劑以約1.3：1.0：0.3至約1.0：1.0：0.05之比率存在於組成物中。
藥理學活性劑
可包括於本發明組成物中之藥理學活性劑可包括任何類型之生物學活性化合物或組合物，其在投與有機 體(人類或動物個體)時藉由局部及/或全身性作用誘導所需的藥理學及/或生理學效應。
適用於在此所揭示之組成物中的此類生物學活性化合物或組合物之實例包括(但不限於)類鴉片、CNS鎮靜劑及興奮劑。
類鴉片為一種有效麻醉藥，包括例如嗎啡、可待因(codeine)、羥考酮及芬太尼(fentanyl)以及相關藥物。嗎啡通常用於緩解嚴重疼痛。可待因用於較輕度的疼痛。可開處方以緩解疼痛之類鴉片的其他實例包括羥考酮(例如OxyContin®，一種該藥物之口服、控制釋放劑型)；丙氧吩(propoxyphene)(例如DarvonTM)；氫可酮(hydrocodone)(例如VicodinTM)；氫嗎啡酮(hydromorphone)(例如DilaudidTM)；及美配西丁(meperidine)(例如DemerolTM)。
除止痛外，類鴉片亦可產生快感，且當以大劑量使用時，可引起可致命的嚴重呼吸抑制。
CNS鎮靜劑藉由提高GABA活性來減緩正常腦功能，藉此產生昏睡或鎮定作用。在較高劑量下，一些CNS鎮靜劑可變為全身麻醉藥，且在極高劑量下可引起呼吸衰竭及死亡。CNS鎮靜劑常被濫用，且CNS鎮靜劑之濫用常與另一種物質或藥物(諸如酒精或古柯鹼)之濫用結合發生。每年因這種藥物濫用而發生多起死亡。CNS鎮靜劑可基於其化學作用及藥理學而分成兩類：(1)巴比妥酸鹽，諸如甲苯巴比妥(mephobarbital)(例如 MebaralTM)及戊巴比妥鈉(pentobarbital sodium)(例如NembutalTM)，其用於治療焦慮、緊張及睡眠障礙；(2)苯二氮呯，諸如二氮平(diazepam)(例如ValiumTM)、氯二氮平鹽酸鹽(chlordiazepoxide HCl)(例如LibriumTM)及三氮二氮平(alprazolam)(例如XanaxTM)，其可開處方以治療焦慮、急性壓力反應及恐慌發作。具有更強鎮靜作用之苯二氮呯(諸如三唑侖(triazolam)(例如HalcionTM)及艾司唑侖(estazolam)(例如ProSomTM))可開處方用於睡眠障礙之短期治療。
興奮劑為一種增強腦活動之藥物-其引起警覺、注意力及能量的增加，並伴隨血壓、心跳速率及呼吸的提高。興奮劑通常開處方用於治療發作性睡病、注意力不足過動症(ADHD)及抑鬱症。興奮劑亦可用於肥胖症之短期治療，及用於氣喘患者。興奮劑諸如右旋安非他命(DexedrineTM)及哌甲酯(methylphenidate)(RitalinTM)具有與稱為單胺之關鍵腦神經傳遞物(其包括去甲腎上腺素及多巴胺)類似的化學結構。興奮劑增加大腦及身體中此等化學物之含量。這從而提高血壓及心跳速率、收縮血管、增加血糖及打開呼吸系統通道。此外，多巴胺的增加與可伴隨此等藥物之使用而獲得之快感有關。
使用高劑量之興奮劑可引起心律不整、危險的體溫過高及/或可能發生心血管衰竭或致死性癲癇發作。 短期內反覆使用高劑量之一些興奮劑可在一些個體中導致妄想症的敵意或情緒。
可包括於本發明組成物中的其中一類生物學活性化合物為類鴉片類，其包括阿芬太尼(alfentanil)、丙烯普魯汀(allylprodine)、阿法羅定(alphaprodine)、安那里丁(anileridine)、阿樸嗎啡(apomorphine)、阿樸可待因(apocodeine)、下嗎啡(benzylmorphine)、苯腈米特(bezitramide)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、克羅尼他淨(clonitazene)、可待因、環佐辛(cyclazocine)、環奧芬(cyclorphen)、環丙諾啡(cyprenorphine)、二氫脫氧嗎啡(desomorphine)、右旋嗎拉邁得(dextromoramide)、右甲嗎喃(dextromethorphan)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、二氫可待因(dihydrocodeine)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、地美沙多(dimenoxadol)、美沙醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、丁酸二氧艾他(dioxyaphetyl butyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、愛庚(ethoheptazine)、甲乙胺二吩丁烯(ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、依託尼秦(etonitazene)、芬太尼、海洛因(heroin)、氫可酮、羥基甲基嗎啡喃(hydroxymethylmorphinan)、氫嗎啡酮、羥基陪替丁(hydroxypethidine)、異美沙酮(isomethadone)、凱托米酮(ketobemidone)、萊 瓦洛芬(levallorphan)、利富吩(levorphanol)、左芬嗎啡烷(levophenacylmorphan)、左美沙芬(levomethorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、美配西丁、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、甲基嗎啡(methylmorphine)、甲基二氫嗎啡酮(metopon)、嗎啡、麥羅啡(myrophine)、納布啡(nalbuphine)、那碎因(narceine)、尼可嗎啡(nicomorphine)、左旋原嗎泛(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、納洛芬(nalorphine)、降嗎啡(normorphine)、原匹潘濃(norpipanone)、奧美芬尼(ohmefentanyl)、鴉片、羥考酮、氧嗎啡酮(oxymorphone)、阿片全鹼(papaveretum)、戊唑星(pentazocine)、苯嗎庚酮(phenadoxone)、非諾嗎烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯阿柏尼丁(phenoperidine)、福柯定(pholcodine)、去痛定(piminodine)、匹立屈密特(piritramide)、普菲他(propheptazine)、二甲度冷丁(promedol)、普羅法多(profadol)、異丙哌替啶(properidine)、丙吡胺(propiram)、丙氧吩(propoxyphene)、瑞芬太尼(remifentanyl)、舒芬太尼(sufentanyl)、曲馬多(tramadol)、痛立定(tilidine)、納曲酮(naltrexone)、納洛酮(naloxone)、納美芬(nalmefene)、甲基納曲酮(methylnaltrexone)、甲碘化納洛酮(naloxone methiodide)、納洛芬(nalorphine)、納洛肼( naloxonazine)、納利的(nalide)、戊烯二氫嗎啡酮(nalmexone)、納布啡(nalbuphine)、二菸鹼酸納洛芬(nalorphine dinicotinate)、納曲吲哚(naltrindole；NTI)、異硫氰酸納曲吲哚(naltrindole isothiocyanate；NTII)、納曲本(naltriben；NTB)、正必那托命(nor-binaltorphimine；nor-BNI)、他噴他多(tapentadol)、β-福納曲命(beta-funaltrexamine；b-FNA)、7-苯亞甲基納曲酮(7-Benzylidenenaltrexone；BNTX)、西普地米(cyprodime)、N,N-二烯丙基-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu(ICI-174,864)、3-[1-(3-羥基-3-苯丙基)-3,4-二甲基哌啶-4-基]酚(LY117413)、[(-)-(1R,5R,9R)-5,9-二乙基-2-(3-呋喃基甲基)-2'-羥基-6,7-苯并嗎啡烷](MR2266)、埃托啡(etorphine)、[D-Ala2,NMe-Phe4,Gly-ol5]-腦啡肽(DAMGO)、CTOP(CAS編號：103429-31-8)、二丙喏啡(diprenorphine)、納洛酮苯甲醯基腙、布馬佐辛(bremazocine)、乙基酮基環唑新(ethylketocyclazocine)、(U50,488)、(U69,593)、螺朵林(spiradoline)、[D-Pen2,5]腦啡肽(DPDPE)、[D-Ala2,Glu4]德托菲([D-Ala2,Glu4]deltorphin)、[D-Ser2,Leu5,Thr6]-腦啡肽(DSLET)、Met-腦啡肽、Leu-腦啡肽、β-內啡肽、強啡肽A、強啡肽B、α-新內啡肽(α-neoendorphin)、或具有與納美芬、納曲酮、丁丙諾啡、利富吩、美普他酚、戊唑星、地佐辛相同之五環核心的類鴉片，或其藥理學有效之酯或鹽。
在一些實施例中，用於本發明組成物中之類鴉片是選自嗎啡、氫可酮、羥考酮、可待因、芬太尼(及其相關物)、氫嗎啡酮、美配西丁、美沙酮、氧嗎啡酮、丙氧吩或曲馬多或其混合物。在一些實施例中，用於本發明組成物中之類鴉片是選自羥考酮、氧嗎啡酮、氫可酮及氫嗎啡酮。在一些實施例中，用於本發明組成物中之類鴉片可經微粒化。對於類鴉片羥考酮，有利的是提供具有減少之過氧化物降解產物(諸如αβ不飽和酮(ABUK))含量之組成物。在這種情況中，可根據已知方法對本發明組成物施以過氧化物污染物減少及/或移除技術。
其他適用於所揭示之組成物中的藥理學活性化合物或組合物包括乙二磺酸普氯苯噻(prochlorperazine edisylate)、硫酸亞鐵、胺基己酸、氯化鉀、梅坎米胺(mecamylamine)、普魯卡因醯胺(procainamide)、安非他命(amphetamine)(包括右旋苯丙胺(dexamphetamine)、右旋安非他命(dextroamphetamine)、d-S-安非他命及左旋安非他命(levoamphetamine)之所有形式)、苯非他命、異丙腎上腺素(isoproternol)、甲基安非他命(methamphetamine)、脫甲安非他命(dexmethamphetamine)、苯甲嗎啉(phenmetrazine)、氨甲醯甲膽鹼、乙醯甲膽鹼、毛果芸香素(pilocarpine)、阿托品(atropine)、甲普拉明(methascopolamine)、異丙胺、曲地銨(tridihexethyl)、苯乙雙胍(phenformin)、哌甲酯(methylphenidate)(包括德克莫西特( dexmethylphenidate)、d-硫哌甲酯及外消旋硫哌甲酯之所有形式)、氧烯洛爾(oxprenolol)、美托洛爾(metroprolol)、西咪替丁(cimetidine)、二苯哌啶丁醇(diphenidol)、美其敏(meclizine)、普氯拉(prochlorperazine)、苯氧苯甲胺(phenoxybenzamine)、硫乙哌丙(thiethylperazine)、甲氧苯二酮(anisindone)、赤蘚醇基二苯茚酮(diphenadione erythrityl)、地高辛(digoxin)、異福洛特(isofurophate)、利血平(reserpine)、乙醯唑胺(acetazolamide)、美舍唑咪(methazolamide)、苯氟噻(bendroflumethiazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲磺氮卓脲(tolazamide)、氯地孕酮(chlormadinone)、非那二醇(phenaglycodol)、安樂普利諾(allopurinol)、乙醯水楊酸鋁(aluminum aspirin)、甲胺喋呤(methotrexate)、磺胺乙醯異噁唑(acetyl sulfisoxazole)、紅黴素(erythromycin)、孕酮(progestins)、雌激素普洛特斯(estrogenic progrestational)、皮質類固醇、氫化可的松、乙酸氫皮質酮(hydrocorticosterone acetate)、乙酸可的松(cortisone acetate)、曲安西龍(triamcinolone)、甲基睾酮(methyltesterone)、17β-雌二醇(17 beta-estradiol)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、炔雌醇3-甲基醚、潑尼松龍(prednisolone)、乙酸17-羥孕酮(17-hydroxyprogesterone acetate)、19-正孕酮、炔諾孕酮(norgestrel)、奧瑞欣酮(orethindone)、諾瑞德 酮(norethiderone)、孕酮、諾格斯酮(norgestrone)、羥炔諾酮(norethynodrel)、阿斯匹林(aspirin)、吲哚美辛(indomethacin)、萘普生(naproxen)、非諾洛芬(fenoprofen)、舒林酸(sulindac)、雙氯芬酸(diclofenac)、吲哚洛芬(indoprofen)、硝化甘油(nitroglycerin)、普萘洛爾(propranolol)、美托洛爾(metroprolol)、丙戊酸鈉(sodium valproate)、丙戊酸(valproic acid)、紫杉烷(taxanes)(諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel))、喜樹鹼(camptothecins)(諸如9-胺基喜樹鹼)、氧烯洛爾(oxprenolol)、地莫洛爾(timolol)、阿替洛爾(atenolol)、心得舒(alprenolol)、西咪替丁(cimetidine)、可樂寧(clonidine)、丙咪(imipramine)、左旋多巴(levodopa)、氯丙(chloropropmazine)、瑞普里尼(resperine)、甲基多巴(methyldopa)、二羥苯丙胺酸、鹽酸α-甲基多巴之特戊醯氧乙基酯、茶鹼(theophylline)、葡萄糖酸鈣乳酸亞鐵、酮洛芬(ketoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、頭孢力新(cephalexin)、魯派瑞多(haloperiodol)、佐美酸(zomepirac)、長春胺(vincamine)、二氮平、苯氧苯甲胺(phenoxybenzamine)、β-阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑(諸如硝苯地平(nifedipine))、地爾硫卓(diltiazen)、維拉帕米(verapamil)、賴諾普利(lisinopril)、卡托普利(captopril)、雷米普利(ramipril)、福斯普利(fosimopril)、貝那普利(benazepril)、賴苯普利( libenzapril)、西拉普利(cilazapril)、西拉普利拉(cilazaprilat)、培哚普利(perindopril)、佐芬普利(zofenopril)、依那普利(enalapril)、因達普利(indalapril)、曲瑪普利(qumapril)及其類似物。
活性劑可以中性形式、游離鹼形式或醫藥學上可接受之鹽形式存在於本發明組成物中。醫藥學上可接受之鹽包括酸性或鹼性基團之鹽，該等基團可存在於活性劑中。本質上為鹼性之活性劑能夠與各種無機及有機酸形成多種鹽。本文中適用之鹼性活性劑的醫藥學上可接受之酸加成鹽為形成酸加成鹽者，亦即包括藥理學上可接受之陰離子的鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。除以上所提及之酸之外，包括胺基部分之活性劑可與各種胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。適合的鹼式鹽可由形成無毒鹽之鹼形成，例如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及二乙醇胺鹽。參見例如Berge等人(1977)J.Pharm.Sci. 66：1-19，其揭示內容在此以引用方式併入本文中。
在本發明之組成物中，藥理學活性劑將(完全 或部分)溶解於組成物之一或多個組分中或分散於組成物之一或多個組分中。片語「溶解或分散」意欲涵蓋所有使標的組成物中存在活性劑之方法且包括溶解、分散、部分溶解及分散、及/或懸浮及類似方法。此外，在本發明之其中活性劑以固體顆粒形式懸浮於組成物之一或多個其他組分內之某些實施例中，活性劑顆粒可用微粒化程序預先處理，諸如美國申請公開案第2009/0215808號中所描述者，其揭示內容在此以引用方式併入本文中，以提供具有實質上均勻粒度(其大部分屬於微米(μm)範圍內)之粒子群。
取決於活性劑之特性、需要用於劑型之所需劑量及其所欲用途，以組成物之總重量計(重量%)，藥理學活性劑(其可包括一或多種合適活性劑)可以如下含量存在於所揭示之組成物中：約50至約0.1重量百分比，例如約40至約0.1重量%、約30至約0.1重量%、約20至約0.1重量%、約10至約0.1重量%、約9至約0.1重量%、約8至約0.1重量%、約7至約0.1重量%、約6至約0.1重量%、約5至約0.1重量%、約4至約0.1重量%、約3至約0.1重量%、約2至約0.1重量%或約1至約0.1重量%。
在一些實施例中，取決於活性劑之特性、需要用於劑型之所需劑量及其所欲用途，藥理學活性劑可以如下含量存在於所揭示之組成物中：約0.1至約5重量%、約5至約10重量%、約10至約20重量%、約20至約30 重量%、約30至約40重量%或約40至約50重量%。
在一些實施例中，活性劑以約1至約10重量%之量存在於組成物中，且因此可裝載於合適劑型中以提供以下範圍之單劑量：約0.01mg至約1000mg，或約0.1mg至約500mg，或約2mg至約250mg，或約2mg至約250mg，或約2mg至約150mg，或約5mg至約100mg，或約5mg至約80mg。舉例而言，在一些實施例中，活性劑以如下含量存在於組成物中：約2重量%至約9重量%，約3重量%至約8重量%，約4重量%至約7重量%，或約5重量%至約6重量%。在一些實施例中，活性劑以如下含量存在於組成物中：約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%或約10重量%。
對於包括類鴉片活性劑之一些實施例，例示性單劑量包括(但不限於)約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg及約160mg。
在包括CNS鎮靜劑或CNS興奮劑之其他實施例中，例示性單劑量包括(但不限於)約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、 約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28mg、約29mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg、約41mg、約42mg、約43mg、約44mg、約45mg、約46mg、約47mg、約48mg、約49mg、約50mg、約51mg、約52mg、約53mg、約54mg、約55mg、約56mg、約57mg、約58mg、約59mg、約60mg、約61mg、約62mg、約63mg、約64mg、約65mg、約66mg、約67mg、約68mg、約69mg、約70mg、約71mg、約72mg、約73mg、約74mg、約75mg、約76mg、約77mg、約78mg、約79mg、約80mg、約81mg、約82mg、約83mg、約84mg、約85mg、約86mg、約87mg、約88mg、約89mg、約90mg、約91mg、約92mg、約93mg、約94mg、約95mg、約96mg、約97mg、約98mg、約99mg及約100mg。
在其中活性劑包括羥考酮游離鹼的一些實施例中，以組成物之總重量計(重量%)，活性劑以如下含量存在於組成物中：約50至約0.1重量百分比，例如約40至約0.1重量%、約30至約0.1重量%、約20至約0.1重量%、約10至約0.1重量%、約9至約0.1重量%、約8至約0.1重量%、約7至約0.1重量%、約6至約0.1重量 %、約5至約0.1重量%、約4至約0.1重量%、約3至約0.1重量%、約2至約0.1重量%或約1至約0.1重量%。
在其中活性劑包括羥考酮游離鹼的一些實施例中，活性劑可以如下含量存在於所揭示之組成物中：約0.1至約5重量%、約5至約10重量%、約10至約20重量%、約20至約30重量%、約30至約40重量%或約40至約50重量%。
在其中活性劑包含羥考酮游離鹼的一些實施例中，活性劑以約1至約10重量%之量存在於組成物中，且因此可裝載於合適劑型中以提供以下範圍內之單劑量：約0.01mg至約1000mg，或約0.1mg至約500mg，或約2mg至約250mg，或約2mg至約250mg，或約2mg至約150mg，或約5mg至約100mg，或約5mg至約80mg。舉例而言，在一些實施例中，當活性劑包含羥考酮游離鹼時，活性劑以如下含量存在於組成物中：約2重量%至約9重量%、約3重量%至約8重量%、約4重量%至約7重量%或約5重量%至約6重量%。在一些實施例中，當活性劑包含羥考酮游離鹼時，活性劑以如下含量存在於組成物中：約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%或約10重量%。
對於一些實施例，當活性劑包含羥考酮游離鹼時，例示性單劑量包括(但不限於)約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20 mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg及約160mg。
在一些實施例中，當活性劑為羥考酮游離鹼時，活性劑以約1至約10重量%之量存在於組成物中，且因此可裝載於合適劑型中以提供以下範圍之單劑量：約0.01mg至約1000mg，或約0.1mg至約500mg，或約2mg至約250mg，或約2mg至約250mg，或約2mg至約150mg，或約5mg至約100mg，或約5mg至約80mg。舉例而言，在一些實施例中，羥考酮游離鹼以如下含量存在於組成物中：約2重量%至約9重量%，約3重量%至約8重量%，約4重量%至約7重量%，或約5重量%至約6重量%。
在一些實施例中，羥考酮游離鹼以如下含量存在於組成物中：約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%或約10重量%。
所需活性劑之精確量可由藥理學技術中熟知的常規方法確定，且將取決於試劑類型以及該試劑之藥物動力學及藥效學。
高黏度液體載劑材料(HVLCM)
HVLCM為非聚合型、非水可溶性液體材料，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶。術語「非水可溶性」是指材料在25℃及1個大氣壓下可溶於水的程度小於一重量百分比。術語「非聚合型」是指在酯之酸部分中基本上不含重複單元的酯或混合酯，以及具有酸部分且其中該酸部分中之官能單元重複少數次之酯或混合酯(亦即寡聚物)。通常，在酯之酸部分中具有超過五個相同且相鄰重複單元或重複體之材料係排除在本文中所用之術語「非聚合型」之外，但含有二聚體、三聚體、四聚體或五聚體之材料係包括於此術語之範疇內。當該酯由可進一步酯化之含有羥基的羧酸部分(諸如乳酸或乙醇酸)所形成時，重複單元之數目是基於乳酸交酯或乙醇酸交酯部分之數目而非乳酸或乙醇酸部分之數目來計算，其中乳酸交酯重複單元含有兩個由其各別的羥基及羧基部分所酯化之乳酸部分，且其中乙醇酸交酯重複單元含有兩個由其各別的羥基及羧基部分所酯化之乙醇酸部分。在其醇部分中具有1至約20個醚化多元醇或在其醇部分具有1至約10個甘油部分之酯類視為如本文中所使用之該術語非聚合型。HVLCM可為以碳水化合物為基礎者，且可包括與一或多種羧酸以化學方式結合之一或多種環狀碳水化合物。其中當酯含有醇部分(例如甘油)時，HVLCM亦包括一或多種羧酸之非聚合型酯或混合酯，其在37℃下之黏度為至少5,000cP，且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶。該酯可例如包括約2至約20 個羥基酸部分。可用於且包括於所揭示之組成物中之各種HVLCM係述於美國專利第5,747,058號；第5,968,542號；及第6,413,536號中；其中各者之揭示內容在此以引用方式併入本文中。本發明之組成物可使用此等專利案中所述之任何HVLCM，但不限於任何特定描述之材料。
以組成物之總重量計，HVLCM可以約35重量%至約45重量%存在於組成物中。舉例而言，以組成物之總重量計，HVLCM可以如下含量存在於組成物中：約36重量%至約45重量%、約37重量%至約45重量%、約38重量%至約45重量%、約39重量%至約45重量%、約40重量%至約45重量%、約41重量%至約45重量%、約42重量%至約45重量%、約43重量%至約45重量%或約44重量%至約45重量%。在一些實施例中，以組成物之總重量計，HVLCM可以如下含量存在於組成物中：約35重量%至約37重量%、約37重量%至約39重量%、約39重量%至約41重量%、約41重量%至約43重量%或約43重量%至約45重量%。在一些實施例中，以組成物之總重量計，HVLCM可以如下含量存在於組成物中：約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、約40重量%、約41重量%、約42重量%、約43重量%、約44重量%或約45重量%。
在一些實施例中，係以相對於組成物中溶劑之量來提供組成物中HVLCM之量。舉例而言，HVLCM與溶劑可以約1.3：1至約1：1，例如約1.20：1至約1：1、約 1.15：1至約1：1、約1.10：1至約1：1或約1：1之比率提供於組成物中。舉例而言，在一些實施例中，HVLCM與溶劑可以約1.30：1.0、約1.25：1.0、約1.20：1.0、約1.15：1.0或約1.0：1.0之比率提供於組成物中。在一些實施例中，HVLCM與溶劑可以約0.6：1至約1.6：1，例如約0.8：1至約1.5：1或約0.9：1至約1.5：1之比率提供於組成物中。舉例而言，在一些實施例中，HVLCM與溶劑(例如三乙酸甘油酯)可以約0.6：1.0、約0.7：1.0、約0.8：1.0、約0.9：1.0、約1.0：1.0、約1.1：1.0、約1.2：1.0、約1.3：1.0、約1.4：1.0、約1.5：1.0或約1.6：1.0之比率提供於組成物中。
在一些實施例中，組成物中可包括乙酸異丁酸蔗糖酯(「SAIB」)作為HVLCM或是HVLCM可包括SAIB。SAIB在-80℃至超過100℃範圍內之溫度下為非聚合型高黏性液體，其為在六個異丁酸酯對兩個乙酸酯之標稱比率下的完全酯化蔗糖衍生物。SAIB之化學結構係提供於美國申請公開案第2009/0215808號中，其揭示內容在此以引用方式併入本文中。SAIB材料可自多種商業來源獲得，包括Eastman Chemical Company，其中其可以不結晶但呈極高黏性液體形式之混合酯獲得。其為疏水性、非晶質、低分子量分子，其不溶於水且具有隨溫度而改變之黏度。舉例而言，純SAIB在環境溫度(RT)下展現約2,000,000厘泊(cP)之黏度且在80℃下展現約600cP之黏度。SAIB材料具有獨特的溶液-黏度關係，即在多種有 機溶劑中所形成之SAIB溶液與純SAIB材料相比具有顯著較低的黏度值，因此SAIB-有機溶劑溶液使其本身能夠使用常規設備(諸如混合器、液泵及膠囊產生器)來加工。SAIB亦應用於藥物的調配及遞送，例如在美國專利第5,747,058號；第5,968,542號；第6,413,536號；及第6,498,153號中所者述，其揭示內容在此以引用方式併入本文中。
在本發明之組成物中，SAIB可以組成物之總重量計約35重量%至約45重量%來用作HVLCM或包括於HVLCM中。舉例而言，以組成物之總重量計，SAIB可以如下含量存在於組成物中：約36重量%至約45重量%、約37重量%至約45重量%、約38重量%至約45重量%、約39重量%至約45重量%、約40重量%至約45重量%、約41重量%至約45重量%、約42重量%至約45重量%、約43重量%至約45重量%或約44重量%至約45重量%。在一些實施例中，以組成物之總重量計，SAIB可以如下含量存在於組成物中：約35重量%至約37重量%、約37重量%至約39重量%、約39重量%至約41重量%、約41重量%至約43重量%或約43重量%至約45重量%。在一些實施例中，以組成物之總重量計，SAIB可以如下含量存在於組成物中：約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、約40重量%、約41重量%、約42重量%、約43重量%、約44重量%或約45重量%。
在一些實施例中，係以相對於組成物中溶劑(例如三乙酸甘油酯)之量來提供組成物中SAIB之量。舉例而言，SAIB與溶劑可以約1.3：1至約1：1，例如約1.20：1至約1：1、約1.15：1至約1：1、約1.10：1至約1：1或約1：1之比率提供於組成物中。舉例而言，在一些實施例中，SAIB與溶劑可以約1.30：1.0、約1.25：1.0、約1.20：1.0、約1.15：1.0或約1.0：1.0之比率提供於組成物中。在一些實施例中，SAIB與溶劑可以約0.6：1至約1.6：1，例如約0.8：1至約1.5：1或約0.9：1至約1.5：1之比率提供於組成物中。舉例而言，在一些實施例中，SAIB與溶劑(例如三乙酸甘油酯)可以約0.6：1.0、約0.7：1.0、約0.8：1.0、約0.9：1.0、約1.0：1.0、約1.1：1.0、約1.2：1.0、約1.3：1.0、約1.4：1.0、約1.5：1.0或約1.6：1.0之比率提供於組成物中。
在一些實施例中，有利的是提供具有較低過氧化物含量之SAIB載劑材料以避免組成物及/或活性劑之各種組分的基於過氧化物之降解。參見例如美國專利申請公開案第US 2007/0027105號，「Peroxide Removal From Drug Delivery Vehicle」，其揭示內容在此以引用方式併入本文中。
溶劑
本發明之組成物中可使用溶劑以溶解以下成分中之一或多者：HVCLM；活性劑；網狀物形成劑；流變 改質劑；增黏劑；親水性試劑；及穩定劑。在一些實施例中，溶劑可溶解HVLCM及網狀物形成劑。在本發明組成物的一些實施例中，組成物可同時包括親水性溶劑及疏水性溶劑。適用於與本發明之組成物一起使用之有機溶劑包括(但不限於)：經取代之雜環化合物，諸如N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)及2-吡咯啶酮(2-pyrol)；三乙酸甘油酯；碳酸與烷基醇之酯，諸如碳酸伸丙酯、碳酸伸乙酯及碳酸二甲酯；脂肪酸，諸如乙酸、乳酸及庚酸；單羧酸、二羧酸及三羧酸之烷基酯，諸如乙酸2-乙氧基乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乳酸乙酯、丁酸乙酯、丙二酸二乙酯、葡萄糖酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、丁二酸二乙酯、三丁酸甘油酯、己二酸二甲酯、丁二酸二甲酯、草酸二甲酯、檸檬酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三丁酯、三乙酸甘油酯；烷基酮，諸如丙酮及甲基乙基酮；醚醇，諸如2-乙氧基乙醇、乙二醇二甲醚、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)及環亞甲基甘油醚；醇，諸如苯甲醇、乙醇及丙醇；多羥基醇，諸如丙二醇、聚乙二醇(PEG)、甘油(丙三醇)、1,3-丁二醇及異亞丙基二醇(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊二烯酮-4-甲醇)；丙酮縮甘油(Solketal)；二烷基醯胺，諸如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺；二甲亞碸(DMSO)及二甲碸；四氫呋喃；內酯，諸如ε-己內酯及丁內酯；環狀烷基醯胺，諸如己內醯胺；芳族醯胺，諸如N,N-二甲基-間甲苯醯胺及1-十二烷基氮雜環庚-2-酮；及類似物；以及其混合物及組合。
在一些實施例中，溶劑包括或是選自三乙酸甘油酯、N-甲基-2-吡咯啶酮、2-吡咯啶酮、二甲亞碸、乳酸乙酯、碳酸伸丙酯及四氫呋喃聚乙二醇醚。在一些實施例中，溶劑為三乙酸甘油酯，其為親水性溶劑。在一些實施例中，該親水性三乙酸甘油酯溶劑可與疏水性溶劑組合以提供組成物內之疏水性/親水性溶劑系統。
以組成物之總重量計，溶劑(其可包括一或多種合適的溶劑物質)可以約31重量%至約45重量%存在於組成物中。舉例而言，以組成物之總重量計，溶劑可以如下含量存在於組成物中：約32重量%至約45重量%、約33重量%至約45重量%、約34重量%至約45重量%、約35重量%至約45重量%、約36重量%至約45重量%、約37重量%至約45重量%、約38重量%至約45重量%、約39重量%至約45重量%、約40重量%至約45重量%、約41重量%至約45重量%、約42重量%至約45重量%、約43重量%至約45重量%或約44重量%至約45重量%。在一些實施例中，以組成物之總重量計，溶劑可以如下含量存在於組成物中：約31重量%至約33重量%、約33重量%至約35重量%、約35重量%至約37重量%、約37重量%至約39重量%、約39重量%至約41重量%、約41重量%至約43重量%、約43重量%至約45重量%。在一些實施例中，以組成物之總重量計，溶劑可以如下含量存在於組成物中：約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、 約38重量%、約39重量%、約40重量%、約41重量%、約42重量%、約43重量%、約44重量%或約45重量%。
流變改質劑
流變是指液體之變形及/或流動之性質，且流變改質劑是用於修正液體組成物之黏度及流動。可用於本發明組成物中之流變改質劑包括例如辛酸/癸酸三酸甘油酯(例如Miglyol® 810或Miglyol® 812)、十四烷酸異丙酯(IM或IPM)、油酸乙酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯及苯甲酸苯甲酯。
在一些實施例中，流變改質劑為或包括IPM。以組成物之總重量計(重量%)，流變改質劑(其可包括一或多種合適的流變改質劑物質)可以約2至約10重量百分比存在於組成物中，例如約2至約8重量%、約2至約6重量%或約2至約4重量%。在一些實施例中，流變改質劑以如下含量存在於組成物中：約2至約4重量%、約4至約6重量%、約6至約8重量%或約8至約10重量%。舉例而言，在一些實施例中，流變改質劑(例如IPM)以約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%或約10重量%存在於組成物中。
在一些實施例中，流變改質劑以相對於組成物中溶劑量之量存在於本發明組成物中。舉例而言，在一些實施例中，溶劑與流變改質劑以約1：0.3至約1.0：0.05， 例如約1：0.2至約1：0.06、約1：0.1至約1：0.07或約1：0.09至約1：0.08之比率存在於組成物中。舉例而言，在一些實施例中，溶劑與流變改質劑以約1.0：0.3、約1.0：0.2、約1.0：0.1、約1.0：0.09、約1.0：0.08、約1.0：0.07、約1.0：0.06或約1.0：0.05之比率存在於組成物中。在其中溶劑為三乙酸甘油酯且流變改質劑為IPM的一些實施例中，溶劑與流變改質劑以約1.0：0.3、約1.0：0.2、約1.0：0.1、約1.0：0.09、約1.0：0.08、約1.0：0.07、約1.0：0.06或約1.0：0.05之比率存在於組成物中。
網狀物形成劑
可將網狀物形成劑添加至組成物中使得在曝露於水性環境時，其形成組成物內之三維網狀物。儘管不意欲受任何特定理論所約束，咸信該網狀物形成劑在曝露於水性環境時可形成組成物內之微網狀物。此微網狀物的形成似乎至少部分係由於網狀物形成劑之相轉換(例如玻璃轉移溫度Tg之改變)所致。結果咸信為在組成物與腸胃道的水性環境之間的界面上沈澱之網狀物形成劑之皮膚或表面層，以及組成物內沈澱之網狀物形成劑的三維微網狀物之形成。網狀物形成劑係經選擇以在經選擇用於組成物之溶劑中具有優良溶解度，例如介於約0.1與20重量%之間的溶解度。此外，優良網狀物形成劑之LogP將典型地在約-1與7之間。合適的網狀物形成劑包括例如乙酸丁酸纖維素(「CAB」)、碳水化合物聚合物、碳水化合物聚 合物與其他聚合物之有機酸、水溶膠、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基纖維素、Pluronic®(非離子性三嵌段共聚物)、Eudragit®(聚甲基丙烯酸酯)、CarbomerTM(聚丙烯酸)、羥基丙基甲基纖維素、其他乙酸纖維素(諸如三乙酸纖維素)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)以及任何其他能夠在水性環境中締合、排列或凝結以形成三維網狀物之材料。
在一些實施例中，本發明組成物中使用之網狀物形成劑為或包括CAB，其數量平均分子量在約50,000道爾頓至約100,000道爾頓範圍內，例如約60,000道爾頓至約100,000道爾頓、約70,000道爾頓至約100,000道爾頓、約80,000道爾頓至約100,000道爾頓或約90,000道爾頓至約100,000道爾頓。在一些實施例中，本發明組成物中使用之網狀物形成劑為或包括CAB，其數量平均分子量在約60,000道爾頓至約90,000道爾頓或約70,000道爾頓至約80,000道爾頓範圍內。在一些實施例中，本發明組成物中使用之網狀物形成劑為或包括CAB，其數量平均分子量為約50,000道爾頓、約55,000道爾頓、約60,000道爾頓、約65,000道爾頓、約70,000道爾頓、約75,000道爾頓、約80,000道爾頓、約85,000道爾頓、約90,000道爾頓、約95,000道爾頓或約100,000道爾頓。
在一些實施例中，本發明組成物中使用之網狀物形成劑為或包括CAB，其具有至少一種選自以下之特徵：丁醯基含量在約17%至約41%範圍內、乙醯基含量在 約13%至約30%範圍內及羥基含量在約0.5%至約1.7%範圍內。在一些其他實施例中，本發明組成物中使用之網狀物形成劑為或包括CAB，其包含以下中之至少兩者：丁醯基含量在約17%至約41%範圍內、乙醯基含量在約13%至約30%範圍內及羥基含量在約0.5%至約1.7%範圍內。在其他實施例中，本發明組成物中使用之網狀物形成劑為或包括CAB，其包含所有以下三者：丁醯基含量在約17%至約41%範圍內、乙醯基含量在約13%至約30%範圍內及羥基含量在約0.5%至約1.7%範圍內。
因此，在一些實施例中，本發明組成物中使用之網狀物形成劑為或包括CAB，其丁醯基含量在約17%至約41%範圍內。在一些實施例中，本發明組成物中使用之網狀物形成劑為或包括CAB，其乙醯基含量在約13%至約30%範圍內。在一些實施例中，本發明組成物中使用之網狀物形成劑為或包括CAB，其羥基含量在約0.5%至約1.7%範圍內。在一些實施例中，本發明組成物中使用之網狀物形成劑為或包括CAB，其丁醯基含量在約17%至約41%範圍內且乙醯基含量在約13%至約30%範圍內。在一些實施例中，本發明組成物中使用之網狀物形成劑為或包括CAB，其丁醯基含量在約17%至約41%範圍內且羥基含量在約0.5%至約1.7%範圍內。在一些實施例中，本發明組成物中使用之網狀物形成劑為或包括CAB，其乙醯基含量在約13%至約30%範圍內且羥基含量在約0.5%至約1.7%範圍內。在其他實施例中，本發明組成物中使用之網 狀物形成劑為或包括CAB，其丁醯基含量在約17%至約41%範圍內、乙醯基含量在約13%至約30%範圍內且羥基含量在約0.5%至約1.7%範圍內。在其他實施例中，除上述丁醯基含量、乙醯基含量及/或羥基含量之特徵中之一者外，CAB之數量平均分子量亦在約50,000道爾頓至約100,000道爾頓範圍內，例如約60,000道爾頓至約100,000道爾頓、約70,000道爾頓至約100,000道爾頓、約80,000道爾頓至約100,000道爾頓或約90,000道爾頓至約100,000道爾頓。在其他實施例中，除上述丁醯基含量、乙醯基含量及/或羥基含量之特徵中之一者外，CAB之數量平均分子量亦在約60,000道爾頓至約90,000或約70,000道爾頓至約80,000道爾頓範圍內。在其他實施例中，除上述丁醯基含量、乙醯基含量及/或羥基含量之特徵中之一者外，CAB之數量平均分子量亦為約50,000道爾頓、約55,000道爾頓、約60,000道爾頓、約65,000道爾頓、約70,000道爾頓、約75,000道爾頓、約80,000道爾頓、約85,000道爾頓、約90,000道爾頓、約95,000道爾頓或約100,000道爾頓。
在一些實施例中，本發明組成物中使用之網狀物形成劑為或包括381-20BP級乙酸丁酸纖維素(可自Eastman Chemicals獲得之「CAB 381-20BP」)。在一些實施例中，本發明組成物中使用之網狀物形成劑為或包括CAB，其中該CAB為非生物可降解之聚合物材料，其具有以下化學及物理特徵：丁醯基含量為約36重量%、乙 醯基含量為約15.5重量%、羥基含量為約0.8%、熔點為約185℃-196℃、玻璃轉移溫度為約128℃及數量平均為約66,000至83,000，例如約70,000。在一些實施例中，若組成物中使用CAB材料，則其可在添加至組成物之前經歷乙醇洗滌步驟(及後續之乾燥步驟)以移除其中的潛在污染物。
在一些實施例中，本發明之網狀物形成劑特定地排除具有以下條件之網狀物形成劑：乙醯基含量為約2.0%、丁醯基含量為約46.0%、羥基含量為4.8%、熔點為約150℃-160℃、玻璃轉移溫度為約136℃及數量平均分子量為約20,000，例如可自Eastman Chemicals獲得之CAB-553-0.4。
在一些實施例中，本發明之網狀物形成劑特定地排除可溶於乙醇中之網狀物形成劑，例如CAB。
以組成物之總重量計(重量%)，網狀物形成劑(其可包括一或多種的合適網狀物形成劑材料)可以約0.1至約20重量百分比存在於組成物中，例如約1至約18重量%、約2至約10重量%、約4至約6重量%或約5重量%。在一些實施例中，網狀物形成劑以約0.1至約1重量%、約1至約5重量%、約5至約10重量%、約10至約15重量%或約15至約20重量%存在於本發明之組成物中。在一些實施例中，網狀物形成劑以約0.1重量%、約0.5重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重 量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%或約20重量%存在於本發明之組成物中。
親水性試劑
可用作本發明組成物中之「親水性試劑」之材料包括對水性系統具有天然親和性之材料。就本發明目的而言，若一材料顯示介於約10%至約100%(w/w)之間的吸水性，則該材料可視為親水性試劑。親水性試劑將具有低LogP值，例如LogP小於+1。如上文所論述的，有多種可用於產生本發明之組成物的成分可分類為親水性材料(例如親水性溶劑)，或至少是一種具有親水性部分之材料(例如流變改質劑)。因為組成物中使用之HVLCM材料為疏水性的，所以有用的是組成物中包括其他親水性材料以提供經平衡而同時具有疏水性及親水性特性的載劑系統。舉例而言，據信本發明組成物中包含一或多種親水性試劑可參與活性劑自組成物擴散的控制。因此，合適的親水性試劑包括(但不限於)糖，諸如山梨糖醇、乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖及右旋糖；鹽，諸如氯化鈉及碳酸鈉；澱粉；玻尿酸；甘胺酸；纖維蛋白；膠原蛋白；聚合物，諸如羥基丙基纖維素(「HPC」)、羧甲基纖維素、羥基乙基纖維素(「HEC」)；聚乙二醇及聚乙烯吡咯啶酮及類似物。在一些實施例中，提供包括HEC作為親水性試 劑或親水性試劑之組分的控制釋放載劑系統。
以組成物之總重量計(重量%)，親水性試劑(其可包括一或多種合適的親水性試劑材料，例如HEC)可以如下含量存在於組成物中：約0.1至約10重量百分比，例如約1至約8重量%、約2至約7重量%、約3至約6重量%或約4至約5重量%。在一些實施例中，親水性試劑以約0.1重量%至約0.5重量%、約0.5重量%至約1重量%、約1重量%至約5重量%或約5重量%至約10重量%存在於本發明組成物中。在一些實施例中，親水性試劑以約0.1重量%、約0.5重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%或約10重量%存在於本發明組成物中。
增黏劑
可選擇增黏劑以具有良好氫鍵結能力，諸如每分子鍵結能力大於或等於一。在某些情況下，增黏劑在組成物中具有極低至無顯著溶解度。若該試劑為可溶性的，則在一些實施例中，溶解度小於50重量%。對於無機或礦物質增黏劑而言，該材料之比表面積較佳為大於或等於約100m2/g。合適的增黏劑包括生物可降解及非生物可降解之聚合物材料。合適的生物可降解聚合物及寡聚物之非限制性實例包括：聚(乳酸交酯)、聚(乳酸交酯-共聚-乙醇酸交酯)、聚(乙醇酸交酯)、聚(己內酯)、聚醯胺、聚酸 酐、聚胺基酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚(膦)、聚(磷酸酯)、聚酯醯胺、聚二氧環己酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、可降解聚胺基甲酸酯、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚草酸伸烷基酯、聚丁二酸伸烷基酯、聚(蘋果酸)、甲殼素、聚葡萄胺糖以及上述材料的共聚物、三元共聚物、氧化纖維素、羥基乙基纖維素或組合或混合物。合適的非生物可降解聚合物包括：聚丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、纖維素及纖維素衍生物、經醯基取代之乙酸纖維素及其衍生物(包括乙酸丁酸纖維素(CAB)，其在本文中亦用作網狀物形成劑)、不易侵蝕的聚胺基甲酸酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯(咪唑)、氯磺酸化聚烯烴、聚環氧乙烷及聚乙烯。
其他合適的增黏材料包括礦物質粒子，諸如黏土混合物，包括滑石、皂土及高嶺土；金屬氧化物，包括二氧化矽、氧化鋅、氧化鎂、氧化鈦及氧化鈣；及發煙矽石，試劑級砂、沈澱矽石、非晶矽石、膠態二氧化矽、熔融矽石、矽膠及石英。在本發明之一些實施例中，組成物中使用膠態二氧化矽(例如Cab-O-Sil® M-5P，其為符合美國藥典/官定處方書(U.S.Pharmacopeia/National Formulary)中之藥典專論「Colloidal Silicon Dioxide」的未經處理之發煙矽石)作為增黏劑。
以組成物之總重量計(重量%)，增黏劑(例如礦物質粒子，其可包括一或多種合適的增黏材料)可以 約2.4至約6.0重量百分比存在於組成物中，例如約2.5至約6.0重量%、約2.6至約6.0重量%、約2.7至約6.0重量%、約2.8至約6.0重量%、約2.9至約6.0重量%、約3.0至約6.0重量%、約3.1至約6.0重量%、約3.2至約6.0重量%、約3.3至約6.0重量%、約3.4至約6.0重量%、約3.5至約6.0重量%、約3.6至約6.0重量%、約3.7至約6.0重量%、約3.8至約6.0重量%、約3.9至約6.0重量%、約4.0至約6.0重量%、約4.1至約6.0重量%、約4.2至約6.0重量%、約4.3至約6.0重量%、約4.4至約6.0重量%、約4.5至約6.0重量%、約4.6至約6.0重量%、約4.7至約6.0重量%、約4.8至約6.0重量%、約4.9至約6.0重量%、約5.0至約6.0重量%、約5.1至約6.0重量%、約5.2至約6.0重量%、約5.3至約6.0重量%、約5.4至約6.0重量%、約5.5至約6.0重量%、約5.6至約6.0重量%、約5.7至約6.0重量%、約5.8至約6.0重量%或約5.9至約6.0重量%。
在一些實施例中，本發明之組成物包括增黏劑，例如礦物質粒子，其含量為約2.4至約2.6重量%、約2.6重量%至約2.8重量%、約2.8重量%至約3.0重量%、約3.0重量%至約3.2重量%、約3.2重量%至約3.4重量%、約3.4重量%至約3.6重量%、約3.6重量%至約3.8重量%、約3.8重量%至約4.0重量%、約4.0重量%至約4.2重量%、約4.2重量%至約4.4重量%、約4.4重量%至約4.6重量%、約4.6重量%至約4.8重量%、約4.8 重量%至約5.0重量%、約5.0重量%至約5.2重量%、約5.2重量%至約5.4重量%、約5.4重量%至約5.6重量%、約5.6重量%至約5.8重量%或約5.8重量%至約6.0重量%。
在一些實施例中，本發明之組成物包括增黏劑，例如礦物質粒子(例如二氧化矽)，其含量為約2.4重量%、約2.5重量%、約2.6重量%、約2.7重量%、約2.8重量%、約2.9重量%、約3.0重量%、約3.1重量%、約3.2重量%、約3.3重量%、約3.4重量%、約3.5重量%、約3.6重量%、約3.7重量%、約3.8重量%、約3.9重量%、約4.0重量%、4.1重量%、4.2重量%、4.3重量%、4.4重量%、4.5重量%、4.6重量%、4.7重量%、4.8重量%、4.9重量%、5.0重量%、5.1重量%、5.2重量%、5.3重量%、5.4重量%、5.5重量%、5.6重量%、5.7重量%、5.8重量%、5.9重量%或6.0重量%。
如後文實例中所論述的，提供其量在上述指定之一或多種範圍以外的增黏劑(例如礦物質粒子，諸如二氧化矽)可能產生不想要的組成物特徵。舉例而言，可在相對低的二氧化矽含量下發現活性劑自組成物之溶解概況的變異性，例如由增加的膠囊間變異性所顯示的。另一方面，可在相對高的二氧化矽含量下發現可加工性降低，因為組成物之剛性及/或黏度增加。因此，在一些實施例中，本發明組成物特定地排除其量在上述指定之一或多種範圍以外的增黏劑(例如礦物質粒子)。
在一些實施例中，以組成物之總重量計(重量%)，溶解變異性與可加工性之間出乎意料、有益的平衡可由包括以下含量之增黏劑(例如礦物質粒子，諸如二氧化矽)實現：約2.4至約5.4重量百分比，例如約2.4至約2.6重量%、約2.6至約2.8重量%、約2.8至約3.0重量%、約3.0至約3.2重量%、約3.2至約3.4重量%、約3.4至約3.6重量%、約3.6至約3.8重量%、約3.8至約4.0重量%、約4.0至約4.2重量%、約4.2至約4.4重量%、約4.4至約4.6重量%、約4.6至約4.8重量%、約4.8至約5.0重量%、約5.0至約5.2重量%或約5.2至約5.4重量%。同樣的，溶解變異性與可加工性之間的有益平衡可由包括以下含量之增黏劑(例如礦物質粒子，諸如二氧化矽)實現：約2.6至約5.4重量%，例如約2.8至約5.4重量%、約3.0至約5.4重量%、約3.2至約5.4重量%、約3.4至約5.4重量%、約3.6至約5.4重量%、約3.8至約5.4重量%、約4.0至約5.4重量%、約4.2至約5.4重量%、約4.4至約5.4重量%、約4.6至約5.4重量%、約4.8至約5.4重量%、約5.0至約5.4重量%或約5.2至約5.4重量%。
如上文所論述的，當以特定濃度範圍包括於本發明之組成物中時，增黏劑(例如礦物質粒子，諸如二氧化矽)可減少組成物之溶解變異性，例如膠囊間溶解變異性，如使用USP Apparatus 2溶解測試器及後文實例中所述之方法測定者。亦請參見USP-NF,Dissolution<711>. Rockville,MD：US Pharmacopeial Convention；2008，其揭示內容在此以引用方式併入本文中。
穩定劑
可用作本發明組成物中之穩定劑的材料包括任何可抑制或減少組成物中與穩定劑混合之其他物質之降解(例如因化學反應所致者)的材料或物質。例示性穩定劑典型地為防止氧化損害及降解之抗氧化劑，例如檸檬酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、維生素A及沒食子酸丙酯及/或還原劑。其他實例包括抗壞血酸、維生素E、亞硫酸氫鈉、丁基羥基甲苯(BHT)、BHA、乙醯半胱胺酸、單硫甘油、苯基-α-萘基胺、卵磷脂及EDTA。以組成物之總重量計(重量%)，此等穩定材料(其可包括一或多種此類合適材料)可以如下含量存在於組成物中：約0.001至約2重量百分比，例如約0.01至約0.1重量%或約0.01至約0.02重量%。在一些實施例中，本發明組成物特定地排除穩定劑，諸如以上列舉之穩定劑。
界面活性劑
在一些實施例中，本發明之組成物可包括一或多種界面活性劑。可用作本發明之實施中的界面活性劑的材料包括中性及/或陰離子性/陽離子性賦形劑。因此，合適的帶電脂質包括(但不限於)磷脂醯膽鹼(卵磷脂)及其類似物。清潔劑將典型地為非離子性、陰離子性、陽離子 性或兩性界面活性劑。合適的界面活性劑之實例包括例如Tergitol®及Triton®界面活性劑(Union Carbide Chemicals and Plastics產製)；聚氧伸乙基山梨醇酐，例如TWEEN®界面活性劑(Atlas Chemical Industries產製)；聚山梨醇酯；聚氧伸乙基醚，例如Brij；醫藥學上可接受之脂肪酸酯，例如硫酸十二烷基酯及其鹽；兩親性界面活性劑(甘油酯等)；Gelucire®(飽和聚二醇化甘油酯(例如Gattefosse品牌產品))；及類似材料。以組成物之總重量計(重量%)，界面活性劑(其可包括一或多種.合適的界面活性劑材料)可以如下含量存在於本發明之組成物中：約0.01至約5重量百分比，例如約0.1至約5重量%或約0.1至約3重量%。在一些實施例中，界面活性劑以約0.1重量%、約0.5重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%或約5重量%存在於本發明組成物中。
在一些實施例中，用於併入本發明組成物中之合適界面活性劑包括一或多種Gelucire®(飽和聚二醇化甘油酯)。合適的Gelucire®包括例如Gelucire® 44/14(十二醯基聚氧甘油酯)及Gelucire® 50/13(硬脂醯基聚氧甘油酯)。因此，在一些實施例中，以組成物之總重量計(重量%)，Gelucire®，例如Gelucire® 44/14、Gelucire® 50/13，或其組合以約0.01至約5重量百分比存在於本發明之組成物中，例如約0.1至約5重量%，或約0.1至約3重量%。在一些實施例中，Gelucire®，例如 Gelucire® 44/14、Gelucire® 50/13，或其組合以約0.1重量%、約0.5重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%或約5重量%存在於本發明之組成物中。
例示性組成物
參考上述各種組分，現將描述例示性組成物。
在一些實施例中，提供一種組成物，其包括藥理學活性劑；以組成物之總重量計，約35重量%至約45重量%之高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；以組成物之總重量計，約31重量%至約45重量%之溶劑；以組成物之總重量計。約2重量%至約10重量%之流變改質劑；及乙酸丁酸纖維素。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，提供一種組成物，其包括藥理學活性劑；以組成物之總重量計，約35重量%至約45重量%之乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；以組成物之總重量計，約31重量%至約45重量%之三乙酸甘油酯；以組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之十四烷酸異丙酯(IPM)；及以組成物之總重量計，約4重量%至約6重量%之乙酸丁酸纖維素(CAB)。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，提供一種組成物，其包括藥理學活性劑；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；以組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之流變改質劑；及乙酸丁酸纖維素(CAB)，其中HVLCM與溶劑以約1.3：1至約1：1之比率存在於該組成物中。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，提供一種組成物，其包括藥理學活性劑；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；流變改質劑；及乙酸丁酸纖維素(CAB)，其中HVLCM、溶劑及流變改質劑以約1.3：1.0：0.3至約1.0：1.0：0.05之比率存在於該組成物中。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，提供一種組成物，其與參考組成物(例如後文之實例1中所述之參考調配物A)相比提供特定優點。因此，在一些實施例中，提供一種組成物，其包括藥理學活性劑；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；流變改質劑；及乙 酸丁酸纖維素(CAB)，其中當在經改良以具有20目籃來盛裝組成物之USP Apparatus 2溶解測試器中分析時，與參考調配物A相比，HVLCM、溶劑及流變改質劑以足以增加釋放再現性之比率存在於組成物中。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，釋放再現性增加可指組成物之活體外釋放概況之儲存時間-依賴性變化減少或減小。在這種實施例中，可相對於參考調配物A測定組成物之釋放再現性，參考調配物A在40℃/75% RH下儲存一個月的時間時，與其初始釋放概況相比展現超過10%的平均藥物釋放減少，相似因數(f2)小於50。
如本文中所用之「相似因數」(f2)是指一加上測試產物與參考產物之間溶解藥物百分比之均方(平均平方和)差的對數反平方根變換。換言之，相似因數(f2)為所有時間點上測試產物Tt與參考產物Rt之間的差之誤差平方和的對數變換。其表示兩種相比較之組成物的相似性。根據US FDA，通常50-100範圍內之相似因數為可接受的。f2可計算如下：f2=50×log{[1+(1/n)Σt=1×n(Rt-Tt)2]-0.5×100}，其中Rt及Tt分別為參考產物及測試產物在所選n個時間點中之每一者時的累積溶解百分數。
在一些實施例中，釋放再現性增加可指在特定時間點的膠囊間變異性減少或減小。在這種實施例中，膠 囊間變異性減少可由在特定時間點(例如t=2小時或t=3小時)的%RSD小於約15%，例如小於約10%或小於約5%來證明。%RSD可計算如下：%RSD=((SD(標準差)/平均值)×100)。在一些實施例中，膠囊間變異性減少可由%RSD為約15%至約1%。例如約10%至約1%或約5%至約1%來證明。
用於測定組成物(例如含有羥考酮或氫可酮之組成物)之活體外釋放概況之時間依賴性變化或組成物之膠囊間變異性的合適活體外溶解測試條件如下：利用經改良以包括20目篩網懸籃以固持測試物件之USP Apparatus 2溶解測試器及含有1000ml 0.1N HCl(具有0.5%(w/w)SDS)之溶解介質。在24小時溶解測試過程中，溶解介質在100rpm葉輪速度攪拌下保持在37℃下。所用標準取樣時間點為0.5、2、3、6、12及24小時。在各時間點獲取1mL樣品且使用逆相HPLC在240nm波長下分析，其中移動相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈之水。當使用溶解測試測定組成物之活體外釋放概況之時間-依賴性變化時，組成物可在測試之前儲存一段合適的時間，例如組成物可在25℃/60%相對濕度(RH)下儲存1至6個月或在40℃/75% RH下儲存1至6個月。所測試之每種組成物的適當膠囊數目可為例如12個膠囊。
對於包括安非他命之組成物，可利用以下溶解測試方案：在USP Apparatus 2中利用雙相溶解介質。將 膠囊置放於不鏽鋼(316SS)螺旋線膠囊沈降器中用於溶解測試。溶解參數如下：溶解介質：最初2小時為750ml 0.1N HCl，其中添加200ml 0.19M磷酸鹽緩衝液以使最終pH值為6.0；葉輪速度：50rpm；容器溫度：37℃。取樣時間點：0.25、0.5、1、1.5、2、3、6、9、12及24小時。取樣體積：1mL。合適的HPLC參數如下：移動相A：5mM 1-癸烷磺酸、鈉鹽、5mM磷酸二氫鈉，pH 2.5；移動相B：100%乙腈；移動相：67%移動相A及33%移動相B；210nm波長。所測試之每種組成物的適當膠囊數目可為例如6個膠囊。
對於包括哌甲酯之組成物，可利用以下溶解測試方案：在USP Apparatus 2中利用雙相溶解介質。將膠囊置放於不鏽鋼(316SS)螺旋線膠囊沈降器中用於溶解測試。溶解參數如下：溶解介質：最初2小時為750ml 0.1N HCl，其中添加200ml 0.19M磷酸鹽緩衝液以使最終pH值為6.0；葉輪速度：50rpm；容器溫度：37℃。取樣時間點：0.25、0.5、1、1.5、2、3、6、9、12及24小時。取樣體積：1mL。合適的HPLC參數如下：移動相A：5mM 1-癸烷磺酸、鈉鹽、5mM磷酸二氫鈉，pH 2.5；移動相B：100%乙腈；移動相：71%移動相A及29%移動相B；210nm波長。
在一些實施例中，提供一種組成物，其包括：藥理學活性劑；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下 純淨結晶；溶劑；流變改質劑；及乙酸丁酸纖維素，其中組成物係封裝於羥基丙基甲基纖維素膠囊內，且其中以膠囊內組成物之總重量計，膠囊內之組成物包括低於5重量%的水。
在一些實施例中，提供一種組成物，其包括：藥理學活性劑；及用於減少與參考調配物A相比之組成物活體外釋放概況的儲存時間-依賴性變化之構件。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，提供一種組成物，其包括：以組成物之總重量計，約5重量%之羥考酮；及用於減少與參考調配物A相比之組成物活體外釋放概況的儲存時間-依賴性變化的構件。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量小低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，提供一種組成物，其包括：藥理學活性劑；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；網狀物形成劑；及礦物質粒子，其中以組成物之總重量計，礦物質粒子以約2.4重量%至約5.4重量%之量存在於該組成物中。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，提供一種組成物，其包括：類鴉片；乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；三乙酸甘油酯；十四烷酸異丙酯(IPM)；乙酸丁酸纖維素(CAB)；羥基乙基纖維素(HEC)；及二氧化矽，其中以組成物之總重量計，二氧化矽以約2.4重量%至約5.4重量%之量存在於該組成物中。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，提供一種組成物，其包括：羥考酮；以組成物之總重量計，約35重量%至約45重量%之乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；以組成物之總重量計，約31重量%至約45重量%之三乙酸甘油酯；以組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之十四烷酸異丙酯(IPM)；以組成物之總重量計，約4重量%至約6重量%之乙酸丁酸纖維素(CAB)；以組成物之總重量計，約5重量%至約6重量%之羥基乙基纖維素(HEC)；及以組成物之總重量計，約2.4重量%至約5.4重量%之二氧化矽。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，提供一種組成物，其包括：羥考酮；以組成物之總重量計，約39重量%至約41重量%之乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；以組成物之總重量計，約38重量%至約41重量%之三乙酸甘油酯；以組成物之 總重量計，約2重量%至約3重量%之十四烷酸異丙酯(IPM)；以組成物之總重量計，約4重量%至約6重量%之乙酸丁酸纖維素(CAB)；以組成物之總重量計，約5重量%至約6重量%之羥基乙基纖維素(HEC)；及以組成物之總重量計，約2.5重量%至約3.2重量%之二氧化矽。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，提供一種組成物，其包括：以組成物之總重量計，約5重量%之羥考酮；以組成物之總重量計，約39重量%至約41%重量%之乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；以組成物之總重量計，約38重量%至約41重量%之三乙酸甘油酯；以組成物之總重量計，約2重量%至約3重量%之十四烷酸異丙酯(IPM)；以組成物之總重量計，約4重量%至約6重量%乙酸丁酸纖維素(CAB)；以組成物之總重量計，約5重量%至約6重量%之羥基乙基纖維素(HEC)；及以組成物之總重量計，約2.5重量%至約3.2重量%之二氧化矽。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，提供一種組成物，其包括：以組成物之總重量計，約5重量%之羥考酮；以組成物之總重量計，約40重量%之乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；以組成物之總重量計，約39重量%之三乙酸甘油酯；以 組成物之總重量計，約2.5重量%之十四烷酸異丙酯(IPM)；以組成物之總重量計，約4.5重量%之乙酸丁酸纖維素(CAB)；以組成物之總重量計，約5.5重量%之羥基乙基纖維素(HEC)；及以組成物之總重量計，約2.9重量%之二氧化矽。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，提供一種組成物，其包括：以組成物之總重量計，約5重量%之羥考酮；以組成物之總重量計，約40重量%之乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；以組成物之總重量計，約39重量%之三乙酸甘油酯；以組成物之總重量計，約2.5重量%之十四烷酸異丙酯(IPM)；以組成物之總重量計，約4.5重量%之乙酸丁酸纖維素(CAB)；以組成物之總重量計，約5.5重量%之羥基乙基纖維素(HEC)；及以組成物之總重量計，約2.9重量%之二氧化矽，其中該組成物係封裝於羥基丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊內。
在一些實施例中，提供一種組成物，其包括：藥理學活性劑；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；網狀物形成劑；及礦物質粒子，其中HVLCM、溶劑、網狀物形成劑及礦物質粒子以足以減少與參考調配物A相比之組成物活體外釋放概況之儲存時間-依賴性變化的比率存在。該組成物可隨意地提供於水含 量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，提供一種組成物，其包括：藥理學活性劑；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；網狀物形成劑；及礦物質粒子，其中當在經改良以具有20目籃子來盛裝組成物之USP Apparatus 2溶解測試器中分析時，與參考調配物A相比，HVLCM、溶劑、網狀物形成劑及礦物質粒子係以足以減少組成物活體外釋放概況之膠囊間變異性的比率存在。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，提供一種組成物，其包括：藥理學活性劑；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；網狀物形成劑；及礦物質粒子，其中HVLCM、溶劑、網狀物形成劑及礦物質粒子以足以提供具有下述特徵之活體外釋放概況的比率存在：在t=2小時時具有小於或等於10%之%RSD的膠囊間變異性(如藉由使用經改良以具有20目籃子來盛裝組成物之USP Apparatus 2溶解測試器的活體外溶解分析法所測定者)。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5 重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，提供一種組成物，其包括：以組成物之總重量計，約5重量%之羥考酮；乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；三乙酸甘油酯；十四烷酸異丙酯(IPM)；乙酸丁酸纖維素(CAB)；羥基乙基纖維素(HEC)；及二氧化矽，其中乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)、三乙酸甘油酯、十四烷酸異丙酯(IPM)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、羥基乙基纖維素(HEC)及二氧化矽以足以減少與參考調配物A相比之組成物活體外釋放概況的儲存時間-依賴性變化的比率存在。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，提供一種組成物，其包括：以組成物之總重量計，約5重量%之羥考酮；乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；三乙酸甘油酯；十四烷酸異丙酯(IPM)；乙酸丁酸纖維素(CAB)；羥基乙基纖維素(HEC)；及二氧化矽，其中當在經改良以具有20目籃子來盛裝組成物之USP Apparatus 2溶解測試器中分析時，與調配物A相比，乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)、三乙酸甘油酯、十四烷酸異丙酯(IPM)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、羥基乙基纖維素(HEC)及二氧化矽係以足以減少膠囊間變異性的比率存在。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，提供一種組成物，其包括：以組成物之總重量計，約5重量%之羥考酮；乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；三乙酸甘油酯；十四烷酸異丙酯(IPM)；乙酸丁酸纖維素(CAB)；羥基乙基纖維素(HEC)；及二氧化矽，其中乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)、三乙酸甘油酯、十四烷酸異丙酯(IPM)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、羥基乙基纖維素(HEC)及二氧化矽以足以提供具有下述特徵之活體外釋放概況的比率存在：在t=2小時時具有小於10%之%RSD的膠囊間變異性(如藉由使用經改良以具有20目籃子來盛裝組成物之USP Apparatus 2溶解測試器的活體外溶解分析法所測定者)。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，提供一種組成物，其包括：藥理學活性劑；及組合量之高黏度液體載劑材料(HVLCM)(其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶)、溶劑、流變改質劑、二氧化矽及乙酸丁酸纖維素，其中當在經改良以具有20目籃子來盛裝組成物之USP Apparatus 2溶解測試器中分析時，與參考調配物A相比，所述組合量係足以增加有關膠囊間變異性的釋放再現性。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，提供一種組成物，其包括：藥理學活性劑；及組合量之高黏度液體載劑材料(HVLCM)(其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶)、溶劑、流變改質劑、二氧化矽及乙酸丁酸纖維素，其中所述組合量係足以提供具有下述特徵之活體外釋放概況：在t=2小時時具有小於10%之%RSD的膠囊間變異性，如藉由使用經改良以具有20目籃子來盛裝組成物之USP Apparatus 2溶解測試器的活體外溶解分析法所測定者。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，提供一種組成物，其包括：藥理學活性劑；及組合量之高黏度液體載劑材料(HVLCM)(其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶)、溶劑、流變改質劑、二氧化矽及乙酸丁酸纖維素，其中當在經改良以具有20目籃子來盛裝組成物之USP Apparatus 2溶解測試器中分析時，與參考調配物A相比，所述組合量係足以增加有關儲存時間的釋放再現性。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
製備、封裝及投藥方法
在已選定用於製備本發明組成物(例如延長釋 放組成物)的成分後，可藉由簡單混合例如HVLCM、流變改質劑、網狀物形成劑、活性劑、溶劑及任何其他添加劑來製備液體醫藥組成物。本發明之組成物是製備為液體混合物，且具有呈最終組成物內之溶液、懸浮液或部分溶液形式之多種賦形劑成分。適用於混配或製造該等組成物之方法利用典型的醫藥/化學混合及操作裝置和技術。由於本發明之液體組成物係由多種高黏性液體及固體所形成，因此其可具有高的最終黏度。因此，可選擇用於製造此類組成物之特定設備及技術以滿足此類材料需求。尤其，可將各種賦形劑(諸如網狀物形成劑)以固體或半固體狀態添加至組成物混合物中，且因此其在添加至組成物混合裝置之前可經篩選或以其他方式減小尺寸。其他固體賦形劑可能需要在添加至液體混合物之前熔融。HVLCM材料為極高黏度液體材料，然而其在熱量增加時容易呈現顯著的黏度降低，因此可加熱混合裝置以配合HVLCM材料或其他類似材料之添加。然而，混合及加工條件應考慮到組成物之最終完整性且因此可選擇混合條件以對組成物具有較低剪切作用，及/或避免任何擴展或顯著的偏移至高或低的熱量條件。在適當組合了組成物後，可將適當量之所得液體混合物置放於合適膠囊中，諸如明膠或HPMC膠囊，以提供口服醫藥劑型。其他的液體組成物可包括將混合物於水中乳化，及將此乳液引入膠囊中。
另一種例示性的組成物製備及封裝流程提供於圖2中。
在一些實施例中，提供一種口服劑型，其由在外殼或膠囊(例如生物可降解外殼或膠囊，諸如膠囊或明膠膠囊(「gelcap」))內之含有活性劑及任何其他組分之液體組成物所組成，其中該膠囊是由當曝露於哺乳動物之胃腸道中所存在之條件時降解或解離之物質所製成。膠囊及明膠膠囊係在藥物遞送技術中所熟知者且熟習此項技術者會選擇適於遞送特定活性劑之膠囊。在膠囊溶解或自組成物解離後，所揭示之組成物通常保持完整，尤其是疏水性組成物，而且在無乳化或斷裂情況下穿過腸胃道。
可用於所揭示組成物的合適膠囊包括(但不限於)硬殼膠囊、軟殼膠囊及嵌合膠囊(interlocking capsule)。
在一些實施例中，合適的膠囊包括明膠或合成聚合物，諸如羥基乙基纖維素及/或羥基丙基甲基纖維素。明膠膠囊可為硬型或軟型，包括例如基於多醣或乙酸丁二酸羥丙甲纖維素之膠囊(例如Vegicaps品牌，可自Catalent獲得)。膠囊亦可塗有腸溶衣材料(諸如AQIAT(Shin-Etsu))以延緩釋放。
如後文實例中所述，已觀察參考調配物A之藥物釋放效能的某些時間-依賴性變化。不欲受任何特定理論約束，咸信減少本發明組成物中之水量可最小化此類效應。舉例而言，藉由利用HPMC膠囊(約2%-6% w/w水，例如約4%-6% w/w水)替代明膠膠囊(約13%-16% w/w水)，可減少組成物可獲得之水量。因此，在一些實 施例中，本發明之組成物特定地封裝於水含量低於明膠膠囊之膠囊內，例如水含量低於約15% w/w、低於約14% w/w、低於約13% w/w、低於約12% w/w、低於約11% w/w、低於10% w/w、低於約9% w/w、低於約8% w/w、低於約7% w/w、低於約6% w/w、低於約5% w/w、低於約4% w/w、低於約3% w/w、低於約2% w/w或低於約1% w/w。在一些實施例中，本發明之組成物係封裝於具有以下水含量之膠囊內：約1% w/w至約10% w/w，例如約1% w/w至約9% w/w、約1% w/w至約8% w/w、約1% w/w至約7% w/w、約1% w/w至約6% w/w、約1% w/w至約5% w/w、約1% w/w至約4% w/w、約1% w/w至約3% w/w或約1% w/w至約2% w/w。在一些實施例中，本發明之組成物係封裝於具有低於約1% w/w水含量之膠囊中，包括例如約0.1% w/w至約1% w/w、約0.2% w/w至約0.8% w/w、約0.4% w/w至約0.8% w/w或約0.6% w/w至約0.8% w/w。合適的HPMC膠囊可包括例如V-capsTM、V-caps plusTM、Quali-VTM、VegiCapsTM、Embo Caps-VgTM，及由Baotou Capstech Co.,Ltd及Zhejiang LinFeng Capsules Co.Ltd提供之HMPC膠囊。
當提供於如本發明中所描述之膠囊內時，膠囊、組成物或組成物與膠囊之組合中的水含量可藉由如USP<921>方法1C中所述之卡爾費雪滴定法(Karl Fischer titration method)來測定。在一些實施例中，AquaStar C3000卡爾費雪庫倫滴定器(Karl Fischer Coulometric Titrator)可與所揭示之滴定法結合使用。
在一些實施例中，本發明之組成物為具有相對低水含量之組成物。舉例而言，在一些實施例中，以組成物之總重量計，本發明之組成物不包括超過約5重量%水。舉例而言，以組成物之總重量計，該組成物可包括低於約5重量%、低於約4重量%、低於約3重量%或低於約2重量%之水。在一些實施例中，以組成物之總重量計，本發明之組成物包括約1.0至約5.0重量%之水，例如約1.0至約4.5重量%、約1.0至約3.0重量%、約1.0至約2.5重量%、約1.0至約2.0重量%或約1.0至約1.5重量%，以組成物之總重量計。在一些實施例中，以組成物之總重量計，本發明之組成物包括約1.0重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%或約5重量%之水。在上述實施例中，以上組成物中之每一者可為已封裝於水含量低於約15% w/w(例如低於約10% w/w或低於約5% w/w)之膠囊(例如HPMC膠囊)內且在25℃及60%相對濕度(RH)、30℃及65% RH或40℃及75% RH下儲存一段時間(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月)之組成物。
本發明中所述之組成物的水含量可藉由如USP<921>方法1C中所述之卡爾費雪滴定法來測定。在一些實施例中，AquaStar C3000卡爾費雪庫倫滴定器可與所揭示之滴定法結合使用。
在一些實施例中，以組成物及組合之膠囊之總重量計，組成物及組合之膠囊之水含量低於約5重量%，例如以組成物及組合之膠囊之總重量計低於約4重量%、低於約3重量%或低於約2重量%。在一些實施例中，以組成物及組合之膠囊之總重量計，組成物及組合之膠囊之水含量為約5重量%至約4重量%、約4重量%至約3重量%、約3重量%至約2重量%或約2重量%至約1重量%。在一些實施例中，以組成物及組合之膠囊之總重量計，組成物及組合之膠囊之水含量為約1.0重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%或約5重量%。本發明中所述之組成物及組合之膠囊的水含量可藉由如USP<921>方法1C中所述之卡爾費雪滴定法來測定。在一些實施例中，AquaStar C3000卡爾費雪庫倫滴定器可與所揭示之滴定法結合使用。
釋放效能之時間-依賴性變化亦可藉由以用於口服劑型之特定濃度範圍及/或特定比率調配組成物之各種組分來解決。因此，本發明提供經口投與組成物之方法，其包括：減少組成物之活體外釋放概況之時間-依賴性變化及經口投與該組成物，其中減少時間-依賴性變化是藉由調配除藥理學活性劑外亦包括以下物質之組成物來實現：以組成物之總重量計，約35重量%至約45重量%之高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；以 組成物之總重量計，約31重量%至約45重量%之溶劑；以組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之流變改質劑；及乙酸丁酸纖維素。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，本發明提供減少藥理學活性劑自組成物之活體外釋放概況之時間-依賴性變化的方法，其中該方法包括調配藥理學活性劑與(a)高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶，(b)溶劑，(c)流變改質劑及(d)乙酸丁酸纖維素，使得該組成物包括以組成物之總重量計，約35重量%至約45重量%之高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；以組成物之總重量計，約31重量%至約45重量%之溶劑；以組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之流變改質劑；及乙酸丁酸纖維素。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，本發明提供以下物質之用途：(a)高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶，(b)溶劑，(c)流變改質劑及(d)乙酸丁酸纖維素，它們係用於減少藥理學活性劑自組成物之活體外釋放 概況之時間-依賴性變化，其中所述用途包括調配該藥理學活性劑與(a)高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶，(b)溶劑，(c)流變改質劑及(d)乙酸丁酸纖維素，從而提供包括以下物質之組成物：以組成物之總重量計，約35重量%至約45重量%之高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；以組成物之總重量計，約31重量%至約45重量%之溶劑；以組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之流變改質劑；及乙酸丁酸纖維素。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，本發明提供經口投與組成物之方法，其包括：減少組成物之活體外釋放概況之時間-依賴性變化及經口投與該組成物，其中減少時間-依賴性變化是藉由調配除藥理學活性劑外亦包括以下物質之組成物來實現：高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；以組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之流變改質劑；及乙酸丁酸纖維素(CAB)，其中HVLCM及溶劑以約1.3：1.0至約1.0：1.0之比率存在於該組成物中。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約 5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，本發明提供經口投與組成物之方法，其包括：減少組成物之活體外釋放概況之時間-依賴性變化及經口投與該組成物，其中減少時間-依賴性變化是藉由調配除藥理學活性劑外亦包括以下物質之組成物來實現：高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；流變改質劑；及乙酸丁酸纖維素(CAB)，其中HVLCM、溶劑及流變改質劑以約1.3：1.0：0.3至約1.0：1.0：0.05之比率存在於該組成物中。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，本發明提供經口投與組成物之方法，其包括：減少組成物之活體外釋放概況之時間-依賴性變化及經口投與該組成物，其中減少時間-依賴性變化是藉由調配除藥理學活性劑外亦包括以下物質之組成物來實現：高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；流變改質劑；及乙酸丁酸纖維素(CAB)，其中當在經改良以具有20目籃子來盛裝組成物之USP Apparatus 2溶解測試器中分析時，與參考調配物A相比，HVLCM、溶劑及流變改質劑以足以增加釋放再現性之比率存在於該組成物中。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量 %，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，本發明提供經口投與組成物之方法，其包括：減少組成物之釋放概況之儲存時間-依賴性變化，其是藉由調配除藥理學活性劑之外亦包括用於與參考調配物A相比減少組成物釋放概況之儲存時間-依賴性變化之構件的組成物來實現。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之疼痛的方法，該方法包括：經口投與該個體包括以下物質之組成物：類鴉片；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；網狀物形成劑；及二氧化矽，其中以組成物之總重量計，二氧化矽以約2.4重量%至約5.4重量%之量存在於該組成物中，其中該組成物係經調配用於經口投與，且與該個體之疼痛相關之一或多種症狀或病徵得到緩解。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之疼痛的方法，該方法包括：經口投與個體組成物，該組成物包括類鴉片；乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；三乙酸甘油酯；十四烷酸異丙酯(IPM)；乙酸丁酸纖維素(CAB)；羥基乙基纖維素(HEC)；及二氧化矽，其中 以組成物之總重量計，二氧化矽以約2.4重量%至約5.4重量%之量存在於該組成物中，其中組成物係經調配用於經口投與，且與個體之疼痛相關之一或多種症狀或病徵得到緩解。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之疼痛的方法，該方法包括：經口投與個體組成物，該組成物包括羥考酮；以組成物之總重量計，約35重量%至約45重量%之乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；以組成物之總重量計，約31重量%至約45重量%之三乙酸甘油酯；以組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之十四烷酸異丙酯(IPM)；以組成物之總重量計，約4重量%至約6重量%之乙酸丁酸纖維素(CAB)；以組成物之總重量計，約5重量%至約6重量%之羥基乙基纖維素(HEC)；及以組成物之總重量計，約2.4重量%至約5.4重量%之二氧化矽，其中與個體之疼痛相關的一或多種症狀或病徵得到緩解。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之疼痛的方法，該方法包括：經口投與個體組成物，該組成物包括羥考酮；以組成物之總重量計，約39重量%至約41重量%之乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；以組成物之總重量 計，約38重量%至約41重量%之三乙酸甘油酯；以組成物之總重量計，約2重量%至約3重量%之十四烷酸異丙酯(IPM)；以組成物之總重量計，約4重量%至約6重量%之乙酸丁酸纖維素(CAB)；以組成物之總重量計，約5重量%至約6重量%之羥基乙基纖維素(HEC)；及以組成物之總重量計，約2.5重量%至約3.2重量%之二氧化矽，其中與個體之疼痛相關的一或多種症狀或病徵得到緩解。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之疼痛的方法，該方法包括：經口投與個體組成物，該組成物包括：以組成物之總重量計，約5重量%之羥考酮；以組成物之總重量計，約39重量%至約41重量%之乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；以組成物之總重量計，約38重量%至約41重量%之三乙酸甘油酯；以組成物之總重量計，約2重量%至約3重量%之十四烷酸異丙酯(IPM)；以組成物之總重量計，約4重量%至約6重量%之乙酸丁酸纖維素(CAB)；以組成物之總重量計，約5重量%至約6重量%之羥基乙基纖維素(HEC)；及以組成物之總重量計，約2.5重量%至約3.2重量%之二氧化矽，其中與個體之疼痛相關的一或多種症狀或病徵得到緩解。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠 囊。
在一些實施例中，本發明提供治療個體之疼痛的方法，該方法包括：經口投與個體組成物，該組成物包括：以組成物之總重量計，約5重量%之羥考酮；以組成物之總重量計，約40重量%之乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；以組成物之總重量計，約39重量%之三乙酸甘油酯；以組成物之總重量計，約2.5重量%之十四烷酸異丙酯(IPM)；以組成物之總重量計，約4.5重量%之乙酸丁酸纖維素(CAB)；以組成物之總重量計，約5.5重量%之羥基乙基纖維素(HEC)；及二氧化矽，其中以組成物之總重量計，該組成物中含有約2.9重量%之二氧化矽，其中組成物係經調配用於經口投與，及與個體之疼痛相關的一或多種症狀或病徵得到緩解。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，本發明提供經口投與組成物之方法，其包括：藉由在組成物中包括約2.4重量%至約5.4重量%(以組成物之總重量計)礦物質粒子來改良組成物之活體外釋放概況的再現性及經口投與該組成物，其中該組成物亦包括藥理學活性劑、高黏度液體載劑材料(HVLCM)(其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶)、溶劑及網狀物形成劑。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之 HPMC膠囊。
在一些實施例中，本發明提供經口投與組成物之方法，其包括：減少組成物之活體外釋放概況的變異性及經口投與該組成物，其中減少變異性是藉由在組成物中包括約2.4重量%至約5.4重量%(以組成物之總重量計)之礦物質粒子來實現，其中該組成物亦包括藥理學活性劑、高黏度液體載劑材料(HVLCM)(其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶)、溶劑及網狀物形成劑。該組成物可隨意地提供於水含量低於約10重量%之膠囊內，例如水含量低於約10重量%，例如低於約5重量%之HPMC膠囊。
在一些實施例中，本發明提供經口投與封裝組成物之方法，其包括：形成包括以下物質之組成物：藥理學活性劑；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；網狀物形成劑；及礦物質粒子，其中以組成物之總重量計，礦物質粒子以約2.4重量%至約5.4重量%之量存在於該組成物中；藉由將該組成物封裝於包括羥基丙基甲基纖維素之膠囊內以形成封裝組成物來改良該組成物之活體外釋放概況；及經口投與該封裝組成物。
在一些實施例中，本發明提供經口投與封裝組成物之方法，其包括：形成組成物，其包括：藥理學活性劑；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶； 溶劑；網狀物形成劑；及礦物質粒子，其中以組成物之總重量計，礦物質粒子以約2.4重量%至約5.4重量%之量存在於該組成物中；藉由將該組成物封裝於包括羥基丙基甲基纖維素之膠囊內以形成封裝組成物來減少組成物對水之曝露；及經口投與該封裝組成物。
在某些實施例中，本發明之組成物可經調配以產生在特定週期內活性劑的特定受控血漿含量，例如保持血漿含量在適當治療範圍內。適當治療範圍將取決於活性劑而變化，但在所需時間週期內可在毫微微克/毫升含量至微克/毫升含量範圍內。舉例而言，本文中揭示之單劑量組成物可導致在超過8小時週期內保持血漿含量大於5ng/mL。在其他實施例中，使用單劑量獲得之血漿含量可在超過約10小時、超過約12小時、超過約14小時、超過約16小時、超過約18小時或超過約20小時週期內大於約5ng/mL。在其他實施例中，使用單劑量獲得之血漿含量可在約4、約8、約10、約12、約14、約16、約18、約20或約24小時週期內大於約5ng/mL、大於約10ng/mL、大於約15ng/mL、大於約20ng/mL、大於約30ng/mL、大於約40ng/mL或大於約50ng/mL。可在投藥後約0.1小時至約24小時，或約0.25小時至約10小時，或約0.25小時至約8小時，或約0.5小時至約6小時，或約0.5小時至約4小時，或約0.5小時至約2小時，或約0.5小時至約1小時之間的時間達到活性劑之最大血漿濃度。可藉由如本文中教示調節控制釋放載劑系統之各種組 分來調節達到最大血漿濃度之時間。
可藉由調節活性劑之劑量及/或藉由調節組成物之組分來調節所得血漿含量，且所需血漿含量將取決於任何特定活性劑之治療性範圍或其指數。熟習此項技術者可容易地測定所需治療指數。
活性劑自組成物釋放的速率可取決於所用試劑及所需劑量而變化。釋放速率在腸胃道之不同部分可能不同，可在通過腸胃道之時間(約8-24小時)內將釋放速率加以平均化。典型的平均釋放速率可能會有實質上的變化。對於許多活性劑而言，其可在約0.01至約500毫克/小時範圍內，例如約0.5至約250毫克/小時、約0.75至約100毫克/小時、約1至約100毫克/小時、約2至約100毫克/小時、約5至約100毫克/小時、約10至約100毫克/小時、約10至約80毫克/小時、約20至約50毫克/小時或約20至約40毫克/小時。
相關特定活性劑之給藥方案可由醫師根據標準實務來決定。可使用每天一次(QD)或每天兩次(BID)給藥以保持足夠的臨床作用，例如保持疼痛緩解。
本發明之例示性非限制性態樣
本發明包括一種組成物，其包含：類鴉片(例如以組成物之總重量計，約2重量%至約50重量%之選自下列的類鴉片：羥考酮、氧嗎啡酮、氫可酮及氫嗎啡酮，呈游離鹼形式或其醫藥學上可接受之鹽形式)；乙酸異丁 酸蔗糖酯(SAIB)；三乙酸甘油酯；十四烷酸異丙酯(IPM)；乙酸丁酸纖維素(CAB)，其中CAB之數量平均分子量在66,000道爾頓至83,000道爾頓範圍內，且其中CAB具有至少一種選自以下之特徵：丁醯基含量在約17%至約38%範圍內、乙醯基含量在約13%至約30%範圍內及羥基含量在約0.8%至約1.7%範圍內；羥基乙基纖維素(HEC)；及二氧化矽，其中以組成物之總重量計，二氧化矽以約2.5重量%至約3.0重量%之量存在於組成物中。在一些實施例中，以組成物之總重量計，該組成物不包含超過5重量%水。舉例而言，以組成物之總重量計，該組成物可包含約1.0至約2.5重量%(例如約1.0至約2.0重量%)的水。在一些實施例中，該組成物係包含於膠囊(例如羥基甲基纖維素膠囊)內。
上述本發明標的物之態樣(包括實施例)可有利的呈單獨或與一或多種其他態樣或實施例組合之形式。在不限制上述說明的情況下，以下提供某些本發明編號1-604之非限制性態樣。如熟習此項技術者在閱讀本發明後將顯而易見的，每一個各別編號之態樣均可與在其之前或之後的各別編號之態樣中之任一者一起使用或組合。此係為提供對態樣之所有此類組合之支持而非受限於下文明確提供之態樣組合。
1.一種組成物，其包含：藥理學活性劑；以組成物之總重量計，約35重量%至約45重量%之 高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；以組成物之總重量計，約31重量%至約45重量%之溶劑；以組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之流變改質劑；及乙酸丁酸纖維素。
2.如1之組成物，其中該HVLCM為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)。
3.如1或2之組成物，其中該組成物係在水含量低於10%之膠囊中。
4.如1至3中任一項之組成物，其中該溶劑為親水性溶劑。
5.如1至4中任一項之組成物，其中該組成物係在羥基丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊內。
6.如1至5中任一項之組成物，其中該HVLCM為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)，該溶劑為三乙酸甘油酯且該流變改質劑為十四烷酸異丙酯(IPM)。
7.如1至6中任一項之組成物，其包含礦物質粒子。
8.如7之組成物，其中該礦物質粒子是選自滑石、皂土及高嶺土。
9.如7之組成物，其中該礦物質粒子是選自二氧化矽、氧化鋅、氧化鎂、氧化鈦及氧化鈣。
10.如7之組成物，其中該礦物質粒子包含二氧化矽。
11.如1至10中任一項之組成物，其中該藥理學活性劑是選自類鴉片、興奮劑及鎮靜劑。
12.如11之組成物，其中該藥理學活性劑為類鴉片。
13.如11之組成物，其中該藥理學活性劑是選自羥考酮、氧嗎啡酮、氫可酮及氫嗎啡酮，其呈游離鹼形式或其醫藥學上可接受之鹽形式。
14.如11之組成物，其中該藥理學活性劑為羥考酮。
15.如1至14中任一項之組成物，其包含界面活性劑。
16.如15之組成物，其中該界面活性劑為飽和聚二醇化甘油酯。
17.如1至16中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過5重量%之水。
18.如17之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.5重量%之水。
19.如17之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.0重量%之水。
20.如1至15中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.5重量%之水。
21.如20之組成物，其中以組成物之總重量計，該 組成物包含約1.0至約2.0重量%之水。
22.如21之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約1.5重量%之水。
23.一種組成物，其包含：藥理學活性劑；以組成物之總重量計，約35重量%至約45重量%之乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；以組成物之總重量計，約31重量%至約45重量%之三乙酸甘油酯；以組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之十四烷酸異丙酯(IPM)；及以組成物之總重量計，約4%至約6%乙酸丁酸纖維素(CAB)。
24.如23之組成物，其中該乙酸丁酸纖維素包含數量平均分子量在50,000道爾頓至100,000道爾頓範圍內之CAB。
25.如23或24之組成物，其中該乙酸丁酸纖維素包含具有至少一種選自以下之特徵之CAB：丁醯基含量在約17%至約41%範圍內、乙醯基含量在約13%至約30%範圍內及羥基含量在約0.5%至約1.7%範圍內。
26.一種組成物，其包含：藥理學活性劑；以組成物之總重量計，至少35重量%之高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP 且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；以組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之流變改質劑；及乙酸丁酸纖維素(CAB)，其中該HVLCM與該溶劑以約1.3：1至約1：1之比率存在於該組成物中。
27.如26之組成物，其中該HVLCM為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)。
28.如26或27之組成物，其中該組成物係在水含量低於10%之膠囊中。
29.如26至28中任一項之組成物，其中該溶劑為親水性溶劑。
30.如26至29中任一項之組成物，其中該組成物係在羥基丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊內。
31.如26至30中任一項之組成物，其中該HVLCM為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)，該溶劑為三乙酸甘油酯且該流變改質劑為十四烷酸異丙酯(IPM)。
32.如26至31中任一項之組成物，其包含礦物質粒子。
33.如32之組成物，其中該礦物質粒子是選自滑石、皂土及高嶺土。
34.如32之組成物，其中該礦物質粒子是選自二氧化矽、氧化鋅、氧化鎂、氧化鈦及氧化鈣。
35.如32之組成物，其中該礦物質粒子包含二氧化 矽。
36.如26至35中任一項之組成物，其中該藥理學活性劑是選自類鴉片、興奮劑及鎮靜劑。
37.如36之組成物，其中該藥理學活性劑為類鴉片。
38.如36之組成物，其中該藥理學活性劑是選自羥考酮、氧嗎啡酮、氫可酮及氫嗎啡酮，其呈游離鹼形式或其醫藥學上可接受之鹽形式。
39.如36之組成物，其中該藥理學活性劑為羥考酮。
40.如26至39中任一項之組成物，其包含界面活性劑。
41.如40之組成物，其中該界面活性劑為飽和聚二醇化甘油酯。
42.如26至41中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過5重量%之水。
43.如42之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.5重量%之水。
44.如42之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.0重量%之水。
45.如26至41中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.5重量%之水。
46.如45之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.0重量%之水。
47.如45之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約1.5重量%之水。
48.一種組成物，其包含：藥理學活性劑；以組成物之總重量計，至少35重量%之高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；流變改質劑；及乙酸丁酸纖維素(CAB)，其中該HVLCM、溶劑及流變改質劑以約1.3：1.0：0.3至約1.0：1.0：0.05之比率存在於該組成物中。
49.如48之組成物，其中該HVLCM為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)。
50.如48或49之組成物，其中該組成物係在水含量低於10%之膠囊中。
51.如48至50中任一項之組成物，其中該溶劑為親水性溶劑。
52.如48至51中任一項之組成物，其中該組成物係在羥基丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊內。
53.如48至52中任一項之組成物，其中該HVLCM為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)，該溶劑為三乙酸甘油酯且該流變改質劑為十四烷酸異丙酯(IPM)。
54.如48至53中任一項之組成物，其包含礦物質粒 子。
55.如54之組成物，其中該礦物質粒子是選自滑石、皂土及高嶺土。
56.如54之組成物，其中該礦物質粒子是選自二氧化矽、氧化鋅、氧化鎂、氧化鈦及氧化鈣。
57.如54之組成物，其中該礦物質粒子包含二氧化矽。
58.如48至57中任一項之組成物，其中該藥理學活性劑是選自類鴉片、興奮劑及鎮靜劑。
59.如58之組成物，其中該藥理學活性劑為類鴉片。
60.如58之組成物，其中該藥理學活性劑是選自羥考酮、氧嗎啡酮、氫可酮及氫嗎啡酮，其呈游離鹼形式或其醫藥學上可接受之鹽形式。
61.如58之組成物，其中該藥理學活性劑為羥考酮。
62.如48至61中任一項之組成物，其包含界面活性劑。
63.如62之組成物，其中該界面活性劑為飽和聚二醇化甘油酯。
64.如48至63中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過5重量%之水。
65.如64之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.5重量%之水。
66.如64之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.0重量%之水。
67.如48至63中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.5重量%之水。
68.如67之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.0重量%之水。
69.如68之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約1.5重量%之水。
70.一種組成物，其包含：藥理學活性劑；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；流變改質劑；及乙酸丁酸纖維素(CAB)，其中當在經改良以具有20目籃子來盛裝組成物之USP Apparatus 2溶解測試器中分析時，與參考調配物A相比，該HVLCM、溶劑及流變改質劑以足以增加釋放再現性之比率存在於該組成物中。
71.如70之組成物，其中該HVLCM為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)。
72.如70至71中任一項之組成物，其中該組成物係在水含量低於10%之膠囊中。
73.如70至72中任一項之組成物，其中該溶劑為親水性溶劑。
74.如70至73中任一項之組成物，其中該組成物係在羥基丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊內。
75.如70至74中任一項之組成物，其中該HVLCM為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)，該溶劑為三乙酸甘油酯且該流變改質劑為十四烷酸異丙酯(IPM)。
76.如70至75中任一項之組成物，其包含礦物質粒子。
77.如76之組成物，其中該礦物質粒子是選自滑石、皂土及高嶺土。
78.如76之組成物，其中該礦物質粒子是選自二氧化矽、氧化鋅、氧化鎂、氧化鈦及氧化鈣。
79.如76之組成物，其中該礦物質粒子包含二氧化矽。
80.如70至79中任一項之組成物，其中該藥理學活性劑是選自類鴉片、興奮劑及鎮靜劑。
81.如80之組成物，其中該藥理學活性劑為類鴉片。
82.如80之組成物，其中該藥理學活性劑是選自羥考酮、氧嗎啡酮、氫可酮及氫嗎啡酮，其呈游離鹼形式或其醫藥學上可接受之鹽形式。
83.如80之組成物，其中該藥理學活性劑為羥考酮。
84.如70至83中任一項之組成物，其包含界面活性劑。
85.如84之組成物，其中該界面活性劑為飽和聚二醇化甘油酯。
86.如70至85中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過5重量%之水。
87.如86之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.5重量%之水。
88.如86之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.0重量%之水。
89.如70至85中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.5重量%之水。
90.如89之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.0重量%之水。
91.如90之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約1.5重量%之水。
92.一種組成物，其包含：藥理學活性劑；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；流變改質劑；及乙酸丁酸纖維素，其中該組成物係封裝於羥基丙基甲基纖維素膠囊內，及其中以膠囊內組成物之總重量計，該膠囊內之組成物 包含低於5重量%之水。
93.如92之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含低於2重量%之水。
94.如92之組成物，其中該HVLCM為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)。
95.如92至94中任一項之組成物，其中該溶劑為親水性溶劑。
96.如92至95中任一項之組成物，其中該HVLCM為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)，該溶劑為三乙酸甘油酯且該流變改質劑為十四烷酸異丙酯(IPM)。
97.如92至96中任一項之組成物，其包含礦物質粒子。
98.如97之組成物，其中該礦物質粒子是選自滑石、皂土及高嶺土。
99.如97之組成物，其中該礦物質粒子是選自二氧化矽、氧化鋅、氧化鎂、氧化鈦及氧化鈣。
100.如97之組成物，其中該礦物質粒子包含二氧化矽。
101.如92至100中任一項之組成物，其中該藥理學活性劑是選自類鴉片、興奮劑及鎮靜劑。
102.如101之組成物，其中該藥理學活性劑為類鴉片。
103.如101之組成物，其中該藥理學活性劑是選自羥考酮、氧嗎啡酮、氫可酮及氫嗎啡酮，其呈游離鹼形式 或其醫藥學上可接受之鹽形式。
104.如101之組成物，其中該藥理學活性劑為羥考酮。
105.如92至104中任一項之組成物，其包含界面活性劑。
106.如105之組成物，其中該界面活性劑為飽和聚二醇化甘油酯。
107.一種組成物，其包含：藥理學活性劑；及用於減少與參考調配物A相比之組成物活體外釋放概況之儲存時間-依賴性變化的構件。
108.如107之組成物，其中該釋放概況之儲存時間-依賴性變化在25℃及60% RH下儲存12個月後發生。
109.如107之組成物，其中參考調配物A當在40℃/75% RH下儲存一個月時，與其初始釋放概況相比展現超過10%之平均藥物釋放減少，相似係數(f2)小於50。
110.一種組成物，其包含：以組成物之總重量計，約5重量%至約10重量%之羥考酮；及用於減少與參考調配物A相比之組成物活體外釋放概況之儲存時間-依賴性變化的構件。
111.如110之組成物，其中該釋放概況之儲存時間-依賴性變化在25℃及60% RH下儲存12個月後發生。
112.如110之組成物，其中參考調配物A當在40℃ /75% RH下儲存一個月時，與其初始釋放概況相比展現超過10%之平均藥物釋放減少，相似係數(f2)小於50。
113.一種經口投與組成物之方法，其包含：藉由調配組成物以除藥理學活性劑之外亦包括以下物質來減少組成物之活體外釋放概況的時間-依賴性變化：以組成物之總重量計，約35重量%至約45重量%之高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；以組成物之總重量計，約31重量%至約45重量%之溶劑；以組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之流變改質劑，及乙酸丁酸纖維素；及經口投與該組成物。
114.如113之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於50。
115.如113之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於60。
116.如113之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於70。
117.如113之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存 一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於80。
118.如113之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於90。
119.如113之方法，其中該HVLCM為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)。
120.如113或119之方法，其中該組成物係在水含量低於10%之膠囊中。
121.如113至120中任一項之方法，其中該溶劑為親水性溶劑。
122.如113至121中任一項之方法，其中該組成物係在羥基丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊內。
123.如113至122中任一項之方法，其中該HVLCM為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)，該溶劑為三乙酸甘油酯且該流變改質劑為十四烷酸異丙酯(IPM)。
124.如113至123中任一項之方法，其中該組成物包含礦物質粒子。
125.如124之方法，其中該礦物質粒子是選自滑石、皂土及高嶺土。
126.如124之方法，其中該礦物質粒子是選自二氧化矽、氧化鋅、氧化鎂、氧化鈦及氧化鈣。
127.如124之方法，其中該礦物質粒子包含二氧化矽。
128.如113至127中任一項之方法，其中該藥理學活性劑是選自類鴉片、興奮劑及鎮靜劑。
129.如128之方法，其中該藥理學活性劑為類鴉片。
130.如128之方法，其中該藥理學活性劑是選自羥考酮、氧嗎啡酮、氫可酮及氫嗎啡酮，其呈游離鹼形式或其醫藥學上可接受之鹽形式。
131.如128之方法，其中該藥理學活性劑為羥考酮。
132.如113至131中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過5重量%之水。
133.如132之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.5重量%之水。
134.如132之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.0重量%之水。
135.如113至131中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.5重量%之水。
136.如135之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.0重量%之水。
137.如136之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約1.5重量%之水。
138.一種減少藥理學活性劑自組成物之活體外釋放概況之時間-依賴性變化的方法，其中該方法包含調配該藥理學活性劑與(a)高黏度液體載劑材料(HVLCM)， 其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶，(b)溶劑，(c)流變改質劑及(d)乙酸丁酸纖維素，使得該組成物包含：以組成物之總重量計，約35重量%至約45%重量%之該高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；以組成物之總重量計，約31重量%至約45重量%之該溶劑；以組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之該流變改質劑，及該乙酸丁酸纖維素。
139.如138之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於50。
140.如138之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於60。
141.如138之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於70。
142.如138之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於80。
143.如138之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於90。
144.一種以下材料之用途：(a)高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶，(b)溶劑，(c)流變改質劑及(d)乙酸丁酸纖維素，其是用於減少藥理學活性劑自組成物之活體外釋放概況之時間-依賴性變化，其中該用途包含調配藥理學活性劑與(a)該高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶，(b)該溶劑，(c)該流變改質劑及(d)乙酸丁酸纖維素，從而提供包含以下物質之組成物：以組成物之總重量計，約35重量%至約45重量%之該高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；以組成物之總重量計，約31重量%至約45重量%之該溶劑；以組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之該流變改質劑，及該乙酸丁酸纖維素。
145.如144之用途，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於50。
146.如144之用途，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於60。
147.如144之用途，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於70。
148.如144之用途，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於80。
149.如144之用途，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於90。
150.一種經口投與組成物之方法，其包含：藉由調配組成物以除藥理學活性劑之外亦包括以下物質來減少該組成物之活體外釋放概況之時間-依賴性變化：至少約35重量%之高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；以組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之流變改質劑，及乙酸丁酸纖維素(CAB)，其中該HVLCM與溶劑以約1.3：1.0至約1.0：1.0之比率存在於該組成物中；及經口投與該組成物。
151.如150之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於50。
152.如150之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之 活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於60。
153.如150之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於70。
154.如150之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於80。
155.如150之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於90。
156.如150至155中任一項之方法，其中該HVLCM為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)。
157.如150至156中任一項之方法，其中該組成物係在水含量低於10%之膠囊中
158.如150至157中任一項之方法，其中該溶劑為親水性溶劑。
159.如150至158中任一項之方法，其中該組成物係在羥基丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊內。
160.如150至159中任一項之方法，其中該HVLCM為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)，該溶劑為三乙酸甘油酯且該流變改質劑為十四烷酸異丙酯(IPM)。
161.如150至160中任一項之方法，其中該組成物包含礦物質粒子。
162.如161之方法，其中該礦物質粒子是選自滑 石、皂土及高嶺土。
163.如161之方法，其中該礦物質粒子是選自二氧化矽、氧化鋅、氧化鎂、氧化鈦及氧化鈣。
164.如161之方法，其中該礦物質粒子包含二氧化矽。
165.如150至164中任一項之方法，其中該藥理學活性劑是選自類鴉片、興奮劑及鎮靜劑。
166.如165之方法，其中該藥理學活性劑為類鴉片。
167.如165之方法，其中該藥理學活性劑是選自羥考酮、氧嗎啡酮、氫可酮及氫嗎啡酮，其呈游離鹼形式或其醫藥學上可接受之鹽形式。
168.如165之方法，其中該藥理學活性劑為羥考酮。
169.如150至168中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過5重量%之水。
170.如169之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.5重量%之水。
171.如169之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.0重量%之水。
172.如150至168中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.5重量%之水。
173.如172之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.0重量%之水。
174.如173之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約1.5重量%之水。
175.一種經口投與組成物之方法，其包含：藉由調配組成物以除藥理學活性劑之外亦包括以下物質來減少該組成物之活體外釋放概況之時間-依賴性變化：至少約35重量%之高黏度液體載劑材料(HVLCM)；其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；流變改質劑；及乙酸丁酸纖維素(CAB)，其中該HVLCM、溶劑及流變改質劑以約1.3：1.0：0.3至約1.0：1.0：0.05之比率存在於該組成物中；及經口投與該組成物。
176.如175之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於50。
177.如175之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於60。
178.如175之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於70。
179.如175之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於80。
180.如175之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於90。
181.如175至180中任一項之方法，其中該HVLCM為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)。
182.如175至181中任一項之方法，其中該組成物係在水含量低於10%之膠囊中
183.如175至182中任一項之方法，其中該溶劑為親水性溶劑。
184.如175至183中任一項之方法，其中該組成物係在羥基丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊內。
185.如175至184中任一項之方法，其中該HVLCM為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)，該溶劑為三乙酸甘油酯且該流變改質劑為十四烷酸異丙酯(IPM)。
186.如175至185中任一項之方法，其中該組成物包含礦物質粒子。
187.如186之方法，其中該礦物質粒子是選自滑石、皂土及高嶺土。
188.如186之方法，其中該礦物質粒子是選自二氧化矽、氧化鋅、氧化鎂、氧化鈦及氧化鈣。
189.如186之方法，其中該礦物質粒子包含二氧化 矽。
190.如175至189中任一項之方法，其中該藥理學活性劑是選自類鴉片、興奮劑及鎮靜劑。
191.如190之方法，其中該藥理學活性劑為類鴉片。
192.如190之方法，其中該藥理學活性劑是選自羥考酮、氧嗎啡酮、氫可酮及氫嗎啡酮，其呈游離鹼形式或其醫藥學上可接受之鹽形式。
193.如190之方法，其中該藥理學活性劑為羥考酮。
194.如175至193中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過5重量%之水。
195.如194之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.5重量%之水。
196.如194之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.0重量%之水。
197.如175至193中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.5重量%之水。
198.如197之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.0重量%之水。
199.如198之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約1.5重量%之水。
200.一種經口投與組成物之方法，其包含：藉由調配組成物以除藥理學活性劑之外亦包括以下物 質來減少該組成物之活體外釋放概況之時間-依賴性變化：高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；流變改質劑；及乙酸丁酸纖維素(CAB)，其中當在經改良以具有20目籃子來盛裝組成物之USP Apparatus 2溶解測試器中分析時，與參考調配物A相比，該HVLCM、溶劑及流變改質劑以足以增加釋放再現性之比率存在於該組成物中；及經口投與該組成物。
201.如200之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於50。
202.如200之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於60。
203.如200之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於70。
204.如200之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於80。
205.如200之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存 一個月的時間週期時，與初始釋放概況相比，該組成物之活體外釋放概況結果保持類似，相似係數(f2)大於90。
206.如200至205中任一項之方法，其中該HVLCM為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)。
207.如200至206中任一項之方法，其中該組成物係在水含量低於10%之膠囊中
208.如200至207中任一項之方法，其中該溶劑為親水性溶劑。
209.如200至208中任一項之方法，其中該組成物係在羥基丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊內。
210.如200至209中任一項之方法，其中該HVLCM為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)，該溶劑為三乙酸甘油酯且該流變改質劑為十四烷酸異丙酯(IPM)。
211.如200至210中任一項之方法，其中該組成物包含礦物質粒子。
212.如211之方法，其中該礦物質粒子是選自滑石、皂土及高嶺土。
213.如211之方法，其中該礦物質粒子是選自二氧化矽、氧化鋅、氧化鎂、氧化鈦及氧化鈣。
214.如211之方法，其中該礦物質粒子包含二氧化矽。
215.如200至214中任一項之方法，其中該藥理學活性劑是選自類鴉片、興奮劑及鎮靜劑。
216.如215之方法，其中該藥理學活性劑為類鴉 片。
217.如200之方法，其中該藥理學活性劑是選自羥考酮、氧嗎啡酮、氫可酮及氫嗎啡酮，其呈游離鹼形式或其醫藥學上可接受之鹽形式。
218.如200之方法，其中該藥理學活性劑為羥考酮。
219.如200至218中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過5重量%之水。
220.如219之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.5重量%之水。
221.如219之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.0重量%之水。
222.如200至218中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.5重量%之水。
223.如222之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.0重量%之水。
224.如223之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約1.5重量%之水。
225.一種經口投與組成物之方法，其包含：藉由調配組成物以除藥理學活性劑之外亦包括用於減少與參考調配物A相比之組成物釋放概況的儲存時間-依賴性變化之構件，來減少該組成物之釋放概況的儲存時間-依賴性變化。
226.如225之方法，其中該釋放概況之儲存時間-依 賴性變化係在25℃及60% RH下儲存12個月後發生。
227.如225之方法，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，參考調配物A與其初始釋放概況相比展現超過10%之平均藥物釋放減少，相似係數(f2)小於50。
228.一種組成物，其包含：藥理學活性劑；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；網狀物形成劑；及礦物質粒子，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.4重量%至約5.4重量%之量存在於該組成物中。
229.如228之組成物，其中該礦物質粒子是選自滑石、皂土及高嶺土。
230.如228之組成物，其中該礦物質粒子是選自二氧化矽、氧化鋅、氧化鎂、氧化鈦及氧化鈣。
231.如228之組成物，其中該礦物質粒子包含二氧化矽。
232.如228之組成物，其中該藥理學活性劑是選自類鴉片、興奮劑及鎮靜劑。
233.如228之組成物，其中該藥理學活性劑為類鴉片。
234.如228之組成物，其中該藥理學活性劑是選自 羥考酮、氧嗎啡酮、氫可酮及氫嗎啡酮，其呈游離鹼形式或其醫藥學上可接受之鹽形式。
235.如228之組成物，其中該藥理學活性劑為羥考酮。
236.如228至235中任一項之組成物，其中該HVLCM為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)。
237.如228至236中任一項之組成物，其包含以組成物之總重量計，約35重量%至約45重量%之該HVLCM。
238.如228至237中任一項之組成物，其中該溶劑是選自三乙酸甘油酯、N-甲基-2-吡咯啶酮、2-吡咯啶酮、二甲亞碸、乳酸乙酯、碳酸伸丙酯及四氫呋喃聚乙二醇醚。
239.如228至238中任一項之組成物，其中該溶劑包含三乙酸甘油酯。
240.如228至238中任一項之組成物，其中該溶劑包含N-甲基-2-吡咯啶酮。
241.如228至238中任一項之組成物，其中該溶劑包含2-吡咯啶酮。
242.如228至238中任一項之組成物，其中該溶劑包含二甲亞碸。
243.如228至238中任一項之組成物，其中該溶劑包含乳酸乙酯。
244.如228至238中任一項之組成物，其中該溶劑 包含碳酸伸丙酯。
245.如228至238中任一項之組成物，其中該溶劑包含四氫呋喃聚乙二醇醚。
246.如228至245中任一項之組成物，其包含以組成物之總重量計，約31重量%至約45重量%之該溶劑。
247.如246之組成物，其包含以組成物之總重量計，約38重量%至約41重量%之該溶劑。
248.如228至247中任一項之組成物，其進一步包含流變改質劑。
249.如248之組成物，其中該流變改質劑是選自十四烷酸異丙酯(IPM)、辛酸/癸酸三酸甘油酯、油酸乙酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯及苯甲酸苯甲酯。
250.如248之組成物，其中該流變改質劑為IPM。
251.如248之組成物，其中該流變改質劑為辛酸/癸酸三酸甘油酯。
252.如248之組成物，其中該流變改質劑為油酸乙酯。
253.如248之組成物，其中該流變改質劑為檸檬酸三乙酯。
254.如248之組成物，其中該流變改質劑為鄰苯二甲酸二甲酯。
255.如248之組成物，其中該流變改質劑為苯甲酸苯甲酯。
256.如248至255中任一項之組成物，其包含以組 成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之該流變改質劑。
257.如228至256中任一項之組成物，其中該網狀物形成劑是選自乙酸丁酸纖維素(CAB)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素及三乙酸纖維素。
258.如228至257中任一項之組成物，其中該網狀物形成劑包含乙酸丁酸纖維素(CAB)。
259.如228至258中任一項之組成物，其中該網狀物形成劑包含數量平均分子量在50,000道爾頓至100,000道爾頓範圍內之CAB。
260.如228至259中任一項之組成物，其中該網狀物形成劑包含具有至少一種選自以下之特徵之CAB：丁醯基含量在約17%至約41%範圍內、乙醯基含量在約13%至約30%範圍內及羥基含量在約0.5%至約1.7%範圍內。
261.如228至260中任一項之組成物，其進一步包含親水性試劑。
262.如261之組成物，其中該親水性試劑是選自羥基乙基纖維素(HEC)、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇及聚乙烯吡咯啶酮。
263.如261之組成物，其中該親水性試劑包含HEC。
264.如228至263中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.5重量%至約4.0重 量%之量存在於該組成物中。
265.如228至264中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.5重量%至約3.5重量%之量存在於該組成物中。
266.如228至265中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.5重量%至約3.2重量%之量存在於該組成物中。
267.如228至266中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.5重量%至約3.0重量%之量存在於該組成物中。
268.如228至267中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.5重量%至約2.9重量%之量存在於該組成物中。
269.如228至268中任一項之組成物，其中該組成物之複合黏度為約100Pa．s至約300Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變、1Hz頻率及25℃溫度下測定。
270.如228至269中任一項之組成物，其中該組成物之複合黏度為約120Pa．s至約250Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變、1Hz頻率及25℃溫度下測定。
271.如228至270中任一項之組成物，其中該組成物之複合黏度為約140Pa．s至約200Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變、1Hz頻率及25℃溫度下測定。
272.如228至271中任一項之組成物，其中該組成物中之該HVLCM對溶劑之比率為約0.6：1至1.6：1。
273.如272之組成物，其中該組成物中之該HVLCM對溶劑之比率為約0.8：1至1.5：1。
274.如273之組成物，其中該組成物中之該HVLCM對溶劑之比率為約0.9：1至1.5：1。
275.如228至272中任一項之組成物，其中該組成物包含：以組成物之總重量計，約35重量%至約45重量%之該HVLCM；以組成物之總重量計，約31重量%至約45重量%之該溶劑；及以組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之該網狀物形成劑。
276.如275之組成物，其包含以組成物之總重量計，約0.1重量%至約8重量%之流變改質劑。
277.如275至276之組成物，其包含約2重量%至約10重量%之親水性試劑。
278.如228至277中任一項之組成物，其中該組成物包含：以組成物之總重量計，約39重量%至約41重量%之該HVLCM；以組成物之總重量計，約38重量%至約40重量%之該溶劑；及以組成物之總重量計，約4重量%至約6重量%之該網狀物形成劑。
279.如228至278中任一項之組成物，其包含以組成物之總重量計，約2重量%至約3重量%之流變改質劑。
280.如228至279中任一項之組成物，其包含以組成物之總重量計，約5重量%至約6重量%之親水性試劑。
281.如228至280中任一項之組成物，其中該HVLCM為SAIB，該溶劑為三乙酸甘油酯且該網狀物形成劑為CAB。
282.如281之組成物，其包含IPM。
283.如281或282之組成物，其包含HEC。
284.如228至283中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該藥理學活性劑以約2重量%至約50重量%存在於該組成物中。
285.如228至284中任一項之組成物，其中該組成物包含於膠囊內。
286.如228至285中任一項之組成物，其中該組成物包含於膠囊內，該膠囊包含羥基丙基甲基纖維素。
287.如228至286中任一項之組成物，其中該組成物包含於硬膠囊內，該硬膠囊包含羥基丙基甲基纖維素。
288.如228至287中任一項之組成物，其包含界面活性劑。
289.如288之組成物，其中該界面活性劑為飽和聚二醇化甘油酯。
290.如228至289中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過5重量%之水。
291.如290之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.5重量%之水。
292.如290之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.0重量%之水。
293.如228至289中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.5重量%之水。
294.如293之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.0重量%之水。
295.如294之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約1.5重量%之水。
296.一種組成物，其包含：類鴉片；乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；三乙酸甘油酯；十四烷酸異丙酯(IPM)；乙酸丁酸纖維素(CAB)；羥基乙基纖維素(HEC)；及二氧化矽，其中以組成物之總重量計，該二氧化矽以約2.4重量%至約5.4重量%之量存在於該組成物中。
297.如296之組成物，其中以組成物之總重量計，SAIB以約35重量%至約45重量%之量存在於該組成物 中，以組成物之總重量計，該三乙酸甘油酯以約31重量%至約45重量%之量存在於該組成物中，以組成物之總重量計，該IPM以約2重量%至約10重量%之量存在於該組成物中，以組成物之總重量計，該CAB以約4重量%至約6重量%存在於該組成物中，及以組成物之總重量計，該HEC以約5重量%至約6重量%之量存在於該組成物中。
298.如296或297之組成物，其包含以組成物之總重量計，約38重量%至約41重量%之該三乙酸甘油酯。
299.如296至298中任一項之組成物，其包含以組成物之總重量計，約2重量%至約3重量%之該IPM。
300.如296至299中任一項之組成物，其中該CAB之數量平均分子量在66,000道爾頓至83,000道爾頓範圍內。
301.如296至300中任一項之組成物，其中該CAB具有至少一種選自以下之特徵：丁醯基含量在約17%至約38%範圍內、乙醯基含量在約13%至約30%範圍內及羥基含量在約0.8%至約1.7%範圍內。
302.如296至301中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該二氧化矽以約2.5重量%至約3.5重量%之量存在於該組成物中。
303.如296至302中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該二氧化矽以約2.5重量%至約3.2重量%之量存在於該組成物中。
304.如296至303中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該二氧化矽以約2.5重量%至約3.0重量%之量存在於該組成物中。
305.如296至304中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該二氧化矽以約2.5重量%至約2.9重量%之量存在於該組成物中。
306.如296至305中任一項之組成物，其中該組成物之複合黏度為約100Pa．s至約300Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變、1Hz頻率及25℃溫度下測定。
307.如296至306中任一項之組成物，其中該組成物之複合黏度為約120Pa．s至約250Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變、1Hz頻率及25℃溫度下測定。
308.如296至307中任一項之組成物，其中該組成物之複合黏度為約140Pa．s至約200Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變、1Hz頻率及25℃溫度下測定。
309.如296至308中任一項之組成物，其中該類鴉片是選自羥考酮、氧嗎啡酮、氫可酮及氫嗎啡酮，其呈游離鹼形式或其醫藥學上可接受之鹽形式。
310.如296至309中任一項之組成物，其中該類鴉片為羥考酮。
311.如296至310中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該類鴉片以約5重量%存在於該組成物中。
312.如296至311中任一項之組成物，其中以組成 物之總重量計，該組成物不包含超過5重量%之水。
313.如312之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.5重量%之水。
314.如312之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.0重量%之水。
315.如296至311中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.5重量%之水。
316.如315之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.0重量%之水。
317.如316之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約1.5重量%之水。
318.一種組成物，其包含：羥考酮；以組成物之總重量計，約35重量%至約45重量%之乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；以組成物之總重量計，約31重量%至約45重量%之三乙酸甘油酯；以組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之十四烷酸異丙酯(IPM)；以組成物之總重量計，約4重量%至約6重量%之乙酸丁酸纖維素(CAB)；以組成物之總重量計，約5重量%至約6重量%之羥基乙基纖維素(HEC)；及 以組成物之總重量計，約2.4重量%至約5.4重量%之二氧化矽。
319.一種組成物，其包含：羥考酮；以組成物之總重量計，約39重量%至約41重量%之乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；以組成物之總重量計，約38重量%至約41重量%之三乙酸甘油酯；以組成物之總重量計，約2重量%至約3重量%之十四烷酸異丙酯(IPM)；以組成物之總重量計，約4重量%至約6重量%之乙酸丁酸纖維素(CAB)；以組成物之總重量計，約5重量%至約6重量%之羥基乙基纖維素(HEC)；及以組成物之總重量計，約2.5重量%至約3.2重量%之二氧化矽。
320.一種組成物，其包含：以組成物之總重量計，約5重量%之羥考酮；以組成物之總重量計，約39重量%至約41重量%之乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；以組成物之總重量計，約38重量%至約41重量%之三乙酸甘油酯；以組成物之總重量計，約2重量%至約3重量%之十四烷酸異丙酯(IPM)； 以組成物之總重量計，約4重量%至約6重量%之乙酸丁酸纖維素(CAB)；以組成物之總重量計，約5重量%至約6重量%之羥基乙基纖維素(HEC)；及以組成物之總重量計，約2.5重量%至約3.2重量%之二氧化矽。
321.一種組成物，其包含：以組成物之總重量計，約5重量%之羥考酮；以組成物之總重量計，約40重量%之乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；以組成物之總重量計，約39重量%之三乙酸甘油酯；以組成物之總重量計，約2.5重量%之十四烷酸異丙酯(IPM)；以組成物之總重量計，約4.5重量%之乙酸丁酸纖維素(CAB)；以組成物之總重量計，約5.5重量%之羥基乙基纖維素(HEC)；及以組成物之總重量計，約2.9重量%之二氧化矽。
322.一種組成物，其包含：以組成物之總重量計，約5重量%之羥考酮；以組成物之總重量計，約40重量%之乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；以組成物之總重量計，約39重量%之三乙酸甘油 酯；以組成物之總重量計，約2.5重量%之十四烷酸異丙酯(IPM)；以組成物之總重量計，約4.5重量%之乙酸丁酸纖維素(CAB)；以組成物之總重量計，約5.5重量%之羥基乙基纖維素(HEC)；及以組成物之總重量計，約2.9重量%之二氧化矽，其中該組成物係封裝於羥基丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊中。
323.一種組成物，其包含：藥理學活性劑；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；網狀物形成劑；及礦物質粒子，其中該HVLCM、溶劑、網狀物形成劑及礦物質粒子以足以減少與參考調配物A相比之組成物活體外釋放概況之儲存時間-依賴性變化之比率存在。
324.如323之組成物，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，參考調配物A與其初始釋放概況相比展現超過10%之平均藥物釋放減少，相似係數(f2)小於50。
325.如323之組成物，其中該礦物質粒子是選自滑 石、皂土及高嶺土。
326.如323之組成物，其中該礦物質粒子是選自二氧化矽、氧化鋅、氧化鎂、氧化鈦及氧化鈣。
327.如323之組成物，其中該礦物質粒子包含二氧化矽。
328.如323之組成物，其中該藥理學活性劑是選自類鴉片、興奮劑及鎮靜劑。
329.如323之組成物，其中該藥理學活性劑為類鴉片。
330.如323之組成物，其中該藥理學活性劑是選自羥考酮、氧嗎啡酮、氫可酮及氫嗎啡酮，其呈游離鹼形式或其醫藥學上可接受之鹽形式。
331.如323之組成物，其中該藥理學活性劑為羥考酮。
332.如323至331中任一項之組成物，其中該HVLCM為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)。
333.如323至332中任一項之組成物，其包含以組成物之總重量計，約35重量%至約45重量%之該HVLCM。
334.如323至333中任一項之組成物，其中該溶劑是選自三乙酸甘油酯、N-甲基-2-吡咯啶酮、2-吡咯啶酮、二甲亞碸、乳酸乙酯、碳酸伸丙酯及四氫呋喃聚乙二醇醚。
335.如323至334中任一項之組成物，其中該溶劑 包含三乙酸甘油酯。
336.如323至334中任一項之組成物，其中該溶劑包含N-甲基-2-吡咯啶酮。
337.如323至334中任一項之組成物，其中該溶劑包含2-吡咯啶酮。
338.如323至334中任一項之組成物，其中該溶劑包含二甲亞碸。
339.如323至334中任一項之組成物，其中該溶劑包含乳酸乙酯。
340.如323至334中任一項之組成物，其中該溶劑包含碳酸伸丙酯。
341.如323至334中任一項之組成物，其中該溶劑包含四氫呋喃聚乙二醇醚。
342.如323至341中任一項之組成物，其包含以組成物之總重量計，約31重量%至約45重量%之該溶劑。
343.如342之組成物，其包含以組成物之總重量計，約38重量%至約41重量%之該溶劑。
344.如323至343中任一項之組成物，其進一步包含流變改質劑。
345.如344之組成物，其中該流變改質劑是選自十四烷酸異丙酯(IPM)、辛酸/癸酸三酸甘油酯、油酸乙酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯及苯甲酸苯甲酯。
346.如344之組成物，其中該流變改質劑為IPM。
347.如344之組成物，其中該流變改質劑為辛酸/癸 酸三酸甘油酯。
348.如344之組成物，其中該流變改質劑為油酸乙酯。
349.如344之組成物，其中該流變改質劑為檸檬酸三乙酯。
350.如344之組成物，其中該流變改質劑為鄰苯二甲酸二甲酯。
351.如344之組成物，其中該流變改質劑為苯甲酸苯甲酯。
352.如344至351中任一項之組成物，其包含以組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之流變改質劑。
353.如323至351中任一項之組成物，其中該網狀物形成劑是選自乙酸丁酸纖維素(CAB)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素及三乙酸纖維素。
354.如323至353中任一項之組成物，其中該網狀物形成劑包含乙酸丁酸纖維素(CAB)。
355.如323至354中任一項之組成物，其中該網狀物形成劑包含數量平均分子量在50,000道爾頓至100,000道爾頓範圍內之CAB。
356.如323至355中任一項之組成物，其中該網狀物形成劑包含具有至少一種選自以下之特徵之CAB：丁醯基含量在約17%至約41%範圍內、乙醯基含量在約13%至 約30%範圍內及羥基含量在約0.5%至約1.7%範圍內。
357.如323至356中任一項之組成物，其進一步包含親水性試劑。
358.如357之組成物，其中該親水性試劑是選自羥基乙基纖維素(HEC)、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇及聚乙烯吡咯啶酮。
359.如357之組成物，其中該親水性試劑包含HEC。
360.如323至359中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.5重量%至約4.0重量%之量存在於該組成物中。
361.如323至360中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.5重量%至約3.5重量%之量存在於該組成物中。
362.如323至361中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.5重量%至約3.2重量%之量存在於該組成物中。
363.如323至362中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.5重量%至約3.0重量%之量存在於該組成物中。
364.如323至363中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.5重量%至約2.9重量%之量存在於該組成物中。
365.如323至364中任一項之組成物，其中該組成 物之複合黏度為約100Pa．s至約300Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變、1Hz頻率及25℃溫度下測定。
366.如323至365中任一項之組成物，其中該組成物之複合黏度為約120Pa．s至約250Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變、1Hz頻率及25℃溫度下測定。
367.如323至366中任一項之組成物，其中該組成物之複合黏度為約140Pa．s至約200Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變、1Hz頻率及25℃溫度下測定。
368.如323至367中任一項之組成物，其中該組成物中之該HVLCM對溶劑之比率為約0.6：1至1.6：1。
369.如368之組成物，其中該組成物中之該HVLCM對溶劑之比率為約0.8：1至1.5：1。
370.如369之組成物，其中該組成物中之該HVLCM對溶劑之比率為約0.9：1至1.5：1。
371.如323至370中任一項之組成物，其中該組成物包含：以組成物之總重量計，約35重量%至約45重量%之該HVLCM；以組成物之總重量計，約31重量%至約45重量%之該溶劑；及以組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之該網狀物形成劑。
372.如371之組成物，其包含以組成物之總重量計，約0.1重量%至約8重量%之流變改質劑。
373.如371或372之組成物，其包含約2重量%至約10重量%之親水性試劑。
374.如323至373中任一項之組成物，其中該組成物包含：以組成物之總重量計，約39重量%至約41重量%之該HVLCM；以組成物之總重量計，約38重量%至約40重量%之該溶劑；及以組成物之總重量計，約4重量%至約6重量%之該網狀物形成劑。
375.如323至374中任一項之組成物，其包含以組成物之總重量計，約2重量%至約3重量%之流變改質劑。
376.如323至375中任一項之組成物，其包含以組成物之總重量計，約5重量%至約6重量%之親水性試劑。
377.如323至376中任一項之組成物，其中該HVLCM為SAIB，該溶劑為三乙酸甘油酯且該網狀物形成劑為CAB。
378.如377之組成物，其包含IPM。
379.如377或378之組成物，其包含HEC。
380.如323至379中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該藥理學活性劑以約2重量%至約50重量%存在於該組成物中。
381.如323至380中任一項之組成物，其中該組成物係包含於膠囊內。
382.如323至381中任一項之組成物，其中該組成物係包含於膠囊內，該膠囊包含羥基丙基甲基纖維素。
383.如323至382中任一項之組成物，其中該組成物係包含於硬膠囊內，該硬膠囊包含羥基丙基甲基纖維素。
384.如296至310中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該類鴉片以約5重量%存在於該組成物中。
385.如396至311中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過5重量%之水。
386.如312之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.5重量%之水。
387.如312之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.0重量%之水。
388.如296至311中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.5重量%之水。
389.如315之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.0重量%之水。
390.如316之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約1.5重量%之水。
391.一種組成物，其包含： 藥理學活性劑；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；網狀物形成劑；及礦物質粒子，其中當在經改良以具有20目籃子來盛裝組成物之USP Apparatus 2溶解測試器中分析時，該HVLCM、溶劑、網狀物形成劑及礦物質粒子以足以減少與參考調配物A相比之組成物活體外釋放概況之膠囊間變異性的比率存在。
392.如391之組成物，其中該膠囊間變異性的減少係由t=2小時之%RSD小於10%證明。
393.如391之組成物，其中該膠囊間變異性的減少係由t=6小時之%RSD小於10%證明。
394.如391之組成物，其中該礦物質粒子是選自滑石、皂土及高嶺土。
395.如391之組成物，其中該礦物質粒子是選自二氧化矽、氧化鋅、氧化鎂、氧化鈦及氧化鈣。
396.如391之組成物，其中該礦物質粒子包含二氧化矽。
397.如391之組成物，其中該藥理學活性劑是選自類鴉片、興奮劑及鎮靜劑。
398.如391之組成物，其中該藥理學活性劑為類鴉片。
399.如391之組成物，其中該藥理學活性劑是選自羥考酮、氧嗎啡酮、氫可酮及氫嗎啡酮，其呈游離鹼形式或其醫藥學上可接受之鹽形式。
400.如391之組成物，其中該藥理學活性劑為羥考酮。
401.如391至400中任一項之組成物，其中該HVLCM為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)。
402.如391至401中任一項之組成物，其包含以組成物之總重量計，約35重量%至約45重量%之該HVLCM。
403.如391至402中任一項之組成物，其中該溶劑是選自三乙酸甘油酯、N-甲基-2-吡咯啶酮、2-吡咯啶酮、二甲亞碸、乳酸乙酯、碳酸伸丙酯及四氫呋喃聚乙二醇醚。
404.如391至403中任一項之組成物，其中該溶劑包含三乙酸甘油酯。
405.如391至403中任一項之組成物，其中該溶劑包含N-甲基-2-吡咯啶酮。
406.如391至403中任一項之組成物，其中該溶劑包含N-甲基-2-吡咯啶酮。
407.如391至403中任一項之組成物，其中該溶劑包含二甲亞碸。
408.如391至403中任一項之組成物，其中該溶劑包含乳酸乙酯。
409.如391至403中任一項之組成物，其中該溶劑包含碳酸伸丙酯。
410.如391至403中任一項之組成物，其中該溶劑包含四氫呋喃聚乙二醇醚。
411.如391至410中任一項之組成物，其包含以組成物之總重量計，約31重量%至約45重量%之該溶劑。
412.如411之組成物，其包含以組成物之總重量計，約38重量%至約41重量%之該溶劑。
413.如391至412中任一項之組成物，其進一步包含流變改質劑。
414.如413之組成物，其中該流變改質劑是選自十四烷酸異丙酯(IPM)、辛酸/癸酸三酸甘油酯、油酸乙酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯及苯甲酸苯甲酯。
415.如413之組成物，其中該流變改質劑為IPM。
416.如413之組成物，其中該流變改質劑為辛酸/癸酸三酸甘油酯。
417.如413之組成物，其中該流變改質劑為油酸乙酯。
418.如413之組成物，其中該流變改質劑為檸檬酸三乙酯。
419.如413之組成物，其中該流變改質劑為鄰苯二甲酸二甲酯。
420.如413之組成物，其中該流變改質劑為苯甲酸苯甲酯。
421.如413至420中任一項之組成物，其包含以組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之該流變改質劑。
422.如391至420中任一項之組成物，其中該網狀物形成劑是選自乙酸丁酸纖維素(CAB)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素及三乙酸纖維素。
423.如391至422中任一項之組成物，其中該網狀物形成劑包含乙酸丁酸纖維素(CAB)。
424.如391至423中任一項之組成物，其中該網狀物形成劑包含數量平均分子量在50,000道爾頓至100,000道爾頓範圍內之CAB。
425.如391至424中任一項之組成物，其中該網狀物形成劑包含具有至少一種選自以下之特徵之CAB：丁醯基含量在約17%至約41%範圍內、乙醯基含量在約13%至約30%範圍內及羥基含量在約0.5%至約1.7%範圍內。
426.如391至425中任一項之組成物，其進一步包含親水性試劑。
427.如426之組成物，其中該親水性試劑是選自羥基乙基纖維素(HEC)、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇及聚乙烯吡咯啶酮。
428.如426之組成物，其中該親水性試劑包含HEC。
429.如391至428中任一項之組成物，其中以組成 物之總重量計，該礦物質粒子以約2.5重量%至約4.0重量%之量存在於該組成物中。
430.如391至429中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.5重量%至約3.5重量%之量存在於該組成物中。
431.如391至430中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.5重量%至約3.2重量%之量存在於該組成物中。
432.如391至431中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.5重量%至約3.0重量%之量存在於該組成物中。
433.如391至432中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.5重量%至約2.9重量%之量存在於該組成物中。
434.如391至433中任一項之組成物，其中該組成物之複合黏度為約100Pa．s至約300Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變、1Hz頻率及25℃溫度下測定。
435.如391至434中任一項之組成物，其中該組成物之複合黏度為約120Pa．s至約250Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變、1Hz頻率及25℃溫度下測定。
436.如391至435中任一項之組成物，其中該組成物之複合黏度為約140Pa．s至約200Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變、1Hz頻率及25℃溫度下測定。
437.如391至436中任一項之組成物，其中該組成 物中之該HVLCM對溶劑之比率為約0.6：1至1.6：1。
438.如437之組成物，其中該組成物中之該HVLCM對溶劑之比率為約0.8：1至1.5：1。
439.如438之組成物，其中該組成物中之該HVLCM對溶劑之比率為約0.9：1至1.5：1。
440.如391至439中任一項之組成物，其中該組成物包含：以組成物之總重量計，約35重量%至約45重量%之該HVLCM；以組成物之總重量計，約31重量%至約45重量%之該溶劑；及以組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之該網狀物形成劑。
441.如440之組成物，其包含以組成物之總重量計，約0.1重量%至約8重量%之流變改質劑。
442.如440或441之組成物，其包含約2重量%至約10重量%之親水性試劑。
443.如391至442中任一項之組成物，其中該組成物包含：以組成物之總重量計，約39重量%至約41重量%之該HVLCM；以組成物之總重量計，約38重量%至約40重量%之該溶劑；及以組成物之總重量計，約4重量%至約6重量%之該 網狀物形成劑。
444.如391至443中任一項之組成物，其包含以組成物之總重量計，約2重量%至約3重量%之流變改質劑。
445.如391至444中任一項之組成物，其包含以組成物之總重量計，約5重量%至約6重量%之親水性試劑。
446.如391至445中任一項之組成物，其中該HVLCM為SAIB，該溶劑為三乙酸甘油酯且該網狀物形成劑為CAB。
447.如446之組成物，其包含IPM。
448.如446或447之組成物，其包含HEC。
449.如391至448中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該藥理學活性劑以約2重量%至約50重量%存在於該組成物中。
450.如391至449中任一項之組成物，其中該組成物係包含於膠囊內。
451.如391至450中任一項之組成物，其中該組成物係包含於膠囊內，該膠囊包含羥基丙基甲基纖維素。
452.如391至451中任一項之組成物，其中該組成物係包含於硬膠囊內，該硬膠囊包含羥基丙基甲基纖維素。
453.如391至452中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過5重量%之水。
454.如453之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.5重量%之水。
455.如453之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.0重量%之水。
456.如391至452中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.5重量%之水。
457.如456之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.0重量%之水。
458.如457之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約1.5重量%之水。
459.一種組成物，其包含：藥理學活性劑；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；網狀物形成劑；及礦物質粒子，其中該HVLCM、溶劑、網狀物形成劑及礦物質粒子以足以提供具有下述特徵之活體外釋放概況的比率存在：在t=2小時時具有小於10%之%RSD的膠囊間變異性(如藉由使用經改良以具有20目籃子來盛裝組成物之USP Apparatus 2溶解測試器的活體外溶解分析法所測定者)。
460.一種組成物，其包含： 以組成物之總重量計，約5重量%至約10重量%之羥考酮；乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；三乙酸甘油酯；十四烷酸異丙酯(IPM)；乙酸丁酸纖維素(CAB)；羥基乙基纖維素(HEC)；及二氧化矽，其中該乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)、三乙酸甘油酯、十四烷酸異丙酯(IPM)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、羥基乙基纖維素(HEC)及二氧化矽以足以減少與參考調配物A相比之組成物活體外釋放概況之儲存時間-依賴性變化的比率存在。
461.如460之組成物，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，參考調配物A與其初始釋放概況相比展現超過10%之平均藥物釋放減少，相似係數(f2)小於50。
462.一種組成物，其包含：以組成物之總重量計，約5重量%至約10重量%之羥考酮；乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；三乙酸甘油酯；十四烷酸異丙酯(IPM)；乙酸丁酸纖維素(CAB)；羥基乙基纖維素(HEC)；及 二氧化矽，其中當在經改良以具有20目籃子來盛裝組成物之USP Apparatus 2溶解測試器中分析時，該乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)、三乙酸甘油酯、十四烷酸異丙酯(IPM)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、羥基乙基纖維素(HEC)及二氧化矽以足以減少與調配物A相比之膠囊間變異性的比率存在。
463.如462之組成物，其中該膠囊間變異性之減少係由t=2小時之%RSD小於10%證明。
464.如462之組成物，其中該膠囊間變異性之減少係由t=6小時之%RSD小於10%證明。
465.一種組成物，其包含：以組成物之總重量計，約5重量%至約10重量%之羥考酮；乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；三乙酸甘油酯；十四烷酸異丙酯(IPM)；乙酸丁酸纖維素(CAB)；羥基乙基纖維素(HEC)；及二氧化矽，其中該乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)、三乙酸甘油酯、十四烷酸異丙酯(IPM)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、羥基乙基纖維素(HEC)及二氧化矽以足以提供具有下述特徵之活體外釋放概況的比率存在：在t=2小時時具有小於10%之%RSD的膠囊間變異性(如藉由使用經改良以具有20目籃子來盛裝組成物之USP Apparatus 2溶解測試器的活體外溶解分析法所測定者)。
466.一種組成物，其包含：藥理學活性劑；及組合量之高黏度液體載劑材料(HVLCM)(其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶)、溶劑、流變改質劑、二氧化矽及乙酸丁酸纖維素，其中當在經改良以具有20目籃子來盛裝組成物之USP Apparatus 2溶解測試器中分析時，與參考調配物A相比，該組合量係足以增加有關膠囊間變異性的釋放再現性。
467.如466之組成物，其中該釋放再現性之增加係由t=2小時之%RSD小於10%證明。
468.如466之組成物，其中該釋放再現性之增加係由t=6小時之%RSD小於10%證明。.469.一種組成物，其包含：藥理學活性劑；及組合量之高黏度液體載劑材料(HVLCM)(其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶)、溶劑、流變改質劑、二氧化矽及乙酸丁酸纖維素，其中該組合量係足以提供具有下述特徵之活體外釋放概況：在t=2小時時具有小於10%之%RSD的膠囊間變異性(如藉由使用經改良以具有20目籃子來盛裝組成物之USP Apparatus 2溶解測試器的活體外溶解分析法所測定者)。
470.一種組成物，其包含：藥理學活性劑；及組合量之高黏度液體載劑材料(HVLCM)(其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶)、溶劑、流變改質劑、二氧化矽及乙酸丁酸纖維素，其中當在經改良以具有20目籃子來盛裝組成物之USP Apparatus 2溶解測試器中分析時，與參考調配物A相比，該組合量係足以增加有關儲存時間的釋放再現性。
471.如470之組成物，其中當在40℃/75% RH下儲存一個月的時間週期時，參考調配物A與其初始釋放概況相比展現超過10%之平均藥物釋放減少，相似係數(f2)小於50。
472.一種治療個體之疼痛的方法，該方法包含：經口投與該個體組成物，該組成物包含類鴉片；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；網狀物形成劑；及二氧化矽，其中以組成物之總重量計，該二氧化矽以約2.4重量%至約5.4重量%之量存在於該組成物中，其中該組成物係經調配以用於經口投與，且與該個體之疼痛相關之一或多種症狀或病徵得到緩解。
473.如472之方法，其中該類鴉片是選自羥考酮、 氧嗎啡酮、氫可酮及氫嗎啡酮，其呈游離鹼形式或其醫藥學上可接受之鹽形式。
474.如472或473之方法，其中該類鴉片為羥考酮。
475.如472至474中任一項之方法，其中該HVLCM為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)。
476.如472至475中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約35重量%至約45重量%之該HVLCM。
477.如472至475中任一項之方法，其中該溶劑是選自三乙酸甘油酯、N-甲基-2-吡咯啶酮、2-吡咯啶酮、二甲亞碸、乳酸乙酯、碳酸伸丙酯及四氫呋喃聚乙二醇醚。
478.如472至477中任一項之方法，其中該溶劑包含三乙酸甘油酯。
479.如472至478中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約31重量%至約45重量%之該溶劑。
480.如479之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約38重量%至約41重量%之該溶劑。
481.如472至480中任一項之方法，其中該組成物進一步包含流變改質劑。
482.如481之方法，其中該流變改質劑是選自十四烷酸異丙酯(IPM)、辛酸/癸酸三酸甘油酯、油酸乙酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯及苯甲酸苯甲酯。
483.如472至480中任一項之方法，其中該組成物進一步包含IPM。
484.如483之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約2重量%至約10重量%之該IPM。
485.如472至482中任一項之方法，其中該網狀物形成劑是選自乙酸丁酸纖維素(CAB)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素及三乙酸纖維素。
486.如472至485中任一項之方法，其中該網狀物形成劑包含CAB。
487.如472至486中任一項之方法，其中該網狀物形成劑包含數量平均分子量在66,000道爾頓至83,000道爾頓範圍內之CAB。
488.如472至487中任一項之方法，其中該網狀物形成劑包含具有至少一種選自以下之特徵之CAB：丁醯基含量在約17%至約38%範圍內、乙醯基含量在約13%至約30%範圍內及羥基含量在約0.8%至約1.7%範圍內。
489.如472至488中任一項之方法，其中該組成物進一步包含親水性試劑。
490.如489之方法，其中該親水性試劑是選自羥基乙基纖維素(HEC)、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇及聚乙烯吡咯啶酮。
491.如472至490中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該二氧化矽以約2.5重量%至約3.5重量%之 量存在於該組成物中。
492.如472至491中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該二氧化矽以約2.5重量%至約3.2重量%之量存在於該組成物中。
493.如472至492中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該二氧化矽以約2.5重量%至約3.0重量%之量存在於該組成物中。
494.如472至493中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該二氧化矽以約2.5重量%至約2.9重量%存在於該組成物中。
495.如472至494中任一項之方法，其中該組成物之複合黏度為約100Pa．s至約300Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變、1Hz頻率及25℃溫度下測定。
496.如472至495中任一項之方法，其中該組成物之複合黏度為約120Pa．s至約250Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變、1Hz頻率及25℃溫度下測定。
497.如472至496中任一項之方法，其中該組成物之複合黏度為約140Pa．s至約200Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變、1Hz頻率及25℃溫度下測定。
498.如472至497中任一項之方法，其中該組成物中之該HVLCM對溶劑之比率為約0.6：1至1.6：1。
499.如498之方法，其中該組成物中之該HVLCM對溶劑之比率為約0.8：1至1.5：1。
500.如499之方法，其中該組成物中之該HVLCM 對溶劑之比率為約0.9：1至1.5：1。
501.如472至500中任一項之方法，其中該組成物包含：以組成物之總重量計，約35重量%至約45重量%之該HVLCM；以組成物之總重量計，約31重量%至約45重量%之該溶劑；及以組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之該網狀物形成劑。
502.如501之方法，其包含以組成物之總重量計，約0.1重量%至約8重量%之流變改質劑。
503.如501或502之方法，其包含約2重量%至約10重量%之親水性試劑。
504.如472至503中任一項之方法，其中該組成物包含：以組成物之總重量計，約39重量%至約41重量%之該HVLCM；以組成物之總重量計，約38重量%至約40重量%之該溶劑；及以組成物之總重量計，約4重量%至約6重量%之該網狀物形成劑。
505.如472至504中任一項之方法，其包含以組成物之總重量計，約2重量%至約3重量%之流變改質劑。
506.如472至505中任一項之方法，其中以組成物 之總重量計，該組成物包含約5重量%至約6重量%之親水性試劑。
507.如472至506中任一項之方法，其中該HVLCM為SAIB，該溶劑為三乙酸甘油酯且該網狀物形成劑為CAB。
508.如507之方法，其中該組成物包含IPM。
509.如507或508之方法，其中該組成物包含HEC。
510.如472至509中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該藥理學活性劑以約2重量%至約50重量%存在於該組成物中。
511.如472至510中任一項之方法，其中該組成物係包含於膠囊內。
512.如472至511中任一項之方法，其中該組成物係包含於膠囊內，該膠囊包含羥基丙基甲基纖維素。
513.如472至512中任一項之方法，其中該組成物係包含於硬膠囊內，該硬膠囊包含羥基丙基甲基纖維素。
514.如472至513中任一項之方法，其中該組成物在24小時週期內投與不超過兩次。
515.如472至514中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過5重量%之水。
516.如515之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.5重量%之水。
517.如515之方法，其中以組成物之總重量計，該 組成物不包含超過2.0重量%之水。
518.如472至514中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.5重量%之水。
519.如518之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.0重量%之水。
520.如519之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約1.5重量%之水。
521.一種治療個體之疼痛的方法，該方法包含：經口投與該個體組成物，該組成物包含類鴉片；乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；三乙酸甘油酯；十四烷酸異丙酯(IPM)；乙酸丁酸纖維素(CAB)；羥基乙基纖維素(HEC)；及二氧化矽，其中以組成物之總重量計，該二氧化矽以約2.4重量%至約5.4重量%之量存在於該組成物中，其中該組成物係經調配以用於經口投與，且與該個體之疼痛相關之一或多種症狀或病徵得到緩解。
522.如521之方法，其中以組成物之總重量計，該SAIB以約35重量%至約45重量%之量存在於該組成物中，以組成物之總重量計，該三乙酸甘油酯以約31重量%至約45重量%之量存在於該組成物中，以組成物之總重量計，該IPM以約2重量%至約10重量%之量存在於該 組成物中，以組成物之總重量計，該CAB以約4重量%至約6重量%存在於該組成物中，及以組成物之總重量計，該HEC以約5重量%至約6重量%之量存在於該組成物中。
523.如521或522之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約38重量%至約41重量%之該三乙酸甘油酯。
524.如521至523中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含.約2重量%至約3重量%之該IPM。
525.如521至524中任一項之方法，其中該CAB之數量平均分子量在66,000道爾頓至83,000道爾頓範圍內。
526.如521至525中任一項之方法，其中該網狀物形成劑包含具有至少一種選自以下之特徵之CAB：丁醯基含量在約17%至約38%範圍內、乙醯基含量在約13%至約30%範圍內及羥基含量在約0.8%至約1.7%範圍內。
527.如521至526中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該二氧化矽以約2.5重量%至約3.2重量%之量存在於該組成物中。
528.如521至527中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該二氧化矽以約2.5重量%至約3.0重量%之量存在於該組成物中。
529.如521至528中任一項之方法，其中以組成物 之總重量計，該二氧化矽以約2.5重量%至約3.0重量%之量存在於該組成物中。
530.如521至529中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該二氧化矽以約2.5重量%至約2.9重量%之量存在於該組成物中。
531.如105至530中任一項之方法，其中該組成物之複合黏度為約100Pa．s至約300Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變、1Hz頻率及25℃溫度下測定。
532.如105至531中任一項之方法，其中該組成物之複合黏度為約120Pa．s至約250Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變、1Hz頻率及25℃溫度下測定。
533.如105至532中任一項之方法，其中該組成物之複合黏度為約140Pa．s至約200Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變、1Hz頻率及25℃溫度下測定。
534.如521至533中任一項之方法，其中該類鴉片是選自羥考酮、氧嗎啡酮、氫可酮及氫嗎啡酮，其呈游離鹼形式或其醫藥學上可接受之鹽形式。
535.如521至534中任一項之方法，其中該類鴉片為羥考酮。
536.如521至535中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該類鴉片以約5重量%存在於該組成物中。
537.如521至536中任一項之方法，其中該組成物係經封裝以用於經口投與。
538.如521至537中任一項之方法，其中該組成物 係包含於膠囊內。
539.如521至538中任一項之方法，其中該組成物係包含於膠囊內，該膠囊包含羥基丙基甲基纖維素。
540.如521至539中任一項之方法，其中該組成物係包含於硬膠囊內，該硬膠囊包含羥基丙基甲基纖維素。
541.如521至537中任一項之方法，其中該組成物在24小時週期內投與不超過兩次。
542.如521至541中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過5重量%之水。
543.如542之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.5重量%之水。
544.如542之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.0重量%之水。
545.如521至541中任一項之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.5重量%之水。
546.如545之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.0重量%之水。
547.如546之方法，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約1.5重量%之水。
548.一種治療個體之疼痛的方法，該方法包含：經口投與該個體組成物，該組成物包含羥考酮；以組成物之總重量計，約35重量%至約45重量%之乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)； 以組成物之總重量計，約31重量%至約45重量%之三乙酸甘油酯；以組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之十四烷酸異丙酯(IPM)；以組成物之總重量計，約4重量%至約6重量%之乙酸丁酸纖維素(CAB)；以組成物之總重量計，約5重量%至約6重量%之羥基乙基纖維素(HEC)；及以組成物之總重量計，約2.4重量%至約5.4重量%之二氧化矽，其中與該個體之疼痛相關之一或多種症狀或病徵得到緩解。
549.一種治療個體之疼痛的方法，該方法包含：經口投與該個體組成物，該組成物包含羥考酮；以組成物之總重量計，約39重量%至約41重量%之乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；以組成物之總重量計，約38重量%至約41重量%之三乙酸甘油酯；以組成物之總重量計，約2重量%至約3重量%之十四烷酸異丙酯(IPM)；以組成物之總重量計，約4重量%至約6重量%之乙酸丁酸纖維素(CAB)；以組成物之總重量計，約5重量%至約6重量%之羥基乙基纖維素(HEC)；及 以組成物之總重量計，約2.5重量%至約3.2重量%之二氧化矽，其中與該個體之疼痛相關之一或多種症狀或病徵得到緩解。
550.一種治療個體之疼痛的方法，該方法包含：經口投與該個體組成物，該組成物包含以組成物之總重量計，約5重量%之羥考酮；以組成物之總重量計，約39重量%至約41重量%之乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；以組成物之總重量計，約38重量%至約41重量%之三乙酸甘油酯；以組成物之總重量計，約2重量%至約3重量%之十四烷酸異丙酯(IPM)；以組成物之總重量計，約4重量%至約6重量%之乙酸丁酸纖維素(CAB)；以組成物之總重量計，約5重量%至約6重量%之羥基乙基纖維素(HEC)；及以組成物之總重量計，約2.5重量%至約3.2重量%之二氧化矽，其中與該個體之疼痛相關之一或多種症狀或病徵得到緩解。
551.一種治療個體之疼痛的方法，該方法包含：經口投與該個體組成物，該組成物包含以組成物之總重量計，約5重量%之羥考酮；以組成物之總重量計，約40重量%之乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)； 以組成物之總重量計，約39重量%之三乙酸甘油酯；以組成物之總重量計，約2.5重量%之十四烷酸異丙酯(IPM)；以組成物之總重量計，約4.5重量%或4.7重量%之乙酸丁酸纖維素(CAB)；以組成物之總重量計，約5.5重量%之羥基乙基纖維素(HEC)；及二氧化矽，其中以組成物之總重量計，該二氧化矽以約2.9重量%存在於該組成物中，其中該組成物係經調配以用於經口投與，其中與該個體之疼痛相關之一或多種症狀或病徵得到緩解。
552.如550之方法，其中該組成物係包含於膠囊內。
553.如550或552之方法，其中該組成物係包含於膠囊內，該膠囊包含羥基丙基甲基纖維素。
554.如550至553中任一項之方法，其中該組成物係包含於硬膠囊內，該硬膠囊包含羥基丙基甲基纖維素。
555.如550至554中任一項之方法，其中該組成物在24小時週期內投與不超過兩次。
556.一種經口投與組成物之方法，其包含：藉由在組成物中包括以組成物之總重量計約2.4重量%至約5.4重量%之礦物質粒子來改良該組成物之活體外釋放概況的再現性，其中該組成物亦包括藥理學活性劑、 高黏度液體載劑材料(HVLCM)(其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶)、溶劑及網狀物形成劑；及經口投與該組成物。
557.一種經口投與組成物之方法，其包含：藉由在組成物中包括以組成物之總重量計約2.4重量%至約5.4重量%之礦物質粒子來減少該組成物之活體外釋放概況的變異性，其中該組成物亦包括藥理學活性劑、高黏度液體載劑材料(HVLCM)(其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶)、溶劑及網狀物形成劑；及經口投與該組成物。
558.一種經口投與經封裝組成物之方法，其包含：形成組成物，該組成物包含：藥理學活性劑；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶，溶劑，網狀物形成劑，及礦物質粒子，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.4重量%至約5.4重量%之量存在於該組成物中；藉由將該組成物封裝於包含羥基丙基甲基纖維素之膠囊中以形成經封裝組成物來改良該組成物之活體外釋放概況；及 經口投與該經封裝組成物。
559.一種經口投與經封裝組成物之方法，其包含：形成組成物，該組成物包含：藥理學活性劑；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶，溶劑，網狀物形成劑，及礦物質粒子，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.4重量%至約5.4重量%之量存在於該組成物中；藉由將該組成物封裝於包含羥基丙基甲基纖維素之膠囊中以形成經封裝組成物來減少該組成物對水之曝露；及經口投與該經封裝組成物。
560.如1至112及228至471中任一項之組成物，其中該溶劑是選自三乙酸甘油酯、N-甲基-2-吡咯啶酮、2-吡咯啶酮、二甲亞碸、乳酸乙酯、碳酸伸丙酯及四氫呋喃聚乙二醇醚及其混合物。
561.如560之組成物，其中該溶劑包含三乙酸甘油酯。
562.如561之組成物，其中該溶劑為三乙酸甘油酯。
563.如1至112、228至471及560至562中任一項之組成物，其中該流變改質劑是選自十四烷酸異丙酯(IPM)、辛酸/癸酸三酸甘油酯、油酸乙酯、檸檬酸三乙 酯、鄰苯二甲酸二甲酯及苯甲酸苯甲酯。
564.如563之組成物，其中該流變改質劑為十四烷酸異丙酯(IPM)。
565.如1至112、228至471及560至564中任一項之組成物，其中該乙酸丁酸纖維素為數量平均分子量在50,000道爾頓至100,000道爾頓範圍內之CAB。
566.如1至112、228至471及560至565中任一項之組成物，其中該乙酸丁酸纖維素具有至少一種選自以下之特徵之CAB：丁醯基含量在約17%至約41%範圍內、乙醯基含量在約13%至約30%範圍內及羥基含量在約0.5%至約1.7%範圍內。
567.如1至112、228至471及560至566中任一項之組成物，其包含界面活性劑。
568.如567之組成物，其中該界面活性劑為飽和聚二醇化甘油酯。
569.如1至112、228至471及560至568中任一項之組成物，其包含親水性試劑。
570.如569之組成物，其中該親水性試劑是選自羥基乙基纖維素(HEC)、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇及聚乙烯吡咯啶酮。
571.如569至570中任一項之組成物，其中該親水性試劑包含HEC。
572.如1至112、228至471及560至571中任一項之組成物，其中該組成物之複合黏度為約100Pa．s至約 300Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變及1Hz頻率及25℃溫度下測定。
573.如1至112、228至471及560至572中任一項之組成物，其中該組成物之複合黏度為約120Pa．s至約250Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變及1Hz頻率及25℃溫度下測定。
574.如1至112、228至471及560至573中任一項之組成物，其中該組成物之複合黏度為約140Pa．s至約200Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變及1Hz頻率及25℃溫度下測定。
575.如1至112、228至471及560至574中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該藥理學活性劑以約0.1重量%至約30重量%之量存在於該組成物中。
576.如575之組成物，其中以組成物之總重量計，該藥理學活性劑以約1重量%至約10重量%之量存在於該組成物中。
577.如1至112、228至471及560至576中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.4重量%至約5.4重量%之量存在於該組成物中。
578.如577之組成物，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.5重量%至約4.0重量%之量存在於該組成物中。
579.如577之組成物，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.5重量%至約3.5重量%之量存在於該 組成物中。
580.如577之組成物，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.5重量%至約3.2重量%之量存在於該組成物中。
581.如577之組成物，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.5重量%至約3.0重量%之量存在於該組成物中。
582.如577之組成物，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.5重量%至約2.9重量%之量存在於該組成物中。
583.如1至112、228至471及560至582中任一項中所定義之組成物，其是用作藥劑。
584.如1至112、228至471及560至582中任一項中所定義之組成物，其是用於治療疼痛之方法，其中該組成物包含類鴉片。
585.一種如1至112、228至471及560至582中任一項中所定義之組成物之用途，其是用於製造供治療疼痛之藥劑，其中該組成物包含類鴉片。
586.一種治療個體之疼痛的方法，該方法包含投與該個體如1至112、228至471及560至582中任一項中所定義之組成物，其中該組成物包含類鴉片且其中與該個體之疼痛相關之一或多種症狀或病徵得到緩和。
587.一種組成物，其包含：藥理學活性劑； 高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；及乙酸丁酸纖維素，其中該組成物係封裝於羥基丙基甲基纖維素膠囊內，及其中以膠囊內組成物之總重量計，該膠囊內之該組成物包含低於5重量%之水。
588.一種組成物，其包含：藥理學活性劑；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；網狀物形成劑；及礦物質粒子，其中以組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.5重量%至約3.0重量%之量存在於該組成物中。
589.一種組成物，其包含：類鴉片；乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)；三乙酸甘油酯；十四烷酸異丙酯(IPM)；乙酸丁酸纖維素(CAB)，其中該CAB之數量平均分子量在66,000道爾頓至83,000道爾頓範圍內，且其中該CAB具有至少一種選自以下之特徵：丁醯基含量在約17%至約38%範圍內、乙醯基含量在約13%至約30%範圍 內及羥基含量在約0.8%至約1.7%範圍內；羥基乙基纖維素(HEC)；及二氧化矽，其中以組成物之總重量計，該二氧化矽以約2.5重量%至約3.0重量%之量存在於該組成物中。
590.如589之組成物，其中以組成物之總重量計，該SAIB以約35重量%至約45重量%之量存在於該組成物中，以組成物之總重量計，該三乙酸甘油酯以約31重量%至約45重量%之量存在於該組成物中，以組成物之總重量計，該IPM以約2重量%至約10重量%之量存在於該組成物中，以組成物之總重量計，該CAB以約4重量%至約6重量%存在於該組成物中，及以組成物之總重量計，該HEC以約5重量%至約6重量%之量存在於該組成物中。
591.如589或590之組成物，其包含以組成物之總重量計，約38重量%至約41重量%之該三乙酸甘油酯。
592.如589至591中任一項之組成物，其包含以組成物之總重量計，約2重量%至約3重量%之該IPM。
593.如589至592中任一項之組成物，其中該組成物之複合黏度為約100Pa．s至約300Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變、1Hz頻率及25℃溫度下測定。
594.如589至593中任一項之組成物，其中該組成物之複合黏度為約120Pa．s至約250Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變、1Hz頻率及25℃溫度下測定。
595.如589至594中任一項之組成物，其中該組成 物之複合黏度為約140Pa．s至約200Pa．s，其中該複合黏度是在0.5%等應變、1Hz頻率及25℃溫度下測定。
596.如589至595中任一項之組成物，其中該類鴉片是選自羥考酮、氧嗎啡酮、氫可酮及氫嗎啡酮，其呈游離鹼形式或其醫藥學上可接受之鹽形式。
597.如589至596中任一項之組成物，其中該類鴉片為羥考酮。
598.如589至597中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該類鴉片以約5重量%存在於該組成物中。
599.如589至598中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過5重量%之水。
600.如599之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.5重量%之水。
601.如599之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.0重量%之水。
602.如589至601中任一項之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.5重量%之水。
603.如602之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.0重量%之水。
604.如603之組成物，其中以組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約1.5重量%之水。
實例
提出以下實例以提供所屬技術領域中具有通常知識者如何實施及使用本發明之完整揭示內容及說明，但它們並非用以限制發明人所認定之本發明範圍且亦非用以表示後文所述之實驗為所完成之全部或僅有的實驗。已努力確保所用數字(例如數量、溫度等)之精確度，但應考慮一些實驗誤差及偏差。除非另有說明，否則份數為重量份，分子量為重量平均分子量，溫度為攝氏度數且壓力為或約為一個大氣壓。可使用標準縮寫，例如s或sec表示秒；min表示分鐘；h或hr表示小時；及類似縮寫。
實例1：參考調配物之藥物釋放效能的時間依賴性變化
參考調配物A為膠囊產物，其提供口服羥考酮之延長釋放。該產物係經調配以對抗干擾及濫用。雖然該產物為半固體基質，但組成物是藉由標準液體填充製造方法製造。將活性醫藥成分(active pharmaceutical ingredient，API)、膠態二氧化矽(CSD)及羥基乙基纖維素(HEC)懸浮於乙酸丁酸纖維素(CAB)/乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)/三乙酸甘油酯(TA)/十四烷酸異丙酯(IPM)/丁基化羥基甲苯(BHT)溶液中之普通黏性組成物填充至一系列的膠囊尺寸中以容納各種劑量強度。
參考調配物A之組成提供於以下表1A中。
參考調配物A之活體外分析顯示其可展現藥物釋放效能之時間-依賴性變化。此顯示在例如圖1A中，其中在25℃/60% RH下儲存22個月之參考調配物A(具有BHT)展現羥考酮之平均釋放概況的減少。
實例2A：明膠對比HPMC膠囊
假設相不互溶性是造成所觀測到的參考調配物A之藥物釋放效能之時間依賴性變化的原因。進一步假設藉由將膠囊外殼由明膠(約13%-16% w/w水)變為HPMC(約4%-6% w/w水)來減少可得水量可以將此等效應極小化。
材料及方法
對於在25℃/60% RH、30℃/65% RH及40℃ /75% RH下儲存12個月之明膠或HPMC膠囊中之參考調配物A利用Apparatus 2方法(描述於下文中)所得之溶解資料顯示於圖1B，小組A及B中。
用USP Apparatus 2測試由各調配物製成之十二種膠囊以評估對膠囊間溶解變異性的效應。使用USP Apparatus 2溶解測試器測定羥考酮鹼之釋放速率。將含有1000ml 0.1N HCl(具有0.5%(w/w)SDS)之溶解介質在24小時溶解測試期間保持在37℃及100rpm葉輪速度下。加裝20目篩網懸籃以固持測試物件且將葉輪速度設定為100rpm。標準取樣時間點為0.5、2、3、6、12及24小時。在各時間點採取1mL樣品且使用逆相HPLC在240nm波長下予以分析。移動相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈之水。
另外測定新近製備之明膠及HPMC膠囊中參考調配物A之調配物的總水含量。測試各調配物之兩種製劑。藉由卡爾費雪庫倫裝置(Karl Fischer Coulometric Apparatus)測定水(或水分)%且各製劑利用5個膠囊。
結果
溶解實驗之結果提供於圖1B，小組A及B中。如小組A中所示，與初始釋放概況相比，明膠膠囊中之參考調配物A在25℃下儲存12個月、在30℃下儲存6個月、在40℃下儲存6個月及在40℃下儲存3個月後展現平均釋放概況的減少。相較之下，除40℃儲存條件 外，HPMC膠囊中之參考調配物A在上述條件下的儲存後展現更穩定的溶解概況。在上述測試條件下，與明膠中之調配物A相比，HPMC中之調配物A的膠囊間溶解變異性未顯著減少。
發現明膠及HPMC膠囊中參考調配物A之總平均水含量分別為2.2% w/w及1.4% w/w。
實例2B：明膠對比HPMC膠囊
此研究比較在無BHT下且以相同主體物質填充至00號尺寸Licaps®(明膠)(批次1)及Vcaps® Plus(HPMC)膠囊(批次2)中製備之兩批調配物A(40mg)。測試這些批次之活體外溶解及黏彈性參數。此外，藉由卡爾費雪滴定評估膠囊外殼之潛在性質變化。
材料及方法 溶解測試
在這些批次於25℃/60% RH下儲存約12個月後進行這兩個批次之兩個獨立測試。使用USP Apparatus 3溶解測試器測定羥考酮鹼之釋放速率。將含有250ml 0.1N HCl(具有0.02%(w/w)SDS)之溶解介質在24小時溶解測試期間保持在37℃下45dpm(每分鐘滴數)。加裝有兩個末端以20目SS316覆蓋之玻璃內部採樣管以固持測試物件。標準取樣時間點為0.5、2、3、6、12及24小時。在各時間點採取1mL樣品且使用逆相HPLC在 240nm波長下予以分析。移動相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈之水。
溶解測試實驗之結果提供於以下表1B-1D及圖1C及1D中。
流變學測試
使用Anton Paar MCR301流變計在25℃下於平行板(PP25)中進行流變學測試。將樣品曝露於恆定角頻率(10s-1)之遞增動態應變(0.1%至100%)。
由卡爾費雪滴定測定水含量
使用AquaStar C3000卡爾費雪庫倫滴定器評估這兩個批次之膠囊外殼之水含量。在此實驗中，調配物自膠囊完全流出。將膠囊外殼切割成小塊且置放於透明樣品小瓶內。用金屬密封蓋將小瓶加蓋。在用作空白樣品之第二個小瓶中，將足量無水甲醇轉移至小瓶中，且小瓶用金屬密封蓋加蓋。將約1.2mL之無水甲醇自第二小瓶添加至樣品小瓶中且記錄引入之甲醇重量。將樣品小瓶置放於機械振盪器中，在300rpm下混合約60分鐘。由重量增益測定樣品中之水含量百分比且對比甲醇標準計算。
結果 溶解測試結果
溶解測試之結果提供於以下表1B-1D以及圖 1C及1D中。
圖1C說明表1B及1C中提供之資料的溶解概況。明膠及HPMC批次之溶解概況在兩個測試之間極類似。然而，HPMC批次中之變化一般較高(圖1D)。在第一次測試期間，在第30分鐘及第20小時進行目測及照相取證。在第30分鐘，HPMC批次保持呈單片而明膠批次裂解成片段。然而，在稍晚的時間(第20小時)，發現HPMC批次成為尺寸更小的片狀物。不意欲受任何特定理論約束，可能HPMC批次在曝露於水性介質後更傾向於裂解且裂解速率之變異性比明膠膠囊更高。
流變學測試結果
表1E總結線性黏彈性(LVE)範圍下批次1及2之黏彈性輸出。HPMC批次之黏度η*、儲存模數G' 及損耗模數G"之絕對差分別比明膠批次低7Pa.s、43Pa及56Pa。膠囊類型之間的黏度差大於分析方法的差異，分析方法差異的η*、G'及G"之估計標準差分別為約±2Pa.s、8Pa及14Pa。雖然儲存於明膠膠囊中之調配物A(無BHT)與儲存於HPMC膠囊中之調配物相比具有較高黏度值，但此差異似乎不影響其溶解概況。
水含量結果
卡爾費雪滴定之結果總結於以下表1F及1G中。發現完整的未使用膠囊外殼之水含量與預期相符，亦即明膠外殼為15%且HPMC外殼為5.9%。與各別完整膠囊相比，經曝露於調配物A(無BHT)之膠囊外殼的水含量為明膠批次(11.5%)低3.5%且HPMC批次(4.3%)低1.6%。調配物A(無BHT)明膠膠囊外殼比調配物A(無BHT)HPMC膠囊外殼損失較多的水。不意欲受任何特定理論約束，明膠批次之較大的水含量減少可能是發生在外殼與主體物質之間。
實例3：製備用於PK及BA分析之延長釋放羥考酮組成物
按照例如下述方式製備組成物以提供表2(見下文)中所示之組成物。將乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)在高溫(50℃)下轉移至Ross混合器中且溶解於三乙酸甘油酯(TA)及十四烷酸異丙酯(IPM)中並予均勻混合。當丁基化羥基甲苯(BHT)存在於組成物中時，將其在與TA及IPM均勻混合之前添加。在Ross混合器中將膠態二氧化矽(CSD)粒子添加至SAIB溶液中且予均勻分散。篩濾乙酸丁酸纖維素(CAB)粒子且饋入Ross混 合器中且在高溫下分散及溶解於混合器之內含物中。將羥考酮粒子引入Ross混合器中且分散於混合器之內含物中，保持相同程序溫度。接著將羥基乙基纖維素(HEC)添加至該Ross混合器中且予分散。為確保所有粒子(羥考酮、SiO2、HEC)之完全分散，可在將所述固體粒子引入Ross混合器中之後在預定期間內使用高剪切混合器(分配器及乳化器)。
對於膠囊之填充操作，係將組成物自Ross混合器經由溫度控制(或絕緣)(在50℃-60℃下)泵及軟管轉移至膠囊填充設備。在膠囊填充操作期間，將組成物之溫度保持為50℃-60℃。
將個別組成物封裝於4號尺寸(5mg劑量)或00號尺寸(40mg劑量)之明膠或HPMC膠囊中。使用Capsugel CFS 1000TM裝置實施封裝。發現提高組成物及填充泵之溫度(例如從約60℃至約75℃)，降低了組成物之絲黏性，從而促進組成物自噴嘴分離至膠囊外殼中以及可以乾淨地移動至下一個膠囊台。降低組成物之絲黏性亦允許馬達速度設定(填充率)增加，例如達到約50%至約60%(每小時500-600個膠囊)之馬達速度設定點範圍。使用例如1.8mm填充噴嘴成功填充00號尺寸膠囊。使用例如2.0-2.2mm噴嘴成功填充4號尺寸膠囊。例示性的組成物製備及封裝方法以圖解方式描繪於圖2中。
製備表2(見下文)中所示之組成物以用於以下實例4-6中。如上文所述摻合組成物組分及將個別組成 物封裝於明膠或HPMC膠囊內。
實例4：延長釋放羥考酮組成物(參考調配物A以及調配物2、3及4)之PK分析 材料及方法
此研究為對健康志願者在飽食狀態下投與40mg劑量之四種延長釋放羥考酮組成物及羥考酮溶液後，羥考酮之藥物動力學及生物可用性之開放標記、單劑量、隨機化、交叉研究。
此研究意欲評估參考調配物A之若干種變體(主要為HEC、IPM及SAIB)的活體內效能及膠囊外殼由明膠變為羥基丙基甲基纖維素(HPMC)之效應。
此研究係在16名健康成年人志願者中以開放標記、單劑量、5通道交叉研究形式進行。在納曲酮(naltrexone)阻斷下及攝取中等量早餐(約450卡路里)後投與治療(參考調配物A，三種經修飾之羥考酮組成物調配物1(HPMC中之參考調配物A)、調配物2及調配物3，以及口服羥考酮溶液；參見表3)。主要目標為在單次口服40mg劑量之三種經修飾之組成物後，與參考調配物A相比估計羥考酮之藥物動力學及生物可用性。包括口服溶液之目的係在於探究活體外/活體內相關性分析。
結果
平均血漿羥考酮濃度概況示於圖3中。羥考酮PK參數之平均(CV%)值以及各測試組成物與參考調配物A相比之幾何平均比及90%信賴區間總結於以下表4中。與口服溶液之快速口服吸收特徵相比，參考調配物A及3種經修飾之羥考酮組成物顯示與參考調配物A之延長釋放一致的藥物遞送特徵。結果表明基於Cmax及AUC之幾何平均比，膠囊外殼由明膠變為HPMC不會顯著影響組成物之控制釋放特徵。相較之下，測試調配物2及3(其涉及賦形劑之顯著改變：移除HEC(調配物2)或IPM減少50%及SAIB相應增加(調配物3)，SAIB為參考調配物A之關鍵疏水性成分)之Cmax及AUC值在Cmax上一般比參考調配物A略低(低約15%-20%)，即使與口服溶液相比，其控制釋放特徵得到保持(表4)。然而，AUC點估計與參考調配物A類似(在參考調配物A之約90%-100%內)。
實例5：延長釋放羥考酮組成物(參考調配物A及調配物4、5、6、7及5 A )之PK及BA分析 材料及方法
此研究意欲評估參考調配物A之若干變異體(主要變化在於TA及IPM之相對含量)之活體內效能。此外，評估調配物5之略微變異體調配物7-a(僅在二氧化矽(CSD)含量方面不同)作為附加治療方式以完成研究。類似地，在使用參考調配物A、4、5及6之研究的初始4通道交叉部分後，完成40mg測試調配物5之5mg劑量的藥物動力學及劑量比例性。HPMC膠囊外殼用於各經修飾之羥考酮組成物，而明膠膠囊外殼用於參考調配物A。
此為健康成年(18-55歲)男性及女性志願者之開放標記、單劑量、隨機化交叉研究。登記二十名 (N=20)符合研究合格性標準之個體。研究分三個部分。在部分I中，使用標準單劑量、4週期、交叉研究設計來將三種經修飾之羥考酮組成物(調配物4、5及6)與參考調配物A作比較，其中各劑量之間存在至少一週清除期。在部分I完成後，檢視藥物動力學結果且選擇具有與參考調配物A最接近之PK概況的測試組成物用於部分II(週期5)以評估5mg強度之劑量比例性。在部分II完成後，修正方案以在相同研究群體中評估另一種組成物(調配物7)之相對生物可用性作為附加的固定序列研究設計之一部分(部分III，週期6)。
所有組成物均在納曲酮阻斷下及攝取中等量早餐(約450卡路里)後投與。
結果
此研究中所測試之各組成物之單次口服劑量後，羥考酮PK參數之平均血漿羥考酮濃度概況及總結統計分別示於圖4及表5中。初始研究結果顯示在活體內效能方面，調配物5具有與參考調配物A最接近的羥考酮PK及BA特徵。因此，選擇調配物5來建立5mg與40mg劑量強度之間的劑量-比例性關係。調配物4、5、6及7對比參考調配物A之相對生物可用性及5mg劑型(調配物5)之劑量比例性關係的統計分析結果亦展示於表5中。
上述結果顯示所測試之各經修飾組成物呈現與參考調配物A類似的控制釋放組成物行為，其中中間Tmax值介於4與6小時之間(與1小時(當羥考酮作為立即釋放組成物投與時)相比；資料未顯示)。此研究亦顯示改變參考調配物A中之某些賦形劑之比率可導致羥考酮Cmax之不同程度的變化(約-21%至+27%)及生物可用性之類似程度的變化。
在三種測試組成物中，Cmax比率為約113%且90% CI為97.7%-131.3%的調配物5被視為與參考調配物A最接近，因此選擇其用於部分II中5mg劑量之評估以 估計劑量比例性關係。一般而言，如表5中所示，羥考酮Cmax(4.9ng/mL對比46.4ng/mL)及AUCinf(66.4ng‧h/mL對比600ng‧h/mL)中存在有劑量相關的增加。
在完成參考調配物A以及調配物4、5及6之PK評估後，在研究中添加其他治療方式以測定調配物7(調配物5之略微變異體，其CSD含量增加)之生物可用性。此研究之結果顯示與參考調配物A相比，組成物中之CSD自1.9%增加至3.9%可使Cmax潛在減少約15%而不實質上影響吸收程度。
實例6：延長釋放羥考酮組成物(參考調配物A以及調配物8及9)之PK分析 材料及方法
此研究為開放標記、單劑量、隨機化交叉研究，其評估40mg劑量之經口投藥後，羥考酮之藥物動力學及相對生物可用性。
此研究中之測試組成物是基於以上實例5之結果製備，其顯示對CSD含量進行中等調節(亦即相對於調配物5中之1.9% CSD含量及調配物7中之3.9% CSD含量)可能提供與參考調配物A類似的經修飾之羥考酮組成物之活體內藥物遞送特徵。此研究經設計以評估與參考調配物A相比，單次口服40mg劑量之經修飾組成物(調配物8及9)的PK及生物可用性。
此為健康志願者中之隨機化、開放標記、單劑 量、4治療、4週期、交叉研究。登記十八(18)名符合包含及排除標準之18-55歲個體。在飽食條件下評估兩種測試經修飾羥考酮組成物(亦即調配物8及9)以及參考調配物A。
所有個體在以下時間經口投與50mg納曲酮鹽酸鹽：研究藥物投藥前12小時、前30分鐘及後12小時，以最小化類鴉片相關AE之風險。結果顯示於下文中。
結果
研究中所測試之各組成物之單次口服劑量後，羥考酮PK參數之平均血漿羥考酮濃度概況示於圖5中。總結統計及統計分析提供於以下表6中。
相對BA研究之結果顯示兩種經修飾羥考酮組 成物(調配物8及9)在羥考酮吸收之速率及程度方面具有類似活體內特徵。各測試組成物具有定性上類似之PK概況及生物可用性值，與經修飾羥考酮組成物之所需控制釋放特徵一致。與參考調配物A相比，調配物8及9之Cmax及AUC比率均略微較高，參考調配物A在羥考酮曝露參數(Cmax及AUC)方面似乎略微較差。然而，在此研究中使用之調配物8(2.5%)及調配物9(2.9%)之CSD含量下，基於測試/參考比率之相似點估計及重疊之90%信賴區間，在羥考酮生物可用性(Cmax或AUC)方面沒有明顯差異。整體而言，初步研究結果顯示在PK及生物可用性方面，調配物8及9沒有明顯的區分特徵。
實例7：參考調配物A及調配物1-6之溶解效能 材料及方法
對在促進條件(40℃/75% RH)及長期儲存條件(25℃/60% RH)下儲存達12個月之參考調配物A(無BHT)及調配物1至3以及儲存達6個月之調配物4至6利用Apparatus 2方法(描述於下文中)之溶解資料示於表7及表8中。
用USP Apparatus 2測試由各組成物製成之十二種膠囊以評估對膠囊間溶解變異性的效應。使用USP Apparatus 2溶解測試器測定羥考酮鹼之釋放速率。將含有1000ml 0.1N HCl(具有0.5%(w/w)SDS)之溶解介質在24小時溶解測試期間保持在37℃及100rpm葉輪速 度下。加裝20目篩網懸籃以固持測試物件且將葉輪速度設定為100rpm。標準取樣時間點為0.5、2、3、6、12及24小時。在各時間點採取1mL樣品且使用逆相HPLC在240nm波長下予以分析。移動相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈之水。
結果
活體外溶解分析之結果示於以下表7及表8中。
所有組成物顯示延長釋放。調配物2及3與其他組成物相比顯示不完全溶解釋放。當在促進或長期儲存條件下儲存6個月時，與初始資料相比，未觀測到調配物1、4、5及6之平均溶解效能的顯著變化。與參考調配物A相比，調配物1、4、5及6之膠囊間溶解變異性未顯著減少。
調配物1、4、5及6在不同時間週期及條件下儲存後，平均溶解效能未顯著變化之觀測結果支持以下結論，即如調配物4、5及6所示調節組成物組分及使膠囊外殼變為HPMC可減少或消除在所見參考調配物A之藥物釋放效能上的時間依賴性變化。
實例8：延長釋放羥考酮組成物(參考調配物A及調配物10-13)之製備及分析
製備具有不同濃度之十四烷酸異丙酯(IPM)及二氧化矽(SiO2)之其他組成物(調配物10-13)且與參考調配物A(具有BHT)比較以如下文所示測定此等組分對膠囊間溶解變異性及流變學之效應。
材料及方法
如上文實例3所描述製備組成物以提供表9(見下文)中所示之組成物。
溶解測試
利用USP Apparatus 2測試由各組成物製成之四種膠囊以評估對膠囊間溶解變異性的效應。使用USP Apparatus 2溶解測試器測定羥考酮鹼之釋放速率。將含有1000ml 0.1N HCl(具有0.5%(w/w)SDS)之溶解介質在24小時溶解測試期間保持在37℃下。加裝20目篩網懸籃以固持測試物件且將葉輪速度設定為100rpm。標準取樣時間點為0.5、2、3、6、12、18及24小時。在各 時間點採取1mL樣品且使用逆相HPLC在240nm波長下予以分析。移動相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈之水。
流變學測試
使用Anton Paar MCR301流變計分析上述組成物(表9)之樣品的流變性質。將該等樣品在25℃及恆定角頻率(10s-1)下曝露於遞增動態應變(0.1%至100%)。
結果 溶解測試結果
溶解實驗之結果示於圖6及7中。活體外溶解結果顯示在組成物中IPM之濃度減少下，膠囊間溶解變異性之減少(參見圖6，小組A-C)。當組成物中之SiO2含量低於2%時，樣品變異性顯著，如圖7，小組A-C中所示。調節IPM及SiO2之濃度對組成物之溶解概況的效應分別示於圖8，小組A及B中，其中0% IPM組成物在較晚時間點展現增加之平均釋放，且0% SiO2組成物在較早時間點展現增加之平均釋放。
流變學測試結果
表10(見下文)總結流變學分析之線性黏彈性範圍下的黏彈性輸出。
具有較低% IPM(與參考調配物A相比)之組成物具有較高複合黏度及較高彈性(較高之G'及較低之G"/G')。不意欲受任何特定理論約束，此等性質可能導致了所觀測之膠囊間溶解變異性的減少。與參考調配物A類似，具有較低SiO2濃度之組成物具有較低黏度及較低彈性(較低之G'及高G"/G')。不意欲受任何特定理論約束，較低彈性可能與因溶解介質中之流體動力所引起之組成物結構變形的增加有關。
實例9：延長釋放羥考酮組成物(調配物14及15)之製備及分析
製備其他組成物(調配物14及15)及調配物1(HPMC膠囊中之參考調配物A(無BHT))且如下文所示在膠囊間溶解變異性、流變學及濫用制止特徵方面進行特徵化。
材料及方法
製備組成物以提供表11(見下文)中所示之組成物。如上文所述摻合組成物組分及封裝個別組成物，但使用HPMC膠囊取代明膠膠囊。
溶解測試
根據上述測試條件測試由各組成物批次製成之六種膠囊以評估對平均釋放及膠囊間溶解變異性之效應。
流變學測試
對各組成物之一式三份樣品進行如上文所述之流變學測試。
濫用制止
測試由各組成物製成之四種膠囊之濫用制止特徵。使用等強度HPLC方法在所定義的時間點測定羥考酮鹼之釋放速率。膠囊在劇烈振動下經歷60mL之酸化的純 度80-proof乙醇。將各膠囊置放於含有36mL 0.1N HCl及24mL純度200-proof乙醇之廣口圓形瓶中。將該樣品瓶置放於保持在25℃及240rpm振動速度下的振動培育箱中經歷3小時萃取測試時程。取樣時間點為0.5、1及3小時。在各時間點採取1mL樣品且使用逆相HPLC在240nm波長下予以分析。移動相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈之水。
結果 溶解測試結果
溶解實驗之結果提供於圖9；圖10，小組A-C；及表12(見下文)中。結果顯示a)12小時之前的平均釋放隨著SiO2濃度增加而減少，如圖9中所示，及b)膠囊間溶解變異性隨著SiO2濃度增加而減少，如圖10，小組A-C及表12中所示。
其中，n=樣品數且下標1、2、…、k是指不同量測系列。
流變學測試結果
表13(見下文)總結在10s-1之角頻率下量測之結果。角頻率掃描下之複合黏度概況示於圖11中。
如所示，使SiO2濃度增加超過約2%可使複合黏度增加，其可在溶解測試期間導致基質變形減少且因此導致低的膠囊間變異性。除損耗模數增加外，令人驚訝的是儲存模數(G')之增加程度甚至更高，其導致調配物14及15與調配物1(HPMC膠囊中之參考調配物A(無BHT))相比之較低阻尼因數(G"/G')。換言之，SiO2增加不僅增加黏度且亦增加彈性。不意欲受任何特定理論約束，較低阻尼因數可表示更穩定的微結構，其可導致更穩定的溶解穩定性。
濫用制止結果
由逆相高效液相層析法測定之在取樣時間點0.5、1及3小時自各組成物釋放之羥考酮%提供於以下表14中。
如上所示，隨著SiO2濃度增加，各時間點之羥考酮釋放%減少，顯示在測試範圍中隨著SiO2增加之濫用制止特徵上的改善。
實例10：延長釋放羥考酮組成物(調配物14及15)之一個月穩定性分析 材料及方法
將調配物1(HPMC膠囊中之參考調配物A(無BHT))以及調配物14及15在25℃/60% RH或40℃/75% RH下儲存一個月的時間。根據上述測試條件測試由各組成物批次製成之六種膠囊以評估對平均釋放及膠囊間溶解變異性之效應。
結果
調配物1之結果提供於圖12；圖13，小組A- C；及以下表15中。與T=0樣品相比，調配物1之儲存膠囊樣品的平均釋放減少，如圖12中所示。調配物1之儲存樣品與T=0樣品之膠囊間變化類似，如圖13，小組A-C及表15中所示。
調配物14之結果提供於圖14；圖15，小組A-C；及以下表16中。與T=0樣品相比，調配物14樣品之平均釋放未顯著變化，如圖14中所示。與T=0樣品相比，在40℃/75% RH下儲存之調配物14樣品之樣品變化減少，如圖15，小組A-C及表16中所示。
調配物15之結果提供於圖16；圖17，小組 A-C；及以下表17中。與T=0樣品相比，調配物15之平均釋放未顯著變化，如圖16中所示。與T=0樣品相比，在25℃/60% RH及40℃/75% RH下儲存之調配物15樣品之樣品變化較低且類似，如圖17，小組A-C及表17中所示。
實例11：延長釋放羥考酮組成物(調配物16-18)之製備及分析
如以下所示製備其他組成物(調配物16-18)且對膠囊間溶解變異性及濫用制止特徵進行特徵化。
材料及方法
製備組成物以提供表18(見下文)中所示之組成物。如上文所述摻合組成物組分及將個別組成物封裝於HPMC膠囊中。
溶解測試
根據上述測試條件測試由各組成物批次製成之六種膠囊以評估對膠囊間溶解變異性之效應。
濫用制止
測試由各組成物製成之四種膠囊之濫用制止特徵。使用等強度HPLC方法在所定義的時間點測定羥考酮鹼之釋放速率。膠囊在劇烈振盪下經歷60mL之酸化的純度80-proof乙醇。將各膠囊置放於含有36mL 0.1N HCl及24mL純度200-proof乙醇之廣口圓形瓶中。將該樣品瓶置放於保持在25℃及240rpm振動速度下的振動培育箱中經歷3小時萃取測試時程。取樣時間點為0.5、1及3小時。在各時間點採取1mL樣品且使用逆相HPLC在240nm波長下予以分析。移動相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈之水。
結果 溶解測試結果
溶解實驗之結果提供於圖18；圖19，小組A-C；及表19(見下文)中。結果顯示a)平均釋放隨著SiO2濃度增加而減少，如圖18中所示，及b)膠囊間溶解變異性隨著SiO2濃度增加而減少，如圖19，小組A-C及表19中所示。
濫用制止結果
以逆相高效液相層析法測定之在取樣時間點0.5、1及3小時自各組成物釋放之羥考酮%提供於以下表20中。
如上所示，與1.9%及2.85% SiO2組成物相比，3.79% SiO2組成物的羥考酮釋放%減少，顯示與1.9%及2.85% SiO2相比，此濫用制止特徵在3.79% SiO2下得到改善。
實例12：延長釋放羥考酮組成物(調配物16-18)之一個月穩定性分析 材料及方法
將調配物16、17及18在25℃/60% RH或40℃/75% RH下儲存一個月的時間。根據上述測試條件測試由各組成物批次製成之六種膠囊以評估對平均釋放及膠囊間溶解變異性之效應。
結果
調配物16之結果提供於圖20；圖21，小組A-C；及以下表21中。與T=0樣品相比，調配物16之儲存樣品的平均釋放隨著儲存溫度升高而減少，如圖20中所示。調配物16之儲存樣品與T=0樣品之膠囊間變異類似，如圖21，小組A-C及表21中所示。
調配物17之結果提供於圖22；圖23，小組A-C；及以下表22中。與T=0樣品相比，在40℃/75% RH下儲存之調配物17樣品之平均釋放減少，如圖22中所示。與T=0樣品相比，在25℃/60% RH下儲存之調配物17樣品之樣品變異增加，如圖23，小組A-C及表22中所示。
調配物18之結果提供於圖24；圖25，小組A-C；及以下表23中。與T=0樣品相比，調配物18之儲存樣品的平均釋放類似，如圖24中所示。調配物18之儲存樣品的樣品變異類似，如圖25，小組A-C及表23中所示。
實例13：延長釋放羥考酮組成物(調配物5、7、9、19及20)之製備及分析
如下文所示製備調配物5、7、9及其他組成物(調配物19及20)且對膠囊間溶解變異性及流變學進行特徵化。
材料及方法
製備組成物以提供表24(見下文)中所示之組成物。混合調配物5及7之主體組成以製造調配物9、19及20。如上文關於實例8所述封裝個別組成物，但使用HPMC膠囊取代明膠膠囊。
溶解測試
利用USP Apparatus 2測試由各組成物製成之十二種膠囊以評估對膠囊間溶解變異性的效應。使用USP Apparatus 2溶解測試器測定羥考酮鹼之釋放速率。將含有1000ml 0.1N HCl(具有0.5%(w/w)SDS)之溶解介質在24小時溶解測試期間保持在37℃及100rpm葉輪速度下。加裝20篩網懸籃以固持測試物件且將葉輪速度設定為100rpm。標準取樣時間點為0.5、2、3、6、12、18及24小時。在各時間點採取1mL樣品且使用逆相HPLC在240nm波長下予以分析。移動相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈之水。
流變學測試
使用配備有平行板(25mm直徑)及1mm間隙設置之Anton Paar MCR301流變計分析上述組成物之樣品的流變性質。將該等樣品在恆定(0.5%)應變(振盪模式)及1Hz頻率下曝露於遞增溫度(20℃至80℃)(2℃/分鐘)。將此等組成物之流變性質與參考調配物A及參考調配物B之流變性質作比較，其中參考調配物B之媒劑組成如下：SAIB(39.98% w/w)、三乙酸甘油酯(29.62% w/w)、IPM(16.00% w/w)、CAB 380-20BP(5.50% w/w)、HEC(5.00% w/w)、Cab-O-Sil®M-5P(2.40% w/w)及Gelucire® 44/14(1.50% w/w)。
結果 溶解測試結果
5mg羥考酮組成物之溶解實驗結果示於圖26；圖27，小組A-E；及以下表25中。活體外溶解結果顯示在較早時間點之平均釋放隨著組成物中SiO2之濃度含量增加而增加(圖26)。與調配物5(1.9% SiO2)相比，調配物19、9、20及7(分別為2.4%、2.9%、3.4%及3.9%之SiO2)顯示減少的樣品變異性，其中調配物20(3.4% SiO2)顯示最小量之樣品變異性(圖27，小組A-E)。
40mg羥考酮組成物之溶解實驗結果示於圖28；圖29，小組A-E；及以下表26中。該活體外溶解結果顯示樣品變異性隨著SiO2濃度增加而減少(圖29，小組A-E)。
流變學測試結果
流變學測試實驗之黏彈性輸出提供於表27-30(見下文)及圖26-32中。如表27以及圖30及31中所示，測試組成物之複合黏度範圍隨著溫度增加而變窄。此外，複合黏度隨著調配物5、7、9、19及20中遞增的SiO2濃度而增加，如圖30、31及35(小組A)中所示。
在SiO2濃度增加情況下(與調配物5相比)，調配物19、9、20及7展現較高彈性(較低之G"/G')，如表27-30及圖32-36中所示。不意欲受任何特定理論約束，此較高彈性可能導致了圖27及29中所示之較低膠囊間溶解變異性。
實例14：經儲存之延長釋放羥考酮組成物(調配物5、8、9及7)之穩定性分析
在儲存多種時間週期後分析調配物5、8、9及7以測定對藥物釋放及膠囊間溶解變異性之效應。
材料及方法
將調配物5、8、9及7(40mg羥考酮)分別在25℃/60% RH及/或40℃/75% RH下儲存總共6個月、2個月、2個月及3個月。根據上述測試條件測試由各組成物批次製成之十二種膠囊以評估對平均釋放及膠囊間溶解變異性之效應。
結果
調配物5之結果提供於圖37及表31(見下文)中。調配物5儲存達6個月之結果，未發現平均釋放之顯著變化。與由調配物9及7所見(論述於下文中)相比，調配物5的測試導致相對較高程度之溶解樣品變異。
調配物8之結果提供於圖38及以下表32中。調配物8儲存達2個月之結果，未發現平均釋放之顯著變化。與由調配物9及7所見(論述於下文中)相比，調配物8的測試導致相對較高程度之變異。
調配物9之結果提供於圖39及以下表33中。 調配物9儲存達2個月之結果，未發現平均釋放之顯著變化。此外，在儲存1個月期間後，調配物9顯示相對低程度之膠囊間溶解變異性。
調配物7之結果提供於圖40及以下表34中。調配物7儲存達3個月之結果，未發現平均釋放之顯著變 化。此外，在儲存達三個月後，調配物7顯示相對低程度之膠囊間溶解變異性。
使用來自表31-34之初始T=0溶解資料計算調配物5、8、9及7之%RSD((SD/平均值)×100)。結果提供於以下表35中。如下文所示，調配物9及7在2及6小時時間點展現5%或更低的%RSD，而調配物5在2及6小時時間點展現低於15%之%RSD。調配物8在2及6小時時間點展現低於25%之%RSD。
實例15：延長釋放氫可酮組成物(調配物21-26)之製備及分析
如以下所示製備氫可酮組成物(調配物21-26)且對膠囊間溶解變異性進行特徵化。
材料及方法
製備組成物以提供表36(見下文)中所示之組成物。如上文所述摻合組成物組分及將個別組成物封裝於明膠(Licaps®(GC))或HPMC(Vcaps®(VC))膠囊中。
根據上述測試條件測試由各組成物批次製成之六種膠囊以評估對膠囊間溶解變異性之效應。
結果
溶解實驗之結果提供於表37(見下文)中。 未發現關於膠囊間溶解變異性與SiO2濃度之明顯趨勢。然而，與明膠膠囊相比，當在HPMC膠囊中調配時，各組成物之膠囊間溶解變異性均減少。具有2.9% SiO2之調配物23顯示最小量之膠囊間溶解變異性。
實例16：延長釋放安非他命組成物(調配物27-30)之製備及分析
如以下所示製備安非他命組成物(調配物27-30)且對膠囊間溶解變異性進行特徵化。
材料及方法
製備組成物以提供表38(見下文)中所示之 組成物。如上文所述摻合組成物組分及將個別組成物封裝於HPMC(Vcaps®(VC))膠囊中。
在USP Apparatus 2中使用雙相介質進行溶解實驗。將膠囊置放於不鏽鋼(316SS)螺旋線膠囊沈降器中以用於溶解測試。溶解參數如下：溶解介質：最初2小時為750ml 0.1N HCl，添加200ml 0.19M磷酸鹽緩衝液達到6.0的最終pH值；葉輪速度：50rpm；容器溫度：37℃。取樣時間點：0.25、0.5、1、1.5、2、3、6、9、12及24小時。取樣體積：1mL。
HPLC參數如下：移動相A：5mM 1-癸烷磺酸，鈉鹽，5mM磷酸二氫鈉，pH 2.5；移動相B：100%乙腈；移動相：67%移動相A及33%移動相B；210nm波長。
結果
溶解實驗之結果提供於表39(見下文)中。
實例17：延長釋放哌甲酯組成物(調配物31-34)之製備及分析
如以下所示製備哌甲酯組成物(調配物31-34)且對膠囊間溶解變異性進行特徵化。
材料及方法
製備組成物以提供表40(見下文)中所示之組成物。如上文所述摻合組成物組分及將個別組成物封裝於HPMC(Vcaps®(VC))膠囊內。
在USP Apparatus 2中使用雙相介質進行溶解實驗。將膠囊置放於不鏽鋼(316SS)螺旋線膠囊沈降器中以用於溶解測試。溶解參數如下：溶解介質：最初2小時為750ml 0.1N HCl，添加200ml 0.19M磷酸鹽緩衝液以達到6.0的最終pH值；葉輪速度：50rpm；容器溫度：37℃。取樣時間點：0.25、0.5、1、1.5、2、3、6、9、12及24小時。取樣體 積：1mL。
HPLC參數如下：移動相A：5mM 1-癸烷磺酸，鈉鹽，5mM磷酸二氫鈉，pH 2.5；移動相B：100%乙腈；移動相：71%移動相A及29%移動相B；210nm波長。
結果
溶解實驗之結果提供於表41(見下文)中。
實例18：延長釋放氫嗎啡酮鹽酸鹽組成物(調配物35- 45)之製備及分析
如以下所示製備氫嗎啡酮組成物且對溶解概況、膠囊間溶解變異性及濫用制止特徵進行特徵化。
材料及方法
製備組成物以提供表42(見下文)中所示之組成物。除非另有說明，否則組成物組分量為相對於在封裝之前包括氫嗎啡酮鹽酸鹽之調配物之總重量的% w/w。
以100g規模製備調配物。調配物之混配溫度保持為80℃±5℃且混合速度保持為1500rpm。將乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)轉移至玻璃容器中。將經篩濾之乙酸丁酸纖維素(CAB)添加至瓶子中同時進行混合。在混合約5分鐘後，添加三乙酸甘油酯(TA)且混合直至物質變澄清。先將丁基化羥基甲苯(BHT)溶解於十四烷酸異丙酯(IPM)中且在混合下添加至瓶子中。將羥基乙基纖維素(HEC)添加至瓶子中且充分混合。此外，在此添加含有Labrafil M2125CS及/或十二烷基硫酸鈉(SDS)之調配物且充分混合。最後將膠態二氧化矽(Cab-O-Sil®M-5P)添加至瓶子中且混合以完成調配物。將氫嗎啡酮鹽酸鹽添加至安慰劑調配物中且充分分散。接著將活性調配物填充至0號尺寸之明膠膠囊中。
對於所有調配物，以安慰劑之總重量(亦即除氫嗎啡酮鹽酸鹽以外的所有組分之總重量)計，包括0.02% w/w濃度之BHT。以下表42中提供之% w/w計算 值未計入BHT之濃度。
溶解測試
在USP Apparatus 2中使用雙相介質進行溶解實驗。將膠囊置放於不鏽鋼(316SS)螺旋線膠囊沈降器中以用於溶解測試。溶解參數如下：溶解介質：最初2小時為750ml 0.1N HCl，添加250ml 0.2M磷酸鹽緩衝液以達到6.8的最終pH值；葉輪速度：100rpm；容器溫度：37℃。取樣時間點：0.25、0.5、1、2、3、6、10、12、18及24小時。取樣體積：1mL。
HPLC參數如下：移動相A：0.5%十二烷基硫酸鈉、1%冰乙酸、20%乙腈；移動相B：100%乙腈；移動相：65%移動相A及35%移動相B；240nm波長。膠囊數=每次測試2-4個膠囊。
濫用制止
測試由各組成物製成之膠囊的濫用制止特徵。使用等強度HPLC方法在所定義的時間點測定氫嗎啡酮鹽酸鹽之釋放速率。膠囊在劇烈振盪下經歷60Ml之酸化的純度80-proof乙醇。將各膠囊置放於含有36mL 0.1N HCl及24mL純度200-proof乙醇之廣口圓形瓶中。將該樣品瓶置放於保持在25℃及240rpm振動速度下的振動培育箱中經歷3小時萃取測試時程。取樣時間點為0.5、1、2及3小時。在各時間點採取1mL樣品且使用逆相HPLC在240nm波長下予以分析。移動相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈之水。
結果 溶解測試結果
溶解實驗之結果提供於圖41及以下表43-44中。
濫用制止結果
濫用制止實驗之結果提供於圖42及以下表45中。
實例19：其他延長釋放氫嗎啡酮鹽酸鹽組成物(調配物46-49)之製備及分析
如以下所示製備其他氫嗎啡酮組成物且對溶解概況及濫用制止特徵進行特徵化。
材料及方法
製備組成物以提供以下表46中所示之組成物。除非另有說明，否則組成物組分量為相對於在封裝之前包括氫嗎啡酮鹽酸鹽之調配物之總重量的% w/w。亦有標明SAIB/三乙酸甘油酯之比率。
以150g規模製備安慰劑調配物。在開始混配程序前製備三種儲備溶液：SAIB/TA(1.50)、SAIB/TA(1.35)及含0.6% w/v BHT之IPM。在開始製備前，將一瓶Gelucire® 44/14在70℃下加熱且在9600rpm下均質化。程序溫度保持為60℃±5℃。將SAIB/TA儲備溶液添加至一瓶子中，且接著添加經預先加熱之Gelucire® 44/14 溶液。將該混合物置放於水浴中且在500rpm下混合。將0.6% BHT/IPM儲備溶液轉移至小瓶中，接著用剩餘IPM沖洗小瓶且添加至調配物中。混合溶液以確保均勻性。接著添加Cab-O-Sil®M-5P且在500rpm下混合。混合至少30分鐘後，將該混合物在9600rpm下均質化5分鐘。接著將經篩濾之CAB添加至混合物中且在500rpm之初始速率下混合，接著在1500rpm下混合共約30分鐘或直至所有CAB粒子完全溶解。接著最後添加HEC，且在1500rpm下混合。將一部分此安慰劑調配物轉移至獨立的瓶子中且將氫嗎啡酮鹽酸鹽引入該混合物中且充分分散以產生100g活性調配物。接著將活性調配物填充至0號尺寸明膠膠囊中。
對於所有調配物，以安慰劑之總重量(亦即除氫嗎啡酮鹽酸鹽以外的所有組分之總重量)計，包括0.02% w/w濃度之BHT。以下表46中提供之% w/w計算值未計入BHT之濃度。
溶解測試
在USP Apparatus 2中使用雙相介質進行溶解 實驗。將膠囊置放於不鏽鋼(316SS)螺旋線膠囊沈降器中以用於溶解測試。溶解參數如下：溶解介質：最初2小時為750ml 0.1N HCl，添加250ml 0.2M磷酸鹽緩衝液以達到6.8的最終pH值；葉輪速度：100rpm；容器溫度：37℃。取樣時間點：0.25、0.5、1、2、3、6、10、12、18及24小時。取樣體積：1mL。
HPLC參數如下：移動相A：0.5%十二烷基硫酸鈉、1%冰乙酸、20%乙腈；移動相B：100%乙腈；移動相：65%移動相A及35%移動相B；240nm波長。膠囊數=每次測試2-4個膠囊。
濫用制止
測試由各組成物製成之膠囊的濫用制止特徵。使用等強度HPLC方法在所定義的時間點測定氫嗎啡酮鹽酸鹽之釋放速率。膠囊在劇烈振盪下經歷60mL之酸化的純度80-proof乙醇。將各膠囊置放於含有36mL 0.1NHCl及24mL純度200-proof乙醇之廣口圓形瓶中。將樣品瓶置放於保持在25℃及240rpm振動速度下的振動培育箱中經歷3小時萃取測試時程。取樣時間點為0.5、1、2及3小時。在各時間點採取1mL樣品且使用逆相HPLC在240nm波長下予以分析。移動相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈之水。
結果 溶解測試及濫用制止結果
溶解及濫用制止實驗之結果提供於以下表47中。
實例20：其他延長釋放氫嗎啡酮鹽酸鹽組成物(調配物50-81)之製備及分析
如以下所示製備其他氫嗎啡酮組成物且對溶解概況及濫用制止特徵進行特徵化。
材料及方法
製備組成物以提供表48-50(見下文)中所示之組成物。除非另有說明，否則組分量為相對於在封裝之前包括氫嗎啡酮鹽酸鹽之調配物之總重量的% w/w。適用於製備此等調配物之材料及方法提供於圖43中。將活性調配物填充至2號尺寸HPMC膠囊中。
溶解測試
在USP Apparatus 2中使用雙相介質進行溶解實驗。將膠囊置放於不鏽鋼(316SS)螺旋線膠囊沈降器中以用於溶解測試。溶解參數如下：溶解介質：最初2小時為750ml 0.1N HCl，添加250ml 0.2M磷酸鹽緩衝液以達到6.8的最終pH值；葉輪速度：100rpm；容器溫度：37℃。取樣時間點：0.25、0.5、1、2、3、6、10、12、18及24小時。取樣體積：1mL。
HPLC參數如下：移動相A：0.5%十二烷基硫酸鈉、1%冰乙酸、20%乙腈；移動相B：100%乙腈；移動相：65%移動相A及35%移動相B；240nm波長。膠囊數=每次測試2-4個膠囊。
濫用制止
測試由各組成物製成之膠囊之濫用制止特徵。使用等強度HPLC方法在所定義的時間點測定氫嗎啡酮鹽酸鹽之釋放速率。膠囊在劇烈振盪下經歷60mL之酸化的純度80-proof乙醇。將各膠囊置放於含有36mL 0.1N HCl及24mL純度200-proof乙醇之廣口圓形瓶中。將樣品瓶置放於保持在25℃及240rpm振動速度下的振動培育箱中經歷3小時萃取測試時程。取樣時間點為0.5、1、2及3小時。在各時間點採取1mL樣品且使用逆相HPLC在240nm波長下予以分析。移動相包括含0.35%(w/v) SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈之水。
結果 溶解測試及濫用制止結果
溶解及濫用制止實驗之結果提供於以下表51中。
未觀測到上述調配物之明顯相分離。在溶解特徵方面，調配物50、52、54、56、61、66、67及77中之每一者均展現與目標概況之初始釋放範圍類似的溶解概況。
在濫用制止方面，除調配物64及65外，所有調配物均顯示對40%乙醇萃取之優良抗性，調配物64及65則在3小時後呈現藥物萃取30%。
實例21：延長釋放氫可酮酒石酸氫鹽組成物(調配物82-95)之製備及分析
如以下所示製備氫可酮酒石酸氫鹽組成物且對溶解概況及濫用制止特徵進行特徵化。
材料及方法
製備組成物以提供以下表52中所示之組成物。除非另有說明，否則組分量為相對於在封裝之前包括氫可酮酒石酸氫鹽之調配物之總重量的% w/w。亦有標明SAIB/三乙酸甘油酯之比率。
以300g規模製備安慰劑調配物。調配物製備如下：在開始混配程序前，製備若干儲備溶液：不同比率之SAIB/TA及含0.6% w/v BHT之IPM。製備過程在60℃±5℃水浴中進行，且在製備期間保持溫度為60℃±5℃。將SAIB/TA儲備溶液轉移至一瓶子中，且將含0.6% BHT之IPM溶液及剩餘IPM添加至該瓶子中同時在500rpm 下混合。接著均勻混合此組合。添加Cab-O-Sil®M-5P且混合此組合至少2小時。將混合物在9600rpm下均質化5分鐘。接著將經篩選之CAB添加至該瓶子中且以提高之速度溶解於瓶子之內含物中。接著將HEC添加至瓶子中且予分散。將一部分安慰劑轉移至獨立的瓶子中且將氫可酮酒石酸氫鹽引入該混合物中且予充分分散以產生100g活性調配物。接著將該等活性調配物填充至0號尺寸明膠膠囊中。
溶解測試
在USP Apparatus 2中使用雙相介質進行溶解實驗。將膠囊置放於不鏽鋼(316SS)螺旋線膠囊沈降器 中以用於溶解測試。溶解參數如下：溶解介質：最初2小時為750ml 0.1N HCl；添加250ml 0.2M磷酸鹽緩衝液以達到6.8的最終pH值；葉輪速度：100rpm；容器溫度：37℃。取樣時間點：0.5、2、3、6、12、18及24小時。取樣體積：1mL。
HPLC參數如下：移動相A：0.5%十二烷基硫酸鈉、1%冰乙酸、20%乙腈；移動相B：100%乙腈；移動相：65%移動相A及35%移動相B；240nm波長。膠囊數=每次測試2-4個膠囊。
濫用制止
測試由各組成物製成之膠囊的濫用制止特徵。使用等強度HPLC方法在所定義的時間點測定氫可酮之釋放速率。膠囊在劇烈振盪下經歷60mL之酸化的純度80-proof乙醇。將各膠囊置放於含有36mL 0.1N HCl及24mL純度200-proof乙醇之廣口圓形瓶中。將樣品瓶置放於保持在25℃及240rpm振動速度下的振動培育箱中經歷3小時萃取測試時程。取樣時間點為0.5、1及3小時。在各時間點採取1mL樣品且使用逆相HPLC在240nm波長下予以分析。移動相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/47%(v/v)乙腈之水。
結果 溶解測試及濫用制止結果
溶解及濫用制止實驗之結果提供於以下表53中。
實例22：延長釋放安非他命組成物(調配物96-100)之製備及分析
如以下所示製備安非他命組成物且對溶解概況及濫用制止特徵進行特徵化。
材料及方法
製備組成物以提供表54(見下文)中所示之組成物。除非另有說明，否則組分量為相對於在封裝之前包括苯丙胺硫酸鹽之調配物之總重量的% w/w。
以150g規模製備安慰劑調配物。調配物製備 如下：在開始混配程序前，製備儲備溶液：不同比率之SAIB/TA及含0.6% w/v BHT之IPM。製備過程在60℃±5℃水浴中進行，且在製備期間保持溫度為60℃±5℃。將SAIB/TA儲備溶液轉移至一瓶子中。接著將經篩選之CAB添加至該瓶子中且以提高之速度分散及溶解於溶液中。將含0.6% BHT之IPM及IPM添加至該瓶子中且均勻混合。將Gelucire® 50/13添加至該瓶中之內含物中且均勻混合。添加Cab-O-Sil®M-5P且予混合以均勻分散。將一部分安慰劑轉移至獨立的瓶子中且將苯丙胺硫酸鹽引入該混合物中且予充分分散以產生100g活性調配物。接著將該等活性調配物填充至0號尺寸明膠膠囊中。
溶解測試
在USP Apparatus 2中使用雙相溶解介質。將 膠囊置放於不鏽鋼(316SS)螺旋線膠囊沈降器中以用於溶解測試。溶解參數如下：溶解介質：最初2小時為750ml 0.1N HCl；接著添加200ml 0.19M M磷酸鹽緩衝液以達到6.0的最終pH值；葉輪速度：50rpm；容器溫度：37℃。取樣時間點：0.25、0.5、1、1.5、2、3、6、9、12及24小時。取樣體積：1mL。HPLC參數如下：移動相A：5mM 1-癸烷磺酸、鈉鹽，5mM磷酸二氫鈉，pH 2.5；移動相B：100%乙腈；移動相：67%移動相A及33%移動相B；210nm波長。膠囊數=每次測試4個膠囊。
濫用制止
測試由各組成物製成之膠囊的濫用制止特徵。使用等強度HPLC方法在所定義的時間點測定右旋安非他命之釋放速率。膠囊在劇烈振盪下經歷60mL之酸化的純度80-proof乙醇。將各膠囊置放於含有36mL 0.1N HCl及24mL純度200-proof乙醇之廣口圓形瓶中。將樣品瓶置放於保持在25℃及240rpm振動速度下的振動培育箱中經歷3小時萃取測試時程。取樣時間點為0.5及3小時。在各時間點採取1mL樣品且使用逆相HPLC在210nm波長下予以分析。移動相包括含33%(v/v)乙腈之67%(v/v)5mM 1-癸烷磺酸、鈉鹽，5mM磷酸鈉，pH 2.5。
結果 溶解測試及濫用制止結果
溶解及濫用制止實驗之結果分別提供於以下表55-59及60中。
實例23：其他延長釋放羥考酮組成物(調配物101-104)之製備及分析
如以下所示製備羥考酮組成物且對其外觀特徵 化。
材料及方法
製備組成物以提供表61(見下文)中所示之組成物。調配物103製備如下：製備SAIB/IPM/乳酸乙酯(EL)=65/3/27之儲備溶液。稱重約19g之SAIB/IPM/EL溶液且與0.1g Tween 20及1g SiO2混合以產生安慰劑調配物103。將1.147g羥考酮鹼添加至安慰劑調配物103中以產生54.06mg/g調配物103。接著將調配物103以約780mg填充重量填充至00號尺寸硬明膠膠囊中以用於測試。
製備儲備溶液C(SAIB/IPM=65/3)以產生調配物104。藉由稱重約260公克SAIB且與12公克IPM混合來製備儲備溶液C。為製作調配物104(CA/SAIB/IPM/SiO2：5/65/3/2.5)，分別製備安慰劑101(無羥考酮之調配物101)及安慰劑102(無羥考酮之調配物102)。藉由混合13.6公克儲備溶液C與2公克SiO2來製備安慰劑101且藉由混合13.6公克儲備溶液C與2公克乙酸纖維素(CA)來製備安慰劑102。將3.16公克安慰劑101(SiO2/SAIB/IPM：5/65/3)與3.16公克安慰劑102(CA/SAIB/IPM：10/65/3)以50：50比率混合以產生安慰劑104。將0.351公克之羥考酮鹼添加至安慰劑104中以產生52.29mg/g調配物104。接著將調配物以約780mg填充重量填充至00號尺寸明膠膠囊中並觀測外 觀。
結果
有關外觀之結果提供於以下表61中。
實例24：其他延長釋放羥考酮組成物(調配物105)之製備及分析
如以下所示製備羥考酮組成物且對溶解及濫用制止特徵進行特徵化。
材料及方法
製備組成物以提供以下表62中所示之組成物。除非另有說明，否則組分量為相對於在封裝之前包括羥考酮鹼之調配物之總重量的% w/w。
以500g規模製備安慰劑調配物。在開始混配程序前製備儲備溶液SAIB/TA(1.35)。製備過程在60℃±5℃水浴中進行。將SAIB/TA(1.35)轉移至一瓶子中，且將BHT添加至該溶液中同時在500rpm下混合。接著將CAB添加至該溶液中，且在1500RPM下混合直至所有粒子溶解。將IPM添加至混合物中且均勻分散，且接著將HEC添加至該瓶子中且混合30分鐘。將Cab-O-Sil®M-5P粒子添加至該混合物中且予均勻分散。將一部分安慰劑調配物轉移至獨立的瓶子中且將羥考酮鹼引入混合物中且充分分散以產生100g活性調配物。將活性調配物填充至00號尺寸明膠膠囊中。
溶解測試
在USP Apparatus 2中使用雙相介質進行溶解實驗。將膠囊置放於不鏽鋼(316SS)螺旋線膠囊沈降器中以用於溶解測試。溶解參數如下：溶解介質：最初2小 時為750ml 0.1N HCl，添加250ml 0.2M磷酸鹽緩衝液以達到6.8的最終pH值，葉輪速度：100rpm，容器溫度：37℃。取樣時間點：0.25、0.5、1、2、3、6、10、12、18及24小時。取樣體積：1mL。
HPLC參數如下：移動相A：0.5%十二烷基硫酸鈉、1%冰乙酸、20%乙腈；移動相B：100%乙腈；移動相：65%移動相A及35%移動相B；240nm波長。膠囊數=每次測試2-4個膠囊。
濫用制止
測試由各組成物製成之膠囊的濫用制止特徵。使用等強度HPLC方法在所定義的時間點測定羥考酮之釋放速率。膠囊在劇烈振盪下經歷60mL之酸化的純度80-proof乙醇。將各膠囊置放於含有36mL 0.1N HCl及24mL純度200-proof乙醇之廣口圓形瓶中。將樣品瓶置放於保持在25℃及240rpm振動速度下的振動培育箱中經歷3小時萃取測試時程。取樣時間點為0.5、1及3小時。在各時間點採取1mL樣品且使用逆相HPLC在240nm波長下予以分析。移動相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈之水。
結果 溶解測試及濫用制止結果
溶解及濫用制止實驗之結果提供於以下表63 中。

Claims (30)

  1. 一種組成物，其包含：藥理學活性劑；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其在37℃下之黏度為至少5000cP且不在25℃及1個大氣壓下純淨結晶；溶劑；網狀物形成劑；及礦物質粒子，其中以該組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.4重量%至約5.4重量%之量存在於該組成物中。
  2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該礦物質粒子包含二氧化矽。
  3. 如申請專利範圍第1項及第2項中任一項之組成物，其中該藥理學活性劑是選自類鴉片、興奮劑及鎮靜劑。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之組成物，其中該藥理學活性劑為類鴉片。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之組成物，其中該藥理學活性劑是選自羥考酮(oxycodone)、氧嗎啡酮(oxymorphone)、氫可酮(hydrocodone)及氫嗎啡酮(hydromorphone)，其呈游離鹼形式或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之組成物，其中該藥理學活性劑為羥考酮。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之組成物，其中該HVLCM為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之組成物，其包含以該組成物之總重量計，約35重量%至約45重量%之該HVLCM。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之組成物，其中該溶劑包含三乙酸甘油酯。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之組成物，其包含以該組成物之總重量計，約31重量%至約45重量%之該溶劑。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之組成物，其進一步包含流變改質劑。
  12. 如申請專利範圍第11項之組成物，其中該流變改質劑為十四烷酸異丙酯(IPM)。
  13. 如申請專利範圍第11項及第12項中任一項之組成物，其包含以該組成物之總重量計，約2重量%至約10重量%之該流變改質劑。
  14. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之組成物，其中該網狀物形成劑包含乙酸丁酸纖維素(CAB)。
  15. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之組成物，其中該網狀物形成劑包含數量平均分子量在50,000道爾頓至100,000道爾頓範圍內之CAB。
  16. 如申請專利範圍第1項至第15項中任一項之組 成物，其中該網狀物形成劑包含具有至少一種選自以下之特徵之CAB：丁醯基含量在約17%至約41%範圍內、乙醯基含量在約13%至約30%範圍內及羥基含量在約0.5%至約1.7%範圍內。
  17. 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之組成物，其進一步包含親水性試劑。
  18. 如申請專利範圍第17項之組成物，其中該親水性試劑包含HEC。
  19. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之組成物，其中以該組成物之總重量計，該礦物質粒子以約2.5重量%至約3.0重量%之量存在於該組成物中。
  20. 如申請專利範圍第1項至第19項中任一項之組成物，其中該組成物係包含於膠囊內。
  21. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項之組成物，其中該組成物係包含於具有低於約10重量%之水含量的膠囊內。
  22. 如申請專利範圍第1項至第21項中任一項之組成物，其中該組成物係包含於膠囊內，該膠囊包含羥基丙基甲基纖維素。
  23. 如申請專利範圍第1項至第22項中任一項之組成物，其中以該組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.0重量%之水。
  24. 如申請專利範圍第1項至第23項中任一項之組成物，其中以該組成物之總重量計，該組成物包含約1.0 至約2.0重量%之水。
  25. 如申請專利範圍第1項至第21項中任一項之組成物，其中在該組成物在25℃及60%相對濕度下儲存12個月後，以該組成物之總重量計，該組成物不包含超過2.0重量%之水。
  26. 如申請專利範圍第1項至第21項中任一項之組成物，其中在該組成物在25℃及60%相對濕度下儲存12個月後，以該組成物之總重量計，該組成物包含約1.0至約2.0重量%之水。
  27. 如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之組成物，其是用作藥劑。
  28. 如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之組成物，其是用於治療疼痛之方法中，其中該組成物包含類鴉片。
  29. 一種如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之組成物之用途，其是用於製造供治療疼痛之藥劑，其中該組成物包含類鴉片。
  30. 一種治療個體之疼痛的方法，該方法包含經口投與該個體如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之組成物，其中該組成物包含類鴉片，且其中與該個體之疼痛相關之一或多種症狀或病徵得到緩解。
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